CN104254535A - 取代的吡唑并[1,5-a]吡啶、其制备及作为药物的应用 - Google Patents

取代的吡唑并[1,5-a]吡啶、其制备及作为药物的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶，其对西格玛受体、特别是西格玛-1受体具有较大的亲和力，以及涉及其制备方法，涉及包含它们的组合物，以及其作为药物的应用。

Description

取代的吡唑并[1,5-a]吡啶、其制备及作为药物的应用
技术领域
本发明涉及新型取代的吡唑并[1,5-a]吡啶，其对σ受体、特别是σ-1受体亲和力大，也涉及其制备方法，还涉及包括它们的组合物，以及其作为药物的应用。
背景技术
近年来，通过更好地理解蛋白质和与目标疾病相关的其它生物分子结构，新型治疗剂的探索得到辅助。这些蛋白质中的一个重要类别是西格玛(sigma)(σ)受体，可与阿片类药物(阿片样物质，opioids)的烦躁不安、引起幻觉和强心剂的效果相关的中枢神经系统(CNS)的细胞表面受体。从生物学的研究和西格玛受体的功能看，已经有证据表明西格玛受体配体可用于治疗精神病和运动障碍，如肌张力障碍和迟发性运动障碍，以及与亨廷顿舞蹈病或图雷特综合征有关的运动障碍，且可用于治疗帕金森氏病(Walker,J.M.等人,Pharmacological Reviews,1990,42,355)。据报道，已知的σ受体配体林卡唑(rimcazole)在临床上显示了在治疗精神病的效果(Snyder,S.H.,Largent,B.L.J.Neuropsychiatry 1989,1,7)。西格玛结合位点对某些阿片苯并吗啡烷(benzomorphan)的右旋异构体，如(+)SKF10047、(+)环唑辛、和(+)喷他佐辛有优先亲和力，且对于发作性睡眠病、如氟哌啶醇也有优先亲和力。
本申请中使用的“西格玛受体”是已知的并使用下面的引用文献定义：结合位点表示与阿片、NMDA、多巴胺能和其他已知的神经递质或激素受体家族不同的典型蛋白质(G.Ronsisvalle等人，Pure Appl.Chem.73,1499-1509(2001))。
西格玛受体具有至少两种亚型，其可以通过这些药理活性药物的立体选择性异构体区分。SKF 10047对西格玛1(σ-1)位点具有纳摩尔亲和力，并且对西格玛2(σ-2)位点具有微摩尔的亲和力。氟哌啶醇对这两种亚型具有相似的亲和力。
西格玛-1受体是在许多成年哺乳动物组织(例如，中枢神经系统、卵巢、睾丸、胎盘、肾上腺、脾脏、肝脏、肾脏、胃肠道)，以及在胚胎发育早期阶段中表达的非阿片型受体，并且明显参与了大量生理功能。其对各种药物的高亲和力已被描述，如对SKF-10047、(+)-喷他佐辛、氟哌啶醇和林卡唑等，已知具有止痛、抗焦虑、抗抑郁、抗失忆、抗紧张(抗精神病，antipsychotic)和神经保护活性的配体。鉴于其在有关镇痛、焦虑、成瘾、健忘、抑郁、精神分裂、精神紧张、神经保护和精神病过程中可能的生理作用，西格玛-1受体在药理学上具有重要意义，[Kaiser等人(1991)Neurotransmissions 7(1):1-5]，[Walker,J.M.等人,PharmacologicalReviews,1990,42,355]以及[Bowen W.D.(2000)Pharmaceutica ActaHelvetiae 74:211-218]。
西格玛-2受体也在许多成年哺乳动物组织(例如，神经系统、免疫系统、内分泌系统、肝脏、肾脏)中表达。西格玛-2受体可以是在调节细胞增殖或细胞发育中可发挥重要作用新的细胞凋亡途径中的成分。该途径似乎由结合到细胞内膜并位于储存钙的细胞器(如内质网和线粒体)中的西格玛-2受体组成，其具有从这些细胞器释放钙的能力。钙信号可用于正常细胞和/或细胞凋亡的诱导中的信号路径。
西格玛-2受体激动剂诱导细胞形态变化、几种类型细胞系中细胞凋亡、以及调节P-糖蛋白mRNA的表达，以使它们潜在地作为用于癌症治疗的抗肿瘤剂。事实上，已经观察到西格玛-2受体激动剂诱导乳腺肿瘤细胞系中细胞凋亡，该乳腺肿瘤细胞系耐受破坏DNA的普通抗肿瘤剂。此外，在西格玛-2受体激动剂没有细胞毒性的浓度下，西格玛-2受体激动剂增加这些抗肿瘤剂的细胞毒性效果。因此，在诱导细胞凋亡的剂量或在与其他抗肿瘤剂结合以恢复耐药性的亚毒性剂量，西格玛-2受体激动剂可用作抗肿瘤剂，从而允许使用较低剂量的抗肿瘤剂，并显著降低其有害作用。
西格玛-2受体拮抗剂能够防止典型的神经安定剂引起的不可逆马达(motor)副作用。事实上，已经发现，西格玛-2受体拮抗剂作为用于改善延迟性运动障碍的弱化效果的药剂可以是有用的，该延迟性运动障碍出现在以典型的抗精神病药、如氟哌啶醇长期治疗精神病的患者中。西格玛-2受体也似乎在某些退化性病症方面有用，其中阻断这些受体可以是有用的。
内源性西格玛配体是未知的，虽然孕酮被认为是其中之一。可能的西格玛位点介导的药物效果包括谷氨酸盐受体功能、神经递质响应、神经保护、行为和认知的调节(Quirion，R.等人，Trends Pharmacol.Sci.,1992,13:85-86)。大多数研究暗示西格玛结合位点(受体)是信号转导级联的质膜组件。已经将已报道为选择性西格玛配体的药物评价为抗精神病药(Hanner，M.等人，Proc.Natl.Acad.Sci，1996，93：8072-8077)。在CNS、免疫和内分泌系统中存在西格玛受体表明西格玛受体作为这三个系统间联系的可能性。
考虑到西格玛受体激动剂或拮抗剂的潜在治疗应用，曾致力于寻找选择性的配体。已经报导了不同西格玛受体的配体。
例如，在国际专利申请WO 2007/098961描述了对西格玛受体具有药理活性的4,5,6,7四氢苯并[b]噻吩的衍生物。
EP 1847542中也公开了螺[苯并吡喃]或螺[苯并呋喃]衍生物以及对西格玛受体具有药理活性的吡唑衍生物(EP 1634873)。
WO2009/071657还报道了对西格玛受体具有良好活性的三环三唑化合物。
虽然，现有技术例如在WO 2008/113559中公开了某些吡唑并[1,5-a]吡啶，但本发明公开了一种新型的吡唑并[1,5-a]吡啶。此外，现有技术没有表明吡唑并[1,5-a]吡啶对西格玛受体可以是活性的。
不过，仍然需要发现对西格玛受体具有药理活性的化合物，其既具有有效性和选择性，也具有良好的“成药性(drugability)”性质，即，与给药、分布、代谢和排泄相关的良好药物性质。
发明内容
本发明公开了对西格玛受体具有较大亲和力的新型化合物，其可用于治疗西格玛相关的病症或疾病。
特别地，本发明的目的是具有通式(I)的新型取代的吡唑并[1,5-a]吡啶：
本发明的另一个目的是制备具有通式(I)的化合物的不同方法。
本发明的另一个目的涉及通式(I)的这类化合物用于治疗或预防西格玛受体介导的疾病或病症、尤其是西格玛-1介导的疾病或病症的应用。在由本发明化合物对其有效的西格玛受体介导疾病或病症的组内，可包括腹泻，脂蛋白紊乱(lipoprotein disorder)，高脂血症，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，肥胖症，偏头痛，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，青光眼，学习、记忆和注意力缺陷，认知障碍，神经变性疾病，脱髓鞘性疾病，对药物和化学物质包括可卡因、苯丙胺、酒精和尼古丁上瘾；迟发性运动障碍，缺血性中风，癫痫症，中风，应激，癌症，精神病特别是抑郁症、焦虑或精神分裂症；炎症或自身免疫疾病。本发明的化合物对于疼痛尤其是神经性疼痛、炎症性疼痛或包括异常疼痛和/或痛觉过敏(hyperalgesia)的其它疼痛病症的治疗和预防是非常良好的，且特别有效。
本发明的目的还包括药物组合物，其包含具有通式(I)的一种或多种化合物与至少一种药用赋形剂。根据本发明的药物组合物可以适于通过任何给药途径给药，无论是口服或胃肠外给药，如通过肺部、鼻、直肠和/或静脉内给药。因此，根据本发明的制剂可适合于局部或全身应用，特别是用于皮肤、皮下、肌内、关节内、腹膜内、肺部、口腔、舌下、经鼻、经皮、阴道、口服或胃肠外应用。
具体实施方式
本发明首先涉及具有以下通式(I)的化合物或它们的药用盐、异构体、前药或溶剂化物：
其中：
R1和R2独立地表示氢；支链或无支链的、饱和或不饱和、可选至少单取代的脂族基团C1-10；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基C1-10；取代的或未取代的C3-9环烷基，可选含有至少一个选自N、O或S的杂原子作为环成员；环烷基烷基C1-10；芳烷基C1-10；杂芳基烷基C1-10或芳氧基；
或R1和R2与桥接氮一起形成C3-9环烷基，可选地含有至少一个选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员，且可选地被取代；
或R1和R2与桥接氮一起形成C3-9环烷基，该C3-9环烷基可选地含有至少一个选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员，其可与另一个C3-9环烷基缩合(condensed)形成环系统，该另一个C3-9环烷基可选地含至少一个选自N、O或S的杂原子作为环成员；或可与芳基缩合形成环系统；或可被螺旋稠合(螺稠合，spirofused)形成芳基或杂芳基；
R3表示氢或卤素；
n是0、1或2；
m是1、2、3或4；
以及-----表示可选的双键。
条件是当R1和R2与桥接氮一起形成哌嗪基且其中N被氯苯基、二氯苯基或甲氧基苯基取代时，R3是氢，且n是0，m不是4；以及
条件是当R1和R2与桥接氮一起形成哌啶时，R3是氢，且n是0，m不是3。
本发明提及的“卤素”或“卤”表示氟、氯、溴或碘。
本发明提及的脂族基团/基C1-10可选地是单取代或多取代的，并且可以是支链或直链、饱和或不饱和的。如本发明中所定义的不饱和脂族基团包括烷基、烯基和炔基。根据本发明优选的脂族基包括但不限于甲基、乙基、乙烯基(vinyl)(乙烯基(ethenyl))、乙炔基、丙基、正丙基、异丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丁烯基、丁炔基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、正戊基、异戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。根据本发明，脂族基优选的取代基为C1-6烷基、环烷基C3-9基团、直链或支链C1-6烷氧基、-F、-Cl、-I、-Br、-CF3、-CH2F、-CHF2、CN、-OH、-SH、NH2、氧代、-(C＝O)R'、SR'、-SOR'、-SO2R'、-NHR'、-NR'R″，对于每个取代基，R'和可选的R”独立地代表直链或支链C1-6烷基基团。
如本发明所提及的烷基基团/基是饱和脂族基团。它们可以是直链或支链的，且是可选被取代的。本发明中表示的C1-6烷基指的是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。
本发明提及的环烷基基团/基C3-9被理解为是指饱和和不饱和的(但不是芳族的)、环状烃，其可以可选地被取代，单取代或多取代。在这些基团中，例如C3-4环烷基表示C3-环烷基或C4-环烷基，C3-5-环烷基表示C3-环烷基、C4-环烷基或C5-环烷基等。对于环烷基，该术语还包括饱和环烷基，其中可选至少一个碳原子可被杂原子优选S、N或O取代。但是，单不饱和或多不饱和，优选环中无杂原子的单不饱和的环烷基也特别地落入术语环烷基中，只要该环烷基不是芳香系统。环烷基的实例优选包括但不限于环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环辛基、乙酰基、叔丁基、金刚烷基、正金刚烷基、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡唑啉、吡唑啉酮(pyrazolinone)、氧杂吡唑啉酮(oxopyrazolinone)、氮丙啶、氮杂环丁烷、四氢吡咯、环氧乙烷、环氧丙烷(氧杂环丁烷，oxetane)、二氧杂环丁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、四氢-2H-噻喃、二噁烷、二氧戊环、氧硫杂环戊烷、噁唑烷、硫杂环丙烷(thiirane)、硫杂环丁烷(thietane)、硫烷(四氢噻吩，thiolane)、硫杂环己烷(thiane)、噻唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉或氮杂(azepane)。如本发明定义的环烷基C3-9是可选地被取代基单取代的或多取代的，取代基独立地选自C1-6烷基、苯基、苄基、直链或支链C1-6烷氧基基团、-F、-Cl、-I、-Br、-CF3、-CH2F、-CHF2、CN、-OH、-SH、-NH2、氧代、-(C＝O)R'、SR'、-SOR'、-SO2R'、-NHR'、-NR'R″中，因而对于每个取代基R'和可选的R″独立地表示直链或支链C1-6烷基基团。
如本发明中所定义的环烷基烷基基团/基C1-10包括直链或支链的、可选键合到如上面定义的环烷基的具有1到10个原子的至少单取代的烷基链。环烷基烷基通过烷基链键合到分子。优选的环烷基烷基基团/基是环丙基甲基基团，其中烷基链可选地是支链或取代的。根据本发明，环烷基烷基基团/基的优选取代基是F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2、CF3、羧基、酰胺基、氰基、氨基甲酰、硝基、苯基、苄基、-SO2NH2、C1-6烷基和/或C1-6-烷氧基。
如本发明提及的芳基基团/基被理解为意指环系统具有至少一个芳环而没有杂原子，甚至在仅一个环中。这些芳基可以可选被取代基单取代或多取代，取代基独立地选自C1-6烷基、直链或支链C1-6烷氧基基团、可选至少单取代的苯基基团、-F、-Cl、-I、-Br、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CN、-OH、-SH、-NH2、氧代、-(C＝O)R'、SR'、-SOR'、-SO2R'、-N(C＝O)OR'、-NHR'、-NR'R″，其中对于每个取代基，R'和可选的R″独立地表示直链或支链C1-6烷基基团。芳基的优选实例包括但不限于苯基、萘基、荧蒽基(fluoranthenyl)、芴基、四氢化萘或茚满基或蒽基，其可以可选地是单取代或多取代的，除非另外定义。
如本发明中定义的芳烷基C1-10包括直链或支链的，可选键合到如上面定义的芳基的具有1到10个原子的至少单取代的烷基链。芳烷基通过烷基链键合到分子。优选的芳烷基是苄基，其中烷基链可选是支链或取代的。根据本发明，芳烷基的优选取代基是F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2、CF3、羧基、酰胺基、氰基、氨基甲酰、硝基、苯基、苄基、-SO2NH2、C1-6烷基和/或C1-6-烷氧基。
杂芳基基团/基应该理解为意指杂环系统，其具有至少一个芳香环，并且可以可选地包含选自由氮、氧和/或硫组成的组中的一个或多个杂原子，并可以可选地由取代基单取代或多取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、直链或支链C1-6烷氧基、F、Cl、I、Br、CF3、CH2F、CHF2、CN、OH、SH、NH2、氧代、(C＝O)R'、SR'、SOR'、SO2R'、NHR'、NR'R″，其中对于每个取代基，R'和可选的R″独立地表示直链或支链C1-6烷基基团。杂芳基的优选实例包括但不限于呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、苯并咪唑、咔唑和喹唑啉。
如本发明所定义的杂芳基烷基基团/基C1-10包括直链或支链的，可选键合到如上面定义的杂芳基基团的具有1到10个碳原子的至少单取代的烷基链。杂芳基烷基通过烷基链键合到分子上。优选的杂芳基烷基是甲基吡啶基基团，其中烷基链可选是支链或取代的。根据本发明，对于杂芳基烷基，优选的取代基是F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2、CF3、羧基、酰胺基、氰基、氨基甲酰、硝基、苯基、苄基、-SO2NH2、C1-6烷基和/或C1-6烷氧基。
根据本发明术语“缩合”是指环或环系统连接到另一个环或环系统，由此，术语“成环的(annulated)”或“环形成的(annelated)”也被本领域技术人员用于指示这种类型的连接。
术语“螺旋稠合的(spirofused)”或“螺旋稠合”表示环或环系统通过至少一个被任一环或环系统共享的螺原子连接到另一环或环系统。
根据本发明的术语“环系统”是指包含饱和、不饱和或芳族碳环系统的环系统，所述饱和、不饱和或芳族碳环系统可选包含至少一个杂原子作为环成员，且其可选至少是单取代的。所述环系统可稠合到其它碳环环系统，如芳基基团、萘基基团、杂芳基基团、环烷基基团等。
如本发明所定义的环基基团/基或环状系统包括任何饱和的、不饱和的或芳族碳环环系统，其可选包含至少一个杂原子作为环成员，且其可选至少是单取代的。环基团或环系统优选包括芳基、杂芳基、环基、杂环基和/或螺环系统。
如本发明所定义的杂环基基团/基或杂环系统包括任何饱和、不饱和或芳族碳环系统，所述饱和、不饱和或芳族碳环系统可选是至少单取代的并含有至少一个杂原子作为环成员。对于这些杂环基团，优选的杂原子是N、S或O。根据本发明，对于杂环基，优选的取代基是F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2、CF3、羧基、酰胺基、氰基、氨基甲酰、硝基、苯基、苄基、-SO2NH2、C1-6烷基和/或C1-6烷氧基。
术语“盐”应理解为意指根据本发明的任何形式的活性化合物，其中这确保呈现离子形式或是带电荷的，并与反离子(阳离子或阴离子)耦合，或者在溶液中。其也可理解为活性化合物与其它分子和离子的复合物，特别是通过离子相互作用形成的复合物。
在本发明背景下，术语“生理用盐”应具体理解为，与生理上耐受的酸形成的盐(如上面定义)，即特定活性化合物与无机或有机酸形成的盐，所述无机或有机酸是生理上耐受的，特别是如果用于人类和/或哺乳动物；或者与至少一种，优选无机阳离子形成的盐，无机阳离子是生理上耐受的，特别是如果用于人类和/或哺乳动物。特定酸的生理耐受盐的实例是下列酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、氢溴酸盐、单氢溴酸盐、单氢氯化物或氢氯化物、甲碘化物、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、马尿酸苦味酸和/或天冬氨酸。特定碱的生理耐受的盐的实例是碱金属和碱土金属以及NH4的盐。
根据本发明，术语“溶剂化物”应被理解为指任何形式的活性化合物，其中该化合物经由非共价键结合至另一个分子(最可能的是极性溶剂)，尤其包括水合物和醇化物，例如，甲醇化物。
术语“前药”是以其最广泛的意义使用的，并且包括那些在体内转化成本发明化合物的衍生物。这样的衍生物易于被本领域技术人员所想到，并根据分子中出现的官能团包括但不限于，本发明化合物的以下衍生物：酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐磺酸酯、氨基甲酸酯和酰胺。公知的制备给定活性化合物的前药的方法的实例是本领域技术人员已知的，并可在Krogsgaard-Larsen等人的“Textbook of Drug design and Discovery”，Taylor和Francis(2002年4月)中找到。
作为式(I)化合物的前药的任何化合物都在本发明的范围内。特别有利的前药是当这类化合物对患者给予时，那些增加本发明的化合物的生物利用度的前药(例如，通过允许口服给药的化合物更容易地吸收到血液中)，或相对于母体物质，增强母体化合物递送到生物隔室(例如，脑或淋巴系统)的前药。
在本发明特定和优选的实施方式中，R1和R2独立地表示氢；有支链或无支链的，饱和或不饱和的，可选至少单取代的脂族基C1-10；可选含有至少一个选自N、O或S的杂原子作为环成员的取代的或未取代的C3-9环烷基；环烷基烷基C1-10；芳烷基C1-10；杂芳基烷基C1-10。更具体地，R1和R2可以独立地表示氢、甲基、乙基、丙基或选自以下的基团：
其中p是1或2。
在另一个优选的实施方式中，R1和R2与桥接氮一起形成C3-9环烷基，其可选含有至少一个选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员，并可选是取代的。条件是当R1和R2与桥接氮一起形成哌嗪基，其中N被氯苯基、二氯苯基或甲氧基苯基取代时，R3是氢且n为0，m不是4；以及条件是当R1和R2与桥接氮一起形成哌啶时，R3是氢且n为0，m不是3。另外，在本发明的该实施方式中，可选含有至少一个选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员的C3-9环烷基由R1和R2与桥接氮原子一起形成，其可以可选但优选被甲基、乙基、异丙基、叔丁基或选自下列基团的基团取代：
在本发明的又一个特定的且优选的实施方式中，R1和R2与桥接氮原子一起代表下列部分(moiety)中的一种：
在本发明的另一个具体且优选的实施方式中，R1和R2与桥接氮原子一起形成C3-9环烷基，其缩合或螺旋稠合到其它环或环系统，从而形成下列部分中的一种：
在本发明的优选变体中，具有式(I)的西格玛配体选自：
·2-(4-(4-叔-丁基哌啶-1-基)丁氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
·2-((2-(氮杂-1-基(azepan-1-yl))乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
·N-(环丙基甲基)-N-丙基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲氧基)丁烷-1-胺马来酸盐；
·2-(4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉马来酸盐；
·N-金刚烷基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲氧基)丁烷-1-胺马来酸盐；
·1'-(4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲氧基)丁基)-3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]马来酸盐；
·2-((2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
·2-((4-(氮杂-1-基)丁氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
·2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
·2-((4-(4-环己基哌嗪-1-基)丁氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
·1-(4-(4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲氧基)丁基)哌嗪-1-基)乙酮；
·1-苄基-N-甲基-N-(4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)哌啶-4-胺富马酸氢盐；
·4-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)吗啉；
·2-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶草酸盐；
·2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶草酸盐；
·N,N-二乙基-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙胺草酸盐；
·4-(4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)吗啉草酸盐；
·2-(4-(哌啶-1-基)丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶草酸盐；
·N,N-二乙基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁烷-1-胺草酸盐；
·2-(4-(吡咯烷-1-基)丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶草酸盐；
·2-(4-(4-苯基哌啶-1-基)丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶草酸盐；
·N-苄基-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁烷-1-胺草酸盐；
·2-(4-(4-苯氧基哌啶-1-基)丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶草酸盐；
·N-苄基-N-甲基-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙胺草酸盐；
·2-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶草酸盐；
·2-(4-(4-(萘-2-基)哌啶-1-基)丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶；
·1'-(4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)-3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]草酸盐；
·2-(4-(4-环己基哌嗪-1-基)丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶2-(4-(4-环己基哌嗪-1-基)丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸氢盐；
·2-(4-(4-叔-丁基哌啶-1-基)丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶盐酸盐；
·N-甲基-N-苯乙基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁烷-1-胺盐酸盐；
·N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)-N-(吡啶-4-基甲基)丁烷-1-胺二盐酸盐；
·2-(4-(1,4'-联哌啶-1'-基)丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶富马酸氢盐；
·2-(4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)十氢异喹啉富马酸盐；
·N-(环丙基甲基)-N-丙基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁烷-1-胺马来酸盐；
·2-(4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉马来酸盐；
·N-金刚烷基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)-丁烷-1-胺马来酸盐；
·2-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸氢盐；
·2-(2-(4-叔-丁基哌啶-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
·N-甲基-N-苯乙基-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙胺马来酸盐；
·1-苄基-N-甲基-N-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)哌啶-4-胺马来酸氢盐；
·2-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)十氢异喹啉马来酸盐；
·N-(环丙基甲基)-N-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)丙烷-1-胺马来酸盐；
·2-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉马来酸盐；
·2-(2-(1,4'-联哌啶-1'-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸氢盐；
·2-(2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸氢盐；
·2-(2-(4-环己基哌嗪-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸氢盐；
·1'-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)-3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]马来酸氢盐；
·2-(4-(氮杂-1-基)丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
·N-(4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)环己胺马来酸盐；
·(4aR,8aS)-2-(4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)十氢异喹啉马来酸盐；
·2-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
·2-(2-(氮杂-1-基)乙氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
·2-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶草酸盐；
·N,N-二乙基-2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙胺草酸盐；
·4-(4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)吗啉草酸盐；
·4-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)吗啉草酸盐；
·2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶草酸盐；
·2-(4-(吡咯烷-1-基)丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶草酸盐；
·2-(4-(哌啶-1-基)丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶草酸盐；
·2-(4-(哌啶-1-基)丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
·N,N-二乙基-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁烷-1-胺草酸盐；
·2-(4-(4-苯基哌啶-1-基)丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶草酸盐；N-苄基-N-甲基-2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙胺草酸盐；
·2-(4-(4-叔-丁基哌啶-1-基)丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
·2-(2-(4-叔-丁基哌啶-1-基)乙氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
·1-苄基-N-甲基-N-(4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)哌啶-4-胺马来酸氢盐；
·2-(4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)十氢异喹啉马来酸盐；
·2-(4-(4-环己基哌嗪-1-基)丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
·1'-(4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)-3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]马来酸盐；
·2-(2-(4-环己基哌嗪-1-基)乙氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
·1-苄基-N-甲基-N-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)哌啶-4-胺马来酸盐；
·2-(2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
·1'-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)-3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]马来酸盐；
·N-金刚烷基-2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙胺马来酸盐；
·2-(2-(1,4'-联哌啶-1'-基)乙氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
·2-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉马来酸盐；
·2-(4-(氮杂-1-基)丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
·2-(4-(1,4'-联哌啶-1'-基)丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
·N-(环丙基甲基)-N-丙基-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁烷-1-胺马来酸盐；
·(4aR,8aS)-2-(4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)十氢异喹啉马来酸盐；
·N-苄基-N-甲基-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁烷-1-胺马来酸盐；
·N-金刚烷基-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁烷-1-胺马来酸盐；
·2-(4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉马来酸盐；
·N-(4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)环己胺马来酸盐；
·4-(4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)硫代吗啉马来酸盐；
·(4aR,8aS)-2-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)十氢异喹啉马来酸盐；
·4-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)-1,4-氧氮杂(oxazepane)马来酸盐；
·4-(4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)-1,4-氧氮杂马来酸盐；
·N-(环丙基甲基)-N-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)丙烷-1-胺马来酸盐；
·2-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
·2-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
·2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
·2-(4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
·1-(4-(4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)哌嗪-1-基)乙酮马来酸盐；
·2-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
·2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
·2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
·2-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
·2-(3-(4-环己基哌嗪-1-基)丙氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
·4-(3-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丙基)-1,4-氧氮杂；
·2-(4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)丁基四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
·1-(4-(3-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮马来酸盐；
·4-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)硫代吗啉马来酸盐；
·2-(4-(4-叔-丁基哌啶-1-基)丁氧基)-3-氯-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
·来自3-氯-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-醇的3-氯-2-(4-氯丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；
·2-(4-(4-叔-丁基哌啶-1-基)丁氧基)-3-氯-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
·N-苄基-2-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)-N-甲基乙胺草酸盐；
·N-苄基-2-(3-碘-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)-N-甲基乙胺草酸盐；
·3-氯-2-(4-(4-环己基哌嗪-1-基)丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶，
或它们的药用盐、立体异构体、溶剂化物或前药。
本文提及的任何化合物旨在表示这类特定化合物，以及某些变体或形式。特别地，本文提及的化合物可以具有不对称中心，因此以不同的对映异构体或非对映体形式存在。因此，本文提及的任何给定的化合物意在表示外消旋体、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映异构形式、以及它们的混合物中的任一项。同样地，双键的立体异构或几何异构也是可能的，因此在某些情况下，该分子可存在为(E)-异构体或(Z)-异构体(反式和顺式异构体)。如果分子含有几个双键，每个双键将具有其自己的立体异构现象，这可与该分子的其它双键立体异构现象相同或不同。此外，本文提及的化合物可存在为阻转异构体(atropisomer)。所有的立体异构体包括本文提及的化合物的对映体、非对映异构体、几何异构体和阻转异构体以及它们的混合物，认为都在本发明的范围之内。
而且，这里提及的任何化合物可以以互变异构体存在。特别地，术语互变异构体是指化合物的两个或更多结构异构体之一，所述结构异构体平衡存在且易于从一种异构形式转化为另一种结构形式。常见的互变异构对是胺-亚胺、酰胺-酰亚胺酸、酮-烯醇、内酰胺-内酰亚胺等。
除非另有说明，本发明的化合物也意指包括同位素标记的形式，即区别仅在于一种或多种同位素富集的原子存在的化合物。例如，具有除了由氘或氚取代至少一个氢原子、或由13C-或14C-富集的碳取代至少一个碳、或由15N-富集的氮取代至少一个氮，具有本发明结构的化合物都在本发明的范围之内。
具有式(I)的化合物或其盐或溶剂化物是优选的药用或基本上纯净的形式。药用形式是指，除了其它，具有药用水平的纯度，不包括常用的药物添加剂如稀释剂和载体(carryier)，且不包括在正常剂量水平被认为有毒的材料。药物物质的纯度水平优选高于50％，更优选高于70％，最优选高于90％。在一个优选实施方式中，其含有超过95％的式(I)的化合物、或者其盐、溶剂化物或前药。
本发明的具体实施方式是其中本发明的吡唑并[1,5-a]吡啶表示具有通式(Ia)或(Ib)的化合物：
其中不同取代基具有与上述相同的意义。
还一个具体实施方式是其中本发明的吡唑并[1,5-a]吡啶是由通式(Ic)或(Id)表示的实施方式：
其中不同取代基具有与上述相同的意义。
另一个具体实施方式是其中本发明的化合物具有通式(Ie)表示的实施方式：
其中取代基与前面表示的相同，且X表示卤素如F、Cl、Br或I。
在另一个方面，本发明涉及获得具有通式(I)的化合物的方法。开发了几种程序以获得本发明的所有化合物衍生物，本文中的程序将在下面的方法A到C中解释。
方法A
本发明描述了制备具有通式(I)的化合物的方法，其中n不同于0，且R3＝H(参照下面方案I)。方法A适于获得通式(Ia)的化合物和/或通式(Ib)的化合物：
其中R1和R2，n和m具有与通式(I)中定义的相同意义。
式(Ia)的化合物可通过两种不同的方法制备。在第一种方法中，它们是由式(IIa)的化合物制备的：
其中Y是通过与具有式(III)的胺反应的合适的离去基团，如卤素：
该反应可以在有机溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中，在无机或有机碱、优选K2CO3存在下进行。可使用活化剂如NaI。
制备具有式(Ia)化合物的第二种方法包括式(IVa)的化合物和式(V)的化合物之间的反应：
其中X是合适的离去基团如卤素。该反应可以在有机溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或MeOH中，在碱如NaH或甲醇钾存在下进行。可使用活化剂如NaI。
式(IIa)的化合物是由式(IVa)通过与式(VI)的化合物反应得到的：
其中Y为合适的离去基团如卤素。此反应可以在无机碱如NaH或K2CO3存在下，在非质子溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中进行，或者可使用在碱性水相和有机相的混合物中的合适催化剂如四-N-丁基铵溴化物或硫酸盐的相转移条件下进行。NaOH是优选的无机碱，且甲苯是优选的非质子有机溶剂。
式(IVa)的化合物是通过式(VIIa)的化合物的还原获得的：
式(VIIa)化合物的还原可以使用合适还原剂，如BH3·Me2S，在无水有机非质子溶剂，如THF或甲苯存在下进行。
化合物(III)、(V)、(VI)和(VIIa)是市售的或可通过常规方法获得。
式(Ib)的化合物可通过两种不同方法制备成式(Ia)的化合物，所述两种方法类似于制备通式(Ia)的化合物的方法。在第一种方法中，它们是由式(IIb)的化合物通过与上述式(III)的胺反应制备：
该反应可以在水中或在有机溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中在无机或有机碱优选K2CO3存在下进行。可使用活化剂如NaI。
制备式(Ib)的化合物的第二种方法包括式(IVb)的化合物和上述式(V)的化合物之间的反应：
该反应可在有机溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或MeOH中在碱如NaH、K2CO3或甲醇钾存在下进行。可使用活化剂如NaI。
式(IIb)的化合物是由(IVb)通过与上述式(VI)的化合物反应而得到的。此反应可在非质子溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)，在无机碱如NaH或K2CO3存在下进行，或者可使用在碱性水相和有机相的混合物中的合适的催化剂如四-N-丁基铵溴化物或硫酸盐进行。NaOH是优选的无机碱，且甲苯是优选的非质子有机溶剂。
式(IVb)的化合物是通过式(VIIb)的化合物的还原获得的：
进而，式(VIIb)的化合物通过式(VIIa)的化合物的还原制备。式(VIIa)的化合物的还原优选是通过在氢气氛和金属催化下氢化进行，优选通过利用炭载钯(palladium over charcoal)，在有机溶剂如DMF或乙醇存在下，或在溶剂和酸如乙酸的混合物中，或优选以乙酸作为溶剂。
在下面的方案中，用于制备通式(Ia)和(Ib)的化合物的合成路线表示如下：
方案I
方法B
方法B表示用于制备通式(I)的化合物的方法，其中n是0，且R3是氢(方案II)，得到通式(Ic)和(Id)的化合物：
其中R1和R2的意义与通式(I)中的相同。
式(Ic)中的化合物可以通过两种不同的方法制备。在第一种方法中，其由式(IIc)的化合物通过与方法A中所述的式(III)的胺反应制备：
该反应可在水或有机溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中，在无机碱优选K2CO3存在下进行。可使用活化剂如NaI。
制备式(Ic)的化合物的第二方法包括式(IVc)的化合物和方法A所述的式(V)化合物之间的反应：
该反应可在有机溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或MeOH中，在碱如NaH、K2CO3或甲醇钾存在下进行。可使用活化剂如NaI。
式(IIc)的化合物是由上述(IVc)通过与如上所述的式(VI)的化合物反应获得，其中Y为合适的离去基团如卤素。反应可在非质子溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中，在无机碱如NaH或K2CO3存在下进行，或可使用在碱性水相和有机相的混合物中的合适催化剂如四-N-丁基铵溴化物或硫酸盐，在相转移条件下进行。NaOH是优选的无机碱，甲苯是优选的非质子有机溶剂。
式(IVc)的化合物可商购或可通过已知方法制备。[Bull.Soc.Jpn.49,1976,1980-1984]。
式(Id)的化合物可类似地通过两种不同的方法制备。在第一种方法中，它们是由式(IId)的化合物通过与上述式(III)的胺反应制备：
反应可在水或有机溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中，在无机碱优选K2CO3存在下进行。可使用活化剂如NaI。
制备式(Id)的化合物的第二种方法包括式(IVd)的化合物和上述式(V)化合物之间的反应：
该反应可在有机溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或MeOH中，在碱如NaH、K2CO3或甲醇钾存在下进行。可使用活化剂如NaI。
式(IId)的化合物是由式(IVd)的化合物通过与如上所述的式(VI)的化合物反应获得。该反应可在非质子溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中，在无机碱如NaH或K2CO3存在下进行，或可使用在碱性水相和有机相的混合物中的合适催化剂如四-N-丁基铵溴化物或硫酸盐，在相转移条件下进行。NaOH是优选的无机碱，甲苯是优选的非质子有机溶剂。
式(IVd)的化合物是通过上述式(IVc)的化合物的还原制备的。式(IVc)的化合物的还原是在氢气氛和金属催化下，优选通过氢化进行的，优选通过利用炭载钯，在有机溶剂如DMF或乙醇存在下，或在溶剂和酸如乙酸的混合物中进行。
在下面的方案中，用于制备通式(Ic)和(Id)的化合物的合成路线表示为：
方案II
方法C
式(I)的化合物，其中R3是卤素，可以由式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)(其中，R3＝H)相应的化合物，通过X2或卤代琥珀酰亚胺(NXS)，或者例如，下列方案III直接卤化。
方案III
本发明的另一个方面涉及通式(I)的化合物的治疗用途。如上所述，通式(I)的化合物显示出对西格玛受体具有强亲和力，并可表现为其激动剂、拮抗剂、反向激动剂、部分拮抗剂或部分激动剂。因此，通式(I)的化合物可用作药物。
它们适用于治疗和预防西格玛受体、尤其是西格玛-1受体介导的病症和疾病。在这个意义上说，式(I)的化合物是非常好的抗焦虑药(anxiolitic)和免疫抑制剂，并在治疗和预防下列疾病方面非常有用：腹泻，脂蛋白紊乱，高脂血症，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，肥胖症，偏头痛，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，青光眼，学习、记忆和注意力缺陷，认知障碍，神经变性疾病，脱髓鞘性疾病，药物和化学物质包括可卡因、苯丙胺、酒精和尼古丁上瘾，迟发性运动障碍，缺血性中风，癫痫症，中风，应激，癌症，精神病特别是抑郁症、焦虑或精神分裂症；炎症或自身免疫性疾病。
式(I)的化合物尤其适用于痛疼的治疗，特别是涉及异常疼痛和/或痛觉过敏的神经性疼痛、炎症性疼痛或其它疼痛病症。痛疼由国际疼痛研究协会(International Association for the Study of Pain，IASP)定义为“与实际或潜在组织损伤关联的，或根据这样的损伤描述的不愉快感觉和情绪体验(IASP，Classification of chronic pain，第二版，IASP出版社(2002年)，210)。尽管疼痛总是主观的，但其成因或症状可分类。
在优选实施方式中，本发明的化合物用于治疗和预防异常疼痛，更特别地机械或热异常疼痛。
在另一个优选实施方式中，本发明的化合物用于治疗和预防痛觉过敏。
在又一个优选实施方式中，本发明的的化合物用于治疗和预防神经性疼痛，更具体地用于治疗和预防痛觉过度(痛觉过敏，hyperpathia)。
本发明的相关方面涉及式(I)的化合物用于制备用于治疗由如上所述的西格玛受体介导的病症和疾病的药物的应用。
本发明的另一个方面是药物组合物，包括至少通式(I)的化合物或其药用盐、前药、异构体或溶剂化物，以及至少药用载体、添加剂、佐剂(adjuvant)或赋形剂。
本发明的药物组合物可配制成不同的药物形式的药物，其至少包含结合到西格玛受体的化合物和可选的至少一种其它活性物质和/或可选的至少一个辅助物质。
辅助物质或添加剂可选自载体、赋形剂、支撑材料、润滑剂、填充剂(填料)、溶剂、稀释剂、着色剂、调味剂如糖、抗氧化剂和/或胶合剂。在栓剂的情形中，这可以意味着蜡或脂肪酸酯或防腐剂、乳化剂和/或载体，用于胃肠外应用。这些辅助材料和/或添加剂和用量的选择取决于应用的药物组合物的形式。
按照本发明的药物组合物可以适应任何形式给药，口服或肠胃外，例如肺部、鼻、直肠和/或静脉内。
优选地，所述组合物适于口服或肠胃外给药，更优选用于口服、静脉内、腹膜内、肌内、皮下、鞘内、直肠、经皮、经粘膜或经鼻给药。
本发明的组合物可以以任何形式配制以用于口服给予，优先选自由片剂、锭剂(dragee)、胶囊剂、丸剂、口嚼糖、散剂、滴剂、凝胶剂、果汁剂、糖浆剂、溶液剂和混悬剂组成的组。
用于口服给药的本发明的组合物也可以是多颗粒的形式用于口服给予，优选微粒、微片、小球或颗粒，可选压制成片剂，填充到胶囊或悬浮在合适的液体中。合适的液体是本领域技术人员所熟知的。
用于胃肠外应用的合适的制剂是溶液剂、混悬剂，可复原的干制剂或喷雾剂。
本发明的化合物可以溶解形式或以贴剂配制成沉积物，用于经皮应用。
皮肤应用包括软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、洗剂、混悬剂或乳剂。
直肠应用的优选形式是栓剂。
根据给药途径，各药物还可包含本领域技术人员已知的一种或多种辅助物质。根据本发明的药物可根据本领域技术人员已知的标准程序来制备。
用于人类和动物的每日剂量可根据基于各物种或其它因素的不同因素变化，其它因素如年龄、性别、体重或疾病程度等。人类的每日剂量可优选在1到2000、优选在1到1500的范围内，更优选在每天一次或多次给药达到1到1000毫克活性物质。
下面通过本发明的例示描述多个实施例，且不以任何方式限制。
通式(Ia)的化合物合成
实施例1：2-((4-(4-叔-丁基哌啶-1-基)丁氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐的合成
1a.吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲醇的合成
在氮气氛下，在0℃冷却的吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸(2.01g，12.4mmol)在65mL干四氢呋喃(THF)的溶液中，在搅拌下缓慢加入31mL(62.1mmol)硼烷二甲基硫醚在甲苯中的2M溶液。30分钟后，在室温下，将溶液加热到65℃持续5小时，然后冷却至0℃以加水15mL。在加入8mL的6N HCl溶液后，将混合物回流2小时。最后，减压除去有机溶剂，加入40mL甲醇并浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，并用10％的NaOH水溶液和水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到1.42g吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲醇(77％)，为无色油状物。
1b.2-((4-氯丁氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶
在氮气氛下，向吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲醇(0.31g，2mmol)在12mL干四氢呋喃(THF)的溶液中，在搅拌下加入0.26g(6.3mmol)NaH在矿物油中的60％的悬浮液。在室温下，搅拌混合物7小时，然后加入1-溴-4-氯丁烷(0.36mL，3mmol)在2mL干THF中的溶液。之后，在50℃保持18小时，将反应混合物冷却至室温，加入冰，浓缩，并用乙醚萃取。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到油状物，该油状物用石油醚/EtOAc混合物梯度通过快速色谱纯化，得到0.17g(33％)的2-((4-氯丁氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶，为无色油状物。
1c.2-((4-4-叔-丁基哌啶-1-基)丁氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐(实施例1)
在搅拌下，向在2mL的DMF中的2-((4-氯丁氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶(50mg，0.21mmol)溶液中加入K2CO3(87mg,0.63mmol)、4-(叔-丁基)哌啶盐酸盐(56mg，0.31mmol)和NaI(催化量)。在氮气氛下，反应混合物被加热到90℃保持18h，冷却到室温并蒸发至干燥。加入水和乙酸乙酯，并将有机层分离，用水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到66mg棕色油，其被倾入二氯甲烷中，搅拌10分钟。借助SiO2和活性炭，然后过滤并在真空下浓缩，得到60mg(92％)黄色油状物。马来酸盐按以下步骤制备：向2-((4-(4-叔丁基哌啶-1-基)丁氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶(60mg)在2mL无水异丙醇(IPA)的冰冷搅拌的溶液中滴加20mg在2mL IPA中的马来酸溶液。在0℃搅拌15分钟后，加入乙醚，并将溶液在真空下浓缩，静置得到38mg黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δppm:8.40(d,J＝7.1Hz,1H),7.51(d,J＝8.9Hz,1H),7.18–7.04(m,1H),6.74(td,J＝6.9,1.3Hz,1H),6.49(s,1H),6.27(s,2H),4.69(s,2H),3.69–3.50(m,4H),3.05–2.89(m,2H),2.58–2.42(m,2H),1.76(ddd,J＝19.7,19.3,10.6Hz,8H),1.33–1.02(m,1H),0.87(s,9H).
实施例1可以，可替代地，根据实施例2的程序从上面公开的化合物吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲醇(化合物IVa)获得。
实施例2：2-((2-(氮杂-1-基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐的合成
0.12g(3mmol)60％的NaH在矿物油中的悬浮液在氮气氛下加入到吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲醇(100mg，0.67mmol)在5mL干THF中的溶液中。室温下搅拌该混合物5小时，在此时间后，加入1-(2-氯乙基)氮杂盐酸盐(201mg，1.01mmo.l)在具有200μl三乙胺(TEA)的8mL THF中的悬浮液。将混合物加热至55℃持续18小时，冷却至室温，用水骤冷，并用EtOAc萃取，并用水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到0.22g(65％)棕色油状物。马来酸盐是用与实施例1相同的程序获得的。
1H NMR(CDCl3)δppm:8.42(d,J＝6.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.20–7.06(m,1H),6.78(t,J＝6.9Hz,1H),6.49(s,1H),6.30(s,2H),4.74(s,2H),4.08–3.89(m,2H),3.70–3.51(m,2H),3.36–3.25(m,2H),3.19–2.99(m,2H),2.15–1.92(m,2H),1.92–1.72(m,4H),1.72–1.54(m,2H).
实施例2可以可替换地根据实施例1所述的程序由2-((2-氯乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶(式IIa的化合物)获得。
实施例3到11是根据实施例1和/或2中所述的程序制备的。
通式(Ic)化合物的合成
实施例12:1-苄基-N-甲基-N-(4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)哌嗪-4-胺富马酸氢盐的合成
12a.2-(4-氯丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶的合成
吡唑并[1,5-a]吡啶-2-醇(776mg，5.78mmol)、K2CO3(2.4g，17.3mmol)、1-溴-4-氯丁烷(1.35mL，11.6mmol)和碘化钠(催化量)在20mL DMF中的溶液在室温下搅拌18小时。将所得混合物过滤，固体用DMF洗涤，将有机滤液浓缩。将残余物倾入乙醚中，将生成的沉淀物过滤并弃去。将有机滤液用水洗涤，干燥有机层(Na2SO4)并在真空下浓缩，得到1.35g(定量的)棕色油状物。
12b.1-苄基-N-甲基-N-(4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)哌嗪-4-胺富马酸氢盐的合成(实施例12)
2-(4-氯丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶(80mg，0.356mmol)、K2CO3(148mg，1.068mmol)、1-苄基-N-甲基-哌啶(116mg，0.570mmol)和NaI(催化量)在5ml无水DMF中的溶液在氮气下加热到90℃持续18小时。将反应混合物冷却至室温，并蒸发至干。加入水和冰混合物，并用EtOAc萃取。将有机层干燥并在真空中蒸发，得到177mg黄色油状物，其进一步通过快速色谱法在硅胶上用EtOAc/甲醇/NH4OH洗提液纯化，得到67mg(48％)的黄色油状物。向室温下1-苄基-N-甲基-N-(4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)哌啶-4-胺(70mg，0.178mmol)在4ml乙醇的搅拌溶液中滴加41mg(0.357mmol)富马酸在7ml乙醇中的溶液。将沉淀物过滤并用乙醇和乙醚洗涤，得到62mg(56％)奶油色固体。
1H NMR(DMSO)δppm:8.43(d,J＝6.9Hz,1H),7.43(d,J＝8.9Hz,1H),7.37–7.20(m,5H),7.20–7.06(m,1H),6.71(t,J＝6.9Hz,1H),6.58(s,4H),5.95(s,1H),4.20(t,J＝6.3Hz,2H),3.46(s,2H),2.94–2.79(m,2H),2.75–2.60(m,3H),2.35(s,3H),1.95(t,J＝11.2Hz,2H),1.82–1.66(m,4H),1.66–1.39(m,4H).
实施例12可以可替代地，根据实施例13的下列程序由吡唑并[1,5-a]吡啶-2-醇(式IVc的化合物)获得。
实施例13：4-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)吗啉的合成
向吡唑并[1,5-a]吡啶-2-醇(120mg，0.89mmol)在4mL无水DMF中的溶液中加入K2CO3(270mg，1.95mmol)、4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(183mg，0.98mmol)和NaI(134mg，0.89mmol)，且混合物在氮气下加热至80℃持续18小时。溶剂在减压下蒸发，残余物倒入EtOAc和水的混合物中，干燥和蒸发有机层后，得到112mg油状物，其通过硅胶快速色谱法以EtOAc/MeOH(9:1)作为洗提液纯化，得到57mg 4-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)吗啉。40mg(0.43mmol)无水草酸在0.5mL丙酮中的溶液加入到98mg的4-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)吗啉基础油(base oil)在0.5ml丙酮的溶液中。滤出固体并用乙醚洗涤，得到133mg(90％)。
1H NMR(DMSO)δppm:8.46(d,J＝6.9Hz,1H),7.46(d,J＝8.9Hz,1H),7.26–7.09(m,1H),6.74(td,J＝6.9,1.4Hz,1H),6.00(s,1H),4.41(t,J＝5.3Hz,2H),3.74–3.60(m,4H),3.07(t,J＝5.2Hz,2H),2.92–2.66(m,4H).
实施例13可以可替代地，根据实施例12所述的程序由2-[(氯甲氧基)甲基]吡唑并[1,5-a]吡啶(式IIc的化合物)获得。
实施例14到51是根据实施例12和/或实施例13中所述的程序制备的。
通式(Id)的化合物的合成：
实施例52：2-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐的合成
52a.4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-醇的合成
吡唑并[1,5-a]吡啶-2-醇(7.5g，0.056mol)在280mL AcOH中的溶液在氢气的环境压力下在2.5g 10wt％Pd/C的干燥粉末下氢化20小时。72小时后，悬浮液通过非晶硅石(decalite)过滤并在真空下浓缩，得到悬浮在热IPA中的橙色残余物，搅拌15分钟，然后冷却至0℃并过滤，得到4.84g乳白色固体。将滤液在真空下浓缩，并从EtOAc中再结晶，得到另外的2.62g(全部96％)。
1H NMR(CDCl3)δppm:5.32(s,1H),3.91(t,J＝6.1Hz,2H),2.69(t,J＝6.3Hz,2H),2.06–1.91(m,2H),1.86–1.69(m,2H).
52b.2-(2-氯乙氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶的合成
4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-醇(0.531g，3.84mmol)在50mL甲苯中的溶液、50mL 40％的NaOH水溶液、0.96mL(11.53mmol)1-溴-2-氯乙烷和四丁基铵硫酸盐(催化剂)回流4小时。将有机层萃取并用水洗涤，干燥并在真空下浓缩，得到0.418g(33％)黄色油状物。
52c.2-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐(实施例52)
2-(2-氯乙氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(35mg，0.174mmol)、碳酸钾(52mg，0.523mmol)、乙基哌嗪的溶液(30mg，0.262mmol)和NaI(催化量)在2mL DMF中的溶液在氮气氛下加热至95-100℃，保持18小时。将混合物冷却至室温，并蒸发至干。将残余物在水和EtOAc之间分配，有机层用水洗涤，干燥并在真空下浓缩，得到28mg黄色油状物，然后以从80:20到60:40的EtOAc/MeOH的洗提液梯度通过快速色谱法纯化，得到10mg(21％)无色油状物。马来酸盐是根据与实施例1相同的程序获得的。
1H NMR(CDCl3)δppm:6.28(s,2H),5.36(s,1H),4.29–4.21(m,2H),3.93(t,J＝6.1Hz,2H),3.58–3.36(m,2H),3.25–3.08(m,2H),3.09–2.97(m,2H),2.97–2.80(m,6H),2.69(t,J＝6.4Hz,2H),2.06–1.93(m,2H),1.87–1.73(m,2H),1.37(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例52可以可替代地，根据实施例53的下列程序由4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-醇获得：
实施例53：2-(2-(氮杂-1-基)乙氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐的合成
4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-醇(66mg，0.477mmol)、碳酸钾(264mg，1.91mmol)、2-(六亚甲基亚胺)乙基氯盐酸盐(142mg，0.717mmol)和NaI(催化量)在3mL DMF中的溶液，在氮气氛下加热到90℃，保持18小时。将混合物冷却至室温，并蒸发至干。将残余物在水和EtOAc之间分配，有机层用水洗涤，干燥并在真空下浓缩，得到101mg残余物，然后残余物用具有1％TEA的从90:10到60:40的EtOAc/MeOH的洗提液混合物，以硅胶快速色谱法纯化，得到58mg黄色油状物(46％)。马来酸盐是根据实施例1的同样程序获得的。
1H NMR(CDCl3)δppm:6.28(s,2H),5.36(s,1H),4.55–4.44(m,2H),3.93(t,J＝6.1Hz,2H),3.77–3.53(m,2H),3.55–3.45(m,2H),3.23–3.05(m,2H),2.70(t,J＝6.3Hz,2H),2.09–1.87(m,6H),1.87–1.47(m,6H).
可替换地，实施例53可根据为实施例52描述的程序由2-(2-氯乙氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(式IId的化合物)获得的。
实施例54至104是根据实施例52和/或53中描述的程序制备。
通式(Ie)的化合物的合成
实施例105.2-(4-(4-叔丁基哌啶-1-基)丁氧基)-3-氯-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐的合成
105a.3-氯-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-醇的合成
向4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-醇(400mg，2.895mmol)在0℃的30mL氯仿(CHCl3)的溶液中滴加在20mL CHCl3中的N-氯代琥珀酰亚胺(425mg，3.185mmol)30分钟。混合物冷却至0℃，再保持30分钟，最后将水加入到冷溶液中，分离有机层，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，得到325mg奶油色固体。在乙醚中搅拌残余物18小时，过滤并用EtOAc洗涤该混合物。将滤液在真空下浓缩，得到275mg粗产品，通过柱色谱在硅胶上纯化，用梯度在100:0到0:100的石油醚(etherpetroleum)/EtOAc洗提液，得到109mg(22％)3-氯-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-醇。
1H NMR(CDCl3)δppm:3.91(t,J＝6.0Hz,2H),2.66(t,J＝6.3Hz,2H),2.09–1.92(m,2H),1.90–1.75(m,2H).
105b.由3-氯-4,5,6,7-四氢吡啶并[1,5-α]吡啶-2-醇合成3-氯-2-(4-氯丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-α]吡啶
3-氯-4,5,6,7-四氢吡啶并[1,5-α]吡啶-2-醇(52mg，0.301mmol)、1-溴-4-氯丁烷(69μL，0.603mmol)、碳酸钾(125mg，0.904mmol)和催化NaI在4mL DMF的溶液在室温，无光入射下搅拌48小时。将混合物过滤并在真空下浓缩。将残余物用乙醚稀释并用水洗涤。将有机层干燥并在真空下蒸发，得到87mg黄色油状物。将油状物在二氯甲烷中的溶液与活性炭和硅胶一起在室温下搅拌15分钟。接着，将其过滤并在真空下蒸发，得到77mg浅黄色油状物(97％)。
105c.2-(4-(4-叔丁基哌啶-1-基)丁氧基)-3-氯-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐的合成(实施例105)
3-氯-2-(4-氯丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡啶并[1,5-α]吡啶(54mg，0.205mmol)、碳酸钾(85mg，0.616mmol)、4-(叔-丁基)哌啶盐酸盐(55mg，0.308mmol)和NaI(催化量)在2mL DMF的溶液在氮气氛中在90℃加热18h。将混合物在室温冷却并蒸发至干。加入水和EtOAc，且有机层用水洗涤，干燥并在真空下浓缩，得到79mg黄色油状物，使用EtOAc/MeOH洗提液和1％的NH4OH在硅胶上通过快速色谱法纯化，洗提液梯度在100:0至80:20之间，得到57mg(75％)无色油状物。马来酸盐是用与实施例1相同的程序获得的。
1H NMR(CDCl3)δppm:6.26(s,2H),4.22(t,J＝5.6Hz,2H),3.91(t,J＝6.0Hz,2H),3.77–3.59(m,2H),3.20–2.98(m,2H),2.64(t,J＝6.4Hz,2H),2.65–2.46(m,2H),2.09–1.64(m,12H),1.31–1.12(m,1H),0.88(s,9H).
可替换地，实施例105可由3-氯-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-醇(式IVe的化合物)得到。
实施例106到108是根据实施例105中描述的程序制备的，或由式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物通过X2或卤代琥珀酰亚胺(NXS)直接卤化得到的：
药理学研究
σ1-受体的脑膜制备和结合测定法按照描述进行(DeHaven-Hudkins,D.L.,L.C.Fleissner和F.Y.Ford-Rice,1992,Characterization of the bindingof[3H](+)pentazocine toσrecognition sites in guinea pig brain,Eur.J.Pharmacol.227,371-378)，但有一些修改。使用Kinematica Polytron PT 3000在15000rpm在10vol(w/v)的Tris-HCl 50mM 0.32M蔗糖(pH 7.4)中匀化豚鼠(Guinea pig)脑30s。匀浆液以1000g在4℃离心10分钟，收集上清液，并且再次以48000g在4℃离心15分钟。将颗粒(pellet)再悬浮于10体积的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH 7.4)中，在37℃温育30分钟，并以48000g在4℃离心20分钟。然后，将颗粒重新悬浮在新鲜的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH 7.4)中，并在冰上储存直至使用。
使用的放射性配体是5.0nM的[3H]-(+)-喷他佐辛，最终体积为200μl。温育是以加入最终组织浓度约为5mg组织净重/mL的100μl膜开始的，且温育时间为150m，温度为37℃。温育后，用聚乙烯亚胺0.1％将膜收集到预处理的玻璃纤维滤板(MultiScreen-FC，Millipore)上。将过滤器用200μl的洗涤缓冲液(50mM的Tris Cl，pH＝7.4)洗涤两次，然后加入25μl Ecoscint H液体闪烁鸡尾酒。允许微孔板静置数小时，然后用液体闪烁分光光度法(1450Microbeta，Wallac)定量分析。非特异性结合用1μM的氟哌啶醇确定。
药理学结果
实施例 Ki(nM)
1 16.3
2 37.6
3 90.1
4 48.0
5 42.3
6 23.3
8 22.2
10 75.4
12 19.5
17 117.6
18 14.7
19 74.9
20 50.7
21 3.8
22 3.6
23 30.1
24 4.5
25 19.6
26 11.0
27 9.1
28 19.9
29 11.3
30 6.2
31 21.0
32 14.5
34 5.7
35 10.6
36 20.0
37 14.2
39 6.35
40 41.1
41 14.7
42 3.6
43 28.1
47 14.1
48 15.8
49 7.0
50 9.7
51 8.3
53 25.9
56 180.7
59 167.3
60 40.7
61 28.5
63 9.2
64 15.4
65 8.3
66 5.5
67 65.7
68 7.3
69 41.6
70 21.6
71 39.3
72 35.0
74 30.6
75 31.7
78 26.1
80 25.0
81 12.8
82 8.1
83 34.8
84 15.7
85 42.5
86 8.4
87 3.3
89 10.1
90 28.5
91 194.8
92 182.3
93 166.8
96 179.5
98 138.5
99 97.2
100 37.1
101 48.1
105 13.3
106 5.8
107 2.95
108 11.4
。

Claims (19)

1.一种通式(I)的化合物或其药用盐、异构体、前药或溶剂化物：
其中：
R1和R2独立地表示氢；支链或无支链的、饱和或不饱和的、可选至少单取代的脂族基团C1-10；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代的或未取代的C3-9环烷基，可选地含有至少一个选自N、O或S的杂原子作为环成员；环烷基烷基C1-10；芳烷基C1-10；或杂芳基烷基C1-10；
或R1和R2与桥接氮一起形成C3-9环烷基，可选地含有至少一个选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员，且可选地被取代；
或R1和R2与桥接氮一起形成C3-9环烷基，可选地含有至少一个选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员，所述C3-9环烷基可以与另一个C3-9环烷基缩合形成环系统，所述另一个C3-9环烷基可选地含有至少一个选自N、O或S的杂原子作为环成员；或者所述C3-9环烷基可以与芳基缩合形成环系统；或者所述C3-9环烷基可以螺旋稠合至芳基或杂芳基；
R3表示氢或卤素；
n是0、1或2；
m是1、2、3或4；
以及-----表示可选的双键，
条件是当R1和R2与桥接氮一起形成哌嗪基且所述哌嗪基的N被氯苯基、二氯苯基或甲氧基苯基取代时，R3是氢，且n是0，m不是4；以及
条件是当R1和R2与桥接氮一起形成哌啶时，R3是氢，且n是0，m不是3。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2独立地表示氢；支链或无支链的、饱和或不饱和的、可选至少单取代的脂族基团C1-10；取代的或未取代的C3-9环烷基，可选地含有至少一个选自N、O或S的杂原子作为环成员；环烷基烷基C1-10；芳烷基C1-10；杂芳基烷基C1-10。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中R1和R2独立地表示氢、甲基、乙基、丙基或选自以下的基团：
其中p是1或2。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2与桥接氮一起形成C3-9环烷基，可选地含有至少一个选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员，并且可选地被甲基、乙基、异丙基、叔丁基或选自以下的基团取代：
其中R’优选是C1-6烷基。
5.根据权利要求1或4所述的化合物，其中R1和R2与桥接氮一起表示下列结构中的一种：
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2与桥接氮一起形成C3-9环烷基，所述C3-9环烷基缩合或螺旋稠合到其它环或环系统从而形成下列结构中的一种：
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，选自：
2-((4-(4-叔-丁基哌啶-1-基)丁氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
2-((2-(氮杂-1-基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
N-(环丙基甲基)-N-丙基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲氧基)丁烷-1-胺马来酸盐；
2-(4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉马来酸盐；
N-金刚烷基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲氧基)丁烷-1-胺马来酸盐；
1'-(4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲氧基)丁基)-3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]马来酸盐；
2-((2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
2-((4-(氮杂-1-基)丁氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
2-((4-(4-环己基哌嗪-1-基)丁氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
1-(4-(4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲氧基)丁基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-苄基-N-甲基-N-(4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)哌啶-4-胺富马酸氢盐；
4-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)吗啉；
2-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶草酸盐；
2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶草酸盐；
N,N-二乙基-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙胺草酸盐；
4-(4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)吗啉草酸盐；
2-(4-(哌啶-1-基)丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶草酸盐；
N,N-二乙基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁烷-1-胺草酸盐；
2-(4-(吡咯烷-1-基)丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶草酸盐；
2-(4-(4-苯基哌啶-1-基)丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶草酸盐；
N-苄基-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁烷-1-胺草酸盐；
2-(4-(4-苯氧基哌啶-1-基)丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶草酸盐；
N-苄基-N-甲基-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙胺草酸盐；
2-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶草酸盐；
2-(4-(4-(萘-2-基)哌啶-1-基)丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶；
1'-(4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)-3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]草酸盐；
2-(4-(4-环己基哌嗪-1-基)丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶2-(4-(4-环己基哌嗪-1-基)丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸氢盐；
2-(4-(4-叔-丁基哌啶-1-基)丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶盐酸盐；
N-甲基-N-苯乙基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁烷-1-胺盐酸盐；
N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)-N-(吡啶-4-基甲基)丁烷-1-胺二盐酸盐；
2-(4-(1,4'-联哌啶-1'-基)丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶富马酸氢盐；
2-(4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)十氢异喹啉富马酸盐；
N-(环丙基甲基)-N-丙基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁烷-1-胺马来酸盐；
2-(4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉马来酸盐；
N-金刚烷基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)-丁烷-1-胺马来酸盐；
2-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸氢盐；
2-(2-(4-叔-丁基哌啶-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
N-甲基-N-苯乙基-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙胺马来酸盐；
1-苄基-N-甲基-N-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)哌啶-4-胺马来酸氢盐；
2-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)十氢异喹啉马来酸盐；
N-(环丙基甲基)-N-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)丙烷-1-胺马来酸盐；
2-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉马来酸盐；
2-(2-(1,4'-联哌啶-1'-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸氢盐；
2-(2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸氢盐；
2-(2-(4-环己基哌嗪-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸氢盐；
1'-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)-3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]马来酸氢盐；
2-(4-(氮杂-1-基)丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
N-(4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)环己胺马来酸盐；
(4aR,8aS)-2-(4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)十氢异喹啉马来酸盐；
2-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
2-(2-(氮杂-1-基)乙氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
2-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶草酸盐；
N,N-二乙基-2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙胺草酸盐；
4-(4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)吗啉草酸盐；
4-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)吗啉草酸盐；
2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶草酸盐；
2-(4-(吡咯烷-1-基)丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶草酸盐；
2-(4-(哌啶-1-基)丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶草酸盐；
2-(4-(哌啶-1-基)丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
N,N-二乙基-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁烷-1-胺草酸盐；
2-(4-(4-苯基哌啶-1-基)丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶草酸盐；N-苄基-N-甲基-2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙胺草酸盐；
2-(4-(4-叔-丁基哌啶-1-基)丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
2-(2-(4-叔-丁基哌啶-1-基)乙氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
1-苄基-N-甲基-N-(4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)哌啶-4-胺马来酸氢盐；
2-(4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)十氢异喹啉马来酸盐；
2-(4-(4-环己基哌嗪-1-基)丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
1'-(4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)-3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]马来酸盐；
2-(2-(4-环己基哌嗪-1-基)乙氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
1-苄基-N-甲基-N-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)哌啶-4-胺马来酸盐；
2-(2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
1'-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)-3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]马来酸盐；
N-金刚烷基-2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙胺马来酸盐；
2-(2-(1,4'-联哌啶-1'-基)乙氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
2-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉马来酸盐；
2-(4-(氮杂-1-基)丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
2-(4-(1,4'-联哌啶-1'-基)丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
N-(环丙基甲基)-N-丙基-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁烷-1-胺马来酸盐；
(4aR,8aS)-2-(4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)十氢异喹啉马来酸盐；
N-苄基-N-甲基-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁烷-1-胺马来酸盐；
N-金刚烷基-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁烷-1-胺马来酸盐；
2-(4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉马来酸盐；
N-(4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)环己胺马来酸盐；
4-(4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)硫代吗啉马来酸盐；
(4aR,8aS)-2-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)十氢异喹啉马来酸盐；
4-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)-1,4-氧氮杂马来酸盐；
4-(4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)-1,4-氧氮杂马来酸盐；
N-(环丙基甲基)-N-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)丙烷-1-胺马来酸盐；
2-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
2-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
2-(4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
1-(4-(4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)哌嗪-1-基)乙酮马来酸盐；
2-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
2-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
2-(3-(4-环己基哌嗪-1-基)丙氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
4-(3-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丙基)-1,4-氧氮杂；
2-(4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)丁基四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
1-(4-(3-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮马来酸盐；
4-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)硫代吗啉马来酸盐；
2-(4-(4-叔-丁基哌啶-1-基)丁氧基)-3-氯-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
来自3-氯-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-醇的3-氯-2-(4-氯丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；
2-(4-(4-叔-丁基哌啶-1-基)丁氧基)-3-氯-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；
N-苄基-2-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)-N-甲基乙胺草酸盐；
N-苄基-2-(3-碘-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)-N-甲基乙胺草酸盐；
3-氯-2-(4-(4-环己基哌嗪-1-基)丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的化合物，用作药物。
9.根据权利要求1到7中任一项所述的化合物，用于治疗或预防西格玛受体介导的疾病或病症。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述疾病或病症是疼痛，特别是神经性疼痛、炎性疼痛或包括异常疼痛和/或痛觉过敏的其他疼痛病症。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述异常疼痛是机械异常疼痛和热异常疼痛。
12.根据权利要求10所述的化合物，其中所述神经性疼痛是痛觉过度。
13.根据权利要求9所述的化合物，其中所述疾病是腹泻，脂蛋白紊乱，高脂血症，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，肥胖症，偏头痛，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，青光眼，学习、记忆和注意力缺陷，认知障碍，神经变性疾病，脱髓鞘性疾病，包括可卡因、苯丙胺、酒精和尼古丁的药物和化学物质上瘾；迟发性运动障碍，癫痫症，中风，应激，癌症，精神病特别是抑郁症、焦虑或精神分裂症；炎症或自身免疫疾病。
14.一种用于制备通式(Ia)或(Ib)的化合物的方法：
包括在有机溶剂中，在有机或无机碱存在下，以及可选地在活化剂存在下，分别使式(IIa)或(IIb)的化合物：
与式(III)的化合物反应：
其中R1、R2、n和m的含义与权利要求1中相同，且Y是离去基团。
15.一种用于制备通式(Ia)或(Ib)的化合物的方法：
包括在有机溶剂中，在有机或无机碱存在下，以及可选地在活化剂存在下，分别使式(IVa)和(IVb)的化合物：
与式(V)的化合物反应：
其中R1、R2、n和m的含义与权利要求1中相同，且X是离去基团。
16.一种用于制备通式(Ic)或(Id)的化合物的方法：
包括在水或有机溶剂中，在有机或无机碱存在下，以及可选地在活化剂存在下，分别使式(IIc)和(IId)的化合物：
与式(III)的化合物反应：
其中R1、R2和m的含义与权利要求1中相同，且Y是离去基团。
17.一种用于制备通式(Ic)或(Id)的化合物的方法：
包括在有机溶剂中，在有机或无机碱存在下，以及可选地在活化剂存在下，分别使式(IVc)和(IVd)的化合物：
与式(V)的化合物反应：
其中R1、R2和m的含义与权利要求1中相同，且X是离去基团。
18.一种用于制备通式(Ie)的化合物的方法：
其中R1、R2、n和m的含义与权利要求1中相同，且X是卤素，所述方法包括用X2或卤代琥珀酰亚胺直接卤化式(VII)的化合物：
19.一种药物组合物，包含根据权利要求1到7中任一项所述的通式(I)的化合物或其药用盐、异构体、前药或溶剂化物，以及至少一种药用载体、添加剂、佐剂或赋形剂。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015089842A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic calcium sensing receptor antagonists for the treatment of osteoporosis
WO2016199878A1 (ja) * 2015-06-11 2016-12-15 富山化学工業株式会社 シグマ受容体結合剤

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH544107A (de) * 1969-02-28 1973-11-15 Wander Ag Dr A Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Derivaten
AUPQ969800A0 (en) * 2000-08-28 2000-09-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof
HRP20030956A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1,2-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANU
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EP1829866A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
EP1829869A1 (en) 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[b]thiophene derivatives and their use as sigma receptor ligands
EP1847542A1 (en) 2006-04-21 2007-10-24 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Spiro[benzopyran] or spiro[benzofuran] derivatives which inhibit the sigma receptor
EP2070933A1 (en) 2007-12-07 2009-06-17 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Tricyclic triazolic compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100168125A1 (en) * 2007-03-21 2010-07-01 Peter Gmeiner Indolizines and aza-analog derivatives thereof as cns active compounds

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