JP5577255B2 - 三環式のトリアゾール系化合物 - Google Patents
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Description
シグマ−1受容体は、鎮痛、不安、依存症、健忘症、鬱病、統合失調症、ストレス、神経防護作用および精神病に関するプロセスにおいて、該受容体が果たし得る生理的役割の観点で、薬理学的に大きな関心が向けられている。(カイザー他編、(1991年)、Neurotransmissions、第7巻、第1号、第1頁〜第5頁)、(ウォーカー,J.M他編、Pharmacological Reviews、1990年、第42巻、第355頁)および(ボーエンW.D.(2000年)Pharmaceutica Acta Helvetiae、第74巻、第211頁〜第218頁)。
第1に、本発明は以下の一般式(I)で表される化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物に関する:
式中、R1は水素原子、-COR3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C=NR3、-CN、-OR3、
-OC(O)R3、-S(O)n-R3、-NR3R4、-NR3C(O)R4、-NO2、-N=CR3R4、またはハロゲン原子;
-OC(O)R3、-S(O)n-R3、-NR3R4、-NR3C(O)R4、-NO2、-N=CR3R4、またはハロゲン原子;
また、「シクロアルキル」に関して、該用語には、必要に応じて少なくとも1個の炭素原子がヘテロ原子(好ましくはS、N、PまたはO)に置換され得る飽和シクロアルキルが含まれる。しかしながら、環内にヘテロ原子を有さないモノ不飽和−またはポリ不飽和の(好ましくはモノ不飽和の)シクロアルキルであってもよく、また、特に、シクロアルキルである限り、「シクロアルキル」という用語に芳香族系は含まれない。
C1−4アルキル基、直鎖状または分枝鎖状のC1−6のアルコキシ基、F、Cl、I、Br、CF3、CH2F、CHF2、CN、OH、SH、NH2、オキソ基、(C=O)R'、SR'、SOR'、SO2R'、NHR'、NR'R''(式中、各置換基のR'および必要に応じてR''は、それぞれ直鎖状または分枝鎖状のC1〜6のアルキル基を示す)。ヘテロアリールの好ましい例としては、以下のものが含まれる(ただし、これらに限定されない):フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−1,2,5−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、ベンズイミダゾール、カルバゾールおよびキナゾリン。
置換または非置換のアリール基;置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のアリールアルキル基C1−10、少なくともモノ置換されたベンズヒドリル基;
-COR3;-C(O)OR3;-C(O)NR3R4;-S(O)n-R3;置換または非置換のシクロアルキル基C3−9;置換または非置換のアリール基;置換または非置換のアリールアルキル基C1−10;置換または非置換のヘテロアリール基;非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された脂肪族基C1−10;である。
[1] (5a,8a-トランス)-7-(4-メトキシベンジル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ
[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[2] (5a,8a-トランス)-7-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ
ピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[3] (5a,8a-トランス)-3-エチル-7-(4-メトキシベンジル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ
ピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[4] (5a,8a-トランス)-7-ベンジル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]
トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[5] (5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-メチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[6] (5a,8a-トランス)-7-ベンジル-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-
4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサ
ジン、
[7] (5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-(2-フルオロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒ
ドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[8] (5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-エチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-
b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[9] (5a,8a-トランス)-7-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ ピロロ [3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[10] (5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-(3-フルオロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒ
ドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[11] (5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ
[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[12] (5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ
[1,5-d][1,4]オキサジン、
[13] (5a,8a-トランス)- 3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]
[1,2,3]トリアゾロ [1,5-d][1,4]オキサジン、
[14] (5a,8a-トランス)-7-(メチルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ
[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[15] (5a,8a-トランス)- 7-(4-ブロモフェニルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒ
ドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[16] (5a,8a-トランス)- 7-(フェニルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロ
ロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[17] (5a,8a-トランス)-7-(2-フルオロフェニルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサ
ヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[18] (5a,8a-トランス)-7-(4-フルオロフェニルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサ
ヒドロピロロ [3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[19] (5a,8a)-7-(メチルスルホニル)-3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロ
ロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[20] (5a,8a-トランス)-7-(4-フルオロフェニルスルホニル)-3-フェニル-
4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキ
サジン、
[21] (2-フルオロフェニル)((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)メタノン、
[22] フェニル((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]ト
リアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)メタノン、
[23] (2,4-ジクロロフェニル)((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ
[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)メタノン、
[24] 3-フェニル-1-((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)プロパン-1-オン、
[25] 1-((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾ
ロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)ブタン-1-オン、
[26] ((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ
[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)(チオフェン-2-イル)メタノン、
[27] フェニル((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)メタノン、
[28] 3-フェニル-1-((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ
[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)プロパン-1-オ
ン、
[29] 1-((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)ブタン-1-オン、
[30] ((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b]
[1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)(チオフェン-2-イル)
メタノン、
[31] (5a,8a-トランス)-N-ブチル-5a,6,8,8a- テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]ト
リアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキサミド、
[32] (5a,8a-トランス)-N-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]
トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキサミド、
[33] (5a,8a-トランス)-N,3-ジフェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキサミド、
[34] (5a,8a-トランス)-ベンジル 3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキシレート、
[35] (5a,8a-トランス)-7-(ピリミジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ
[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[36] (5a,8a-トランス)-7-エチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[37] (5a,8a-トランス)-7-ペンチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[38] (5a,8a-トランス)-7-(4-フルオロベンジル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロ
ロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[39] (5a,8a-トランス)-7-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピ
ロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[40] (5a,8a-トランス)-3-フェニル-7-(ピリミジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサ
ヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[41] (5a,8a-トランス)-7-ペンチル-3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ
[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[42] (5a,8a-トランス)-7-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[43] (5a,8a-トランス)-7-(4-クロロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ
[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[44] (5a,8a-トランス)-7-(ピリジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ
[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[45] (5a,8a-トランス)-3,7-ジフェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[46] (5a,8a-トランス)-7-(4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサ
ヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[47] (5a,8a-トランス)-7-(4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)-3-フェニル-
4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]
オキサジン、
[48] (5a,8a-トランス)-7-(4-クロロピリミジン-2-イル)-3-フェニル-
4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]
オキサジン、
[49] (5a,8a-トランス)-7-(4-クロロピリミジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a-
ヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[50] 2-((5a,8a-トランス)-5a,6,7,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリア
ゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)ピリミジン-4-アミン、
[51] 2-((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,7,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)ピリミジン-4-
アミン、
[52] 6-((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b]
[1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)-1,3,5-トリアジン-
2,4-ジアミン、
[53] (5aS,8aS)-tert-ブチル 5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリア
ゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキシレート、
[54] (5aS,8aS)-tert-ブチル 3-メチル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキシレート、
[55] (5aS,8aS)-tert-ブチル 3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキシレート、
[56] (5aS,8aS)-tert-ブチル 3-(3-フルオロフェニル)-5a,6,8,8a-
テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-
カルボキシレート、
[57] (5aS,8aS)-tert-ブチル 3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,6,8,8a-テト
ラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-
カルボキシレート, および、
[58] (5aS,8S)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ
[1,5-d][1,4]オキサジン。
この方法は、以下の一般式(Ia)で表される化合物を調製するための方法であり、以下の一般式(II)で表される化合物を、トルエンまたはキシレン中で100〜130℃の温度まで加熱することが含まれる:
以下の一般式(Ib)で表される化合物を合成するための方法は、式(Ia)で表される化合物の調製に引き続いておこなわれ、水素および触媒が存在する有機溶媒中で化合物(Ia)を水素化分解することが含まれる。
該反応は、48時間かけておこなわれてもよく、あるいはTLC分析が反応の完結を示すまでおこなってもよい。
一般式(I)に含まれる化合物を合成するための方法の別の実施態様は、一般式(Ib)の化合物から導くことができる。具体的には、以下の式(Ie)で表される化合物を調製することであり、該方法は、上述の式(Ib)で表される化合物と、以下の式(III)で表されるイソシアネートとを、有機溶媒中(必要に応じて、担持アミンを存在させる)で反応させることが含まれる。
一般式(I)で表される化合物の調製に関する別の方法は、方法Dによって具体的に得られる。この方法は、化合物(Ib)と式(IV)で表される化合物とを、有機溶媒中(必要に応じて、塩基および/または触媒を存在させる)で反応させることが含まれる:
式(Ib)で表される化合物を、塩基(好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン)、あるいは担持アミン(好ましくは、モルホリノメチルポリスチレンおよびアミノメチル化ポリスチレン)が存在するジクロロメタンなどの溶媒中で、下記式(V)で表される化合物と上記のようにして反応させる場合、以下に定義される式(Ic)で表される化合物が生成される:
式(Ib)で表される化合物を、塩基(好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン)、あるいは担持アミン(好ましくは、モルホリノメチルポリスチレンおよびアミノメチル化ポリスチレン)が存在する溶媒(好ましくは、ジクロロメタン)中で、下記式(VI)で表される化合物と反応させる場合、以下に定義される式(Id)で表される化合物が生成されう:
式(Ib)で表される化合物を、塩基(好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン)、あるいは担持アミン(好ましくは、モルホリノメチルポリスチレンおよびアミノメチル化ポリスチレン)が存在する溶媒(好ましくは、ジクロロメタン)中で、下記式(VII)で表される化合物と反応させる場合、以下に定義される式(If)で表される化合物が生成される:
式(Ib)で表される化合物を、塩基(好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン)が存在するジクロロメタン中で、室温にて、下記式(IV)で表される化合物と反応させる場合、あるいは、溶媒(好ましくは、アセトニトリルまたは2−プロパノール)中で、加熱マイクロ波(好ましくは、80℃〜130℃)を照射して反応させる場合、以下に定義される式(I)で表される化合物が生成される:
以下の式(Ig)で定義されるN−アリール誘導体化合物は、文献(JACS2006年、第128巻、第6376頁〜第6390頁)に記載された方法に付随するパラジウム触媒を用いて、N−アリール化反応により調製できる。上記で定義の式(Ib)で表される化合物を、式(XX)で表されるパラジウム触媒と塩基(好ましくは、ナトリウムtert-ブトキシド)が存在する溶媒(好ましくはTHF)中で、室温にて、下記式(VIII)で表されるハロゲン化アリールと反応させる場合、式(Ig)で表される化合物が生成される:
本発明による別の態様は、上記定義の式(I)で表される鏡像異性的に純粋な化合物を得るための方法に関し、該態様は以下の工程が含まれる:
該式(XIII)で表される化合物を、溶媒(好ましくはトルエンまたはキシレン)中で加熱する(好ましくは100〜130℃で加熱する)場合、式(If')で表される化合物が調製される。上記定義の式(Ib)で表される鏡像異性的に純粋な化合物は、溶媒(好ましくはジオキサン)中でHClを用いる処理の常套の条件を使用して、式(If')で表される化合物のtert−ブトキシカルボニル保護基を除去することによって、調製できる。式(Ib)で表される鏡像異性的に純粋な化合物から、方法CおよびDを経ることにより式(I)で表される鏡像異性的に純粋な化合物が生成され得る。
上述のように、一般式(I)で表される化合物は、シグマ受容体に対して強い親和性を示し、これらの作動薬、拮抗薬、逆作動薬、部分拮抗薬または部分作動薬としての作用を示すことができる。従って、これらは、シグマ受容体(特にシグマ−1受容体)によってもたらされる疾患および病状の治療及び予防に適する。
この場合、式(I)で表される化合物は、極めて優れた抗不安剤および免疫抑制剤であり、また、下痢、リポタンパク異常、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、偏頭痛、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、緑内障、学習障害、記憶障害および注意欠陥、認知障害、神経変性病、脱髄疾患、薬物中毒と化学物質中毒(コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンが含まれる)、遅発性ジスキネジー、虚血性脳梗塞、てんかん、脳卒中、ストレス、癌、精神疾患(特に鬱病、不安神経症、統合失調症)、炎症または自己免疫疾患を治療および予防することにも極めて有効である。
A:3-(4-メトキシベンジル)-6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
懸濁液を、室温で18時間攪拌した。メタノールを蒸発させ、水(15ml)を添加し、次いで、得られた水溶液を、20%NaOH水溶液でpH=7まで中和させた。懸濁液をジクロロメタンで抽出し、有機層を、飽和NaHCO3溶液、水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。
残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、グラジエントはヘキサン:エチルアセテートを(1:1)からニートのエチルアセテートへ変化させた)によって精製し、黄色油状の標記物質(1.92g、収率59%)を得た。
Ar雰囲気下において、無水DCM(15ml)が溶媒である対応するプロパルギルアルコール(3.83mmol)溶液に、CBr4(5.75mmol)を添加し、反応混合物を0℃に冷却した。PPh3(5.94mmol)を徐々に添加した。反応混合物が室温になるまでそのまま放置し、その後16時間攪拌した。エタノール(2ml)を添加し、反応混合物を20分間攪拌した。溶媒を減圧下で取り除き、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、移動相はヘキサン)を使用して粗精製した。
無水THF(5ml)が溶媒であるアジドアルコール(0.8mmol)溶液を0℃まで冷却し、NaH(1.6mmol、60%、鉱油中に分散)を添加した。反応混合物を、Ar雰囲気下、0℃で10分間攪拌し、次いで室温に暖め、1時間攪拌した。反応混合物を再び0℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムヨージド (0.08mmol)とアルキン(1.6mmol)とを添加した。反応物を室温に暖め、その後16時間攪拌した。飽和NH4Cl溶液を添加し、その後EtOAcで抽出した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、グラジエントはヘキサンからヘキサン:エチルアセテート(3:1)に変化させた)を使用して精製した。
飽和NH4Cl溶液を添加し、EtOAcで抽出した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させ、標記の化合物(3.5g、収率99%)を得た。
一般式(Ia)で表される化合物を合成するための基本的な手順
1.39mmol)、2-チオフェンカルボニルクロリド(69mg、0.46mmol)およびアミノメチル化ポリスチレン(137mg、0.37mmol)から、標記の化合物(64mg、収率58%)を得た。融点は248℃〜249℃であった。
2-プロパノール(4ml)が溶媒である、(5a,8a-トランス)-7-(4-クロロピリミジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン(185mg、0.66mmol)、2,4-ジメトキシベンジルアミン(135mg、0.79mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.17ml、0.99mmol)の混合物を、マイクロ波を使用して150℃で60分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空条件下で溶媒を除去した。
DCM(15ml)が溶媒である、工程1で得られた生成物(170mg、0.41mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(3.5ml)を添加し、混合物を室温で6時間、攪拌した。反応混合物を1MのKOH溶液で洗浄し、有機相を分離して、真空条件下で溶媒を除去した。粗精製物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM:MeOH(97:3)で精製し、標記の化合物(30mg、収率27%)を得た。
2-プロパノール(4ml)が溶媒である、(5a,8a-トランス)-7-(4-クロロピリミジン-2-イル) -3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ [3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン(95mg、0.26mmol)、2,4-ジメトキシベンジルアミン(54mg、0.32mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.070ml、0.40mmol)の混合物を、マイクロ波を使用して150℃で60分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空条件下で溶媒を除去した。
DCM(8ml)が溶媒である、工程1で得られた生成物(83mg、0.17mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.7ml)を添加し、混合物を室温で6時間攪拌した。反応混合物を1MのKOH溶液で洗浄し、有機相を分離して、真空条件下で溶媒を除去した。粗精製物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(31mg、収率54%)を得た。
THF(5ml)が溶媒である、(5a,8a-トランス)-7-ベンジル-3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ [3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン(300mg、0.90mmol)およびLiCl(58mg、1.35mmol)の溶液に、THF(4ml)が溶媒である塩化シアヌル(200mg、1.08mmol)溶液を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。ジクロロトリアジン誘導体の固体が析出し、該固体を濾過し、更なる精製を行うことなく次の反応に使用した。
DCM(1ml)が溶媒である、工程1で得られた生成物(46mg、0.07mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2ml)を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。さらに水を添加して、混合物を室温で30分間攪拌した。得られた固形物を濾過し、DCM(0.5ml)中に懸濁させ、トリエチルアミン(2ml)を添加した。真空条件下で溶媒を除去し、残留物をメタノールで粉砕して濾過することで、標記の化合物(25mg、定量的収率)を得た。
脳膜の準備と、σ1-受容体の結合アッセイとを以下の文献の記載を若干修正しておこなった(デハーベン-ハドキンス、D.L.,L.C.フレッスナーおよびF.Yフォード-ライス、1992年、「テンジクネズミ脳内におけるσ認識サイトに対する、[3H](+)ペンタゾシンバインディングの特性評価」、Eur.I.Pharmacol.、第227巻、第371頁〜第378頁)。テンジクネズミの脳を、トリス-HCl 50ml/0.32Mスクロースの10vol(w/v)溶液(pHを7.4)中で、キネマチカ社製ポリトロンPT3000を使用して、15000r.p.mで30分間かけて均質化した。得られた均質物を、4℃、1000gで10分間遠心分離した後に上澄みを回収し、4℃、48000gで15分間再び遠心分離した。沈殿物を10volのトリス-HCl緩衝液(50ml、pH7.4)中で再度懸濁させ、37℃で30分間インキュベートさせ、4℃、48000gで20分間遠心分離した。これに続き、得られた沈殿物を、新しいトリス-HCl緩衝液(50m融点H7.4)中に再び懸濁させ、使用するまで氷上で保存した。
Claims (21)
- 一般式(I)で表される化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジステレオ異性体もしくはそれらの混合物から選ばれる異性体もしくは溶媒和物:
[式中、R1は水素原子;-COR3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C=NR3、-CN、-OR3、-OC(O)R3、-S(O)n-R3、-NR3R4、-NR3C(O)R4、-NO2、-N=CR3R4、またはハロゲン原子;分枝鎖状または非分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された、脂肪族基C1−10;
置換または非置換のシクロアルキル基C3−9;アルキル基および/またはシクロアルキル基が必要に応じて少なくともモノ置換された、分枝鎖状または非分枝鎖状のシクロアルキル−アルキル基(基)C1−10;シクロアルキル基が別の置換または非置換の単環系または多環系と縮合した、置換または非置換のシクロアルキルC3−9またはシクロアルキル−アルキル基C1−10;
置換または非置換のアリール基;置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のアリールアルキル基C1−10;少なくともモノ置換されたベンズヒドリル基;
置換または非置換のヘテロアリール基;置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロアリールアルキル基C1−10;置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリル基C3−9;置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロシクリルアルキル基C3−9;
ヘテロシクリル基が別の置換または非置換の単環系または多環系と縮合した、置換または非置換のヘテロシクリルC3−9またはヘテロシクロアルキル基C1−10;を示し、
R2は水素原子;-COR3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C=NR3、-CN、-OR3、-OC(O)R3、
-S(O)n-R3、-NR3R4、-NR3C(O)R4、-NO2、-N=CR3R4またはハロゲン原子;
分枝鎖状または非分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された、脂肪族基C1−10;
置換または非置換のシクロアルキル基C3−9;アルキル基および/またはシクロアルキル基が必要に応じて少なくともモノ置換された、分枝鎖状または非分枝鎖状のシクロアルキル−アルキル基C1−10;シクロアルキル基が別の置換または非置換の単環系または多環系と縮合した、置換または非置換のシクロアルキルC3−9またはシクロアルキルアルキル基C1−10;
置換または非置換のアリール基;置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のアリールアルキル基C1−10;少なくともモノ置換されたベンズヒドリル基;
置換または非置換のヘテロアリール基;置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロアリールアルキル基C1−10;置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリル基C3−9;置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロシクリルアルキル基C3−9;
ヘテロシクリル基が別の置換または非置換の単環系または多環系と縮合した、置換または非置換のヘテロシクリルC3−9またはヘテロシクロアルキル基C1−10を示し、
R3およびR4は、それぞれ独立して
水素原子またはハロゲン原子;
分枝鎖状または非分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された脂肪族基C1−10;
置換または非置換のシクロアルキル基C3−9;アルキル基および/またはシクロアルキル基が必要に応じて少なくともモノ置換された、分枝鎖状または非分枝鎖状のシクロアルキル−アルキル基C1−10;
置換または非置換のアリール基;置換または非置換のアリールアルキル基C1−10;必要に応じて、少なくともモノ置換されたベンズヒドリル基;
置換または非置換のヘテロアリール基;置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロアリールアルキル基C1−10;置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリル基C3−9;置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロシクリルアルキル基C3−9;
ヘテロシクリル基が、別の置換または非置換の単環系または多環系と縮合した、置換または非置換のヘテロシクリルC3−9またはヘテロシクロアルキル基C1−10、から選択され、式中、nは0、1または2を示す。 - R1が水素原子;-COR3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C=NR3、-CN、-OR3、-OC(O)R3、-S(O)n-R3、-NR3R4、-NR3C(O)R4、-N=CR3R4、ハロゲン原子;
分枝鎖状または非分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された、脂肪族基C1−10;置換または非置換のシクロアルキル基C3−9;置換または非置換のアリール基;置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のアリールアルキル基C1−10、少なくともモノ置換されたベンズヒドリル基;
置換または非置換のヘテロアリール基;置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロアリールアルキル基C1−10;置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリル基C3−9;置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロシクリルアルキル基C3−9、である請求項1に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジステレオ異性体もしくはそれらの混合物から選ばれる異性体もしくは溶媒和物。 - R2が、水素原子、-COR3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C=NR3、-CN、-OR3、-OC(O)R3、-S(O)n-R3、-NR3R4、-NR3C(O)R4、-NO2、-N=CR3R4、ハロゲン原子;置換または非置換のシクロアルキル基C3−9;置換または非置換のアリール基;置換または非置換のアリールアルキル基C1−10;置換または非置換のヘテロアリール基;非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された、脂肪族基C1−10;非置換のヘテロアリールアルキル基C1−10、である請求項1に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジステレオ異性体もしくはそれらの混合物から選ばれる異性体もしくは溶媒和物。
- R3およびR4が、それぞれ独立して、
水素またはハロゲン;置換または非置換のシクロアルキル基C3−9;置換または非置換のアリール基;置換または非置換のアリールアルキル基C1−10;置換または非置換のヘテロアリール基;非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された脂肪族基C1−10;非置換のヘテロアリールアルキル基C1−10、である請求項1に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、異性体もしくは溶媒和物。 - R1が、水素原子;ハロゲン原子;-COR3;-C(O)OR3;-C(O)NR3R4;-S(O)n-R3;置換または非置換のシクロアルキル基C3−9;置換または非置換のアリール基;置換または非置換のアリールアルキル基C1−10;置換または非置換のヘテロアリール基;非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された脂肪族基C1−10;を示し、
R2が、水素原子またはハロゲン原子;置換または非置換のシクロアルキル基C3−9;置換または非置換のアリール基;置換または非置換のヘテロアリール基;非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された、脂肪族基C1−10を示し、および、
R3およびR4が、それぞれ独立して、
水素またはハロゲン;置換または非置換のアリール基;置換または非置換のヘテロアリール基;非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された脂肪族基C1−10;置換または非置換の、アルキルアリールC1−10またはヘテロアリールアルキル基C1−10から選択される
請求項1に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジステレオ異性体もしくはそれらの混合物から選ばれる異性体もしくは溶媒和物。 - R1が、水素原子;ハロゲン;-COR3;-C(O)OR3;-C(O)NR3R4;-S(O)n-R3;置換または非置換のシクロアルキル基C3−9;置換または非置換のアリール基;置換または非置換のアリールアルキル基C1−10;置換または非置換のヘテロアリール基;非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された脂肪族基C1−10を示し、
R2が、水素原子またはハロゲン原子;置換または非置換のアリール基;非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された、脂肪族基C1−10を示し、
R3およびR4が、それぞれ独立して、
水素またはハロゲン;非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された脂肪族基C1−10;非置換のアルキルアリール基またはヘテロアリールアルキル基C1−10から選択される
請求項1に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジステレオ異性体もしくはそれらの混合物から選ばれる異性体もしくは溶媒和物。 - 下記の群から選択される、請求項1に記載の化合物:
[1] (5a,8a-トランス)-7-(4-メトキシベンジル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ
[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[2] (5a,8a-トランス)-7-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ
ピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[3] (5a,8a-トランス)-3-エチル-7-(4-メトキシベンジル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ
ピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[4] (5a,8a-トランス)-7-ベンジル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]
トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[5] (5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-メチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[6] (5a,8a-トランス)-7-ベンジル-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-
4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサ
ジン、
[7] (5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-(2-フルオロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒ
ドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[8] (5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-エチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-
b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[9] (5a,8a-トランス)-7-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ
ピロロ [3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[10] (5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-(3-フルオロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒ
ドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[11] (5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ
[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[12] (5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ
[1,5-d][1,4]オキサジン、
[13] (5a,8a-トランス)- 3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4b]
[1,2,3]トリアゾロ [1,5-d][1,4]オキサジン、
[14] (5a,8a-トランス)-7-(メチルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ
[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[15] (5a,8a-トランス)- 7-(4-ブロモフェニルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒ
ドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[16] (5a,8a-トランス)- 7-(フェニルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロ
ロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[17] (5a,8a-トランス)-7-(2-フルオロフェニルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサ
ヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[18] (5a,8a-トランス)-7-(4-フルオロフェニルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサ
ヒドロピロロ [3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[19] (5a,8a)-7-(メチルスルホニル)-3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロ
ロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[20] (5a,8a-トランス)-7-(4-フルオロフェニルスルホニル)-3-フェニル-
4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキ
サジン、
[21] (2-フルオロフェニル)((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)メタノン、
[22] フェニル((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]ト
リアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)メタノン、
[23] (2,4-ジクロロフェニル)((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ
[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)メタノン、
[24] 3-フェニル-1-((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)プロパン-1-オン、
[25] 1-((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾ
ロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)ブタン-1-オン、
[26] ((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ
[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)(チオフェン-2-イル)メタノン、
[27] フェニル((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)メタノン、
[28] 3-フェニル-1-((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ
[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)プロパン-1-オン、
[29] 1-((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)ブタン-1-オン、
[30] ((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b]
[1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)(チオフェン-2-イル)
メタノン、
[31] (5a,8a-トランス)-N-ブチル-5a,6,8,8a- テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]ト
リアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキサミド、
[32] (5a,8a-トランス)-N-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]
トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキサミド、
[33] (5a,8a-トランス)-N,3-ジフェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキサミド、
[34] (5a,8a-トランス)-ベンジル 3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキシレート、
[35] (5a,8a-トランス)-7-(ピリミジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ
[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[36] (5a,8a-トランス)-7-エチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[37] (5a,8a-トランス)-7-ペンチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[38] (5a,8a-トランス)-7-(4-フルオロベンジル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロ
ロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[39] (5a,8a-トランス)-7-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピ
ロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[40] (5a,8a-トランス)-3-フェニル-7-(ピリミジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサ
ヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[41] (5a,8a-トランス)-7-ペンチル-3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ
[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[42] (5a,8a-トランス)-7-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[43] (5a,8a-トランス)-7-(4-クロロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ
[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[44] (5a,8a-トランス)-7-(ピリジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ
[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[45] (5a,8a-トランス)-3,7-ジフェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[46] (5a,8a-トランス)-7-(4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサ
ヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[47] (5a,8a-トランス)-7-(4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)-3-フェニル-
4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]
オキサジン、
[48] (5a,8a-トランス)-7-(4-クロロピリミジン-2-イル)-3-フェニル-
4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]
オキサジン、
[49] (5a,8a-トランス)-7-(4-クロロピリミジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a-
ヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[50] 2-((5a,8a-トランス)-5a,6,7,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリア
ゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)ピリミジン-4-アミン、
[51] 2-((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,7,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)ピリミジン-4-
アミン、
[52] 6-((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b]
[1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)-1,3,5-トリアジン-
2,4-ジアミン、
[53] (5aS,8aS)-tert-ブチル 5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリア
ゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキシレート、
[54] (5aS,8aS)-tert-ブチル 3-メチル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキシレート、
[55] (5aS,8aS)-tert-ブチル 3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキシレート、
[56] (5aS,8aS)-tert-ブチル 3-(3-フルオロフェニル)-5a,6,8,8a-
テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-
カルボキシレート、
[57] (5aS,8aS)-tert-ブチル 3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,6,8,8a-テト
ラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-
カルボキシレート, および、
[58] (5aS,8S)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-
d][1,4]オキサジン。 - 薬剤として使用される請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- シグマ受容体が介在する疾患または病状の治療または予防において使用されるか、あるいは抗不安剤または免疫抑制剤として使用される、請求項8に記載の化合物
- 疾患が、疼痛、とりわけ神経因性疼痛、炎症性疼痛または異痛症および/または痛覚過敏を伴う他の疼痛である、請求項9に記載の化合物。
- 薬剤の製造における、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物の使用。
- シグマ受容体が介在する疾患または病状の治療または予防するための薬剤の製造、あるいは抗不安剤または免疫抑制剤の製造における、請求項11に記載の使用。
- 疾患が、下痢、リポタンパク異常、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、偏頭痛、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、緑内障、学習障害、記憶障害と注意欠陥、認知障害、神経変性病、脱髄疾患、薬物中毒と化学物質中毒(コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンが含まれる)、遅発性ジスキネジー、虚血性脳梗塞、てんかん、脳卒中、ストレス、癌、精神疾患(特に鬱病、不安神経症、統合失調症)、炎症または自己免疫疾患である、請求項11に記載の使用。
- 疾患が、疼痛、とりわけ神経因性疼痛、炎症性疼痛または異痛症および/または痛覚過敏を伴う他の疼痛である、請求項12に記載の使用。
- 鏡像異性的に純粋な化合物(I)を調製するための方法であって、該方法が、
a)式(XII)で表される化合物またはその鏡像異性体と、式(Z)で表される化合物とを有機溶媒中で反応させ、
b)一般式(XIII)で表される生成化合物またはその鏡像異性体を、キシレンまたはトルエン中で加熱し、
c)式(If')で表される生成化合物またはその鏡像異性体を酸性媒体中で加水分解させ、
d)得られた化合物と、請求項18に記載の化合物(IV)とを、必要に応じて塩基および触媒が存在する有機溶媒中で反応させ、あるいは、
得られた化合物と、化合物(III)とを、必要に応じて担持アミンが存在する有機溶媒中で反応させることを含む、該方法:
(式中、R1、R2およびR3は請求項1と同じ意義を示し、Xは請求項18に記載の意義を示す。)。 - 請求項1〜7のいずれかに記載の化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジステレオ異性体もしくはそれらの混合物から選ばれる異性体または溶媒和物、および少なくとも薬学的に許容される担体、添加剤、補助剤または賦形剤を含有する医薬組成物。
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