TWI222975B - Pyridopyranoazepine derivatives, their preparation and their therapeutic application - Google Patents

Description

1222975 A7 B7 五、發明說明（ 本發明係關於通式（1)之化合物

R

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其佘 I爲氫原子，（Κ4)嫁基，苯基（C^co烷基，呋喃 (Κ4)烷基，或呋喃羥（Κ4)烷基’， 爲氫或画素原子或三氟甲基’氰基，幾基，硝基，乙醯 基，（Ci-cj烷基或（Ci-c6)烷氧基或通式爲1^4115之基 團，其中R4爲氫原子或（C1-C4)垸基或坑醯基且 爲氫原子或（Ci-C4)燒基，或者R4及R5與其攜帶者氮原 子形成CU-C7環，或是爲視需要經連接於苯環之2及3位置 之鹵原子或三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、經基、硝基、 乙醯基、（C「C6)垸基、（CrC6)垸氧基或亞甲二氧基取代 之笨基或莕基，且R3爲氫或鹵素原子或（Ci-C*)燒基。 通式（I)之化合物可以鹼或酸之加成鹽類之狀態存在。此 外’位置5 a及1 0 a之原子爲非對稱’該化合物可以純幾何 或光學異構物或後者之混合物形式存在。 根據本發明，吾人可藉由説明於後之流程圖來製備通式 (1)之化合物。 -------------I I --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •線- -4-

1222975 A7 B7 2 五、發明說明（ 經濟部智.¾財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙:¾ <度適用中0國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222975 A7 B7

五、發明說明（） 將通式（II)之2-甲基吡啶-3-醇（其中R2及Rs同上述定義) 與虎基鐘反應’再將所得之中間產物於低溫及質子惰性溶 劑（如四氫呋喃）中，與1-偶氮二環[2·2·2]3-辛酮縮合。 可得到通式（IV)之化合物，其可視需要根據熟習此技藝 者己知之方法導入或修飾R2及R3取代基。 再將通式（IV)之化合物脱水，其藉由於高溫下，在酸性 介質，例如甲績酸或硫酸中進行重組而達成。 得到通式（la)之化合物，其中之I及汉3取代基可能經過 修飾且/或根據熟習此技藝者已知之方法導入R i取代基。 通式（π)及通式（in)等啓始化合物可購得（r2 = r3 = h)可 根據已知之方法製備而得。 下述實例説明本發明之一些化合物之製備。於此等實例 中’元素之微量分析’及I.R·和N.M.R.光譜，以及X·光 繞射光譜可確定所得之化合物的結構。 實例標題括弧中之數目對應於後面表格中之第1欄。 於化合物之名稱中，破折號，，-”爲該字之一部份，且破折 號” 只用於每一列之末端，以將該字分段；該分段號不 得省略，亦不得以一般之破折號或空格取代之。 實例1 (化合物No.l) 反式-5a,6,7,9,10，11-六鼠-g，i〇a—伸甲基ρ比咬并 [2，，3’：5,6]哌喃[2,3-(1]吖庚因氣化氫（2:1) 1.1· 3 - [( 3 -羥吡啶-2 -基）曱基]-1 -偶氮二環_[ 2 2 2 ] 3-辛醇 將52.9克（484毫莫耳）2 -曱基_3-羥吡啶溶於1300毫升之 -6 _ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — I — — IT — — — — — --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 1222975 A7 B7 蛵濟π智慧財產局工消費合作社印製 4五、發明說明（） 四氫呋喃中，並於通氬氣下，將之倒入2000毫升之三頸燒 瓶中。將該溶液冷卻至-56°C並將溶於環己烷之1·3Μ 1-甲 基丙基鋰溶液750毫升（975毫莫耳）於3小時内，逐滴加 入，將溫度維持於-5 0 °C以下。加入後，溫度可於4 5分鐘 内升至_ 4乇並再將該混合物冷卻至-5 8 °C以於4 0分鐘内， 將溶於250毫升四氫呋喃内之60.6克（484毫莫耳）1 -偶氮二 環[2 · 2 · 2 ] 3 -辛酮逐滴加入。溫度可回升至室溫且維持攪 拌20小時。將該反應混合物冷卻至4°C並加入110毫升之 3 6 %鹽酸水溶液以水解之。加入400毫升水，靜置分層並 以水萃取有機層。收集水層，將該混合物冷卻至4。(：並加 入濃氫氧化鈉水溶液直至p Η 8.4。將所得之沉澱物過濾並 於8 0 °C下減壓乾燥。 可得62.5克產物。 熔點：270-272°C。 1.2. 反式- 5a，6,7,9, 10, 11-六氫-8,10a -伸甲基p 比咬 幷[2’，3’：5,6]哌喃[2,3-(1]吖庚因氣化氫（2:1) 將2.34克（10毫莫耳）之3-[(3-羥吡啶-2-基）甲基]-1-偶 鼠一 ^[2·2·2]3 -辛醇溶於1〇毫升之甲續酸中，倒入50毫 升之三角瓶並於180 °C加熱4 8小時。將該混合物冷卻並倒 在冰上。加入濃氫氧化鈉水溶液使之呈驗性並以氯仿萃取 之。該有機層以硫酸鎂去水並於減壓下濃縮。該殘留物以 碎膠管柱層析，藉由氣仿，甲醇及氨9 0 / 1 0 / 1之混合液沖 提而純化。所得之產物呈鹼性型式，加入鹽酸之酒精溶液 將之鹽化。可分離出丨.55克氣化氫。 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) - 訂： •線. 本纸張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） <'·^θρ^α.一財產局S工消費合作社印製 1222975 A7 B7 5 ----- 五、發明說明（） 熔點：〉30(TC。 實例2 (化合物N 〇. 2 ) (5八5，1〇&11)-5&，6,7,9，1〇，11-六氫_8，1〇^伸甲基吡咬 幷[2’，3’：5,6]哌喃[2,3-(1]吖庚因氣化氫（2:1) 2·1· (5以，10&化）-5&，6,7,9，10，11-六氫_81〇1伸甲 基吡啶幷[2’，3’：5,6]哌喃[2，hd]吖庚因 (3R，5R)-(-)-0,0，-二苄醯基_L·酒石酸鹽（1 2) 將溶於50¾升乙酸乙醋之15.335克（0.0709莫耳）之反式_ 5汪，6,7,9，10，11-六氫-8，10&-伸甲基吡啶幷[2，，3，：56] 旅喃[2,3-d：K庚因倒入500毫升之三角瓶中。加又溶於5〇 愛升乙§/欠乙酉曰之50.83克（0.142莫耳）之（3尺，5尺）_(-)_〇,〇、 二苄酿基-L·酒石酸，將該溶劑於減壓下蒸發並將殘留物 溶於酒精與水7/3之混合液885亳升中進行迴流。冷卻後， 以過滤法收集所得之結晶並於5 0毫升之熱2 -丙醇中再結 晶。 · 冷卻後，得到13.7克結晶。 这點：145-148 C ; [a]D20 = -l〇4.3。（c = 〇.5，Me〇H)。 2.2· (5以，10&11)-5&，6,7,9，10，11-六氫_8，1〇1伸甲 基说咬幷[2 ’，3 ’ ·· 5，6 ]哌喃[2,3 - d ]吖庚因氣化氫 (2:1) 將前述之化合物以碳酸钾水溶液處理，再以二氣甲燒萃 取，可得3.1克（0.0143莫耳）呈驗性型式之化合物。 熔點：69-7 1 °C。 卜 b2〇 = 75.4〇 (c=l，MeOH) 〇 -8 - 本纸張41:¾屮中S國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

JaT. _線· 1222975 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（） 於5 0毫升之三角瓶中將此鹼溶於1〇亳升之乙醇中，如入 6¾升（0.030莫耳）之6]V[鹽酸之丙醇溶液，將該混合物於 減壓下濃縮乾燥，再以40毫升之2 -丙醇溶解該殘留物，將 該混合物加熱迴流並加入5毫升乙醇。冷卻後，以過濾法 收集所得之結晶並於減壓下乾燥之。 得到3.4克白色結晶。 橡點：330°C ; [a]D20 = -85.3。（c=1 , Me〇H)。 實例3 (化合物Ν ο · 4) 反式-2·溴-5&，6,7,9，10，11-六氫-8，1(^一伸甲基吡啶幷 [2 ·，3 *: 5，6 ]旅喃[2，3 - d ]吖庚因 3· 1· 3-[(6·溴_3_羥吡啶-2-基）甲基卜卜偶氮二環 [2·2·2]3-辛醇 方；iw皿下，知52.23克（0.223莫耳）之3·[(3 -經π比咬基） 甲基]-1 -偶氮一環[2 · 2.2 ] 3 _辛醇懸浮於5〇〇毫升之水中， 並倒入1〇〇〇毫升之三角瓶内。加入26 7克（〇 669莫耳）氫氧 化鈉（溶於350毫升水中）及26.5克（〇.223莫耳）溴化鉀並攪 拌該混合物直至完全溶解後，再於2小時内，逐滴加入丨15 毫升（0.223莫耳）之溴。將該混合物於室溫下攪拌丨8小時， 再加入2 3毫升醋酸以中和該反應混合物。於冰浴中冷卻之 並將所得之沉澱物加以過濾。將母液濃縮並將所得之沉澱 物於2 -丙醇中搗碎，過濾並清洗之。 可得27.9克產物。 熔點：215-221Χ：。 J*2* 反式 _2.溴-5&,6,7,9，1〇，11-六氫_81〇1伸甲基 -9 - 本紙適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） Γ4先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - J^T. 線- 1222975

五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 峨啶幷[2 ’，3 ’ ： 5，6 ]味喃[2，3 - d ]吖庚因 將6.1克之3_[(6_溴-3·羥吡啶_2·基）曱基卜丨_偶氮二環 [2·2·2]3 -辛醇及50毫升之濃硫酸置於1〇〇毫升之三角瓶 内。將該混合物於13(TC加熱72小時，再冷卻至室溫並倒 至冰上。於水相中加入濃氫氧化鈉水溶液使之變成ρΗ 1〇 之鹼液並以氣仿萃取之。有機層以硫酸鎂去水並於減壓下 濃縮。該殘留物經矽膠管柱層析以二氣甲烷，甲醇及氨 90/10/4之混合液沖提而純化。 得到1.2克產物。 熔點：157- 159°C。 复！!£(化合物No.2 8) 反式-(-)-2 -溴-5a,6,7,9,10,11-六氫_8, 10a•伸甲基吡啶 幷[2’，3，：5,6]哌喃[2,3-(1]吖庚因溴化氫（1:1) 4l· (SaHOaR)」-溴-5a，6,7,9，l〇，ii-六氫 _8，10&-伸甲基吡啶幷[2、3’：56]哌喃[23_(1]口丫 庚因（3R，5R)-(-)-〇,〇’_二爷g產基_L -酒石酸鹽 (1:2) 將〇·3克（1毫莫耳）之反式_2·溴-5a，6,7,9, 10, u -六氫_ 8, l〇a-伸曱基吡啶幷[2，，3，：5,6]哌喃[2,3-d]吖庚因溶於 1 〇毫升之乙酸乙酯，倒入5 〇毫升之三角瓶中，加入溶於3 毫升乙酸乙酯之0.358克（1毫莫耳）之0,0，-二苄醯基-L-酒 石酸’將該溶劑於減壓下蒸發並使殘留物於5毫升之熱2 _ 丙醇中再結晶。冷卻後，以過濾法收集所得之結晶並於減 壓下乾燥之。 -10· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請^^讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· ί線. 1222975 A7

五、發明說明（） 經濟部智慧时產局員工消費合作社印製 得到0.12克結晶。 熔點：200°C。 [汉]d2〇 = _1〇6。（c = 0.5，MeOH)。 4.2.反式溴-5&，6,7,9，1〇11_六氫_81〇3_伸 甲基峨咬幷[^心辰祁义小丫庚因澳化氫 (1:1) 將前述之化合物以氫氧化鈉水溶液處理，使之轉變成 驗’再以一氣甲燒卒取之。將古,*1^·^··^、、 訂^.3克（1耄旲耳）之鹼於100毫 升之三角瓶中，溶於30毫升之2.丙醇。加入〇36毫升（2毫 旲耳）43 3%溴化氫之醋酸溶液。冷卻至4<>(：後，以過滤法 收集所得之結晶並於減壓下乾燥之。 得到0.25克白色結晶 熔點：350-352°C ; [> ]D20: 實例5 (化合物Νο·24) 反式-(-)-2-氯-5汪，6,7,9，1〇，11_六氫-81〇卜伸甲基外匕4 幷[2’，3’：5,6]哌喃[2,3-(1]吖庚因氣化氫（2:1), 將〇·2克（0.68毫莫耳）之反式-(+ 2-溴 5a，6,7,9，10，ll -六氫^(^-伸甲基吡啶幷^，，；^」/ 喊喃[2，3 - d ]吖庚因溶於4毫升之濃鹽酸水溶液内，置於涪 封之試管中，於180 °C下加熱4 8小時。將水相蒸發並將殘 留物於2 -丙醇中再結晶。 得到0.075克結晶。 炫點：339 - 344°C ; [a ]D20 = -8 1。（c = 0.5，MeOH)。 复11A(化合物Νο·27) 一 76.3。（c = 0.5，MeOH) -11 - 本紙佐K度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 丨線' 1222975 A7

五、發明說明（） 反式·2·氰5叫6,7,9，1〇，11-六氫-8，1(^一伸甲基吡啶幷 [2 ’，3 ’ ： 5，6 ]喊喃[2，3 - d ]吖庚因溴化氫（i : j ) 於50耄升之三角瓶中，將〇 45克（丨52毫莫耳）之反式·〕· 溴-5a, 6,7,9, 10, 11·六氫_81〇a-伸甲基吡啶幷 [2’，3’：5,6]哝喃[2,3-(1]吖庚因溶於8毫升之吡啶中，加入 0.205克（2.29耄莫耳）之氰化銅並將該混合物加熱迴流3 〇小 時。加入75毫升之二氣甲烷並以45毫升之飽和氯化銨水溶 液洗滌條有機層，再以7 5毫升水洗條之。於減壓下，將該 有機層乾燥並濃縮後，可得所欲之產物〇·22克。將之溶於 2 -丙醇並以1當量之3 3 %溴化氫之醋酸溶液處理。冷卻 後，以過滤法收集結晶並於減壓下乾燥，得到〇 2 1克產 物。 熔點：329-3 3 2Τ：。 實例7 (化合物Νο.10) 反式- 2- (4 -甲苯基）-5&，6,7,9,1〇，11-六氫-81〇1伸甲基 吡啶幷[2 ’，3 ’ ： 5，6 ]喊喃[2，3 · d ]吖庚因溴化氫（2 : 1 ) 將溶於6毫升甲苯之〇.3g(l毫莫耳）反式溴_ 5a，6,7,9，10，ll -六氫-8，1〇8-伸甲基17比淀幷[2，，3，：5,6] 承喃[2，3 - d ]吖庚因，溶於2 Μ水溶液之〇 193克（丨4毫莫 耳）4-甲苯基硼酸，0.072克（0.06毫莫耳）之四個（三苯 基）（phosphine palladium )鈀化膦，1毫升（2毫莫耳）之碳酸 納及0.05毫升乙醇放入1 0毫升之反應器中，並將該反應器 迴流加熱7 2小時。 靜置分層後，將有機層置於矽膠上並以二氯甲燒，甲醇 -12- 大厂、t :¾用屮3國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -IHeJ· .線· β濟邡智慧財產局Μ工消费合作社印丨裝 1222975 A7 B7 ----- 10 ----- 五、發明說明（） 及氨97/3/0.3之混合液沖提之。得到〇 31克產物，以兩當 量澳化氫酸之醋酸溶液將之鹽化。 熔點：355°C。 實例8 (化合物Νο·5) 反式-11-曱基-5 a，6,7,9, 1〇, U_六氫_8l〇a-伸甲基吡啶 幷[2’，3’：5,6]哌喃[2,3-(1]吖庚因氣化氫（2:1) 將溶於20毫升之無水四氫呋喃之反式-5a6,7,9，l〇ii_ 六氫^(^-伸甲基吡啶幷^^:^纠哌喃口一-^吖庚因 放入10〇毫升之二頸燒瓶中，將該反應物冷卻至-7 8 °C，逐 滴加入2.5M溶於己烷之丁基鋰丨2毫升（3毫莫耳），並於 -78X：下持續攪拌3 0分鐘。加入019毫升（3毫莫耳）之碘甲 烷，並將該混合液緩緩加熱至室溫，再加入1〇()毫升並以 二氣甲烷萃取之。該有機層以硫酸鎂吸水，於減壓下蒸發 並以矽膠管柱層析，藉由二氣曱烷，甲醇及氨9〇/丨〇/1之 混合液沖提來純化該殘留物。所得之產物以兩當量鹽酸之 2-丙醇溶液處理並以過濾法分離出〇15克結晶。

熔點：> 330°C 宣_±12_(化合物No.9) 反式-2-呋喃-3-基-5&，6,7,9，10,11-六氫-1〇&1~1-8，1〇1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線· 伸甲基批唉幷[2 ’，3 ’ ： 5，6 ]嗓喃[2，3 - d ]吖庚因-1 1 -甲醇漠 化氫（2 : 1 ) 以呋喃· 3 -羧醛於説明於實例8之反應條件下處理〇·43克 (2毫莫耳）之反式-5&，6,7,9，10，11-六氫-8,10^伸甲基1?比 咬幷[2’53，：5,6]哌喃[2,3-(1]吖庚因。 -13- 本纸張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222975 Α7 __ _ Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印創农 11五、發明說明（） 以兩當量硼酸之醋酸溶液鹽化後，得到0 3克化合物。 溶點：6 9 - 7 3。〇，含分解物。童例1 〇 (化合物No.26)反式-2,4 -二溴- 5a，6,7,9, 10, 11-六氫-8，1()a_伸甲基吡咬 幷[2，3 : 5，6 ]喊喃[2，3 - d ] π丫庚因溴化氫（1 : 1) 1 0 · 1 · 3 · [ ( 4，6 ·二溴-3 _羥吡啶-2 _基）甲基]-1 ·偶氮二環 [2·2·2]3-辛醇 將溶於600毫升水之24克（0.426莫耳）氫氧化鉀放入2〇〇〇 笔升之二角瓶中，再於40分鐘内逐滴加入5〇.〇克（0.213莫 耳）之3-[(3-羥吡啶-2_基）曱基]-1_偶氮二環[2 2 2]3_辛 醇，加入600毫升含有10·93毫升（〇 213莫耳）溴及152 4克 (1.280莫耳）溴化鉀之水溶液，並將該混合物於室溫下攪拌 16小時。以醋酸將該混合物之ρΗ調至7 5，並攪拌1小時。 過濾之’將所得之固體加以乾燥，再溶於丨〇〇〇毫升乙醇 中’將所得之懸浮液加熱2小時。冷卻後，以過濾法收集 沉殿物並乾燥之。 得到21.24克固體。熔點·· 260-265°C。10.2·反式-2,4 -二溴- 5a，6,7,9, 10, 11-六氫 10a -伸 甲基吡啶幷[2 ’，3 ’ ： 5,6 ]哌喃[2，3 - d ]吖庚因溴化氫 (1 : 1) 和克（25毫莫耳）之3-[(4,6-二 >臭-3-幾1?比淀-2·基）甲 基]-1·偶氮二環[2.2·2]3-辛醇放入500毫升三角瓶中，加 入150毫升濃硫酸及3.6克（25毫莫耳）五氧化二磷，並將該 -14- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂-· -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222975 A7 -、發明說明1f ) 混合物於150 °C下加熱4 8小時。冷卻之，將之倒於30〇克之 冰上，以氨水將pH調至10並以氣仿萃取該混合物。有機層 以硫酸鈉吸水並過濾之，於減壓下將溶劑蒸發並以矽膠管 柱層析，經由98/2/0.2之氣仿，甲醇及氨混合液之沖提， 將該殘留物加以純化。以一當量溴化氫酸之醋酸溶液將所 得之固體鹽化後，可得3.53克溴化氫。 熔點：320。(：，含分解物。 下列表格説明本發明之一些化合物的化學構造及物理性 質。攔中之” Ri ”及” R2”，，，C6H5”，，，C6H4” 及” C6H3” 分別 代表無取代，單一取代或雙取代之苯基。並顯示取代基之 種類及其位置，” C4H30,，代表呋喃-3-基基團。，，2-C10H7” 代表奈-2-基基團。” 5a，10a"-搁表示不對稱中心5a及l〇a 之構形，且” ”表示其旋光性。”鹽，，一欄中，"-”表示一 化合物呈鹼狀態，"HC1 ”表示氣化氫，” HBr ”表系溴化氫， ’’ dbL 表示二苄醯-L -酒石酸鹽且” dbD ”表示二笮基-D -酒 石酸鹽。並標示其酸··鹼之莫耳比。 M.p.(C)” 一搁中’ "（d)"表示含分解物之溶點。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------線|屬 i::^:F %絃^射產局y、Η消赀合作社印製 15- 1222975 A7 • B7 13 五、發明說明（） :、;^^智慧^產局員工消費合作社印製 . σ\ σι OJ 裊 to Μ η X 〇 Π ffi ffi V? w K K t ffi ro X X ffi ffi w GJ + \ 1 + \ 1 + \ 1 、 C/J T 1 cn Jl) H 〇 il) •χ ω μ ro h-* ffi 〇 fO M 1 1 W o M to 1 & tr* Η» H w n M to M Μ M 2 -Ο 〇 V LO U1 1 cr> VO | Ui 〇J σ\ vo | 产、 υι 1 V to α UJ 〇 M (J1 VO 〇 M Η 办 00 〇 〇 〇 〇 + <Γ- U1 1 cx> . U1 1 1 Η Ο u> 奋 UJ I 1 1 o II M S iD 〇 X Ω n M 2 Φ 〇 w Ω N H s 〇> o X ο II ο οι 2 Ο w 1 3

Table (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 1T: (I) 6 本纸張$中Θ國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222975 A7B7 14 五、發明說明（ 200 2 7 2U1 22 N 21 19 18 ILL 16 17 I- 13 DDr DDr

Cl

Cl CDr ror 2丨C】0H7 C6ii-C6H5

C65丨 TF C<T>H3丨 3、5丨(CF3)2 C6H3-3、4- (OCHO) 06H4丨3丨C〇CH3 c6Hxk丨 31-2:02 C6H1—GF3 C6H1CF3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) CDr R3 (+ /丨) Τ./Λ 7/丨) (+ /丨) ( + / — ) (+ / · (+ / —) ( + /-) :4-/- ( + /-) 5cb, 1 〇<a

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c =〇.5、 Me〇H c = 0.5、SC13 丨81

c=0.5、 se〇H + 1〇8

c=〇.4, Me〇H •1〇6

c=〇.7、 Me〇H Εν) 本纸張厂、度適闬中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1222975 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 15五、發明說明（） 本發明之化合物已經實驗證實其治療特性。 因此，關於其與含有次單位之菸鹼酸接受體之親 和性已依據説明於 Anderson 及 Arneric，Eur. J. Pharmacol (1994) 253, 261，及 Hall 等人，Brain Res· (1993) 600 127 之 方法加以研究。將150至200克之雄性Sprague Dawley鼠之 頭部切下並快速取出其全腦，在4 °C下，於1 5倍體積之 0.32M蔗糖溶液中均質並再以l〇〇〇g離心1 〇分鐘。丟棄沉澱 物，並將上清液於4 °C下以20,000 g離心2 0分鐘。回收沉澱 物並以？〇1>^1*〇1171^研磨器於4°C，15倍體積之二次蒸館水中 均質，並再以8000 g離心2 0分鐘。丟棄沉澱物再將上清液 及”血塊黃層”以4 0，0 0 0 g離心2 0分鐘，回收沉;殿物，於4 °C 下，將之再懸浮於15毫升之二次蒸餾水中，再以40,000g離 心一次，隨後將之貯於-8 0 °C。 於實驗當天，將該組織緩緩解凍並懸浮於3倍體積之緩衝 液中。將150微升之此等膜懸浮液與100微升之1 nM [3H] 金鏈花素及使最終體積爲500微升之緩衝液，於試驗化合 物存在或不存在之下，於4 °C下放置120分鐘。先以聚乙烯 亞胺處理之再以Whatman GF/BT M濾紙過濾以停止反應，該 濾紙以5毫升4 °C之緩衝液清洗兩次，以液態閃爍圖測定濾 紙上保留之放射性。於1 0 // M(-)-菸鹼存在下測定非特異 性結合：非特異性結合佔濾紙上所回收之總結合數的7 5到 8 5 %。對所研究之化合物的各個濃度，測定其對[3 H]-金 鏈花素、特異性結合之抑制百分率，由此可計算出I C 5 〇， 即該化合物抑制5 0 %特異性結合時之濃度。本發明之大部 -18- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - · -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 絃濟部智U:?財產局員工消費合作社印製 1222975 Α7 Β7 16 五、發明說明（） 份活性化合物之IC5〇介於0.08至1" Μ間。 本發明之化合物對於含有π 7次單元之於驗酸接受體的親 和力亦已根據説明於Marks及Collins，J. Pharmacol. Exp. Ther. (1982) 22 554 及 Marks 等人，Mol· Pharmacol. (1986) 3 0 427中之方法來加以研究。 將150至200克之雄性OFA鼠頭部切斷，快速取出其全 月甾，於？〇1丫“〇111^研磨器中，加入15倍體積之0.32M蔗糖 溶液，於4 °C下均質，再以1000g離心1 0分鐘。將沉澱物丢 棄，並將上清液於4°C下以8000g離心20分鐘。取沉澱物並 於PolytronT M研磨器中加入1 5倍體積之二次蒸餾水，於4 °C 下均質，再以8000g離心2 0分鐘。丟棄沉殿物並將上清液 及”血塊黃層π以40,000g離心2 0分鐘。將沉澱部份於4 °C下 再懸浮於1 5倍體積之二次蒸餾水中，並於-8 0 °C貯藏前， 再以40,000g離心2 0分鐘。 於實驗當天，將該組織緩緩解凍並懸浮於5倍體積之緩衝 液中。將此膜懸浮液150微升預先於3 7 °C中放置3 0分鐘， 於黑暗中，於試驗化合物存在或不存在之下。再將該膜狀 物於黑暗中，於5 0微升之1 nM [3 Η] α -邦加洛毒素 (bungarotoxin)及使最終體積爲250微升之含0.05%聚乙烯 亞胺的20 mM HEPES緩衝液存在下，置於37°C中60分鐘。 反應之終止乃是先以0.5 %聚乙烯亞胺處理3小時，再以 Watman GF/CTM濾紙過濾之。該濾紙經兩次5毫升之4°C緩 衝液洗滌，並以液態閃爍圖測定每張濾紙上所保留之放射 性。非特異性結合於終濃度爲1 V Μ之α -邦加洛毒素存在 -19- 本纸張適用☆ 00家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .' -丨線· 1222975 A7 ________ B7 五、發明說明（） 下足之，非特異性結合約佔濾、紙上回收之總結合數之 6 0%。對於所研究化合物之各個濃度，測定其對[3H]泛-邦加洛毒性特異性結合的抑制百分率，由此可計算出 ICw，即該化合物抑制5〇%特異性結合時之濃度。本發明 之化合物的IC 5 〇値介於1至2 〇 " Μ間。 本發明之化合物已同樣地根據H〇ughtling等人，Μ〇ι.

Pharmacol· (1995) 48, 280_287之方法，研究其對神經結型 式之周圍菸鹼酸接受體的親和力。 吾人測足一化合物將牛腎上腺膜上之[3 H] _艾巴叮 (epibatidine)取代下來的能力來表示其對該接受器之親和 力。 將貯存於-80°C之牛腎上腺解凍並於P〇iytr〇nTM研磨器 中’加入20倍體積，pH 7.4之50 mM Tris HC1緩衝液，於 4C下均質’再將之以35,000g離心1 〇分鐘。丟棄上清液並 將况;殿物於4°C下再懸浮於3 0倍體積之50 mM Tris HC1緩衝 液中’以35,000g再離心1 〇分鐘之前，先行再均質化。將 驭終之沉澱物於4 °C下溶於1 〇倍體積之Tris HC1緩衝液内。 取1〇〇微升之膜或10毫克新鮮組織於50微升之〇 66 nM [H]-艾巴叮（epibatidine)及使最終體積爲250微升之緩衝 次存在下，於受試化合物存在或不存在下，於2 4中放置 J小時。反應之終止乃是藉由以pH 7.4之50 " M Tris HC1 緩衝液於4 X：下稀釋該樣，再以〇·5 %聚乙烯亞胺處理3小時 後’以Whatman GF/CTM濾紙過濾之。該濾紙經兩次5毫升 〈緩衝液洗滌，並以液態閃爍圖測定濾紙上保留的放射 -20- 國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·' -丨線· .^,濟部智兑时產局員工消費合作社印1 1222975 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（） 性。非特異性結合於終濃度爲2 mM之（-)菸鹼存在下測 疋’非特異性結合佔濾紙上回收之總結合數之3〇至4〇%。 對於所研究化合物之各個濃度，測定其對[3H]_艾巴叮 (epibatidine)之特異性結合的抑制百分率，由此可計算出 ICw，即該化合物抑制5〇%特異性結合時之濃度。大部份 活性化合物的ICw値介於9s2〇"M之間。 則述I結果顯示本發明之相當化合物可選擇性地結合於 菸鹼接受體之α 4/? 2次單元。 最後將本發明之化合物進行體内試驗以證實其治療特性。 因此例如’根據 Eddy 及 Leimbach，J. Pharmacol· Exp· Ther· (1953) 107, 385-393 之方法，於熱平板模式（h〇tplate model)中研％，以調查或定量其可能具有的止痛效果。使 2 0至3 0克之小鼠之足掌接觸以恆溫水槽維持溫度於57.5 t 之板上進行熱刺激。測定其舐足掌或跳起之時間爲對疼痛 之反應時間。因此，以皮下或口服之途徑進行前處理之後 (母批取8隻動物進行同樣的前處理），將小鼠個別放置於該 板上並測定其對疼痛之反應時間。當該動物出現疼痛現象 後，JL刻將其由板上取下。最長之刺激時間爲3 〇秒。每一 批足平均反應時間以平均數之標準差（sem)表示之。對 整批進行無參數變異分析（kruskal-Wallis)。uWilc〇x〇n(威爾康辛）試驗進行各個試驗批次與控制組之比較。差異之統 計性顯著性閥値爲5 %。反應時間顯著地增加主要導因於中心止痛效果。 本發明之化合物於此试驗中以腹膜内或口服途徑顯現出 -21 - 本纪、張<度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . -線. 1222975 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（ 活性的劑量介於3至30毫克/公斤之間。 此等結果指出此等化合物可應用於治療或預防與菸鹼接 爻體之功能不良相關聯之病症，特別是於中央神經系統或 胃腸系統之層次中。 於中央神經系統之層次中，此等病症包括意識損害，更 特別是記憶損害，但亦包括與阿滋海默症，病理性老化（與 記憶損害有關之老化，AAMI)，巴金森氏症，蒙古症（唐氏 症候群），可’少可夫氏酒精症候群及血管性癡呆（多重梗塞 性癡呆，MID)有關之注意力損害。本發明之化合物亦同^ 地可f用於治療發現於巴金森氏症或其他神經性疾病，例 如^ 丁頓氏舞蹈症，杜菜德氏症候群，延遲運動困難及 $攣中之運動障礙。本發明之化合物同樣可用來治療腦血 1病變及突發性腦缺氧。其可應用於治療心理病症：精神 分裂痖，抑鬱，焦濾，恐懼發作，強制及著魔行爲。 其可預防導因於戒煙’酒及不同之成癮性物質，例如. 古柯鹼，LSD，大麻及苯二吖庚因之徵狀。 最後，其可應用於治療疼痛。 :胃=之層次中，本發明之化合物可用以治療克隆 氏痖，〜腸潰瘍，腸過敏症候群及肥胖。 .、 效果，本發明之化合物可以適於經腸道，非細 7、或、左皮施藥的任一組合物型式存在 上 鍵，硬式或軟式明膠膠囊，可飲用或可注射糖： 是溶液，例如糖裝或安飯，皮下貼片等，：=:-，或 複合，且每曰舍i… . 與通合的賦形劑 且母日允许灸施用劑量爲0.〇1至2〇毫克/公斤。 22- ^用中國國 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線丨

Claims (1)

1222975

其中 R !為氫原子或（C i」C 4 )烷基； 心為氫原子，函素原子，氰基，或是視需要、經連接於苯 裱心2及3位置之卣素原子、三氟甲基、三氟甲氧基 '硝 基、姓基、乙醯基、（Cl_c6)烷基、（（：1-(：6)烷氧基或 亞甲二氧基取代之苯基，且I為氫原子或鹵素原子，以 鹼或酸之加成鹽類之狀態存在。 一種製備根據申請專利範圍第1項之化合物的方法 特徵為將通式（I V)之化合物 其 線

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1222975 A8 B8

其中R 2與R 3同於申請表子丨γ 、Τ明寻利靶圍第1項中之定義，於酸性 介質中脫水接著於高涊；佳^ / Α 贫、同，皿進仃重組，得到通式（la)之化合

裝 其中，視需要將R2及R3取代基加以修飾且/或導入定義 於申請專利範圍第1項中之R 1取代基。 、 3· 一種具有菸鹼酸接受體之親和性之醫藥組合物，其係由 根據申請專利範圍第1項之化合物所組成。 訂 4. 一種具有菸鹼酸接受體之親和性之醫藥組合物，其含有 根據申請專利範圍第1項之化合物及賦形劑。 線 -2 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）