DK158952B - 4,5,6,7-tetrahydro-furo-(2,3-c)pyridinderivater og laegemiddel indeholdende saadanne derivater - Google Patents

4,5,6,7-tetrahydro-furo-(2,3-c)pyridinderivater og laegemiddel indeholdende saadanne derivater Download PDF

Info

Publication number
DK158952B
DK158952B DK288685A DK288685A DK158952B DK 158952 B DK158952 B DK 158952B DK 288685 A DK288685 A DK 288685A DK 288685 A DK288685 A DK 288685A DK 158952 B DK158952 B DK 158952B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compounds
furo
tetrahydro
mixture
derivatives
Prior art date
Application number
DK288685A
Other languages
English (en)
Other versions
DK158952C (da
DK288685D0 (da
DK288685A (da
Inventor
Alexander Wick
Jonathan Frost
Patrick Lardenois
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of DK288685D0 publication Critical patent/DK288685D0/da
Publication of DK288685A publication Critical patent/DK288685A/da
Publication of DK158952B publication Critical patent/DK158952B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK158952C publication Critical patent/DK158952C/da

Links

Classifications

    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F21—LIGHTING
    • F21V—FUNCTIONAL FEATURES OR DETAILS OF LIGHTING DEVICES OR SYSTEMS THEREOF; STRUCTURAL COMBINATIONS OF LIGHTING DEVICES WITH OTHER ARTICLES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • F21V7/00—Reflectors for light sources
    • F21V7/04—Optical design
    • F21V7/08—Optical design with elliptical curvature
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

i
DK 158952 B
Den foreliggende opfindelse angår visse hidtil ukendte 4,5,6,7-tetrahydro-furo [2,3-c] pyridin-derivater og et lægemiddel indeholdende sådanne derivater.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er 5 ejendommelige derved, at de har den almene formel: (i) hvori: betegner en phenylgruppe, som eventuelt er substitueret med et eller to halogenatomer eller med en methyl-, ethyl-, trifluormethyl-, methoxy- eller phenylgruppe, eller syreadditionssalte af forbindel-10 serne med farmaceutisk acceptable syrer.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles i overensstemmelse med det i det følgende viste reaktions-skema.
2
DK 158952 B
(II) / (III) R-ι / 'SY^7 O (IV) / COOC2H5 (V) V© V1 , cyclisering \ debenzylering
Ri—<\^T ^ f r)
DK 158952 E
j
Det første trin i fremgangsmåden består i, at man cycli-serer en diesterforbindelse med formlen (II), fortrinsvis diethylesteren, i nærvær af et alkalimetalhydrid ved tilbagesvalingstemperatur for et opløsningsmiddel 5 såsom toluen. Den derved opnåede forbindelse med formlen (III) bringes derpå til omsætning med en acetophenon med formlen (IV), som indeholder en labil gruppe, såsom et bromatom, hvorved der bekvemt substitueres med på benzenkernen til dannelse af forbindelsen med form-10 len (V). Denne reaktion gennemføres fortrinsvis ved omgivelsernes temperatur.
Den ovenfor omtalte forbindelse (V) underkastes en cyc-lisering i et medium indeholdende en stærk syre.
De således opnåede forbindelser indeholder nødvendig-15 vis en N-substituent som er en benzylgruppe. Man gennemfører derfor en debenzylering til opnåelse af en forbindelse (I), f.eks. ved at gennemføre en katalyseret hydrogenering, eller ved først at gennemføre en omsætning af den benzylerede forbindelse med 2,2,2-trichlorethyΙΣΟ chlorformiat og derpå splitte det således opnåede carbamat med zink i nærvær af eddikesyre.
Udgangsforbindelsen med formlen (II) kan fremstilles f.eks. ved indvirkning af ethyl-4-brombutanoat på ethyl-phenylmethylaminoacetat i nærvær af en base, såsom 2,6-25 dimethylpyridin.
Man kan i stedet for det N-benzylerede udgangsderivat med formlen (II) anvende det tilsvarende N-benzoylerede derivat. Benzoylgruppen fjernes derpå under cyclise-ringsreaktionen af den tilsvarende forbindelse med form-30 len (V) (dvs. benzoyleret i stedet for benzyleret) i surt medium, og der er ikke længere behov for en afsluttende debénzylering.
DK 158952B
4
De efterfølgende eksempler belyser fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen. De fremstillede forbindelsers strukturer er blevet bekræftet ved mikro-analyser og ved IR- og NMR-spektre.
5 EKSEMPEL 1 2-(4-methoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furo[2,3-£]pyridin og hydrochloridet deraf_ a) Til en opløsning af 20 g (0,065 mol) ethyl-[(2-ethoxy- 2-oxo-ethyl) (phenylmethyl)]4-aminobutanoat i 440 ml 10 toluen sætter man 3,25 g (0,0065 mol) en 50 % suspen sion af natriumhydrid i mineralolie, hvorpå man opvarmer under tilbagesvaling og tilsætter nogle dråber vandfri ethanol.
Reaktionen er exotermisk, og man opnår en opløsning 15 af anionen af ethyl-3-oxo-l-phenylmethyl-4-piperidin- carboxylat, som man holder i yderligere 4 timer under tilbagesvaling, hvorpå man køler den på isbad.
b) Til den således fremstillede opløsning sætter man 22,9 (0,1 mol) l-brom-4-methoxyacetophenon, og der om- 20 røres natten over ved omgivelsernes temperatur.
Der tilsættes 100 ml vand, omrøres i 15 minutter, og den organiske fase frasepareres, tørres' og inddampes. Inddampningsresten er ethyl-[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-ethyl]-3-oxo-l-phenylmethyl-4-piperidincarboxylat i 25 form af en olie, som man anvender, som den er, i føl gende behandlingstrin.
c) Man opløser 18 g (0,044 mol) af den således opnåede olie i 18 ml ethanol, hvorpå man tilsætter 270 ml koncentreret saltsyre, og man opvarmer under tilbagesva- 5
DK 158952 B
ling i 1 time og.30 minutter, hvorpå reaktionsblandingen køles på is.
Man frafiltrerer det dannede af bundfald af 2-(4-methoxy-phenyl)-6-phenylmethyl-4,5,6,7-tetrahydro-furo-[2>3-5 c]pyridin og vasker det med vand og derpå med ether og endelig med chloroform, hvorpå man omkrystalliserer fra en blanding 75/25 ethanol/vand og tørrer. Smp.: 252-253 °C.
d) Man fremstiller en suspension af 11 g (0,309 mol) 10 af den under c) fremstillede forbindelse i 100 ml eddi kesyre og 100 ml vand, hvorpå man tilsætter 250 mg 5% palladium-på-carbon og underkaster blandingen hydrogenering under et tryk på ca. 0,35 MPa i 7 timer ved 50 °C.
15 Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes.
Den krystallinske inddampningsrest opløses i 25 ml ethanol med 1 % koncentreret saltsyre, og man frigør derfra basen til rensning ved siliciumoxidchromatografi, idet man eluerer med en blanding 8/2 chloroform/methanol.
20 Den rene base smelter ved 112 °C. Man fremstiller derud fra hydrochloridet i 100 ml ethanol med 1 % koncentreret saltsyre, hvorpå man opvarmer under tilbagesvaling for at omkrystallisere saltet, det frafiltreres og tør res. Smp.: 226-228 °C.
25 EKSEMPEL 2 2- (4-bromphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furo[2,3 c]pyridin og hydrochloridet deraf_ a) Man fremstiller en opløsning af anionen af ethyl- 3- oxo-l-phenylmethyl-4-piperidincarboxylat som beskre- 30 vet i ovennævnte eksempel la).
6
DK 158952 B
b) Til den således fremstillede opløsning sætter man 55,6 g (0,2 mol) 1,4'-dibromacetophenon, hvorpå man lader reaktionen foregå natten over.
Derpå tilsætter man 200 ml vand, og der omrøres, hvorpå 5 man fraseparerer den organiske fase ved dekantering, den tørres og inddampes. Man får en inddampningsrest af ethyl-4-[2-(4-bromphenyl)-2-oxoethyl]-3-oxo-l-phenyl-methyl~4-piperidincarboxylat i form af en olie.
c) Man opløser 45,8 g (0,1 mol) af den således opnåede 10 olie i 40 ml ethanol, hvorpå man tilsætter 500 ml kon centreret saltsyre og opvarmer under tilhagesvaling i 2 timer og 30' minutter. Blandingen afkøles, og man frafiltrerer det kastanjefarvede bundfald, det vaskes med chloroform og derpå med ether, hvorpå man omkrystal-'5 liserer fra en blanding 1/1 ethanol/vand og tørrer.
Man opnår et hvidt produkt. Smp.: 263-265 °C med dekom-ponering.
d) Man indfører 5,8 g (0,0157 mol) af den under c) fremstillede forbindelse i 120 ml toluen, hvortil man sæt- 20 ter 6,35 ml (0,0471 mol) 2,2,2-trichlorethyl-chlorformiat og opvarmer under tilbagesvaling i 12 timer. Man lader henstå natten over og tilsætter yderligere 2 ml 2,2,2-trichlorethyl-chlorformiat, hvorpå man igen bringer til tilbagesvaling igennem 4 timer. Opløsningsmidlet 25 drives af, og man genopløser inddampningsresten i form af 2,2,2-trichlorethyl-2-(4-bromphenyl)-4,5,6,7-tetra-hydro-6-furoC2,3-c]pyridincarboxylat i 75 ml eddikesyre, hvorpå man tilsætter 5 g zinkpulver og omrører i 7 timer, hvorpå man lader henstå.
30 Man filtrerer og inddamper filtratet, inddampningsresten genopløses i 100 ml vand og man extraherer med ethyl-acetat efter at have tilsat ammoniak. De organiske fa- 7
DK 158952 B
ser inddampes og renses over siliciumoxid med en blanding 8/2 chloroform/methanol. Den rensede base opløses i 5 ml ethanol, og man tilsætter nogle dråber koncentreret saltsyre. Bundfaldet frafiltreres og omkrystalliseres 5 i ethanol med 1 % koncentreret saltsyre. Smp.: 274-275 °C.
EKSEMPEL 3 2-(4-methyIphenyl)-4,5,6,7-furo[2,3-c]pyridin og hydro-chloridet deraf_ a) Man fremstiller anionen af ethy1-3-oxo-l-phenylmethyl- 10 4-piperidincarboxylat som beskrevet i eksempel la).
b) Den således opnåede opløsning afkøles, og man tilsætter 21,3 g (0,1 mol) l-brom-4-methylacetophenon i opløsning i 50 ml toluen, hvorpå man lader henstå under omrøring natten over ved omgivelsernes temperatur.
15 Man tilsætter 100 ml vand, der omrøres, og man fraseparerer den organiske fase og inddamper. Inddampnings-resten er olie, som man anvender, som den foreligger.
c) Den således opnåede olie opløses i 40 ml ethanol, og man tilsætter 500 ml koncentreret saltsyre og op- 20 varmer under tilbagesvaling i 1 time og 30 minutter, hvorpå man afkøler blandingen på is.
Det dannede bundfald frafiltreres, vaskes med chloroform og derpå med ether, hvorpå det tørres, og man om-krystalliserer fra ethanol. Der opnås herved 2-(4-me-25 thylphenyl)-6-phenylmethyl-4,5,6,7-tetrahydro-furo- [2,3-c]pyridin som et hvidt produkt. Smp.: 251-253 °C.
d) Man indfører 8,5 g (0,025 mol) af den under c) fremstillede forbindelse i en opløsning af 100 ml eddikesyre 8
DK 158952 B
og 100 ml vand, hvorpå man tilsætter 250 mg 5 % palla-dium-på-carbon og under kaster den samlede blanding en hydrogenering under et tryk på ca. 0,35 MPa igennem 7 timer ved 50 °C.
5 Man fraseparerer katalysatoren og inddamper filtratet.
Man frigør basen fra inddampningsresten med 1 N ammoniak i ethylacetat, man dekanterer og inddamper den organiske fase, hvorpå man renser basen ved at eluere over siliciumoxid med en blanding af chloroform og methanol.
10 Man opløser i 40 ml ethanol og tilsætter 40 ml ethanol med 1 % koncentreret saltsyre. Bundfaldet omkrystalliseres og tørres. Smp.: 250-252 °C.
EKSEMPEL 4 2-(4-chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furo[2,3-c]pyri-15 din og hydrochloridet deraf_ a) Man opløser 85,1 g, dvs. 76 ml (1 mol) 2-pyrrolidon i 700 ml toluen, hvorpå man tilsætter 50 g (1 mol) 50 % natriumhydrid i mineralolie i fraktioner på 10 g i løbet af 1 time på et isbad. Man omrører yderligere i 1 time 20 ved omgivelsernes temperatur, og derpå på ny i et isbad, hvor man langsomt tilsætter i løbet af 30 minutter 106 ml (1 mol) ethylchloracetat i opløsning i 200 ml toluen. Omrøringen fortsættes i 1 time, hvorpå man tilsætter 300 ml vand. Blandingen omrøres, og man frasepa-25 rerer den organiske fase, som vaskes med 200 ml vand, tørres og inddampes. Inddampningsresten er en olie.
b) Man opvarmer under tilbagesvaling i 6 timer en blanding af 110 g af den ovenfor beskrevne olie, 250 ml koncentreret saltsyre og 250 ml vand. Man lader henstå 30 natten over og opvarmer igen yderligere 8 timer under tilbagesvaling, hvorpå man lader blandingen henstå i
DK 158952 E
9 2 dage.
Opløsningen vaskes med petroleumsether, man inddamper og tørrer. Den tørre inddampningsrest opløses i 400 ml ethanol, og man mætter blandingen med gasformig hydro-5 genchlorid, hvorpå man opvarmer under tilbagesvaling i 5 timer. Efter en nats henstand afdampes alkoholen. Inddampningsresten er ethyl-(2-ethoxy-2-oxoethyl)4-amino-butanoatchlorid i form af en sirupagtig olie.
c) En opløsning af 150 g kaliumcarbonat i 200 ml vand 10 anbragt i et isbad omrøres voldsomt, hvorpå man lang somt indhælder den ovenfor beskrevne olie. Derpå tilsætter man 100 ml vand, og man extraherer den frigivne base to gange med 200 ml ether. De organiske faser samles, de vaskes og tørres, og etheren afdrives.
15 Inddampningsresten i form af en olie opløses i 200 ml pyridin, og man tilsætter dråbe for dråbe 40 ml benzoyl-chlorid, idet man holder temperaturen lavere end 30 °C.
Efter tilsætningen opvarmer man blandingen i 1 time ved 80 °C, hvorpå man inddamper blandingen og genop-20 løser inddampningsresten i 200 ml af en vandig 1 N salt syreopløsning , hvorpå man extraherer med ethylacetat.
Efter vaskning, tørring og inddampning af den organiske fase opnår man en olieagtig inddampningsrest ethyl-[(2-ethoxy-2-oxoethyl)(phenylcarbonyl)]4-aminobutanoat.
25 d) 16 g af dette produkt opløses i 160 ml vandfrit to luen, og man tilsætter 2,5 g 50 % natriumhydrid i olie, hvorpå man opvarmer under tilbagesvaling. Efter 10 minutters forløb tilsætter man dråbe for dråbe 10 ml vandfrit ethanol, og opløsningen opvarmes under tilbagesvaling 30 i 7 timer, hvorpå man køler den i et isbad. Derpå til sættes 11,7 g l-brom-4'-chloracetophenon, og der omrøres 10
DK 158952 B
natten over ved omgivelsernes temperatur.
Blandingen vaskes med 30 med vand, den organiske fase frasepareres og inddampes, og inddampningsfasen genopløses i 20 ml ethanol og 250 ml koncentreret saltsyre, 5 hvorpå man opvarmer i 2 timer og 30 minutter under til bagesvaling. Derpå køler man i et isbad under stadig omrøring, hvilket fremkalder dannelsen af et kastanje-brunt bundfald. Sidstnævnte frafiltreres og genopløses i 50 ml acetone, hvorpå man omrører i is. Det faste 10 stof frasepareres og acetonen afdrives, man genopløser inddampningsresten i 50 ml ethylacetat, som frasepareres, og man tilsætter det til det først opsamlede faste stof. Der. tørres, hvorpå man omkrystalliserer fra 98 % ethanol indeholdende 1 % koncentreret saltsyre, hvorpå 15 man tørrer. Smp.: 267-269 °C.
I efterfølgende tabel er vist strukturerne og de fysiske egenskaber af forskellige forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse.
(I) 11
DK 158952 B
TABEL
'‘-CO.
Forbindelse Eksempel Salt Smp (°C) 1 C6H5 HC1 255-257 2 1 4-CH30-C6H4- HCL 226-228 3 2 4-Br-C6H4- HCL 274-275 4 3 4-CH3-C6H4- HC1 250-252 5 3,4-Cl2-C6H3- HC1 261-263 6 4_F_CéH4- HC1 254-255 7 3-CH3C6H4- HC1 257-259 8 2-CH,C,H,- HC1 245-247 3 6 4 9 3-CF3-C6H4- HC1 273-275 10 2-F-C6H4- HC1 284-286 11 3-F-C6H4- HC1 258-260 12 4-Cl-C6H4- HC1 267-269 13 4-C2H5-C6H4- HC1 235-237 14 _3-C2H:-C6H4- HC1_225-226
Forbindelserne ifølge opfindelsen er blevet underkastet farmakologiske undersøgelser, hvis resultater er opsummeret senere i tabel 2 efter beskrivelse af de enkelte undersøgelser.
5 Toxociteten (LD^g) af forbindelserne er blevet bestemt på mus af stammen CD1 ved den grafiske metode. Værdierne for LD^g går fra 100 til 1000 mg/kg ved intraperitoneal indgift.
A) Forbindelserne ifølge opfindelsen er blevet under-10 søgt for virkningen over for fuldstændig cerebraliskæmi.
Iskæmien skyldes et hjertestop, som er fremkaldt ved 12
DK 158952 B
en hastig intravenøs injektion af MgC^· Ved denne test måler man den såkaldte "overlevelsestid", dvs. intervallet mellem øjeblikket for injektionen af MgCl2 og den sidste respiratoriske bevægelse, som man kunne iagt-5 tage på hver mus. Denne sidste bevægelse betragtes som et endeligt indicium for en funktion af centralnervesystemet. Standsningen af respirationen forekom ca.
19 sek. efter indsprøjtningen af MgCl2·
Man undersøgte hanmus (Charles River CD1) i grupper 10 på 10.
Musene blev forsynet med føde og med vand ad libitum før forsøgene. Overlevelsestiden måles 10 minutter efter den intraperitoneale indgift af forbindelserne ifølge opfindelsen. Resultaterne blev anført i form af forskellen 15 mellem overlevelsestiden målt inden for en gruppe på 10 mus, som har modtaget den pågældende forbindelse, og overlevelsestiden målt på en gruppe af 10 mus, som har modtaget det flydende bærestof. Forholdet mellem modifikationen af overlevelsestiden og dosis af forbind-20 elsen blev optegnet grafisk i en semilogaritmisk kurve.
Denne kurve gør det muligt at beregne den dosis som er effektiv i 3 sek. (DE^„), dvs. den dosis (i mg/kg) som fremkalder en forlængelse på 3 sek. af overlevelsestiden i forhold til en kontrolgruppe af 10 ikke-behand-25 lede mus.
En forøgelse på 3 sek. i overlevelsestiden er på en gang statistisk signifikant og reproducerbar.
Værdierne for DE^„ for repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen ved intraperitoneal indgift er anført 30 nedenfor i tabel 2.
DK 158952 B
1.3 B) Forbindelserne ifølge opfindelsen er ligeledes underkastet en afprøvning for hypobar hypoxi.
Man holder mus af stammen CD1 i en atmosfære fattig på oxygen, idet man fremkalder et delvist vakuum (190 5 nm kviksølv svarende til 5,25 % oxygen). Man opnoterer overlevelsestiden for dyrene. Denne tid forøges af de midler, som er i stand til at fremme oxygeneringen af vævene og i særdeleshed af hjernen. De undersøgte forbindelser indgives i flere dosis ved intraperitoneal indgift •10 10 minutter før forsøget. De procentvise forøgelser af overlevelsestiden i forhold til de værdier, der opnås på kontroldyr, beregnes. Den middelaktive dosis (DAM), den dosis som forøger overlevelsestiden med 100 %, bestem-mes grafisk. Værdierne for DAM for forbindelser ifølge 15 opfindelsen ved intraperitoneal er anført nedenfor i tabel 2.
C) Forbindelserne ifølge opfindelsen er ligeledes gjort til genstand for en undersøgelse af fikseringen ("Binding") af ^H-imipramin til rottens samlede cortex (hjer- 20 nebark).
Præpareringen af vævet omfatter: a) En homogenisering i 50 rumfang (pr. gram væv) i in-kuberings-pufferen efterfulgt af en centrifugering ved 20 000 omdrejninger pr. minut i 10 minutter.
25 b) En gentagelse af ovenstående behandling med bund faldet fra centrifugeringen.
c) En optagelse af bundfaldet i 33 rumfang (pr. gram væv) i inkuberings-pufferen, hvorfra man opnår en suspension på 30 mg væv pr. ml.
14
DK 158952 B
Inkuberings-pufferen indeholder pr. liter 120 mmol na-triumchlorid, 50 mmol såkaldt Tris og 5 mmol kaliumchlo-rid, og den har en pH-værdi på 7,4 ved 0 °C.
Til bestemmelsen af den totale fiksering anbringer man 5 i hvert inkuberingsglas: 100 yul cortex-membran med koncentrationen 30 mg/ml, 150 /Ul pufferopløsning og ' 3 50 yul H-imipramin.
Til bestemmelsen af den ikke-specifikke fiksering anbring-10 er man i hvert inkuberingsglas: 100 ^ul cortex-manbran med koncentrationen 30 mg/ml, 140 ,ul pufferopløsning, 4 10 /ul desipramin med koncentrationen 30 x 10 mol/1, og ' 3 50 ^ul H-imipramin.
15 For forskydningerne af de stoffer, der skal undersøges, er koncentrationen af ^H-imipramin 2,5 nM, og koncentrationerne af aktive bestanddele når op på 100 ^uM.
Inkubering gennemføres ved 0 °C i en time.
Til bedømmelse af aktiviteten af de pågældende forbin-20 delser fastlægger man en kurve for den procentvise in- hibering af den specifikke fiksering af ^H-imipramin som funktion af de fortrængende forbindelser. Værdien ICnn er den koncentration af fortrængende forbindelse, som inhiberer 50 m af den specifikke fiksering af H-25 imipramin (grafisk bestemt) ved koncentrationen af tri- tium-liganden af størrelse 2,5 nM.
Værdierne for koncentrationen for forbindelser ifølge opfindelsen er anført i tabel 2 nedenfor.
15
DK 158952 B
D)-E) Man har endelig gjort forbindelserne ifølge opfindelsen til genstand for en undersøgelse med hensyn til deres inhibering af opfangning af noradrenalin og af serotonin i et ikke-renset synaptosom-præparat af 5 rottens hypothalamus, et forsøg som er inspireret af den metode, der er beskrevet af Ross S.B. og Renyi A.L.
(Acta Pharmacolog. Toxicol., 3j5 382-394, 1975.
Hver blanding til inkubering indeholder 0,1 nmol ^H-nor- 14 adrenalin, 0,1 nmol C-serotonin, 100 ^ul af det ikke 10 rensede synaptosom-præparat (svarende til oprindelig 10 mg hjernevæv), den forbindelse der skal undersøges og 1,8 ml af den såkaldte Krebs-Henseleit-puffer (pH 7,4, 1,25 ^umol i nialamid, 114 ^umol ascorbinsyre, 59,9 ^umol dinatrium·. EDTA og 1111 ^umol glucose pr.
15 100 ml pufferopløsning).
Opfangningsprocessen udløses ved tilsætning af de mærkede aminer, og inkubering gennemføres i 5 minutter i centrifugerør, som holdes ved 37 °C. Man afbryder reaktionen ved at filtrere inkuberingsmediet igennem et såkaldt 20 millipore-filter MF (en bla'nding af cellulose-estere med størrelsen 0,45^um (reference HAWP 02500), hvorpå man skyller med 2,5 ml fysiologisk saltvandsopløsning.
Derpå anbringer man de tørre filtre, som har tilbageholdt synaptosomerne i flasker til måling af scintil-25 lation, man tilsætter 10 ml scintillationsvæske ("Aquasol- NEN"). Man lader henstå i 2 timer i løbet af hvilke filtrene opløses, hvorpå man måler radioaktiviteten.
Den effektive opfangning opnås ved at fratrække den passive opfangning under de samme betingelser, men i 30 is.
Inhibering af opfangning bestemmes som en procentdel af den effektive opfangning, med og uden den forbin- 16
DK 158952 B
delse, der skal undersøges, i det samme forsøg. Koncentrationen dus. koncentrationen (i uM), som frem kalder 50 % inhibering, fastlægges udfra en logaritmisk kurve af respons som en funktion af koncentrationen.
5 Værdierne for koncentrationen IC,-g for forbindelser ifølge opfindelsen er anført i nedenstående tabel 2.
TABEL 2
Pharmakologiske forsøgsresultater A. Afprøvning for fuldstændig cerebraliskæmi, ED^ (mg/kg, 10 i.p.) B. Afprøvning for hypobar hypoxi, DAM (mg/kg, i.p.) C. Afprøvning for ^H-imipraminbinding (IC^Q,^uM) D. Afprøvning for opfangning af noradrenalin, 10,-^ j,uM) E. Afprøvning for opfangning af serotonin, IC^g ^uM)
Forbindelse A B C D E
nr.
1 9,5 13,2 0,55 0,23 0,30 2 15 12,2 0,155 3 0,01 4,8 0,08 4 26 10,2 0,03 3,1 0,23 5 0,065 6 0,042 8 0,27 10 1,00 15 Den farmakologiske undersøgelse af forbindelserne iføl ge opfindelsen viser, at de er i besiddelse af en anti-anoxi-aktivitet, og at de kan anvendes inden for terapien ved behandling af vanskeligheder med årvågenhed, især for at modvirke adfærdsvanskeligheder, som kan
DK 158952 B
1.7 føres tilbage til vaskulære beskadigelser af hjernen og til cerebral sclerose knyttet til høj alder, såvel som ved behandlingen af metabolisme-encephalopati samt til behandling af depressionstilstande.
5 Opfindelsen angår som følge heraf ethvert farmaceutisk præparat indeholdende forbindelserne og/eller deres salte som aktiv bestanddele i kombination med et hvilket som helst excipiens, som er egnet til deres indgift, især peroralt eller parenteralt.
10 Indgivningsvejene kan være peroral eller parenteralt.
Den daglige posologi kan gå fra 1 til 100 mg ved parenteral indgift og fra 5 til 500 mg ved peroral indgift.

Claims (2)

  1. 2. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det består af et 4,5,6,7-tetrahydro-furo[2,3-£]pyridinderivat iføl- 10 ge krav 1.
  2. 3. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder et 4,5,6,7-tetrahydro-furo[2,3-c]-pyridinderivat ifølge krav 1 i kombination med et farmaceutisk acceptabelt excipiens.
DK288685A 1984-06-27 1985-06-26 4,5,6,7-tetrahydro-furo-(2,3-c)pyridinderivater og laegemiddel indeholdende saadanne derivater DK158952C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8410108 1984-06-27
FR8410108A FR2566775B1 (fr) 1984-06-27 1984-06-27 Derives de tetrahydro-4,5,6,7 furo ou 1h-pyrrolo(2,3-c)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK288685D0 DK288685D0 (da) 1985-06-26
DK288685A DK288685A (da) 1985-12-28
DK158952B true DK158952B (da) 1990-08-06
DK158952C DK158952C (da) 1991-01-21

Family

ID=9305484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK288685A DK158952C (da) 1984-06-27 1985-06-26 4,5,6,7-tetrahydro-furo-(2,3-c)pyridinderivater og laegemiddel indeholdende saadanne derivater

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4621087A (da)
EP (1) EP0170549B1 (da)
JP (1) JPS6118778A (da)
KR (1) KR860000283A (da)
AR (1) AR240820A1 (da)
AT (1) ATE40367T1 (da)
AU (1) AU573856B2 (da)
CA (1) CA1273340A (da)
DE (1) DE3567869D1 (da)
DK (1) DK158952C (da)
ES (1) ES8604583A1 (da)
FI (1) FI82052C (da)
FR (1) FR2566775B1 (da)
GR (1) GR851567B (da)
HU (1) HU192236B (da)
IL (1) IL75632A0 (da)
MX (1) MX156795A (da)
NO (1) NO161742C (da)
NZ (1) NZ212556A (da)
PT (1) PT80718B (da)
ZA (1) ZA854827B (da)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2635977B1 (fr) * 1988-09-07 1992-05-15 Synthelabo Utilisation de derives de tetrahydro-4,5,6,7 furopyridines pour obtenir des medicaments destines au traitement de l'obesite
CA1337695C (en) * 1988-09-23 1995-12-05 Jacques Gosteli Process for the production of 4,5,6,7-tetrahydrothieno-¬3,2-c|-pyridines
JP2002535334A (ja) 1999-01-19 2002-10-22 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ 縮合ヘテロ環状化合物及びこれを神経変性疾患の治療に使用する方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2215948B1 (da) * 1973-02-01 1976-05-14 Centre Etd Ind Pharma
US4075215A (en) * 1973-02-01 1978-02-21 Centre D'etudes Pour L'industrie Pharmaceutique Thieno-pyridine derivatives
GB1484140A (en) * 1974-04-24 1977-08-24 Wyeth John & Brother Ltd Pyrrolopyridine derivatives
US4520025A (en) * 1982-07-21 1985-05-28 William H. Rorer, Inc. Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
IL71661A0 (en) * 1983-04-27 1984-07-31 Boehringer Ingelheim Kg 4-phenyl-tetrahydro-furano-pyridines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2570701B1 (fr) * 1984-09-27 1987-05-22 Synthelabo Derives de furo(3,2-c)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
FR2566775A1 (fr) 1986-01-03
AR240820A2 (es) 1991-02-28
CA1273340A (en) 1990-08-28
AU573856B2 (en) 1988-06-23
DK158952C (da) 1991-01-21
EP0170549B1 (fr) 1989-01-25
NO161742C (no) 1989-09-20
PT80718B (fr) 1987-04-23
NO161742B (no) 1989-06-12
FI82052C (fi) 1991-01-10
ES544564A0 (es) 1986-02-01
NZ212556A (en) 1987-10-30
HU192236B (en) 1987-05-28
FR2566775B1 (fr) 1986-10-31
MX156795A (es) 1988-10-04
NO852563L (no) 1985-12-30
EP0170549A1 (fr) 1986-02-05
JPS6118778A (ja) 1986-01-27
IL75632A0 (en) 1985-10-31
ZA854827B (en) 1986-02-26
DK288685D0 (da) 1985-06-26
GR851567B (da) 1985-11-25
PT80718A (fr) 1985-07-01
FI82052B (fi) 1990-09-28
KR860000283A (ko) 1986-01-27
AR240820A1 (es) 1991-02-28
DE3567869D1 (en) 1989-03-02
HUT38345A (en) 1986-05-28
ATE40367T1 (de) 1989-02-15
ES8604583A1 (es) 1986-02-01
FI852523A0 (fi) 1985-06-26
US4621087A (en) 1986-11-04
DK288685A (da) 1985-12-28
FI852523L (fi) 1985-12-28
AU4417785A (en) 1986-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0975595B9 (en) Analogs of cocaine
DE4241632A1 (de) Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2558162A1 (fr) Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
BG61367B2 (bg) Циклоалкилтриазоли
CZ201493A3 (en) Piperidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised
EP0682015B1 (en) Piperidine derivates and anti-platelet agents containing the same
JPS6053014B2 (ja) 薬理作用を有するピリジン誘導体
EP0013078A2 (en) 1,2,4,5-Tetra-alkyl-4-arylpiperidines, their production and pharmaceutical preparations containing same
HU209645B (en) Process for producing heteroaryl-sulphonamido-carbazole derivatives
MX2011000588A (es) Compuestos novedosos activos como antagonistas de receptor muscarinico.
US7091357B2 (en) Chain-modified pyridino-N substituted nicotine compounds for use in the treatment of CNS pathologies
US4672117A (en) Antipsychotic gamma-carbolines
US4661498A (en) Furo 3,2-c pyridine derivatives and their use in treating depression and cerebral ischemia
DK158952B (da) 4,5,6,7-tetrahydro-furo-(2,3-c)pyridinderivater og laegemiddel indeholdende saadanne derivater
FI97470C (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia 5,11-dihydro-11-/4-//(1-oksoalkyyli)alkyyliamino/alkyyli/-1-piperidinyyli/asetyyli-6H-pyrido/2,3-b//1,4/-bentsodiatsepin-6-onia ja 5,10-dihydro-5-//(1-oksoalkyyli)alkyyliamino/alkyyli/-1-piperidinyyli/asetyyli-11H-dibentso.....
NO170580B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater
RU2057754C1 (ru) Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли
JPH0455193B2 (da)
JPH0139433B2 (da)
EP0096735B1 (en) Piperidine-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
SE440652B (sv) 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-n-(1h-tetrazol-5-yl) karboxamidderivat och farmaceutisk komposition
US3579512A (en) 1-(4-piperidyl)-butanones
FI102276B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-N,N-dialkyylisulfa moyyli-1H-6,7,8,9-tetrahydro£g|indoli-2,3-dioni-3-oksiimien valmistami seksi
SU1189349A3 (ru) Способ получени 6-замещенных гексагидроиндазолизохинолинов или их солей
DE4424975A1 (de) 2-Piperidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed