PL201683B1 - Pochodne pirydopiranoazepiny, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny - Google Patents
Pochodne pirydopiranoazepiny, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL201683B1 PL201683B1 PL352330A PL35233000A PL201683B1 PL 201683 B1 PL201683 B1 PL 201683B1 PL 352330 A PL352330 A PL 352330A PL 35233000 A PL35233000 A PL 35233000A PL 201683 B1 PL201683 B1 PL 201683B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- general formula
- derivatives
- hydrogen
- Prior art date
Links
- CJNWEJQNKRUGOX-UHFFFAOYSA-N pyrido[1,2]pyrano[3,5-b]azepine Chemical class C1=CC=NC2=CC3=NC=CC=C3OC2=C1 CJNWEJQNKRUGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- -1 cyano, hydroxy, nitro, acetyl Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 5
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- AJUMGSLQADLWKL-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C=CC=CC=C1 AJUMGSLQADLWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AQSRRZGQRFFFGS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=NC=CC=C1O AQSRRZGQRFFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UENZDRZMUIOWIY-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-hydroxypyridin-2-yl)methyl]-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound OC1=CC=CN=C1CC1(O)C(CC2)CCN2C1 UENZDRZMUIOWIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- ANJTVLIZGCUXLD-BDAKNGLRSA-N (-)-Cytisine Natural products C1NC[C@@H]2CN3C(=O)C=CC=C3[C@H]1C2 ANJTVLIZGCUXLD-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 229930182840 (S)-nicotine Natural products 0.000 description 2
- ZKMZPXWMMSBLNO-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one Chemical compound C1CC2C(=O)CN1CC2 ZKMZPXWMMSBLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNHGSSSQCHAIEL-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine;hydrobromide Chemical compound Br.N1C=CC=CC=C1 GNHGSSSQCHAIEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLPRAJRHRHZCQQ-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-3-pyridinyl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1C1C(N2)CCC2C1 NLPRAJRHRHZCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIRMNWQGVATQLQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4,6-dibromo-3-hydroxypyridin-2-yl)methyl]-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound OC1=C(Br)C=C(Br)N=C1CC1(O)C(CC2)CCN2C1 XIRMNWQGVATQLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUNMGYWDOPTMTD-UHFFFAOYSA-N 3-[(6-bromo-3-hydroxypyridin-2-yl)methyl]-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound OC1=CC=C(Br)N=C1CC1(O)C(CC2)CCN2C1 QUNMGYWDOPTMTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 101710195183 Alpha-bungarotoxin Proteins 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100386518 Caenorhabditis elegans dbl-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- ANJTVLIZGCUXLD-DTWKUNHWSA-N cytisine Chemical compound C1NC[C@H]2CN3C(=O)C=CC=C3[C@@H]1C2 ANJTVLIZGCUXLD-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 2
- 229940027564 cytisine Drugs 0.000 description 2
- 229930017327 cytisine Natural products 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- ANJTVLIZGCUXLD-UHFFFAOYSA-N ent-cytisine Natural products C1NCC2CN3C(=O)C=CC=C3C1C2 ANJTVLIZGCUXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- XLTANAWLDBYGFU-UHFFFAOYSA-N methyllycaconitine hydrochloride Natural products C1CC(OC)C2(C3C4OC)C5CC(C(C6)OC)C(OC)C5C6(O)C4(O)C2N(CC)CC31COC(=O)C1=CC=CC=C1N1C(=O)CC(C)C1=O XLTANAWLDBYGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LYTCVQQGCSNFJU-LKGYBJPKSA-N α-bungarotoxin Chemical compound C(/[C@H]1O[C@H]2C[C@H]3O[C@@H](CC(=C)C=O)C[C@H](O)[C@]3(C)O[C@@H]2C[C@@H]1O[C@@H]1C2)=C/C[C@]1(C)O[C@H]1[C@@]2(C)O[C@]2(C)CC[C@@H]3O[C@@H]4C[C@]5(C)O[C@@H]6C(C)=CC(=O)O[C@H]6C[C@H]5O[C@H]4C[C@@H](C)[C@H]3O[C@H]2C1 LYTCVQQGCSNFJU-LKGYBJPKSA-N 0.000 description 2
- BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- AZVSIHIBYRHSLB-UHFFFAOYSA-N 3-furaldehyde Chemical compound O=CC=1C=COC=1 AZVSIHIBYRHSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- IIWYSDUIWUEPDK-UHFFFAOYSA-N Cl.O1C=CC=C2C1=CC=NC=C2 Chemical compound Cl.O1C=CC=C2C1=CC=NC=C2 IIWYSDUIWUEPDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011672 OFA rat Methods 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 206010063493 Premature ageing Diseases 0.000 description 1
- 208000032038 Premature aging Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- NTBIYBAYFBNTCD-KBPBESRZSA-N dibenzoyl (2s,3s)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound O=C([C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 240000004308 marijuana Species 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 125000006237 oxymethylenoxy group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy pochodnych pirydopirano- azepiny, w postaci czystych izomerów geome- trycznych lub izomerów optycznych albo miesza- nin takich izomerów, o ogólnym wzorze (I), w którym R 1 oznacza atom wodoru, (C 1 -C 4 )alkil, fenylo(C 1 -C 4 )alkil, fenylohydroksy (C 1 -C 4 )alkil lub furanylohydroksy (C 1 -C 4 )alkil, R 2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grup e cyjanow a, albo fenyl lub naftyl ewentualnie podstawione atomem chlorowca, trifluorometylem, trifluorome- toksylem, grup a nitrow a, acetylem, (C 1 -C 6 )alkilem, grup a metylenodioksy przy laczon a w pozycjach 2 i 3 lub 3 i 4 pier scienia fenylowego albo feny- lem, a R 3 oznacza atom wodoru lub chlorowca; w postaci zasady lub soli addycyjnych z kwa- sami. Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania tych pochodnych, a tak ze srodka farmaceutycznego zawieraj acego te pochodne. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 352330 (22) Data zgłoszenia: 01.03.2000 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
01.03.2000, PCT/FR00/00502 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
14.09.2000, WO00/53608 PCT Gazette nr 37/00 (11) 201683 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 491/22 (2006.01) A61K 31/436 (2006.01) A61K 31/439 (2006.01) A61P 1/00 (2006.01)
A61P 3/04 (2006.01)
A61P 25/00 (2006.01)
A61P 29/00 (2006.01)
Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy (54) Pochodne pirydopiranoazepiny, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny
| (73) Uprawniony z patentu: SANOFI-AVENTIS,Paryż,FR | |
| (30) Pierwszeństwo: 05.03.1999,FR,99/02784 | (72) Twórca(y) wynalazku: Frederic Galli,Vaucresson,FR |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 11.08.2003 BUP 16/03 | Samir Jegham,Montferrier-sur-Lez,FR Alistair Lochead,Charenton,FR Axelle Samson,Paryż,FR |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | |
| 30.04.2009 WUP 04/09 | (74) Pełnomocnik: Sierzputowska Iwona, SULIMA-GRABOWSKA-SIERZPUTOWSKA, Biuro Patentów i Znaków Towarowych sp.j. |
(57) Wynalazek dotyczy pochodnych pirydopiranoazepiny, w postaci czystych izomerów geometrycznych lub izomerów optycznych albo mieszanin takich izomerów, o ogólnym wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru, (C1-C4)alkil, fenylo(C1-C4)alkil, fenylohydroksy (C1-C4)alkil lub furanylohydroksy (C1-C4)alkil, R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę cyjanową, albo fenyl lub naftyl ewentualnie podstawione atomem chlorowca, trifluorometylem, trifluorometoksylem, grupą nitrową, acetylem, (C1-C6)alkilem, grupą metylenodioksy przyłączoną w pozycjach 2 i 3 lub 3 i 4 pierś cienia fenylowego albo fenylem, a R3 oznacza atom wodoru lub chlorowca; w postaci zasady lub soli addycyjnych z kwasami. Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania tych pochodnych, a także środka farmaceutycznego zawierającego te pochodne.
PL 201 683 B1
Opis wynalazku
Pochodne pirydopiranoazepiny, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny
Przedmiotem wynalazku są pochodne pirydopiranoazepiny, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny zawierający te pochodne.
Wynalazek dotyczy pochodnych pirydopiranoazepiny, w postaci czystych izomerów geometrycznych lub izomerów optycznych albo mieszanin takich izomerów, o ogólnym wzorze (I)
w którym
R1 oznacza atom wodoru, (C1-C4)alkil, fenylo(C1-C4)alkil, fenylohydroksy(C1-C4)alkil lub furanylohydroksy(C1-C4)alkil,
R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę cyjanową, albo fenyl lub naftyl ewentualnie podstawione atomem chlorowca, trifluorometylem, trifluorometoksylem, grupą nitrową, acetylem, (C1-C6)alkilem, grupą metylenodioksy przyłączoną w pozycjach 2 i 3 lub 3 i 4 pierścienia fenylowego albo fenylem, a
R3 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; w postaci zasady lub soli addycyjnych z kwasami.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania pochodnych pirydopiranoazepiny o ogólnym wzorze (I), polegającego na tym, że związek o ogólnym wzorze (IV)
w którym R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się dehydratacji w kwaś nym środowisku, a następnie przegrupowaniu w wysokiej temperaturze, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze (la)
Pochodne pirydopiranoazepiny o ogólnym wzorze (I) są przeznaczone do stosowania jako leki.
Wynalazek dotyczy ponadto środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną w połączeniu z odpowiednią zaróbką, przy czym cechą tego środka jest to, że jako substancję czynną zawiera pochodną pirydopiranoazepiny zdefiniowaną powyżej.
Związki o ogólnym wzorze (I) mogą występować w postaci zasad i soli addycyjnych z kwasami. Ponadto atomy w pozycjach 5a i 10a są asymetryczne i związek może występować w postaci czystego izomeru geometrycznego lub optycznego albo jako mieszanina tych izomerów.
Zgodnie z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze (I) można wytworzyć sposobem przedstawionym na poniższym schemacie.
PL 201 683 B1
2-Metylopirydyn-3-ol o ogólnym wzorze (II), w którym R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z alkilolitem, a następnie tak otrzymany związek pośredni poddaje się kondensacji z 1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-onem o wzorze (III), w niskiej temperaturze i w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran.
Otrzymuje się związek o ogólnym wzorze (IV), do którego w razie potrzeby można wprowadzić podstawniki R2 i R3 lub zmodyfikować je, dowolnym sposobem znanym fachowcom.
Związek o ogólnym wzorze (IV) następnie poddaje się dehydratacji, której towarzyszy przegrupowanie, w kwaśnym środowisku, np. kwasu metanosulfonowego lub kwasu siarkowego, w wysokiej temperaturze.
Otrzymuje się związek o ogólnym wzorze (la), w którym można zmodyfikować podstawniki R2 i R3 i/lub wprowadzić podstawnik R1, dowolnym sposobem znanym fachowcom.
Związki wyjściowe o wzorach (II) i (III) są dostępne w handlu (R2 = R3 = H) lub można je wytworzyć znanymi sposobami.
Wyniki badań opisanych poniżej wskazują na użyteczność związków o wzorze (I) w leczeniu lub w profilaktyce zaburzeń związanych z nieprawidłowym działaniem receptorów nikotynowych, szczególnie na poziomie ośrodkowego układu nerwowego lub układu żołądkowo-jelitowego.
PL 201 683 B1
Na poziomie ośrodkowego układu nerwowego zaburzenia te obejmują upośledzenie świadomości, szczególnie upośledzenia pamięci, a także zaburzenia uwagi związane z chorobą Alzheimera, w przedwczesnym starzeniu się (osłabieniu pamięci związanym z wiekiem, AAMI), w chorobie Parkinsona, w mongołowatości (zespole Downa), w zespole alkoholowym Korsakoffa i w upośledzeniach naczyniowych (upośledzenie wielozawałowe, MID). Związki według wynalazku mogą być także użyteczne w leczeniu zaburzeń ruchowych w chorobie Parkinsona lub w innych chorobach neurologicznych, takich jak pląsawica Huntingtona, zespół Tourette'a, późna dyskineza i hiperkineza.
Związki według wynalazku można też stosować w leczenia lub usuwaniu objawów uszkodzenia naczyń mózgowych i przypadków niedotlenienia mózgu. Mogą być stosowane w przypadkach patologii psychiatrycznych: schizofrenii, depresji, lęków, ataków paniki oraz zachowań kompulsywnych i obsesyjnych.
Mogą one zapobiegać objawom związanym z zaprzestaniem palenia tytoniu, picia alkoholu i przyjmowania róż nych substancji uzale ż niają cych, takich jak kokaina, LDS, wycią g z konopi i pochodne benzodiazepiny.
Związki te można też stosować jako środki przeciwbólowe.
W układzie żo łądkowo-jelitowym związki według wynalazku można stosować w leczeniu choroby Crohna, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, zespołu nadwrażliwości jelita i otyłości.
W tym celu zwią zki wedł ug wynalazku moż na stosować , w połączeniu z odpowiednimi zaróbkami, w postaci dowolnych środków dobranych do podawania dojelitowego, pozajelitowego lub przezskórnego, takich jak tabletki, tabletki powlekane cukrem, drażetki, twarde i miękkie kapsułki żelatynowe, suspensje lub roztwory do picia lub do wstrzykiwania, takie jak syropy lub ampułki, plastry do podawania przezskórnego itd., i podawać w dawce dziennej 0,01 - 20 mg/kg masy ciała.
Poniższe przykłady ilustrują wytwarzanie niektórych związków według wynalazku. Mikroanaliza elementarna i widma IR i NMR, a w pewnych przypadkach również dyfrakcyjne widma rentgenowskie, potwierdzają budowę otrzymanych związków.
Podane w nawiasach numery w tytułach przykładów odpowiadają numerom w pierwszej kolumnie tabeli podanej poniżej.
P r z y k ł a d 1 (Związek nr 1)
Chlorowodorek (trans)-5a,6,7,9,10,11-heksahydro-8,10a-metanopirydo[2',3':5,6]pirano[2,3-d]azepiny (2:1)
1,1. 3-[(3-Hydroksypirydyn-2-ylo)metylo]-1-azabicyklo-[2,2,2]oktan-3-ol
W 2000 ml kolbie trójszyjnej w atmosferze argonu umieszczono 52,9 g (484 mmole) 2-metylo-3-hydroksypirydyny rozpuszczonej w 1300 ml tetrahydrofuranu. Roztwór ochłodzono do -56°C i w ciągu 3 godzin wkroplono 750 ml (975 mmoli) 1,3 M roztworu 1-metylopropylolitu w cykloheksanie, utrzymując temperaturę poniżej -50°C. Pod koniec wkraplania pozwolono, aby temperatura wzrosła do -4°C w cią gu 45 minut, a następnie mieszaninę ponownie ochłodzono do -58°C i w ciągu 40 minut wkroplono 60,6 g (484 mmole) 1-azabicyklo-[2,2,2]-oktan-3-onu rozpuszczonego w 250 ml tetrahydrofuranu. Pozwolono, aby temperatura wzrosła do temperatury otoczenia i kontynuowano mieszanie przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 4°C i poddano hydrolizie przez dodanie 110 ml 36% wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Dodano 400 ml wody, mieszaninę pozostawiono do rozdzielenia się faz i fazę organiczną wyekstrahowano wodą. Fazy wodne połączono, mieszaninę ochłodzono do 4°C i dodano stężonego wodnego roztworu wodorotlenku sodu do osiągnięcia pH 8,4. Wytrącony osad odsączono i wysuszono pod próżnią w 80°C.
Otrzymano 62,5 g produktu. Temperatura topnienia: 270-272°C.
1.2. Chlorowodorek (trans)-5a,6,7,9,10,11-heksahydro-8,10a-metanopirydo[2',3':5,6]pirano[2,3-d]azepiny (2:1)
W 50 ml kolbie umieszczono 2,34 g (10 mmoli) 3-[(3-hydroksypirydyn-2-ylo)metylo]-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-olu rozpuszczonego w 10 ml kwasu metanosulfonowego i ogrzewano w temperaturze 180°C przez 48 godzin.
Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i wylano na lód. Mieszaninę zalkalizowano z użyciem stężonego wodnego roztworu wodorotlenku sodu i wyekstrahowano chloroformem. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 90/10/1 chloroformu, metanolu i amoniaku. Produkt otrzymano w postaci zasady, którą przeprowadzono w sól dodając roztworu kwasu chlorowodorowego w etanolu. Wyodrębniono 1,55 g chlorowodorku.
Temperatura topnienia: >300°C.
PL 201 683 B1
P r z y k ł a d 2 (Związek nr 2)
Chlorowodorek (5aS, 10aR)-5a,6,7,9,10,11-heksahydro-8,-10a-metanopirydo[2',3':5,6]pirano[2,3-d]azepiny (2:1)
2.1. (3R,5R)-(-)-O,O'-dibenzoilo-L-winian (5aS,10aR)-5a,6,7,9,10,11-heksahydro-8,10a-metanopirydo[2',3':5,6]pirano[2,3-d]azepiny (1,2)
W 500 ml kolbie umieszczono 15,335 g (0,0709 mola) (trans)-5a,6,7,9,10,11heksahydro-8,10a-metanopirydo-[2',3':5,6]pirano[2,3-d]azepiny w 50 ml octanu etylu. Dodano roztworu 50,83 g (0,142 mola) kwasu (3R,5R)-(-)-O,O'-dibenzoilo-L-winowego w 50 ml octanu etylu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w 885 ml 7/3 mieszaniny wody i etanolu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po ochłodzeniu, otrzymane kryształy zebrano przez odsączenie i poddano rekrystalizacji z 50 ml gorącego propan-2-olu.
Po ochłodzeniu otrzymano 13,7 g kryształów.
Temperatura topnienia: 145-148°C;
[a]D20 = -104,3° (c = 0,5, MeOH).
2.2. Chlorowodorek (5aS, 10aR)-5a,6,7,9,10,11-heksahydro-8,10a-metanopirydo-[2',3':5,6]pirano[2,3-d]azepiny (2:1)
W wyniku podziałania na otrzymany w poprzednim etapie związek wodnym roztworem węglanu potasu, a następnie ekstrakcji dichlorometanem otrzymano 3,1 g (0,0143 mola) związku w postaci zasady.
Temperatura topnienia: 69-71°C.
[a]D20 = -75,4° (c = 1, MeOH).
Zasadę tę rozpuszczono w 10 ml etanolu w 50 ml kolbie, dodano 6 ml (0,030 mola) 6M roztworu kwasu chlorowodorowego w propan-2-olu, mieszaninę odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozprowadzono ponownie w 40 ml propan-2-olu, mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i dodano 5 ml etanolu. Po ochłodzeniu, otrzymane kryształy zebrano przez odsączenie i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 3,4 g białych kryształów.
Temperatura topnienia: 330°C;
[a]D20 = -85,3° (c = 1, MeOH).
P r z y k ł a d 3 (Związek nr 4) (trans)-2-Bromo-5a,6,7,9,10,11-heksahydro-8,10a-metanopirydo[2',3':5,6]pirano[2,3-d]azepina
3.1. 3-[(6-Bromo-3-hydroksypirydyn-2-ylo)metylo]-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ol
W 1000 ml kolbie umieszczono 52,23 g (0,223 mola) 3-[(3-hydroksypirydyn-2-ylo)metylo]-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-olu i przeprowadzono w stan suspensji w 500 ml wody w temperaturze otoczenia. Dodano 26,7 g (0,669 mola) wodorotlenku sodu rozpuszczonego w 350 ml wody i 26,5 g (0,223 mola) bromku potasu i mieszaninę mieszano, aż do całkowitego rozpuszczenia przed wkropleniem 11,5 ml (0,223 mola) bromu, w ciągu 2 godzin.
Mieszaninę mieszano przez 18 godzin w temperaturze otoczenia, a następnie mieszaninę reakcyjną zobojętniono dodając 23 ml kwasu octowego. Mieszaninę ochłodzono w łaźni lodowej i wytrącony osad odsączono. Roztwór macierzysty zatężono i wytrącony osad roztarto z propan-2-olem, odsączono i przemyto.
Otrzymano 27,9 g produktu.
Temperatura topnienia: 215-221°C.
3.2. (trans)-2-Bromo-5a,6,7,9,10,11-heksahydro-8,10a-metanopirydo[2',3':5,6]pirano[2,3-d]azepina
W 100 ml kolbie umieszczono 6,1 g 3-[(6-bromo-3-hydroksypirydyn-2-ylo)metylo]-1-azabicyklo-[2,2,2]oktan-3-olu i 50 ml stężonego kwasu siarkowego. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 130°C przez 72 godziny, a następnie ochłodzono do temperatury otoczenia i wylano na lód. Fazę wodną zalkalizowano do pH 10 z użyciem stężonego wodnego roztworu wodorotlenku sodu i wyekstrahowano chloroformem. Fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 90/10/4 dichlorometanu, metanolu i amoniaku.
Otrzymano 1,2 g produktu.
Temperatura topnienia: 157-159°C.
P r z y k ł a d 4 (Związek nr 28)
Bromowodorek (trans)-(-)-2-bromo-5a,6,7,9,10,11-heksahydro-8,10a-metanopirydo[2',3':5,6]pirano[2,3-d]azepiny (1:1)
PL 201 683 B1
4.1. (3R,5R)-(-)-O,O'-dibenzoilo-L-winian (5aS,10aR)-2-bromo-5a,6,7,9,10,11-heksahydro-8,10a-metanopirydo-[2',3':5,6]pirano[2,3-d]azepiny (1:2)
W 50 ml kolbie umieszczono 0,3 g (1 mmol) (trans)-2-bromo-5a,6,7,9,10,11-heksahydro-8,10a-metanopirydo-[2',3':5,6]pirano[2,3-d]azepiny rozpuszczonej w 10 ml octanu etylu i dodano 0,358 g (1 mmol) kwasu O,O'-(-)-dibenzoilo-L-winowego rozpuszczonego w 3 ml octanu etylu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano rekrystalizacji z 5 ml gorącego propan-2-olu. Po ochłodzeniu otrzymane kryształy odsączono i wysuszono pod próżnią.
Otrzymano 0,12 g kryształów.
Temperatura topnienia: 200°C.
[a]D20 = -106° (c = 0,5, MeOH).
4.2. Bromowodorek (trans)-(-)-2-bromo-5a,6,7,9,10,11-heksahydro-8,10a-metanopirydo[2',3':5,6]pirano[2,3-d]azepiny (1:1)
Przemianę w zasadę przeprowadzono przez podziałanie na otrzymany w poprzednim etapie związek wodnym roztworem wodorotlenku sodu, a następnie ekstrakcję dichlorometanem. Porcję 0,3 g (1 mmol) zasady rozpuszczono w 30 ml propan-2-olu w 100 ml kolbie. Dodano 0,36 ml (2 mmole) 33% roztworu kwasu bromowodorowego w kwasie octowym. Po ochłodzeniu do 4°C, otrzymane kryształy odsączono i wysuszono pod próżnią.
Otrzymano 0,25 g białych kryształów.
Temperatura topnienia: 350-352°C;
[a]D20 = -76,3° (c=0,5, MeOH).
P r z y k ł a d 5 (Związek nr 24)
Chlorowodorek (trans)-(-)-2-chloro-5a,6,7,9,10,11-heksahydro-8,10a-metanopirydo-[2',3':5,6]-pirano[2,3-d]azepiny (2:1)
Porcję 0,2 g (0,68 mmola) (trans)-(-)-2-bromo-5a,6,7,9,10,11-heksahydro-8,10a-metanopirydo[2',3':5,6]pirano[2,3-d]azepiny rozpuszczono w 4 ml stężonego wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i ogrzewano w temperaturze 180°C w zamkniętej rurze przez 48 godzin. Fazę wodną odparowano, a pozostałość poddano rekrystalizacji z propan-2-olu.
Otrzymano 0,075 g kryształów.
Temperatura topnienia: 339-344°C;
[a]D20 = -81° (c = 0,5, MeOH).
P r z y k ł a d 6 (Związek nr 27)
Bromowodorek (trans)-2-cyjano-5a,6,7,9,10,11-heksahydro-8,10a-metanopirydo[2',3':5,6]pirano[2,3-d]azepiny (1:1)
W 50 ml kolbie 0,45 g (1,52 mmola) (trans)-2-bromo-5a,6,7,9,10,11-heksahydro-8,10a-metanopirydo[2',3':5,6]pirano[2,3-d]azepiny rozpuszczono w 8 ml pirydyny, dodano 0,205 g (2,29 mmola) cyjanku miedzi i mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 godzin. Dodano 75 ml dichlorometanu i fazę organiczną przemyto 45 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu, a następnie 75 ml wody. Fazę organiczną wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 0,22 g oczekiwanego produktu. Produkt ten rozpuszczono w propan-2-olu i poddano działaniu jednego równoważnika 33% kwasu bromowodorowego rozpuszczonego w kwasie octowym. Po ochłodzeniu, kryształy odsączono, wysuszono pod próżnią i otrzymano 0,21 g produktu.
Temperatura topnienia: 329-332°C.
P r z y k ł a d 7 (Związek nr 10)
Bromowodorek (trans)-2-(4-metylofenylo)-5a,6,7,9,10,11-heksahydro-8,10a-metanopirydo[2',3':5,6]pirano[2,3-d]azepiny (2:1)
W 10 ml reaktorze umieszczono 0,3 g (1 mmol) (trans)-2-bromo-5a, 6, 7,9,10,11-heksahydro8,10a-metanopirydo-[2',3':5,6]pirano[2,3-d]azepiny w 6 ml toluenu, 0,193 g (1,4 mmola) kwasu 4-metylofenyloboronowego, 0,072 g (0,06 mmola) [tetrakis(trifenylo)fosfina]palladu, 1 ml (2 mmole) 2M wodnego roztworu węglanu sodu i 0,05 ml etanolu, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 72 godziny. Po odstaniu, fazę organiczną naniesiono na żel krzemionkowy i poddano elucji mieszaniną 97/3/0,3 dichlorometanu, metanolu i amoniaku.
Otrzymano 0,31 g produktu, który przeprowadzono w sól przez podziałanie dwoma równoważnikami kwasu bromowodorowego rozpuszczonego w kwasie octowym.
Temperatura topnienia: 355°C.
PL 201 683 B1
P r z y k ł a d 8 (Związek nr 5)
Chlorowodorek (trans)-11-metylo-5a,6,7,9,10,11-heksahydro-8,10a-metanopirydo-[2',3':5,6]-pirano[2,3-d]azepiny (2:1)
W 100 ml trójszyjnej kolbie umieszczono (trans)-5a,6,7,9,10,11-heksahydro-8,10a-metanopirydo[2',3':5,6]pirano[2,3-d]azepinę w 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -78°C i wkroplono 1,2 ml (3 mmole) 2,5 M butylolitu w heksanie, po czym mieszanie w -78°C kontynuowano przez 30 minut. Dodano 0,19 ml (3 mmole) jodometanu i pozwolono mieszaninie ogrzać się powoli do temperatury otoczenia, a następnie dodano 100 ml wody i całość wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 90/10/1 dichlorometanu, metanolu i amoniaku. Otrzymany produkt poddano działaniu dwóch równoważników kwasu chlorowodorowego rozpuszczonego w propan-2-olu i wyodrębniono przez odsą czenie 0,15 g kryształów.
Temperatura topnienia: >330°C.
P r z y k ł a d 9 (Związek nr 9)
Bromowodorek (trans)-a-furan-3-ylo-5a,6,7,9,10,11-heksahydro-10aH-8,10a-metanopirydo-[2',3':5,6]-pirano[2,3-d]azepino-11-metanolu (2:1)
Do 0,43 g (2 mmole) (trans)-5a,6,7,9,10,11-heksahydro-8,10a-metanopirydo[2',3':5,6]pirano [2,3-d]azepiny dodano furano-3-karboksyaldehydu w warunkach opisanych w przykładzie 8. Po przeprowadzeniu w sól przez podziałanie 2 równoważnikami kwasu bromowodorowego w kwasie octowym otrzymano 0,3 g związku.
Temperatura topnienia: 69-73°C z rozkładem.
P r z y k ł a d 10 (Związek nr 26)
Bromowodorek (trans)-2,4-dibromo-5a,6,7,9,10,11-heksahydro-8,10a-metanopirydo-[2',3':5,6]pirano[2,3-d]azepiny (1:1)
10.1. 3-[(4,6-Dibromo-3-hydroksypirydyn-2-ylo)metylo]-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ol
W 2000 ml kolbie umieszczono roztwór 24 g (0,426 mola) wodorotlenku potasu w 600 ml wody i dodano 50,0 g (0,213 mola) 3-[(3-hydroksypirydyn-2-ylo)metylo]-1-azabicyklo[2,2,2]-oktan-3-olu, a następnie w ciągu 40 minut wkroplono roztwór 10,93 ml (0,213 mol) bromu i 152,4 g (1,280 mola) bromku potasu w 600 ml wody i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Odczyn mieszaniny doprowadzono do pH 7,5 dodając kwasu octowego i mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę przesączono i otrzymaną substancję stałą wysuszono, po czym roztworzono w 1000 ml etanolu i otrzymaną suspensję ogrzewano przez 2 godziny. Po ochłodzeniu, wytrącony osad odsączono i wysuszono.
Otrzymano 21,24 g substancji stałej.
Temperatura topnienia: 260-265°C.
10.2. Bromowodorek (trans)-2,4-dibromo-5a,6,7,9,10,11-heksahydro-8,10a-metanopirydo[2',3':5,6]pirano[2,3-d]azepiny (1:1)
W 500 ml kolbie umieszczono 10 g (25 mmoli) 3-[(4,6-dibromo-3-hydroksypirydyn-2-ylo)metylo]-1-azabicyklo[2,2,2]-oktan-3-olu, 150 ml stężonego kwasu siarkowego i dodano 3,6 g (25 mmol) pentachlorku fosforu, mieszaninę ogrzewano w temperaturze 150°C przez 48 godzin. Mieszaninę ochłodzono, wylano na 300 g lodu, wartość pH doprowadzono do 10 dodając amoniaku i mieszaninę wyekstrahowano chloroformem. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i przesączono, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 98/2/0,2 chloroformu, metanolu i amoniaku. Po przeprowadzeniu otrzymanej substancji stałej w sól przez podziałanie jednym równoważnikiem kwasu bromowodorowego w kwasie octowym otrzymano 3,53 g bromowodorku.
Temperatura topnienia: 320 °C z rozkładem.
W poniższej tabeli przedstawiono strukturę chemiczną i właściwości fizyczne niektórych związków według wynalazku. W kolumnach „R1 i „R2, „C6H5,, „C6H4 i „C6H3 oznaczają odpowiednio, niepodstawione, monopodstawione lub dipodstawione grupy fenylowe. Wskazano podstawniki i ich pozycje. „C4H3O oznacza 3-furanyl. „2-C10H7 oznacza 2-naftyl. Kolumna „5a,10a wskazuje konfigurację centrów chiralności 5a i 10a, a „+/- oznacza racemat.
W kolumnie „sól, „- oznacza związek w postaci zasady, „HCl oznacza chlorowodorek, „HBr oznacza bromowodorek, „dbL oznacza dibenzoilo-L-winian, a „dbD oznacza dibenzoilo-D-winian. Wskazano stosunek molowy kwas : zasada.
W kolumnie „t. t. (°C), „(r) oznacza temperaturę topnienia z rozkładem.
PL 201 683 B1
| Nr | R1 | R2 | R3 | 5a,10a | Sól | T.t. (°C) | [a]D20 (°) |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 1 | H | H | H | (+/-) | HCl 2:1 | >300 | - |
| 2 | H | H | H | S,R | dbL 1:1 | 145-148 | -104,3 ¢=0,5, MeOH |
| - | 69-71 | -75,4 c=1, MeOH | |||||
| HCl 2:1 | 330 | -85,3 c=1, MeOH | |||||
| 3 | H | H | H | R,S | - | 69-71 | +75 c=1, MeOH |
| 4 | H | Br | H | (+/-) | - | 157-159 | - |
| 5 | CH3 | H | H | (+/-) | HCl 2:1 | >330 | - |
| 6 | CH2CH3 | H | H | (+/-) | HBr 2:1 | 170 (r) | - |
| 7 | CH2C6H5 | H | H | (+/-) | HBr 2:1 | 274-276 | - |
| 8 | CH(OH)C6H5 | H | H | (+/-) | HCl 2:1 | 231-233 | - |
| 9 | CH(OH)-3-C4H3O | H | H | (+/-) | HBr 2:1 | 69-73 (r) | - |
| 10 | H | C4H3-4-CH3 | H | (+/-) | HBr 2:1 | 355 | - |
| 11 | H | C6H5 | H | (+/-) | HBr 1:1 | 350-359 | - |
| 12 | H | C6H4-4-OCF3 | H | (+/-) | - | 120-121 | - |
| 13 | H | C6H4-4-CF3 | H | (+/-) | - | 120 | - |
| 14 | H | C6H4-3-NO2 | H | (+/-) | - | 203 (r) | - |
| 15 | H | C6H4-3-COCH3 | H | (+/-) | HBr 2:1 | 260 | - |
| 16 | H | C6H3-3,4-(OCH2O) | H | (+/-) | HBr 2:1 | 310 | - |
| 17 | H | C6H3-3,5-(CF3)2 | H | (+/-) | - | 102-103 | - |
| 18 | H | C6H4-4-F | H | (+/-) | HBr 2:1 | 302 | - |
| 19 | H | C6H4-4-C6H5 | H | (+/-) | HBr 2:1 | 350 | - |
| 20 | H | 2-C10H7 | H | (+/-) | - | 182 | - |
| 21 | H | Br | H | - | dbL 1:1 | 200 | -106 c=0,7, MeOH |
| 22 | H | Br | H | + | dbD 1:1 | 214-217 | + 108 c=0,4, MeOH |
| 23 | H | Cl | H | (+/-) | HCl 2:1 | 280-281 | - |
| 24 | H | Cl | H | - | HCl 2:1 | 339-344 | -81 c=0,5, MeOH |
| 25 | H | Cl | H | + | - | 82-85 | +94,1 c=0,5, CHCl3 |
| 26 | H | Br | Br | (+/-) | HBr 1:1 | 320 (r) | - |
| 27 | H | CN | H | (+/-) | HBr 1:1 | 329-332 | - |
| 28 | H | Br | H | - | HBr 1:1 | 350-352 | -76,3 c=0,5, MeOH |
PL 201 683 B1
Związki według wynalazku poddano próbom wykazującym ich właściwości terapeutyczne.
Zostały one przebadane pod względem ich powinowactwa do receptorów nikotynowych zawierających podjednostki α4β2, sposobami opisanymi przez Andersena i Arnerica, Eur. J. Pharmacol (1994) 253, 261 i przez Halla i innych, Brain Res. (1993) 600, 127.
Odcięto głowy samców szczurów Sprague Dawley o wadze 150 do 200 g i szybko wyjęto z nich całe mózgi, które zhomogenizowano w 15 objętościach 0,32 M roztworu sacharozy w temperaturze 4°C, a następnie wirowano przy 1000 g przez 10 minut. Pastylkę odrzucono, a supernatant wirowano przy 20000 g przez 20 minut w temperaturze 4°C. Osad zhomogenizowano w młynku Polytron™ w temperaturze 4°C w 15 obję toś ciach wody podwójnie destylowanej, a następnie wirowano przy 8000 g przez 20 minut. Osad usunięto, supernatant i „kożuszek wirowano przy 40000 g przez 20 minut, pastylkę osadu ponownie przeprowadzono w stan suspensji w 15 ml podwójnie destylowanej wody w temperaturze 4°C i jeszcze raz odwirowano przy 40000 g przed zamrożeniem do temperatury -80°C.
W dniu badania preparat powoli odmroż ono i przeprowadzono stan suspensji w 3 obję tościach roztworu buforowego. Porcję 150 μ zawiesiny błonowej inkubowano w temperaturze 4°C przez 120 minut w obecności 100 gl 1 nM [3H] cytyzyny w objętości ostatecznej roztworu buforowego 500 gl i w obecności lub bez badanego związku. Reakcję przerywano przez przesączenie przez filtry Whatman GF/B™ uprzednio poddane obróbce polietylenoiminą, przy czym filtry przemywano dwukrotnie w temperaturze 4°C porcjami po 5 ml roztworu buforowego i mierzono radioaktywność filtru metodą scyntygrafii cieczowej. Niespecyficzne wiązanie oznaczano w obecności 10 gM (-)-nikotyny.
Niespecyficzne wiązanie stanowiło 75-85% ogólnego wiązania uzyskanego na filtrze. Dla każdego stężenia badanego związku określano procentowe hamowanie specyficznego wiązania [3H]cytyzyny, a następnie obliczano wartość IC50, stężenie związku, które hamuje 50% wiązania specyficznego. Wartości IC50 związków według wynalazku wynoszą 0,08 - 1 gM.
Związki według wynalazku badano również pod względem ich powinowactwa do receptorów nikotynowych zawierających podjednostkę α.7, sposobami opisanymi przez Marksa i Collinsa, J. Pharmacol. Exp. Ther. (1982) 22 554 oraz Marksa i innych, Mol. Pharmacol. (1986) 30 427.
Odcięto głowy samców szczurów OFA o wadze 150 do 200 g i szybko wyjęto z nich całe mózgu, które zhomogenizowano w młynku Polytron™, w 15 objętościach 0,32 M roztworu sacharozy w temperaturze 4°C, a następnie wirowano przy 1000 g przez 10 minut. Po usunięciu osadu wirowano supernatant przy 8000 g przez 20 minut w temperaturze 4°C. Pastylkę osadu zhomogenizowano w młynku Polytron™ w 15 objętościach wody podwójnie destylowanej, w temperaturze 4°C, a następnie wirowano przy 8000 g przez 20 minut. Osad usunięto, a supernatant i „kożuszek wirowano przy 40000 g przez 20 minut i pastylkę osadu ponownie przeprowadzono w stan suspensji w 15 objętościach podwójnie destylowanej wody w temperaturze 4°C, a potem jeszcze raz odwirowano przy 40000 g przez 20 minut przed zamrożeniem do temperatury -80°C.
W dniu badania preparat powoli odmrożono i przeprowadzono w stan suspensji w 5 objętościach roztworu buforowego. Porcję 150 ul zawiesiny błonowej wstępnie inkubowano w temperaturze 37°C przez 30 minut, w ciemności, w obecności lub bez badanego związku. Zawiesinę błonową inkubowano następnie przez 60 minut w temperaturze 37°C, w ciemności, w obecności 50 gl 1 nM [3H]a-bungarotoksyny, przy końcowej objętości 20 mM roztworu buforowego HEPES wynoszącej 250 gl i w obecności 0,05% polietylenoiminy. Reakcję zatrzymano przez odsączenie na filtrach Whatman GF/B™ uprzednio poddanych działaniu 0,5% polietylenoiminy przez 3 godziny. Filtry przemyto dwukrotnie w temperaturze 4°C 5 ml roztworu buforowego i zmierzono radioaktywność filtru metodą scyntygrafii cieczowej. Niespecyficzne wiązanie oznaczano przy stężeniu końcowym α-bungarotoksyny 1 gM; niespecyficzne wiązanie stanowiło 60% ogólnego wiązania uzyskanego na filtrze. Dla każdego stężenia badanego związku określano procentowo hamowanie wiązania specyficznego [3H]a-bungarotoksyny, a następnie obliczano wartość IC50, stężenie związku, które hamuje 50% wiązania specyficznego. Wartości IC50 związków według wynalazku wynoszą 1-20 gM.
Związki według wynalazku badano ponadto pod względem ich powinowactwa do obwodowych receptorów nikotynowych typu zwojowego, zgodnie ze sposobem opisanym przez Houghtlinga i innych, Mol. Pharmacol. (1995) 48 280-287.
Zdolność związku do podstawiania [3H]-epibatydyny w błonach z bydlęcego nadnercza jest miarą jego powinowactwa do tych receptorów.
Bydlęce nadnercza przechowywane w -80°C rozmrożono i zhomogenizowano w młynku Polytron™ w 20 objętościach 50 mM buforu Tris HCl o pH 7,4, w 4°C, a następnie wirowano przy 35000 g przez 10 minut. Supernatant usunięto, a osad ponownie przeprowadzono w stan suspensji w 30 obję10
PL 201 683 B1 tościach 50 mM buforu Tris HCl w 4°C i ponownie zhomogenizowano przed ponownym odwirowaniem przy 35000 g przez 10 minut. Końcowy osad rozprowadzono w 10 objętościach buforu Tris HCl w 4°C.
Porcję 100 μΐ błony lub 10 mg świeżej tkanki inkubowano w 24°C przez 3 godziny, w obecności 50 μΐ 0,66 nM [3H]-epibatydyny przy końcowej objętości buforu 250 μ!, w obecności lub bez badanego związku. Reakcję przerywano przez rozcieńczenie próbek 50 μΜ buforem Tris HCl pH 7,4 w 4°C, a następnie odsączenie na filtrach Whatman GF/B™ uprzednio poddanych działaniu przez 3 godziny 0,5% polietylenoiminy. Filtry przemywano dwukrotnie 5 ml roztworu buforowego i mierzono radioaktywność filtru metodą scyntygrafii cieczowej. Określono niespecyficzne wiązanie w obecności (-)nikotyny przy końcowym stężeniu 2 mM; niespecyficzne wiązanie stanowi 30 - 40% ogólnego wiązania uzyskanego na filtrze. Dla każdego stężenia badanego związku określano procentowe hamowanie wiązania specyficznego [3H]-epibatydyny, a następnie obliczano wartość IC50, stężenie związku, które hamuje 50% wiązania specyficznego. Wartości IC50 najaktywniejszych związków według wynalazku wynoszą od 9 do 20 μΜ.
Wyniki przeprowadzonych prób wykazują, że pewne związki według wynalazku są selektywnymi ligandami dla podjednostek α4β2 receptora nikotynowego.
Związki według wynalazku były również przedmiotem badań in vivo, które wykazały ich właściwości lecznicze.
Przykładowo były one badane w modelu gorącej płytki, zgodnie ze sposobem opisanym przez Eddy'ego i Leimbacha, J. Pharmacol. Exp. Ther. (1953) 107 385-393, w celu zbadania i ilościowego określenia ewentualnego działania przeciwbólowego. Myszy o masie 20-30 g poddano działaniu bodźca cieplnego na drodze kontaktu ich łap z płytką utrzymywaną w stałej temperaturze 57,5°C przez termostatowaną łaźnię wodną. Zmierzono czas reakcji na ból, która objawia się lizaniem łap lub podskakiwaniem. Po okresie podawania wstępnego prowadzonego drogą podskórną lub doustnie (każda grupa składała się z 8 zwierząt dla każdego sposobu podawania wstępnego), myszy umieszczano pojedynczo na płytce i mierzono czas reakcji na ból. Zwierzęta zdejmowano z płytki natychmiast po objawach bólu. Najdłuższy czas narażenia na bodziec wynosił 30 sekund. Średni czas reakcji łącznie z błędem standardowym średniej (s.e.m.) wyznaczano dla każdej grupy. Nieparametryczną analizę wariancyjną (Kruskala-Wallisa) przeprowadzano dla całej grupy. Test Wilcoxona umożliwia porównanie każdej leczonej grupy z grupą porównawczą. Różnice zostały uznane za znaczące statystycznie, przy progu 5%.
Czas reakcji jest znacząco zwiększony przez leki przeciwbólowe, głównie o działaniu ośrodkowym.
Związki według wynalazku wykazują aktywność w tych badaniach w dawkach 3-30 mg/kg przy śródotrzewnowej lub doustnej drodze podawania.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne pirydopiranoazepiny, w postaci czystych izomerów geometrycznych lub izomerów optycznych albo mieszanin takich izomerów, o ogólnym wzorze (I) w którymR1 oznacza atom wodoru, (C1-C4)alkil, fenylo(C1-C4)alkil, fenylohydroksy(C1-C4)alkil lub furanylohydroksy(C1-C4)alkil,R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę cyjanową, albo fenyl lub naftyl ewentualnie podstawione atomem chlorowca, trifluorometylem, trifluorometoksylem, grupą nitrową, acetylem, (C1-C6)alkilem, grupą metylenodioksy przyłączoną w pozycjach 2 i 3 lub 3 i 4 pierścienia fenylowego albo fenylem, aPL 201 683 B1R3 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca;w postaci zasady lub soli addycyjnych z kwasami.
- 2. Sposób wytwarzania pochodne pirydopiranoazepiny zdefiniowanych w zastrz. 1, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze (IV) w którym R2 i R3 mają znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się dehydratacji w kwaśnym środowisku, a następnie przegrupowaniu w wysokiej temperaturze, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze (la)
- 3. Pochodne pirydopiranoazepiny zdefiniowane w zastrz. 1, do stosowania jako lek.
- 4. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną w połączeniu z odpowiednią zaróbką, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną pirydopiranoazepiny zdefiniowaną w zastrz. 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9902784A FR2790474B1 (fr) | 1999-03-05 | 1999-03-05 | Derives de pyridopyranoazepines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PCT/FR2000/000502 WO2000053608A1 (fr) | 1999-03-05 | 2000-03-01 | Derives de pyridopyranoazepines, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL352330A1 PL352330A1 (en) | 2003-08-11 |
| PL201683B1 true PL201683B1 (pl) | 2009-04-30 |
Family
ID=9542888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL352330A PL201683B1 (pl) | 1999-03-05 | 2000-03-01 | Pochodne pirydopiranoazepiny, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6538003B1 (pl) |
| EP (1) | EP1161434B1 (pl) |
| JP (1) | JP4806123B2 (pl) |
| KR (2) | KR20070086359A (pl) |
| CN (1) | CN1137894C (pl) |
| AR (1) | AR022820A1 (pl) |
| AT (1) | ATE231869T1 (pl) |
| AU (1) | AU764625B2 (pl) |
| BG (1) | BG65211B1 (pl) |
| BR (1) | BR0008763A (pl) |
| CA (1) | CA2372063C (pl) |
| CO (1) | CO5160250A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ302259B6 (pl) |
| DE (1) | DE60001307T2 (pl) |
| DK (1) | DK1161434T3 (pl) |
| EE (1) | EE04497B1 (pl) |
| ES (1) | ES2191611T3 (pl) |
| FR (1) | FR2790474B1 (pl) |
| HK (1) | HK1040398B (pl) |
| HR (1) | HRP20010655B1 (pl) |
| HU (1) | HU228671B1 (pl) |
| ID (1) | ID30116A (pl) |
| IL (2) | IL145150A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA01008972A (pl) |
| NO (1) | NO327119B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ513561A (pl) |
| PE (1) | PE20001543A1 (pl) |
| PL (1) | PL201683B1 (pl) |
| RS (1) | RS49997B (pl) |
| RU (1) | RU2238273C2 (pl) |
| SK (1) | SK284339B6 (pl) |
| TR (1) | TR200102403T2 (pl) |
| TW (1) | TWI222975B (pl) |
| UA (1) | UA61164C2 (pl) |
| UY (1) | UY26048A1 (pl) |
| WO (1) | WO2000053608A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200106811B (pl) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
| CN100518823C (zh) | 2002-07-18 | 2009-07-29 | 赛托斯生物技术公司 | 半抗原-载体偶联物及其用途 |
| CN1735414A (zh) * | 2002-12-06 | 2006-02-15 | 北岸长岛犹太人研究学院 | 用α7受体结合类胆碱激动剂抑制炎症 |
| US7238715B2 (en) * | 2002-12-06 | 2007-07-03 | The Feinstein Institute For Medical Research | Treatment of pancreatitis using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists |
| US8580842B2 (en) * | 2003-09-30 | 2013-11-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them |
| US8316104B2 (en) | 2005-11-15 | 2012-11-20 | California Institute Of Technology | Method and apparatus for collaborative system |
| US20080167286A1 (en) | 2006-12-12 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions and their methods of use |
| US8486979B2 (en) * | 2006-12-12 | 2013-07-16 | Abbvie Inc. | 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof |
| UY30846A1 (es) * | 2006-12-30 | 2008-07-31 | Abbott Gmbh & Amp | Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos |
| US20080255203A1 (en) * | 2007-04-12 | 2008-10-16 | Abbott Laboratories | Heterocyclic compounds and their methods of use |
| US20090076059A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched dianicline |
| EP2623504A1 (de) | 2007-12-07 | 2013-08-07 | Abbott GmbH & Co. KG | 5,6-Disubstituierte Oxindol-Derivate und ihre Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Vasopressin-abhängigen Erkrankungen |
| WO2009071687A1 (de) | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Amidomethyl-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen |
| CA2707669C (en) * | 2007-12-07 | 2016-07-05 | Wilfried Braje | 5-halogen-substituted oxindole derivatives and use thereof for treating vasopressine-dependent diseases |
| US8703774B2 (en) * | 2007-12-07 | 2014-04-22 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases |
| US20090221648A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-09-03 | Abbott Laboratories | Compositions for treatment of cognitive disorders |
| US8383657B2 (en) * | 2007-12-21 | 2013-02-26 | Abbott Laboratories | Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof |
| US9463190B2 (en) | 2008-03-31 | 2016-10-11 | University Of South Florida | Methods of treating disease-induced ataxia and non-ataxic imbalance |
| ES2541528T3 (es) | 2008-11-19 | 2015-07-21 | Forum Pharmaceuticals Inc. | Tratamiento de trastornos cognitivos con (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma |
| TW201031664A (en) | 2009-01-26 | 2010-09-01 | Targacept Inc | Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide |
| WO2010132423A1 (en) * | 2009-05-11 | 2010-11-18 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cognitive disorders with certain alpha-7 nicotinic acid receptors in combination with acetylcholinesterase inhibitors |
| WO2010138600A2 (en) * | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions for the treatment of pain |
| JP5749797B2 (ja) | 2010-05-17 | 2015-07-15 | フォルム ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド | （ｒ）−７−クロロ−ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩一水和物の結晶形 |
| CA2872005A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Forum Pharmaceuticals, Inc. | Methods of maintaining, treating or improving cognitive function |
| US9585867B2 (en) | 2015-08-06 | 2017-03-07 | Charles Everett Ankner | Cannabinod formulation for the sedation of a human or animal |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3008226B2 (ja) * | 1991-01-16 | 2000-02-14 | 第一製薬株式会社 | 六環性化合物 |
| GB9301660D0 (en) * | 1993-01-28 | 1993-03-17 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| JPH11512443A (ja) * | 1995-09-22 | 1999-10-26 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規な置換アザ環式またはアザ二環式化合物 |
| FR2761072B1 (fr) * | 1997-03-20 | 1999-04-23 | Synthelabo | Derives de 2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| NZ500643A (en) * | 1997-05-30 | 2001-12-21 | Neurosearch As | Spiro-quinuclidine derivatives and their use in treating conditions responsive to nicotinic ACh receptor modulators |
| AR013184A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis |
| SE9900100D0 (sv) * | 1999-01-15 | 1999-01-15 | Astra Ab | New compounds |
-
1999
- 1999-03-05 FR FR9902784A patent/FR2790474B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-01-03 UA UA2001085808A patent/UA61164C2/uk unknown
- 2000-03-01 CO CO00014724A patent/CO5160250A1/es unknown
- 2000-03-01 KR KR1020077013746A patent/KR20070086359A/ko not_active Withdrawn
- 2000-03-01 CA CA2372063A patent/CA2372063C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-01 SK SK1242-2001A patent/SK284339B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 CZ CZ20013102A patent/CZ302259B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 KR KR1020017011245A patent/KR100768355B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-01 BR BR0008763-7A patent/BR0008763A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-03-01 DE DE60001307T patent/DE60001307T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-01 TR TR2001/02403T patent/TR200102403T2/xx unknown
- 2000-03-01 PL PL352330A patent/PL201683B1/pl unknown
- 2000-03-01 RS YUP-596/01A patent/RS49997B/sr unknown
- 2000-03-01 ES ES00907746T patent/ES2191611T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-01 HR HR960321A patent/HRP20010655B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 ID IDW00200101796A patent/ID30116A/id unknown
- 2000-03-01 RU RU2001123126/04A patent/RU2238273C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 EE EEP200100470A patent/EE04497B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 WO PCT/FR2000/000502 patent/WO2000053608A1/fr not_active Ceased
- 2000-03-01 DK DK00907746T patent/DK1161434T3/da active
- 2000-03-01 IL IL14515000A patent/IL145150A0/xx active IP Right Grant
- 2000-03-01 NZ NZ513561A patent/NZ513561A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 US US09/913,679 patent/US6538003B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-01 EP EP00907746A patent/EP1161434B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-01 HU HU0201753A patent/HU228671B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 CN CNB008046662A patent/CN1137894C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-01 JP JP2000604044A patent/JP4806123B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-01 HK HK02101759.7A patent/HK1040398B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 AU AU29226/00A patent/AU764625B2/en not_active Ceased
- 2000-03-01 MX MXPA01008972A patent/MXPA01008972A/es unknown
- 2000-03-01 AT AT00907746T patent/ATE231869T1/de active
- 2000-03-03 AR ARP000100942A patent/AR022820A1/es active IP Right Grant
- 2000-03-03 PE PE2000000187A patent/PE20001543A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-03 UY UY26048A patent/UY26048A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-03-08 TW TW089103753A patent/TWI222975B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-16 BG BG105828A patent/BG65211B1/bg unknown
- 2001-08-17 ZA ZA200106811A patent/ZA200106811B/en unknown
- 2001-08-28 IL IL145150A patent/IL145150A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-03 NO NO20014270A patent/NO327119B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-06 US US10/359,881 patent/US6908927B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL201683B1 (pl) | Pochodne pirydopiranoazepiny, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny | |
| EP1135389B1 (fr) | Derives de 1,4-diazabicyclo 3.2.2]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| PL172852B1 (pl) | Nowe pochodne piperydyny i sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny PL PL | |
| JP2012529529A (ja) | ヒスタミンｈ３インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、並びにその使用方法 | |
| CA2482312A1 (en) | Thienyl compounds | |
| FR2832714A1 (fr) | Derives de 4-(oxazolopyridin-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonane, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JP2001518099A (ja) | ２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン、その製造および治療における適用 | |
| IE903616A1 (en) | Neuroprotectant Agents | |
| US8633215B2 (en) | Thienyl-and furanyl-isoquinolinones and methods for using them | |
| CA2101933A1 (en) | Neuroprotectant agents | |
| CZ200030A3 (cs) | Deriváty 6-pyrrolidin-2-ylpyrindinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |