JPS6118778A - フローまたはピロロ‐ピリジン誘導体、その製法、およびそれらを含有する製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 」１１し二机里光互 本発明は４，５，６．７−チトラヒドロフローまたは−
ＩＨ−ピロロ〔２，３，−Ｃ〕ピリジン誘導体に関する
ものである。

本発明は、式（ｒ〕： （式中、Ｘは、−〇−または−ＮＨ−１ｋ１は　１また
は２個のハロゲン原子、またはメチル、エチル、トリフ
ルオロメチル、メトキシまたはフェニル基により、ある
いは、Ｒ２がベンジル基でない場合にはアミン基により
置換されていてもよいフェニル基、または、ナフチルま
たはベンゾジオキサニル基であり、Ｒ２は水素またはベ
ンジル基を表ず。あるいはＸが一〇−であるときは、Ｒ
２はメチルまたはエチル基であってよい。）で示される
ピリジン誘導体を提供するものである。

式（Ｉ）で示されるピリジン誘導体は遊離塩基として表
されているが、本発明はそれらの薬学的に許容し得る酸
付加塩をも提供するものである。

本発明において好ましい化合物群はＲ２が水素である化
合物群である。その他の好ましい化合物群はＸが一〇−
であって　、２がメチルまたはエチルである化合物群で
ある。

本発明の化合物群は。

（１］　式（ＩＩ〕： で示される化合物をアルカリ金属の水素化物の存在下で
閉環させ、 （２）　　得られた式（■）： で示される生成物を式（■）： （式中、Ｒ１は前記定義に従うか、またはニトロフェニ
ルを表わす。〕 で示されるアセトフェノンと反応させて式（ＶＣで示さ
れる化合物を得。

（３）次いで、（ａ）酢酸アンモニウムおよび酢酸の存
在下において化合物ＣＶ）を閉環させ、得られた式（Ｖ
Ｉ）： Ｈ で示される化合物を、先ずカセイソーダ、次いで塩酸で
処理し、Ｘが−ＮＨ−であってＲ２がベンジルである式
（Ｉ）のピロロピリジン化合物を得るか、あるいは、［
ｂ１強酸の存在下で式（Ｖｌで示される化合物ｊ−閉環
し、Ｘが−０−であって、Ｒ２がベンジルである式（Ｉ
）の７０ピリジン化合物を得、（４）　　所望により、
このようにして得られた化合物（Ｉ）を脱ベンジル化す
ると共にｋ　がニトロフェニルである場合にはこれをア
ミノフェニルに還元してに２が水素である式（Ｉ）の化
合物を得、そして。

（５）弁所望により　、２が水素である式（Ｉ）の化合
物をアルキル化してｋ　がメチルまたはエチルである化
合物を得、更に、 （６）　　所望により、ｆ３＋、　＋４１または（５）
で得た式（Ｉ）のピリジン誘導体を自体周知の方法によ
り、薬学的（こ許容しつる塩に変換することからなる方
法によって製造することができる。

これらの方法は下記の反応式で示される。

（Ｉ　、　ｋ２＝ａ−＋３−ｆ、たはＣ２Ｈ３）←（Ｉ
、Ｒ＝Ｈ，）本発明方法の第一段階は１式（［）のジエ
スエステル、好マしくはジエチルエステルをアルカリ金
属水素化物の存在下、好適にはトルエン等の溶媒の還流
温度において閉環させることからなる。次いで、このよ
うにして得られた式（ＩＩＩ）の化合物と、臭素原子の
如き不安定な基を有し、そのＲ１のベンゼン環が好適に
置換されている式（ＩＶ）のアセトフェノンとを反応さ
せる、この反応は室温で行うことが好ましい。

製造すべき式（Ｉ）の化合物により、即ち、Ｘが一〇−
であるが、−Ｎ　Ｈ−であるかに応じて、得られた式（
Ｖ）の化合物を２つの型の反応のいずれかに委ねる。

即ち、ピロロピリジン誘導体（Ｘ　＝　Ｎ　Ｈ）を必要
とする場合には、先ず、酢酸アンモニウムと酢酸の存在
下で閉環させ１次いで、得られた式（Ｗ）の化合物を、
先ず、カセイソーダ、次いで塩酸によｆ）処理して脱カ
ルボキシル化および脱水する。

他方、フロピリジン誘導体（Ｘ＝Ｏ）を必要とする場合
には、化合物（Ｖ）を強酸媒質中で閉環させる。

このようにして得られた式（Ｉ）の化合物は、必然的に
ベンジル基であるＲ２置換基を有している。

従って、所望により９例えば、ベンジル化された式（Ｉ
）の化合物と２．２．２−トリクロロエチルクロロホル
マートとを反応させ、次いで、得られたカーバメートを
酢酸の存在下、亜鉛と反応させることにより、あるいは
接触還元等を適用することにより、Ｒ２が水素である化
合物（Ｉ）を得ることができる。

Ｒ１がアミノフェニル基である式（Ｉ）の化合物を製造
するためには％に１がニトロフェニル基である式（ＩＩ
ｌ、）のアセトフェノンを用いる。このようにして導入
されたニトロ基は、最終段階の接触還元において還元さ
れてアミン基になる（Ｒ２ベンジル基は水素原子で置換
されている）。

式（ＩＩ）の出発物質は１例えば、２．６−シメチルピ
リジンの如き塩基の存在下、４−ブロモ酪酸エチルをフ
ェニルメチルアミノ酢酸エチルに作用させることにより
、得られる。

Ｘが酸素原子であってＲ２が水素原子である式（Ｉ）の
化合物を得るためには、式（ＩＩ）のＮ−ベンジル化出
発物質の代わりに対応するＮ−ベンゾイル化誘導体を用
いるとよい。このベンゾイル基ハ次の、酸媒質中におけ
る、対応する式（Ｖ）の化合物（即ち、ベンジル化物で
なくベンゾイル化物である）の閉環反応過程において除
去されるので。

最終的な脱ベンジル化は最早必要とされない。

最後に、Ｒ２がメチルまたはエチル基である式（Ｉ）の
化合物は、Ｒ２が水素である化合物を出発物質とし、こ
れを例えば、ハロゲン化メチルまたはエチルを作用させ
てアルキル化するか、あるいは接散とホルムアルデヒド
を用いるか（メチル化の場合〕、またはアセチル化に次
いで還元を行う（エチル基の場合）等の他の方法によっ
て得ることができる。

以下に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明する。得
られた化合物の構造は５元素分析、並びにＩＲおよびＮ
ＭＲスペクトルに基いて確認された。

実施例１ ２−フェニル−６−フェニルメチル−４，５゜６．７−
チトラヒドローＩＨ−ピロロ（２、３。

−Ｃ〕ピリジンおよびその塩酸塩 ａ）４．−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）〔フ
ェニルメチルアミノ酢酸エチル２０９０）トルエン４４
　Ｏｊｄ中浴溶液強度５０％の水素化ナトリウムの鉱油
中懸濁液３．２５９　（０，０６５ｍｏｌ）を加え、こ
の混合物を加熱還流し、無水エタノール数滴を加える。

この反応は発熱的であり、得られた溶液を更に４時間還
流した後、水浴で冷却する。

ｂ〕　上で得た溶液に１−ブロモアセトフェノン１４９
　（０，０７０ｍ０ｎ　）を加え、この混合物を室温で
一夜攪拌する。水２００ゴを加え、この混合物を攪拌し
、有機層を分離して乾燥し、溶媒を蒸発させる。油状残
留物をそのまま次の工程に用いる。

り上で得た油状物質２４．６９　（０，０６５ｍｏ＃　
）に酢酸アンモニウム１５１　（０，１９５ｒｒｙｏｌ
　）の酢酸１２０　Ｍｅ中浴溶液加え、この混３合物を
室温で５時間攪拌する。この混合物を氷水３００　ｍｌ
　、’／１；４アンモニア溶液１６０ｖｌＪ、および酢
酸エチル５０ｍ１の混合物中に注ぎ込む。全混合物を室
温で１０分間攪拌した後、生成した沈殿をろ取し、エタ
ノールで洗浄して乾燥する。

ｄ）上で得た固体１０．４ｇを水２００　ｍｌ、エタノ
ール２００　ａｔ□およびカセイソーダ２００＊Ｊの混
合物中に入れ、この混合物を室温で３時間攪拌する。

生じた僅かな濁りをろ去し、得られたろ液に、水浴中で
濃塩酸２００　ｙｓｌを滴下する。この混合物を室温で
２時間攪はんした後、沈殿をろ取し水およびエタノール
で洗浄して乾燥し、強度９５％のエタノール中で再結晶
し、乾燥させる。融点：２３６−２３８℃。

実施例２ ２−（４−メトキシフェニル）−６−フＬニルメチル−
４，５，６，７−チトラヒドローＩＨ−ピロロ［２，３
，−Ｃ）ピリジンおよびその塩酸塩 ａ）　実施例１ａ）に従って、３−オキソ−１−フエニ
ルメチル−４−ピペリジンカルボン酸エチル０．　］、
　ｍａｌのトルエン７’００ｍ１中アニオン溶液を調製
する。

ｂ）このようにして調製した溶液に１−ブロモ４−メト
キシアセトフェノン２２．９９　（０，１ｍｏｄ）を加
え、この混合物を室温で一夜攪拌する。水１００　ｍｌ
を加え、この混合物を１５分間攪拌し。

有機層を分離して乾燥し、溶媒を蒸発させる。

油状残留物をそのまま次の工程に用いる。

り上で得た油状物質２６．６９　（０，０６５ｍｏ（１
）に酢酸アンモニウム１５１０．１９５ｍＯｇ）の酢酸
１２０　ｖ：ｌ中溶液を加える。実施例１ｃ）に記載し
たグロ＜、沈殿の生成が完了した時点でその固形物沈殿
を収集し、これをそのまま用いる。

ｄ）コ（７）固体８．１（０，０２０５ｍ０＃、）を水
１７０ｍ１．エタノール１７０　ｔｎｌおよびカセイソ
ーダ１７０ｐｔｉの混合物中に入れ、この混合物を室温
で３時間３０分攪拌する。これを水溶中で冷却し、濃塩
酸１７０ゴを加え、室温で一夜放置する。沈殿をろ取し
、水、次いでアセトンで洗浄して乾燥し、エタノール／
水中で再結晶する。これを乾燥し、薄い青緑色の結晶を
得る。

融点：　２３７−２３８℃。

実施例３ ２−（４−ブロモフェニル）−６−フェニルメチル−４
，５，６，７−チトラヒドローＩＨ−ピロロ［２，３，
−Ｃ）ピリジンおよびその塩酸塩り実施例１　ａ）　　
に従って、３−オキソ−１−フェニルメチル−４−ピペ
リジンカルボン酸エチル０、２　ｍｏｎのアニオン溶液
を調製する。

ｂ）このようにして調製した溶液に１，４−ジブロモア
セトフェノン５５．６ｇ（０，２ｍｏｌ　）を加え。

この混合物を一夜反応させる。次いで、水２００ｎｒｌ
を加え、この混合物を攪拌し、有機層をデカントして分
離し、乾燥した後、溶媒を蒸発させる。

油状物質が残留する。

リ　この油状物質４５．８９　（０，１ｍ１）を酢酸ア
ンモニウム２３９　（０，３ｍ０６）と酢酸１８０簿ｔ
との溶液に加え、この混合物を室温で３時間攪拌する。

次いで、冷却しながら、この混合物を氷水６００　ｍｌ
　、　’？Ａアンモニア溶液２８０ｎｒｌｓおよび酢酸
エチル５０　ｕｌの混合溶液中に注ぎ込む。混合物を数
分間攪拌した後、沈殿をろ取し、石油エーテルで洗浄し
て乾燥する。

融点：約１６０℃。

ｄ）この生成物１８．７９　（０，０４１ｍｏｌ）をエ
タノール１８０ｙ＋？、水１８０ゴおよびカセイソーダ
１８０　ｒｎｌの混合物中に入れ、この混合物を室温で
６時間攪拌し、生じた僅かｔ濁りをろ去し、得られた混
合物に冷却下、ａ塩酸１８０ｍ？を滴下する。

この混合物を４５分間攪拌した後、沈殿をろ取し。

水およびエタノールで洗浄して乾燥し、５０　：　５０
−エタノール／水中で再結晶し、乾燥させる。融点：２
６４−２６６℃（分解〕。

実施例４ ２−（４−フルオロフェニル）−６−フェニルメチル−
４，５，６，７−テトラヒドロ＝ｌＨ−ピロｏ（２，３
，−ｃｌピリジンおよびその塩酸塩 り実施例１ａ）の方法に従って、４−〔（２−エトキシ
−２−オキソエチル）（フェニルメチルウアミノ）酪酸
エチル３０．７９　（０，１ｍｏｂ）から、３−オキソ
−１−フェニルメチル−４−ピペリジンカルボン酸エチ
ルのアニオン溶液を調製する。

ｂ〕　この冷溶液に１−ブロモ−４−フルオロアセトフ
ェノン２１．７　ｆ／　（０，１ｍｏｅ　）を加え、こ
の混合物を室温で一族反応させる。次いで有機層を分離
して洗浄し、乾燥した後、溶媒を蒸発させる。

油状物質が残留し、これをそのまま用いる。

Ｃ〕　この油状物質１９．９９　（０，０’５　ｍｏｎ
　）を酢酸アンモニウム１１．５ｆの酢酸９５ｍ１中溶
液に加え。

この混合物を室温で３時間３０分攪拌する。次０で、こ
の混合物を氷水３００ｍ１１１ｍアンモニア溶に注ぎ込
む。この混合物を冷却下、　１５　巧、ｈａ拌した後、
生成した沈殿をろ取し、水５次いでエーテルにより、洗
浄し、乾燥する。融点＝１７６℃。

ｄ）コ（７）固形物質１０．５　ｇ（０，０２６４ｍｏ
ｄ　）　ｉｎ。

エタノール１０（１＋／？％水１００　ｍｌおよびカセ
イソーダ１００　ｍｌを加え、得られた混合物を室温で
−夜反応させる。次いで、得られた溶液に濃塩酸１００
ｍ？を滴下し、この混合物を更に２時間攪拌する。沈殿
をろ取し、水およびエーテルで洗浄して乾燥し、濃塩酸
１％を含有するエタノール／水混液３５０λ１ｔから再
結晶して乾燥する。融点：２４６−２４８℃。

実施例５ ２−（４−メトキシフェニル）−４，５，６゜７−チト
ラヒドローＩＨ−ピロロ［２、３、−Ｃ〕ピリジンおよ
びその塩酸塩 実施例２に従って得た化合物７．１９　（０，０２ｒｎ
ｏｌ）、酢ｅ　７０　ｍｌ、水７０ｍ６およびパラジＩ
’７ム処理した炭素（１０外パラジウム）０．７ｇを含
有する混合物を調製し、５０℃において、０３５Ｍｐａ
の圧力下で７時間水素添加する。この混合物を一夜静置
し、再度、同じ条件下で５時間水素添加する。触媒を分
離し、ろ液から溶媒を蒸発させ。

結晶化した残留物を、１０％濃塩酸を含有するエタノー
ル１０ｍＪに取り、水浴中で１５分間攪拌し。

固形物質をろ取してエーテルで洗浄し、１％濃塩酸を含
有するエタノール１００ｍ１から再結晶して乾燥する。

融点：２３５℃（分解）。

実施例６ ２−フェニル−４，５，６，７−チトラヒドロー１旦−
ピロロー（２，３，−五〕ピリジンおよびその塩酸塩 実施例１に従って得た塩酸塩１ｇ（０，００３［０１１
’）ｉへ酢酸１０　ｍｌ、水１０＊ｌｌおよびパラジウ
ム処理した炭素（５％パラジウム）　１００　ｍｌを加
え、この混合物を、５０℃において、３、３ｓＭｐａの
圧力下で７時間水素添加する。触媒を分離し、ろ液から
溶媒を蒸発させ、固形残留物を、１％濃塩酸を含有する
エタノール１０　ｍｌに取り、沈殿をろ取してエーテル
で洗浄した後、乾燥し、得られた塩基を酢酸エチル中で
、アンモニア溶液を用いて遊離塩基とし、シリカゲル上
クロマトグラフィーにかけ、８：２−クロロホルム／メ
タノ−“ル混合物で溶離して精製する。融点：１７９−
１８１℃。この化合物の塩酸塩をエタノール中で調製し
た。融点：２４９−２５１℃。

実施例７ ２−（４−メトキシフェニル〕−６−フェニルメチル−
４，、５、６、７−チトラヒドロフロ〔２、３、−ｃ　
〕ピリジンおよびその塩酸塩ａ〕実施例２ａ）の方法に
従って、３−オキンー］−フェニルメチルー４−ピペリ
ジンカルボン酸エチルのアニオン溶液を調製する。

ｂ）実施例２ｂ）の方法に従って、４−［２−（４−メ
トキシフェニル〕−２−オキソエチル］−３−オキソ−
１−フェニルメチル−４−ピペリジンカルボン酸エチル
を調製する。

リ　このようにして得られた油状物質１８ｇ（０，０４
４，ｍＯβ）をエタノール１８ｉＪに溶かし、濃塩酸２
７０ｍ１を加え、この混合物を１時間３０分加熱還流し
た後、水浴中で冷却する。得られた沈殿をろ取し、水、
エタノール、次いでクロロホルムで順次洗浄し、７５　
：２５−エタノール／水混合物中で再結晶し、乾燥させ
る。融点：２５２−２５３℃。

実施例８ ２−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルメチル−
４，５，６，７−チトラヒドロフロ〔２，３，−ｃ）ピ
リジンおよびその塩酸塩り実施例１ａ）に従って、３−
オキソ−１−フェニルメチル−４−ピペリジンカルボン
酸エチルのアニオン溶液を調製する。

ｂ）このようにして調製した溶液を冷却し、　トルエン
５０ｍ１に溶かした１−ブロモ４−メトキシアセトフェ
ノン２１．１）（０゜１ｍ（）６’）を加え、この混合
物を室温で一夜反応させる。水１００　ｍｌを加え、こ
の混合物を攪拌し、有機層を分離して溶媒を蒸発させる
。油状残留物をそのまま次の工程に用いる。

リ　このようにして得られた油状物質をエタノール４０
　＋ｓｌに溶かし、濃塩酸５００ｍ１を加え、この混合
物を１時間３０分加熱還流した後、水浴中で冷却する。

析出した沈殿をろ取し、クロロホルム、次いでエーテル
で洗浄して乾燥し、エタノール中で再結晶する。白色生
成物を残留物として得る。

融点：２５１−２５３℃。

実施例９ ２−（４−ブロモフェニル）−６−フェニルメチル−４
，５，６，７−チトラヒドロフロ〔２゜３、−Ｃ）ピリ
ジンおよびその塩酸塩 す実施例１ａ）に従って、３−オキソ−１−フェニルメ
チル−４−ピペリジンカルボン酸エチルのアニオン溶液
を調製する。

ｂ〕実施例３ｂ）の方法に従って＋　４−（２−（４−
ブロモフェニル）−２−オキソエチルヨー３−オキンー
１−フエニルメチル−４−ピペリジンカルボン酸エチル
を調製する。

リ　このようにして得られた油状物質４５．８９ＣＱ、
　ｌ　ｍｏｌ　）をエタノール４０ｍ１に溶がし、濃塩
酸５００ｍＪを加え、この混合物を２時間３０分加熱還
流する。この混合物を冷却し、褐色の沈殿をろ取し水、
クロロホルム、次いでエーテルで洗浄Ｌ、ｌ：１−エタ
ノール／水混合物中から再結晶し。

乾燥させる。白色生成物を得る。融点：２６３−２６５
℃（分解〕。

実施例１０ ２−（４−メトキシフェニル）−４，５，６゜７−チト
ラヒドロフロ［２，３，−ｃ：］ピリジンおよびその塩
酸塩 実施例７に従って得た化合物１．１９（０，３０９ｍｏ
（ｊ）の酢酸１００ｘｌおよび水１００　ｚｔｌ中）敞
濁液を調製する。パラジウム処理した炭素（５％パラジ
ウム）２５０〜を加え、この混合物を、５０℃において
、約０．３５Ｍｐａ　　の圧力下で７時間水素添加する
。触媒をろ去し、ろ液から溶媒を蒸発させ、結晶化した
残留物を、１％ａ塩酸を含有するエタノール２５ｍ１に
取り、塩基を遊離させ、シリカゲル上クロマトグラフィ
ーにかけ、８：２−クロロホルム／メタノール混合物で
溶離してＭ’Ｈする。純粋な塩基の融点は１１２℃であ
る。この化合物の塩酸塩はこれを、１％濃塩酸１００　
ｙＩｌを含有するエタノール１００　ｍｌに入れ、得ら
れた混合物を加熱還流し、塩を再結晶し、この塩をろ取
して乾燥することにより、得ることができる。融点：２
２６−２２８℃。

実施例１１ ２−（４−ブロモフェニル）−４，５，６，７−チトラ
ヒドロフロ（２＋３＋、ｃ−’ピリジンおよびその塩酸
塩 実施例９に従って得た化合物５．８１　（０，０１５７
ｍｏｌ）をトルエン１２０　ｒｎｌに入れ、クロル接散
２．２．２−１−リクａｏｘチル６．３５ｍ１ＣＯ，０
４７１ｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間加熱還流
する。該混合物を一夜静置し、更に、クロル接散２．２
．２−）リクロロエチル２ｍｌを加え、この混合物を、
再度４時間還流する。溶媒を除去し、残留物、２−（４
−ブロモフェニル）−４，５，６，７−チトラヒドロフ
ロ［２，３，−ｃ、１ピリジン−６−カルボン酸２，２
．２−トリクロロエチルを酢酸７５ｍ１に取り、亜鉛末
５ｇを加え、この混合物を７時間攪拌し、静置する。

この混合物をろ過し、ろ液から溶媒を除去し。

残留物を水１００πｌに取り、酢酸エチルで抽出した後
、アンモニア溶液を加える。有機層から溶媒を蒸発させ
、８：２クロロホルム／メタノ一ル混合物を用いて、シ
リカゲル」−クロマトグラフィーにより精製し、得られ
た精製塩基をエタノール５ｍｌに溶解し％濃塩酸数滴を
加える。沈殿をろ取し、１％濃塩酸を含有するエタノー
ルから再結晶する。

融点：２７４−２７５℃。

実施例１２ ２−（４−メチルフェニル）−４，５，６，７−チトラ
ヒドロフロ〔２，３，−Ｃ〕ピリジンおよびその塩酸塩 実施例８に従って得た化合物８．５９Ｃ０，０２５ｍｏ
ｌ）を、酢酸１００ｍ？および水１’００ｍ？の混合溶
液に溶かし、パラジウム処理した炭素（５％パラジウム
９２５０■を加え、この混合物を、５０℃において、０
．３５ＭＰａ　　の圧力下で７時間水素添加する。

触媒を分離し、ろ液から溶媒を蒸発させ、酢酸エチル中
、ＩＮアンモニア溶液を用いて残留物から塩基を遊離さ
せ、有機層をデカントして取り、溶媒を蒸発させた後、
シリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、クロロホルム
／メタノール混合物で溶殖して精製し、１％濃塩酸を含
有するエタノール４０ｙｎｉを加える。沈殿を取り、再
結晶して乾燥さぜる。融点：　２５０−２５２℃。

実施例１３ ２−（４−アミノフェニル）−４，５，６，７−チトラ
ヒドロフロ（２、３、−ｃ　）ピリジンおよびその塩酸
塩 ａ）実施例１ａ）の方法に従って、トルエン７００だｔ
および強度５０外の水素化ナトリウム５　＆　（０，１
ｍｏｌ）中で、４−（：（２−工）キシ−２−オキソエ
チル）（フェニルメチル〕アミノ〕酪酸３０７１０．１
ｍ０６）から、３−オキソ−１−フエ＝ルメチル−４−
ピペリジンカルボン酸エチルのアニオン溶液を調製する
。

ｂ）このようにして得られた溶液を冷却し、次に１−ブ
ａモー４−ニトロアセトフェノン２４．４．９（０，１
ｍ０１）を加え、この混合物を室温で一夜攪拌する。次
いでこの混合物を水２００専Ｊで洗浄し、僅かな沈殿を
ろ去して有機層を分離し、溶媒を蒸発させる。油状物質
が残留する。

Ｃ〕　この油状物質にエタノール４０ｙｎｌおよび濃塩
酸５００　ｒ、ｘｌを加え、この混合物を加熱還流し、
１時間３０分後にこれを冷却し、生成する第一沈殿フラ
クションを単離する。この混合物を更に１時間加熱還流
すると、第二沈殿フラクションが析出し、第３回目の加
熱後、第三フラクションを得る。

３回分のバッチを合わせてγセトン、次いでエーテルで
洗浄し、乾燥する。融点＝２５４℃。

ｄ）上で得た化合物５．６９’ｘ、酢酸５５ｍ！’およ
び水５５ゴ中に入れ、パラジウム処理した炭素（５％パ
ラジウム９５６０〜を加え、この混合物を。

約０．３５Ｍｐａの圧力下、室温で１５分間１次いで、
５０℃で１時間水素添加する。触媒をろ過して分離し、
ろ液から溶媒を蒸発させ、残留物を、エーテル１００肩
１に取る。アンモニア溶液を加えて塩基を遊離させ、有
機層を集めて乾燥し、溶媒を蒸発させ％残留する油状物
質をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、８：２−
ジクロロメタン／メタノール混合物で溶離して精製する
。精製した塩基の融点は１６０℃である。この物を、エ
タノール３０ｍ１およびエーテル２０ｍ１中に入れ、僅
かな濁りをろ去し、ａ塩酸０．５　ｍｌを加え、１５分
間攪拌する。生成した沈殿をろ取し、エーテルで洗浄し
、１％ａ塩酸を含有するエタノール４０ｍ？および水１
５Ｍｔの混合物から再結晶し、得られた結晶を集めて乾
燥する。融点：　２５８−２６０℃。

実施例１４ ２−（４−クロロフェニル）−４，５，６ｉ７−チトラ
ヒドロフロ〔２，３，−ｃ）ピリジンおよびその塩酸塩 ａ）　　２−ピロリドン８５．１ｇ［７６ｙａ？（１ｍ
Ｏ＃）と同等〕のトルエン７００ｍ１中溶液に、水浴中
で、強度５０％の水素化ナトリウムの鉱油中懸濁液５０
ｇ（］、ｍ０Ｌ）を１０ｇずつのフラクションとして１
時間で加える。この混合物を室温で更に１時間攪拌した
後、水浴中で、クロル接散エチル１０６ｔ１０６ｔｔｔ
ｌｃ１のトルエン２００ｍ１中溶液’２，３０分てゆっ
くり加える。１時間攪拌し続けた後、水３００ｍ７を加
える。この混合物を攪拌し、有機層を分離して水２００
　ｍｌで洗浄し、乾燥して溶媒を蒸発させる。油状物質
が残留する。

ｂ）上記油状物質１１０ｇ、濃塩酸２５０ｍ１および水
２５０　ｍｌの混合物を、６時間加熱還流する。

この混合物を一夜静置し、更に８時間加熱還流した後、
２日間静置する。

この溶液を石油エーテルで洗浄し、溶媒を蒸発させ、残
留物を乾燥させる。この乾燥した残留物をエタノール４
００ゴに取り、該混合物を塩化水素ガスで飽和し、５時
間加熱還流する。この混合物を一夜静置した後、アルコ
ールを蒸発させる。

シロラフ状の油状物質として、４−［（２−エトキシ−
２−オキソエチル〕γミノ［６エチルが残留する。

Ｃ）炭酸カリウム１５０ｇの水２００ｍ１中溶液を水浴
中で激しく攪拌し、この溶液に上記油状物質をゆっくり
、圧加する。次いで水１００　ｍｌを加え、遊離した塩
基をエーテル２００ｍ１で２回抽出する。

有機層を合わせ、洗浄して乾燥し、エーテルを留去する
。

残留した油状物質をピリジン２００　ｔｎｌに溶かし。

７ＥＭ度５：　３　（１’Ｃ以下に保ちながら、塩化ベ
ンゾイル４０ｍ１を滴−ドする。

添加後、この混合物を８０℃で１時間加熱した浄した後
、乾燥して溶媒を蒸発させると、油状物質トシて、４−
（（２−エトキシ−２−オキンエチル）（フェニルカル
ボニル）アミノ〕酪酸エチルが残留する。

ｄ）この油状物質１６ｇを無水トルエンｌ　６０　ｎｉ
ｌに溶かし、強度５０％の水素化ナトリウム、（曲中）
２５ｇを加え、得られた混合物を加熱還流する。１０分
後、無水エタノール１０ｍ１を滴下して加え、この溶液
を７時間加熱還流した後、水浴中で冷却する。次いで、
１−ブロモ−４−クロルアセトフェノン１１７ｇを加え
、この混合物を室温で１時間攪拌する。

この混合物を水３０ｍ１で洗浄し、有機層を分離して溶
媒を蒸発させ、残留物をエタノール２０　ｔｐｌと濃塩
酸２５０　ｎｌｌの混合物中に取り、該混合物を２時間
３０分加熱還流する。次いて、この混合物を、攪拌下、
水浴中で冷却すると、褐色の沈、殿か析出する。これを
ろ取し、アセトン５０　ｍｌに取り。

水浴中で攪拌する。固形物を分離した後、アセトンを除
去し、残留物を酢酸エチル５０　ｙｎｌ中に取り。

分離して一回目に得た固形物質に加える。これを乾燥し
１％濃塩酸を含有する強度９８％のエタノールから再結
晶し、乾燥する。融点：２６７−２６９℃。

実施例１５ ２−（４−メチルフェニル）−６−メチル−４゜５．６
．７−チトラヒドロフロＣ２，３，−Ｃ）ピリジンおよ
びその塩酸塩 実施例１２に従って得られた化合物４ｇを酢酸エチルと
アンモニア溶液の混合物中に入れ、この混合物を攪拌し
て塩基を遊離させ、有機層を単離して溶媒を蒸発させる
。

残留物１．７５９を接散３　ｍｌおよび強度４０％のホ
ルムアルデヒド３耐の混合物に入れ、この混合物を３０
分間、油浴上で１００℃に加熱する。混合物を放冷し、
氷１００ゴ中に圧加し、酢酸エチルで抽出する。洗浄し
て乾燥し、溶媒を蒸発させり後、残留油状物質をシリカ
ゲル上刃ラムクロマトグラフィーにかけ、アセトンで溶
離して精製する。この精製塩基をエーテル４０ｍ１に溶
かし、僅かな濁りをろ去し得られたろ液に塩化水素ガス
を飽和したエタノールを加える。この混合物を室温で１
０分間攪拌し、沈殿をろ取し、これをエタノール４０ｍ
１に入れ、水数滴を加えて完全に溶かし、再結晶する。

再結晶した後、得られた生成物をエーテルで洗浄し、乾
燥させる。融点：２７０−２７２℃。

実施例１６ ２−（４−ブロモフェニル）−６−ニチルー４゜５．６
．７−チトラヒドロフロ［２，３，−Ｃ］ピリジンおよ
びその塩酸塩 実施例１１で得た化合物から塩基を遊離させ、該化合物
２．２９を無水酢酸２５　ｍｌ中に入れ、この混合物を
室温で一夜攪拌する。得られた懸濁液を氷１５０ｙｌに
注ぎ、この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をアン
モニア溶液１次いで水で洗浄し、溶媒を蒸発させ、残留
物をトルエンと共沸蒸留することにより、乾燥させる。

塩化アルミニウム０．２５９および水素化リチウムアル
ミニウム３、ｓｇの無水テトラヒドロフラン２５ゴ中懸
濁液を調製し、水浴中で冷却し、この溶液を、上記の乾
燥した残留物２．４ｇの乾燥テトラヒドロフラン２５ｍ
１溶液中に滴下する。添加終了後、この混合物を更に１
５分間攪拌し、水５ｍｌ。

次いで酢酸エチル１００　ｕｌをゆっくり加える。次い
で、アルミニウムおよび水素化リチウムがペースト状を
呈するまで水を少量ずつ加え、ろ過して有機層を分離し
、溶媒を蒸発させる。固形残留物が得られ、これをトル
エンと共沸蒸留することにより乾燥させ１次いで、これ
をシリカゲル上刃ラムクロマトグラフィーにかけ、８：
２−ジクロロメタン／メタノール混合物で溶離して精製
する。

この精製塩基をエーテル５０　ｍｌに溶かし、塩化水素
ガスを飽和したエタノール３　ｍｌを加える。この混合
物を１０分間攪拌し、沈殿をろ取し、無水工タノールか
ら再結晶した後、エーテルで洗浄し。

乾燥させる。融点：　２６２−２６４℃。

以上述べた実施例と同様の方法に従って製造した本発明
に係わる種々の化合物の構造および物性を表１に示す。

表　１（つづき） 辰　１（つつき） 本発明に係る化合物を薬理試験にかけた。

本発明化合物の毒性（５０％致死量、Ｌ　Ｄ　ｓｏ）を
ＣＤＩ系マウスを対象とし図式法により決定した。

Ｌ　Ｄ　５ｏ値は、腹腔内投与の場合、１００〜１００
０〜／　ｋｇである。

本発明化合物を完全脳虚血試験にかけた。脳虚血は、塩
化マグネシウム（Ｍｇ（Ｊ２）の急速な静圧に基く・Ｕ
搏動停止により誘発される。本試験におけるゞ生存時間
′は各マウスのＭ　ｇ　Ｇ　ｌ　２注射時から、観察し
得る最後の呼吸運動までの時間で測定される。この後者
の運動を、中枢神経系の最後の機能を指示するものと解
釈する。

呼吸停止はＭ　ｇ　ＣＮ　２投与後約１９秒で起こる。

雄のマウス（ｃＤｌ　チャールズリバー系）１０匹を１
群として試験した。

試験開始前の餌および水の摂取についてはなんら制限し
なかった。生存時間の測定は１本発明の被験化合物の腹
腔的投与１０分後に行った。結果を、被験化合物を与え
た試験群のマウス１０匹の生存時間と、液体媒質のみを
与えた対照群のマウス１０匹の生存時間の差異で表した
。

生存時間の変化と被検化合物の投与量との比を片対数曲
線に表した。

この曲線から３秒間有効量（ＥＤ３′）、すなわち、処
置されていない１０匹の対照群動物に比較して、試験群
動物の生存時間を３秒間延長するに有効な化合物の投与
１（’Ｉ＆／ｋｇ）が算出される。

生存時間の３秒間延長は統計上有意であり、かつ再現性
を有するものである。

本発明化合物のＥＤ３．ｌｆｉは、腹腔内投与の場合、
６〜６０〜／ｋｇであった。

また５本発明化合物を低圧性酸素欠乏症実験に適用した
。

ＣＤＩ系マウスを部分的な減圧状況（１９０ｍｍＨｇ、
酸素分圧５．２５％に対応）下に置き、酸素欠乏状態に
維持した。そして動物の生存時間を観察した。この生存
時間は組織の酸化作用、特に脳の酸化作用を促進する薬
物により、増加される。

試験開始１０分前に、被検化合物を数種類の用量で腹腔
内投与した。対照動物との比較に基く生存時間の増加率
（％〕を計算した。生存時間の１００％増加を示す用量
である、平均活性容危（ＡＡＤ）を図式的に求めた。本
発明化合物のＡＡＤは、腹腔内投与において、１０〜３
２〜／　ｋｇであった。

本発明化合物をラットの全皮質に対する〔３Ｈ〕−イミ
プラミン結合試験に適用した。

組織標本を下記のクロ＜調製した： ａ）インキュベーション・バッファーｓｏ培！（組織１
ｇに対して〕中でホモジナイズした後。

２０．００　Ｏｒｐｍで１０分間遠心する。

ｂ）還・しペレットに対して上の操作を繰返す。

り最終的に得たペレットをインキュベーション・バッフ
ァー３３倍＠（組織１ｇに対してうに入れ、１ｍｉ中に
３０〜の組織を含有する懸濁液を調製する。

上記インキュベーション・バッファーは％１５中に塩化
ナトリウム１２　（ＸｒＫｎＯｌ、　　）リス５　Ｑ　
ｍｍｏｌおよび塩化カリウム５ｍｍｏ６を含有しており
、０℃においてｐＨ７，４を示す。全結合を調べるため
に、各インキュベーション・チューブに以下の成分を入
れた：皮質膜（３０’ｌｆ／／ｍｌ）　ｌ　ＯＯμ（ｊ
。

バッファー１５０μｌおよび［”Ｈ）−イミプラミン５
０μｅ。

非特異性結合を調べるために、各インキュベーション・
チューブに以下の成分を入れた：皮質膜（３０７１ｕ／
／Ｍｅ）　ｌ　００　ｔｔｌ、　ハフ７７−１４０　Ａ
ｌ。

デシプラミン（３０ｘ　ｌ　Ｏ−４ｍｏｅ／Ｉ））　１
０ｔｔ（ｌおよび〔３Ｈ〕−イミプラミン５０μ１０被
検物質による置換を調べるために、　Ｃ”Ｈ）−イミプ
ラミンの濃度を２，５μＭとし、活性物質の濃度を最高
１００μＭとした。

インキュベーションは０℃で１時間行った。

特異的な［３Ｈ）−イミプラミンの結合に対する阻害率
（％）を、置換した薬物の濃度を示すものとして曲線に
表し、被検化合物の活性を評価した。

ＩＣは、トリチウム化した試薬、（３Ｉ４１−イミプラ
ミンの濃度２，５μＭにおいて、該試薬の特異的な結合
を５０％阻害する（図式的に決定）のに必要な置換薬物
の濃度である。

大多数の本発明化合物の１Ｃ５ｏ濃度は１００μＭＪａ
下であり、幾つかの化合物では０．０１μＭ以下であっ
た。

最後に１本発明化合物を、ロス（Ｉ（、ｏ　ｓ　ｓ　）
　Ｓ、Ｂ。

およびレニイ（Ｒｅｎｙｉ）Ａ、Ｌ、　の方法〔アクタ
・ファーマコロジカψ工ｅトキシコロジ力（ＡｃｔａＰ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇ、Ｔｏｘｉｃｏｌ、）３６　３８
２−３９４１９７５）に従い、未精製のラット視床下部
シナプトソーム標本中でのノルアドレナリン捕捉阻害お
よびセロトニン捕捉阻害作用に関する試験に適用した。

各インキュベーション混合物中には、’　Ｑ、　ｌ　ｎ
ｍｏ５（７）　〔３Ｈ：］　−／　ルア　Ｆ　レナリ：
ｙ　、Ｑ、ｌ　ｎｍｏｄの〔１４Ｃ〕−セロトニン、未
精製シナプトンーム標本１００μｅ　（元の脳組織１０
〜に対応〕、被検化合物およびクレブス−ヘンスライド
（Ｋｒｅｂｓ−Ｉ−１ｅｎｓｅｌｃｉｃ）バッファー（
ｐ８７．４　であり、バッファー１００ｒｔｌ中に１．
２５　ｐｍｏｌのニアラミド（ｎｉａｌａｍｉｄす、１
１４　ｔｔｍｏｌのアスコルビン酸％５９，５　ｐｍｏ
ｌのＥ　Ｊ）　Ｔ　Ａ　−：　ｆ　＋−リウムおよび１
，１１１　μｍＯ４のグルコースを含有する）１．８ｍ
ｌを含有していた。

標識したアミン類を加えて捕捉過程を誘発し、３７℃に
保った遠心用チューブ内で５分間インキュベーションし
た。インキュベーション培地’；＜　０．４５μｍのミ
リポアフィルタ−［ＭＦ％セルロースエステル類の混合
物（ＨＡＷＰ　０５２００参照つ〕で沖過することによ
り、反応を中断した後、生理的血清２．５　ｙｒｌです
すいだ。シナプトソームを保持している、乾燥したフィ
ルターをシンチレーションバイエルに入れ、シンチレー
ション液〔アクアン／Ｌ、　（Ａｑｕａｓｏｌ）　−Ｎ
　Ｅ　Ｎ　）　１０　ｍｌを加えた。こツバイニルを２
時間放置し、その間にフィルターを溶解させ、放射活性
を測定した。

同一条件下であるが、水浴中で行うことにより、受動的
な捕捉を推定し、これによって有効な捕捉遣を求めた。

被検化合物の存在下、または非存在下で行った同一実験
に基く有効な捕捉の割合（％〕を捕捉阻害率とした。Ｉ
　Ｃｓ　ｏ　９度、即ち、阻害率５０％を示す濃度（μ
Ｍ）は、Ｓ度を関数とする応答の対数曲線から得た。

本発明化合物のＩ　Ｃ５ｏ　濃度は、ノルアドレナリン
の場合は０．２３〜ｌＯμＭであり、セロトニンの場合
は０．０８〜１０μＭであった。

薬理実験の結果から本発明の化合物は、抗酸素欠乏症活
性を有し、覚醒障害の治療、特に脳血管損傷および老人
病でみられる脳硬化症に起因する行動障害の治療、およ
び代謝性脳疾患の治療、さらには抑うつ症の治療に用い
得ることが判る。

従って本発明は１本発明に係る化合物および／またはそ
の塩を有効成分とし、特に経口または非経口投与に適す
る賦形剤を含有してなる全ての医薬組成物を包含するも
のである。

本発明化合物は経口または非経口的に投与することがで
きる。

一日当りの投与量は非経口投与の場合１〜１００〜．経
口投与の場合５〜５００〜とすることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは、−Ｏ−または−ＮＨ−、Ｒ＾１は１また
   は２個のハロゲン原子、またはメチル、エチル、トリフ
   ルオロメチル、メトキシまたはフエニル基により、ある
   いは、Ｒ＾２がベンジル基でない場合にはアミノ基によ
   り置換されていてもよいフエニル基、または、ナフチル
   またはベンゾジオキサニル基であり、Ｒ＾２は水素また
   はベンジル基を表す。あるいはＸが−Ｏ−であるときは
   、Ｒ＾２はメチルまたはエチル基であつてよい。） で示されるピリジン誘導体およびその塩。 ２、式（ I ）において、Ｒ＾２が水素である第１項に
   記載の化合物。 ３、Ｘが酸素原子であり、Ｒ＾２がメチル基またはエチ
   ル基である第１項に記載の化合物。 ４、第一項に記載の化合物の製造方法であつて（１）式
   （II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される化合物をアルカリ金属の水素化物の存在下で
   閉環させ、 （２）得られた式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示される生成物を式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾１は前記定義に従うか、またはニトロフエ
   ニルを表わす。） で示されるアセトフエノンと反応させて式（Ｖ）：▲数
   式、化学式、表等があります▼（Ｖ） で示される化合物を得、 （３）次いで、（ａ）酢酸アンモニウムおよび酢酸の存
   在下において化合物（Ｖ）を閉環させ、得られた式（V
   I）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） で示される化合物を、先ずカセイソーダ、次いで塩酸で
   処理し、Ｘが−ＮＨ−であつてＲ＾２がベンジルである
   式（ I ）のピロロピリジン化合物を得るか、あるいは
   、（ｂ）強酸の存在下で式（Ｖ）で示される化合物を閉
   環し、Ｘが−Ｏ−であつて、Ｒ＾２がベンジルである式
   （ I ）のフロピリジン化合物を得、（４）所望により
   、このようにして得られた化合物（ I ）を脱ベンジル
   化すると共にＲ＾１がニトロフエニルである場合にはこ
   れをアミノフエニルに環元してＲ＾２が水素である式（
   I ）の化合物を得、そして、 （５）所望により、Ｒ＾２が水素である式（ I ）の化
   合物をアルキル化してＲ＾２がメチルまたはエチルであ
   る化合物を得、更に、 （６）所望により、（３）、（４）または（５）で得た
   式（ I ）のピリジン誘導体を自体周知の方法により、
   薬学的に許容し得る塩に変換することからなる方法。 ５、第１項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得
   る塩を含有する医薬組成物。