MX2014009482A - Pirazolo[1,5-a]piridinas sustituidas, su preparacion y su uso como medicamentos. - Google Patents

Pirazolo[1,5-a]piridinas sustituidas, su preparacion y su uso como medicamentos.

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Abstract

La presente invención se refiere a una nueva pirazolo[1,5-a]piridi na sustituida que tiene una gran afinidad por los receptores sigma, especialmente el receptor sigma-1, así como al procedimiento para la preparación de la misma, a composiciones que la comprenden, y a su uso como medicamentos.

Description

PIRAZ0L0M.5-a1PIRIDINAS SUSTITUIDAS. SU PREPARACIÓN Y SU USO COMO MEDICAMENTOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una nueva pirazolo[1 ,5-a]piridina sustituida que tiene una gran afinidad por los receptores sigma, especialmente el receptor sigma-1 , así como al procedimiento para la preparación de la misma, a las composiciones que la comprenden, y a su uso como medicamentos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos ha recibido una gran ayuda en los últimos años por el mejor entendimiento de la estructura de proteínas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades diana. Una clase importante de estas proteínas son los receptores sigma (s), receptores de superficie celular del sistema nervioso central (SNC) que pueden estar relacionados con los efectos estimulantes cardíacos, alucinógenos y disfóricos de los opioides. A partir de estudios de la biología y función de los receptores sigma, se han presentado pruebas de que ligandos de receptores sigma pueden ser útiles en el tratamiento de la psicosis y trastornos del movimiento tales como distonía y discinesia tardía, y alteraciones motoras asociadas con corea de Huntington o síndrome de Tourette y en la enfermedad de Parkinson (Waiker, J.M. et al., Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Se ha notificado que el ligando de receptores sigma conocido rimcazol muestra clínicamente efectos en el tratamiento de la psicosis (Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1 ,7). Los sitios de unión sigma tienen afinidad preferente por los isómeros dextrógiros de determinados benzomorfanos opiáceos, tales como (+)SKF 10047, (+)ciclazocina y (+)pentazocina y también para algunos narcolépticos tales como haloperidol.
"El/los receptor(es) sigma" tal como se usa en esta solicitud se conoce(n) bien y se define(n )usando la siguiente cita: este sitio de unión representa una proteína típica diferente de las familias de receptores opioides, de NMDA, dopaminérgicos y otras familias de receptores hormonales o de neurotransmisores conocidas (G. Ronsisvalle et al.. Puré Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)).
El receptor sigma tiene al menos dos subtipos, que pueden discriminarse por isómeros estereoselectivos de estos fármacos farmacoactivos. El SKF 10047 tiene afinidad nanomolar por el sitio de sigma 1 (s-1), y tiene afinidad micromolar por el sitio de sigma 2 (s- 2). El haloperidol tiene afinidades similares por ambos subtipos.
El receptor sigma-1 es un receptor de tipo no opiáceo expresado en numerosos tejidos de mamíferos adultos (por ejemplo, sistema nervioso central, ovario, testículo, placenta, glándula suprarrenal, bazo, hígado, riñon, tracto gastrointestinal) así como en el desarrollo embrionario desde sus fases más tempranas, y está implicado aparentemente en un gran número de funciones fisiológicas. Se ha descrito su alta afinidad por diversos productos farmacéuticos, tal como por SKF-10047, (+)-pentazocina, haloperidol y rimcazol, entre otros, ligandos conocidos con actividad analgésica, ansiolítica, antidepresiva, antiamnésica, antipsicótica y neuroprotectora. El receptor sigma-1 es de gran interés en farmacología en vista de su posible papel fisiológico en procesos relacionados con la analgesia, ansiedad, adicción, amnesia, depresión, esquizofrenia, estrés, neuroprotección y psicosis [Kaiser et al. (1991) Neurotransmissions 7 (1): 1-5], [Walker, J.M. et al., Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355] y [Bowen W.D. (2000) Pharmaceutica Acta Helvetiae 74: 21 1-218].
El receptor sigma-2 también se expresa en numerosos tejidos de mamíferos adultos (por ejemplo, sistema nervioso, sistema inmunitario, sistema endocrino, hígado, riñon). Los receptores sigma-2 pueden ser componentes en una nueva ruta de apoptosis que puede desempeñar un papel importante en la regulación de la proliferación celular o en el desarrollo celular. Esta ruta parece consistir en receptores sigma-2 unidos a membranas intracelulares, ubicadas en orgánulos que almacenan calcio, tales como el retículo endoplasmático y las mitocondrias, que también tienen la capacidad de liberar calcio de estos orgánulos. Las señales de calcio pueden usarse en la ruta de señalización para células normales y/o en la inducción de apoptosis.
Los agonistas de los receptores sigma-2 inducen cambios en la morfología celular, apoptosis en varios tipos de líneas celulares y regulan la expresión de ARNm de la glicoproteína-p, de manera que son potencialmente útiles como agentes antineoplásticos para el tratamiento del cáncer. De hecho, se ha observado que los agonistas de receptores sigma-2 inducen apoptosis en líneas celulares de tumor de mama resistentes a agentes antineoplásticos comunes que dañan el ADN. Además, los agonistas de receptores sigma-2 potencian los efectos citotóxicos de estos agentes antineoplásticos a concentraciones en las que el agonista no es citotoxico. Por tanto, los agonistas de receptores sigma-2 pueden usarse como agentes antineoplásticos a dosis que inducen apoptosis o en dosis inferiores a las tóxicas en combinación con otros agentes antineoplásticos para revertir la resistencia al fármaco, permitiendo de ese modo el uso de dosis menores del agente antineoplástico y reduciendo considerablemente sus efectos adversos.
Los antagonistas de receptores sigma-2 pueden prevenir los efectos secundarios motores irreversibles provocados por agentes neurolépticos típicos. De hecho, se ha descubierto que los antagonistas de receptores sigma-2 pueden ser útiles como agentes para mejorar los efectos debilitantes de la discinesia retardada que aparece en pacientes debido al tratamiento prolongado de la psicosis con fármacos antipsicóticos típicos, tales como haloperidol. Los receptores sigma-2 también parecen desempeñar un papel en determinados trastornos degenerativos en los que podría ser útil el bloqueo de estos receptores.
No se conocen ligandos sigma endógenos, aunque se ha sugerido que la progesterona es uno de ellos. Los posibles efectos farmacológicos mediados por sitios sigma incluyen la modulación de la función del receptor de glutamato, la respuesta de neurotransmisores, neuroprotección, comportamiento y cognición (Quirion, R. et al.. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). La mayoría de estudios implican que los sitios de unión sigma (receptores) son elementos del plasmalema de la cascada de transducción de señales. Se han evaluado los fármacos que se notificó que eran ligandos sigma selectivos, como antipsicóticos (Hanner, M. et al.. Proc. Nati. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077). La existencia de receptores sigma en el SNC, sistemas endocrino e inmunitario ha sugerido una probabilidad de que pueda servir como vínculo entre los tres sistemas.
En vista de las aplicaciones terapéuticas potenciales de los agonistas o antagonistas del receptor sigma, se ha dirigido un gran esfuerzo a hallar ligandos selectivos. Se han notificado diferentes ligandos de receptores sigma.
Por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO 2007/098961 describe derivados de 4,5,6,7 tetrahidrobenzo[b]tiofeno que tienen actividad farmacológica hacia el receptor sigma.
También se dieron a conocer derivados de espiro[benzopirano] o espiro[benzofurano] en el documento EP 1 847 542 así como derivados de pirazol (documento EP 1 634 873) con actividad farmacológica sobre los receptores sigma.
El documento WO 2009/071657 también notifica compuestos triazólicos tricíclicos que tienen buena actividad hacia los receptores sigma.
Aunque, se ha dado a conocer alguna pirazolo[1 ,5-a]piridina en la técnica anterior, tal como por ejemplo, en el documento WO 2008/113559, la presente invención da a conocer pirazolo[1 ,5-a]piridinas novedosas. Además, no hay ninguna técnica anterior que sugiera que las pirazolo[1 ,5-a]piridinas puedan ser activas hacia los receptores sigma.
No obstante, aún existe una necesidad de hallar compuestos que tengan actividad farmacológica hacia el receptor sigma, que sean tanto eficaces como selectivos, y que tengan buenas propiedades de "capacidad farmacológica", es decir buenas propiedades farmacéuticas relacionadas con la administración, la distribución, el metabolismo y la excreción.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención da a conocer compuestos novedosos con gran afinidad hacia los receptores sigma que podrían usarse para el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con sigma.
Específicamente, es un objeto de la presente invención la pirazolo[1 ,5-a]piridina sustituida novedosa de fórmula general (I): (l) Otro objeto de la invención son los diferentes procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula general (I).
Otro objeto de la invención se refiere al uso de tales compuestos de fórmula general (I) para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o estados mediados por receptores sigma, especialmente enfermedades o estados mediados por sigma-1. Dentro del grupo de enfermedades o estados mediados por el receptor sigma para los que los compuestos de la invención son eficaces, pueden citarse diarrea, trastornos de lipoproteínas, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, migraña, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, glaucoma, déficits de atención, memoria y aprendizaje, trastornos cognitivos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, drogadicción y adicción a sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardía, accidente cerebrovascular isquémico, epilepsia, accidente cerebrovascular, estrés, cáncer, estados psicóticos, en particular depresión, ansiedad o esquizofrenia; inflamación o enfermedades autoinmunitarias. Los compuestos de la invención son muy buenos y son especialmente eficaces para el tratamiento y la profilaxis del dolor, especialmente dolor neuropático, dolor inflamatorio u otros estados de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia.
También es un objeto de la invención composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de fórmula general (I) con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden adaptarse con el fin de administrarse mediante cualquier vía de administración, ya sea por vía oral o por vía parenteral, tales como por vía pulmonar, por vía nasal, por vía rectal y/o por vía intravenosa. Por tanto, la formulación según la invención puede adaptarse para la aplicación sistémica o tópica, particularmente para la aplicación dérmica, subcutánea, intramuscular, intraarticular, intraperitoneal, pulmonar, bucal, sublingual, nasal, percutánea, vaginal, oral o parenteral.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se refiere en primer lugar a un compuesto de fórmula general (I): en la que R y R2 representan independientemente hidrógeno; un radical C1- 0 alifático, opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; un arilo sustituido o no sustituido; un radical heteroarilo C,.10 sustituido o no sustituido; un radical cicloalquilo C3.9 sustituido o no sustituido que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo seleccionado de N, O o S; un radical cicloalquilalquilo d.i0; un radical arilalquilo Ci.i0; un radical heteroarilalquilo d-10 o un radical ariloxilo; o R| y Rz junto con el nitrógeno puente forman un cicloalquilo C3-9 que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional como miembro de anillo seleccionado de N, O o S y opcionalmente sustituido; o Ri y R2 junto con el nitrógeno puente forman cicloalquilo C3-9 que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional como miembro de anillo seleccionado de N, O o S, que puede condensarse para formar un sistema de anillos con otro cicloalquilo C3.9 que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo seleccionado de N, O o S; o que puede condensarse para formar un sistema de anillos con un radical arilo; o que puede espirocondensarse con un grupo arilo o heteroariló; R3 representa hidrógeno o halógeno; n es 0, 1 ó 2; m es 1 , 2, 3 ó 4; y— representa un enlace opcionalmente doble. con la condición de que cuando Ri y R2 junto con el nitrógeno puente forman un radical piperazinilo N-sustituido con un clorofenilo, un diclorofenilo o un metoxifenilo, R3 es hidrógeno y n es 0, m no es 4; y con la condición de que cuando Ri y R2 junto con el nitrógeno puente forman una piperidina, R3 es hidrógeno y n es 0, m no es 3; o un solvato, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. "Halógeno" o "halo" tal como se hace referencia en la presente invención representa flúor, cloro, bromo o yodo.
Los radicales/grupo alifático C1-10, tal como se hace referencia en la presente invención, están opcionalmente mono o polisustituidos y pueden ser ramificados o no ramificados, saturados o insaturados. Los grupos alifáticos insaturados, tal como se definen en la presente invención, incluyen radicales alquilo, alquenilo y alquinilo. Radicales alifáticos preferidos según la presente invención incluyen pero no se limitan a metilo, etilo, vinilo (etenilo), etinilo, propilo, n-propilo, isopropilo, alilo (2-propenilo), 1-propinilo, metiletilo, butilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tere-butilo, butenilo, butinilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1 ,1-dimetiletilo, pentilo, n-pentilo, isopentilo, 1 ,1-dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo. Sustituyentes preferidos para radicales alifáticos, según la presente invención, son un grupo alquilo Ci.6, grupo cicloalquilo C3.9, un grupo alcoxilo C -6 lineal o ramificado, -F, -Cl, -I, -Br, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CN, -OH, -SH, -NH2, oxo, -(C=0)R\ -SR', -SOR', -S02R\ -NHR', -NR'R" mediante lo cual R' y opcionalmente R" para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo C^e lineal o ramificado.
Los radicales/grupo alquilo, tal como se hace referencia en la presente invención, son radicales alifáticos saturados. Pueden ser lineales o ramificados y están opcionalmente sustituidos. Alquilo C1-6 tal como se expresa en la presente invención significa un radical alquilo de 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono.
El radical/grupo cicloalquilo C3.9, tal como se hace referencia en la presente invención, se entiende que significan hidrocarburos cíclicos, saturados e insaturados (pero no aromáticos), que opcionalmente pueden no estar sustituidos, estar mono o polisustituidos. En estos radicales, por ejemplo el cicloalquilo C3.4 representa cicloalquilo C3 o C4, cicloalquilo C3-5 representa cicloalquilo C3, C4 o C5, etc. Con respecto al cicloalquilo, el término también incluye cicloalquilos saturados en los que opcionalmente al menos un átomo de carbono puede reemplazarse por un heteroátomo, preferiblemente S, N u O. Sin embargo, también se encuentran en particular cicloalquilos mono o poliinsaturados, preferiblemente monosaturados sin un heteroátomo en el anillo en el término cicloalquilo siempre que el cicloalquilo no sea un sistema aromático. Los ejemplos para el radical cicloalquilo incluyen preferiblemente pero no se limitan a ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, acetilo, tere-butilo, adamantilo, noradamantilo, pirrolina, pirrolidina, pirrolidinona, pirazolina, pirazolinona, oxopirazolinona, aziridina, azetidina, tetrahidropirrol, oxirano, oxetano, dioxetano, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, tetrahidro-2H-tiopirano, dioxano, dioxolano, oxatiolano, oxazolidina, tiirano, tietano, tiolano, tiano, tiazolidina, piperidina, piperazina, morfolina o azepano. Los radicales cicloalquilo C3-9, tal como se definen en la presente invención, están opcionalmente mono o polisustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo alquilo C-i-6, un grupo fenilo, un grupo bencilo, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, -F, -Cl, -I, -Br, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CN, -OH, -SH, -NH2, oxo, -(C=0)R\ -SR', -SOR', -S02R', -NHR', -NR'R" mediante lo cual R' y opcionalmente R" para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado.
Un radical/grupo cicloalquilalquilo CM0, tal como se define en la presente invención, comprende una cadena de alquilo, opcionalmente al menos monosustituido, lineal o ramificada de 1 a 10 átomos que se une a un grupo cicloalquilo, tal como se definió anteriormente. El radical cicloalquilalquilo se une a la molécula a través de la cadena de alquilo. Un radical/grupo cicloalquilalquilo preferido es un grupo ciclopropilmetilo, en el que la cadena de alquilo está opcionalmente sustituida o es ramificada. Los sustituyentes preferidos para el radical/grupo cicloalquilalquilo, según la presente invención, son F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, S02, CF3, carboxílo, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -S02NH2, alquilo C1-e y/o alcoxilo C1-6.
Un radical/grupo arilo, tal como se hace referencia en la presente invención, se entiende que significa sistemas de anillos con al menos un anillo aromático pero sin heteroátomos ni siquiera en sólo uno de los anillos. Estos radicales arilo pueden estar opcionalmente mono o polisustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo alquilo C^e, un grupo alcoxilo Ci-6 lineal o ramificado, un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido, -F, -Cl, -I, -Br, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CN, -OH, -SH, -NH2, oxo, -(C=0)R\ -SR', -SOR', -S02R\ -N(C=0)OR',-NHR\ -NR'R" mediante lo cual R' y opcionalmente R" para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo C1 6 lineal o ramificado. Ejemplos preferidos de radicales arilo incluyen pero no se limitan a radicales fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo o antracenilo, que pueden estar opcionalmente mono o polisustituidos, si no se define de otra forma.
Un radical arilalquilo C1-10, tal como se define en la presente invención, comprende una cadena de alquilo, opcionalmente al menos monosustituido, lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono que se une a un grupo arilo, tal como se definió anteriormente. El radical arilalquilo se une a la molécula a través de la cadena de alquilo. Un radical arilalquilo preferido es un grupo bencilo, en el que la cadena de alquilo está opcionalmente sustituida o es ramificada. Sustituyentes preferidos para radicales arilalquilos, según la presente invención, son F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, S02, CF3, carboxilo, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -S02NH2, alquilo Ci_6 y/o alcoxilo C-i_6.
Un radical/grupo heteroarilo, se entiende que significa sistemas de anillos heterocíclicos que tienen al menos un anillo aromático y pueden contener opcionalmente uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre y pueden estar opcionalmente mono o polisustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, oxo, (C=0)R\ SR', SOR', S02R', NHR', NR'R" mediante lo cual R' y opcionalmente R" para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo Ci-6 lineal o ramificado. Ejemplos preferidos de heteroarilos incluyen pero no se limitan a furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1 ,2,5-tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, bencimidazol, carbazol y quinazolina.
El radical/grupo heteroarilalquilo CMO tal como se define en la presente invención, comprende una cadena de alquilo, opcionalmente al menos monosustituido, lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono que se une a un grupo heteroarilo, tal como se definió anteriormente. El radical heteroarilalquilo se une a la molécula a través de la cadena de alquilo. Un radical heteroarilalquilo preferido es un grupo metilpiridinilo, en el que la cadena de alquilo está opcionalmente sustituida o es ramificada. Sustituyentes preferidos para radicales heteroarilalquilo, según la presente invención, son F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, S02, CF3, carboxilo, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -S02NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxilo C1-6.
El término "condensado" según la presente invención significa que un anillo o sistema de anillos se une(n) a otro anillo o sistema de anillos, mediante lo cual los términos "anulado" o "anelado" también se usan por los expertos en la técnica para designar esta clase de unión.
El término "espirocondensado" o "espirocondensación" significa que un anillo o sistema de anillos se une a otro anillo o sistema de anillos a través de al menos un espiroátomo compartido por o bien un anillo o bien un sistema de anillos.
El término "sistema de anillos" según la presente invención se refiere a sistemas de anillos que comprenden sistemas de anillos carbocíclicos saturados, insaturados o aromáticos que contienen opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo y que están opcionalmente al menos monosustituidos. Dichos sistemas de anillos puede condensarse con otros sistemas de anillos carbocíclicos tales como grupos arilo, grupos naftilo, grupos heteroarilo, grupos cicloalquilo, etc.
Los radicales/grupos ciclilo o sistemas cíclicos, tal como se definen en la presente invención, comprenden cualquier sistema de anillos carbocíclicos saturados, insaturados o aromáticos que contienen opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo y que están opcionalmente al menos monosustituidos. Los grupos ciclilo o sistemas cíclicos comprenden preferiblemente sistemas de anillos de arilo, heteroarilo, ciclilo, heterociclilo y/o espiro.
Los radicales/grupos heterociclilo o sistemas heterocíclicos, tal como se definen en la presente invención, comprenden cualquier sistema de anillos carbocíclicos saturados, insaturados o aromáticos que están opcionalmente al menos monosustituidos y que contienen al menos un heteroátomo como miembro de anillo. Heteroátomos preferidos para estos grupos heterociclilos son N, S u O. Sustituyentes preferidos para radicales heterociclilo, según la presente invención, son F, Cl, Br, I, NH2> SH, OH, S02, CF3, carboxilo, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -S02NH2, alquilo C -6 y/o alcoxilo C -6.
El término "sal" debe entenderse que significa cualquier forma del compuesto activo según la invención en el que éste adopta una forma iónica o está cargado y se acopla con un contraión (un catión o anión) o está en disolución. Con esto también deben entenderse complejos del compuesto activo con otras moléculas e iones, en particular complejos que se forman mediante interacciones iónicas.
El término "sal fisiológicamente aceptable" se entiende en particular, en el contexto de esta invención, como sal (tal como se definió anteriormente) formada o bien con un ácido fisiológicamente tolerado, que es decir sales del compuesto activo particular con ácidos orgánicos o inorgánicos que se toleran fisiológicamente, especialmente si se usan en seres humanos y/o mamíferos, o con al menos un catión, preferiblemente inorgánico, que se toleran fisiológicamente, especialmente si se usan en seres humanos y/o mamíferos. Ejemplos de sales fisiológicamente toleradas de ácidos particulares son sales de: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, bromhidrato, monobromhidrato, monoclorhidrato o clorhidrato, metyoduro, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, ácido hipúrico, ácido pícrico y/o ácido aspártico. Ejemplos de sales fisiológicamente toleradas de bases particulares son sales de metales alcalinos y metales alcalinotérreos y con NH4.
El término "solvato" debe entenderse que significa cualquier forma del compuesto activo según la invención en la que este compuesto se ha unido a la misma mediante unión no covalente a otra molécula (lo más probablemente un disolvente polar) incluyendo especialmente hidratos y alcoholatos, por ejemplo metanolato.
El término "profármaco" se usa en su sentido más amplio y abarca aquellos derivados que se convierten in vivo en los compuestos de la invención. Tales derivados se les ocurrirían fácilmente a los expertos en la técnica, e incluyen, dependiendo de los grupos funcionales presentes en la molécula y sin limitación, los siguientes derivados de los compuestos de la invención: ésteres, ésteres de aminoácido, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas, carbamatos y amidas. Los expertos en la técnica conocen ejemplos de métodos bien conocidos para la producción de un profármaco de un compuesto activo dado y pueden hallarse, por ejemplo, en Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor y Francis (abril 2002).
Cualquier compuesto que es un profármaco de un compuesto de fórmula (I) está dentro del alcance de la invención. Los profármacos particularmente favorecidos son aquéllos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando se administran tales compuestos a un paciente (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado por vía oral se absorba más fácilmente en la sangre) o que potencian la administración del compuesto original a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o sistema linfático) en relación con las especies originales.
En una realización preferida y particular de la invención, Ri y R2 representan independientemente hidrógeno; un radical C1-10 alifático, opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; un radical cicloalquilo C3.9 sustituido o no sustituido que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo seleccionado de N, O o S; un radical cicloalquilalquilo C1-10; un radical arilalquilo C1-10; un radical heteroarilalquilo C1-10. Más particularmente, Ri y R2 pueden representar independientemente hidrógeno, un metilo, un etilo, un propilo o un grupo seleccionado de: en los que p es 1 ó 2.
En otra realización preferida, R^ y R2 junto con el nitrógeno puente forman un cicloalquilo C3-9 que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional como miembro de anillo seleccionado de N, O o S y opcionalmente sustituido. La condición de que cuando R^ y R2 junto con el nitrógeno puente forman un radical piperazinilo N-sustituido con un clorofenilo, un diclorofenilo o un metoxifenilo, R3 es hidrógeno y n es 0, m no es 4; así como la condición de que cuando Ri y R2 junto con el nitrógeno puente forman una piperidina, R3 es hidrógeno y n es 0, m no es 3 se aplican a estas realizaciones de la invención. También en esta realización de la invención, el cicloalquilo C3.9 que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional como miembro de anillo seleccionado de N, O o S formado por Ri y R2 junto con el nitrógeno puente pueden estar opcionalmente pero preferiblemente sustituido con un metilo, un etilo, un isopropilo, un tere-butilo o un grupo seleccionado de: nitrógeno puente representan uno de los siguientes restos: En otra realización preferida y particular de la invención, Ri y R2 junto con el nitrógeno puente forman cicloalquilo C3.9 que se condensa o se espirocondensa con otro anillo o sistema de anillos para formar uno de los siguientes restos: En variantes preferidas de la invención, el ligando sigma de fórmula (I) se selecciona • maleato de 2-((4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)butoxi)metil)pirazolo[1 ,5-a]piridina; • maleato de 2-((2-(azepan-1 -il)etoxi)metil)pirazolo[1 ,5-a]piridina; • maleato de N-(ciclopropilmetil)-N-propil-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-ilmetilpirazolo[1 ,5- a]piridin-2-ilmetoxi)butan-1 -amina; • maleato de 2-(4-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-ilmetilpirazolo[1,5-a]piridin-2-ílmetoxi)butil)- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; • maleato de N-adamantil-4-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-ílmetilpirazolo[1 ,5-a]piridin-2- ilmetoxi)butan-1 -amina; • maleato de 1 '-(4-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-ilmetilpirazolo[1,5-a]piridin-2-ilmetoxi)butil)- 3H-espiro[isobenzofurano-1 ,4'-piperidina]; • maleato de 2-((2-(pirrolidin-1 -il)etoxi)metil)pirazolo[1 ,5-a]pir¡dina; • maleato de 2-((4-(azepan-1-il)butoxi)metil)pirazolo[1 ,5-a]piridina; • maleato de 2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)butoxi)metil)pirazolo[1 ,5-a]piridina; • maleato de 2-((4-(4-ciclohexilpiperazin-1 -il)butoxi)metil)pirazolo[1 ,5-a]piridina; • 1-(4-(4-(pirazolo[ ,5-a]piridin-2-ilmetilpirazolo[1 ,5-a]piridin-2-ilmetoxi)butil)piperazin-1- il)etanona; • difumarato de 1-bencil-N-metil-N-(4-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-¡loxi)butil)piperidin-4- amina; • 4-(2-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)etil)morfolina; • oxalato de 2-(2-(piperidin-1 -il)etoxi)pirazolo[1 ,5-a]piridina; • oxalato de 2-(2-(pirrolidin-1 -il)etoxi)p¡razolo[1 ,5-a]piridina; • oxalato de N,N-dietil-2-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)etanamina; • oxalato de 4-(4-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)butil)morfolina; • oxalato de 2-(4-(piperidin-1-il)butoxi)pirazolo[1 ,5-a]pir¡dina; • oxalato de N,N-dietil-4-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)butan-1 -amina; • oxalato de 2-(4-(pirrolidin-1 -il)butoxi)pirazolo[1 ,5-a]piridina; • oxalato de 2-(4-(4-fenilpiperidin-1-il)butoxi)pirazolo[1 ,5-a]piridina; • oxalato de N-bencil-N-metil-4-(pirazolo[1 ,5-a]pirid¡n-2-iloxi)butan-1 -amina; • oxalato de 2-(4-(4-fenoxipiperidin-1 -il)butoxi)pirazolo[1 ,5-a]piridina; • oxalato de N-bencil-N-metil-2-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)etanamina; • oxalato de 2-(4-(4-fenilpiperazin-1 -il)butoxi)pirazolo[1 ,5-a]piridina; • 2-(4-(4-(naftalen-2-il)piperidin-1 -il)butoxi)pirazolo[1 ,5-a]piridina; • oxalato de 1'-(4-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)butil)-3H-espiro[isobenzofurano-1 ,4' piperidina]; • dimaieato de 2-(4-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)butoxi)pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-(4-(4 ciclohexilpiperazin-1 -il)butoxi)pirazolo[1 ,5-a]piridina; • clorhidrato de 2-(4-(4-terc-butilpiperidin-1 -il)butoxi)pirazolo[1 ,5-a]piridina; • clorhidrato de N-metil-N-fenetil-4-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)butan-1 -amina; • diclorhidrato de N-metil-4-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)-N-(piridin-4-ilmetil)butan-1 amina; • difumarato de 2-(4-(1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)butoxi)pirazolo[1 ,5-a]piridina; • fumarato de 2-(4-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)butil)decahidroisoquinolina; • maleato de N-(ciclopropilmetil)-N-propil-4-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)butan-1 -amina; • maleato de 2-(4-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)butil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; • maleato de N-adamantil-4-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)-butan-1 -amina; • dimaieato de 2-(4-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)butoxi)pirazolo[1 ,5-a]piridina; • maleato de 2-(2-(4-terc-butilpiperidin-1 -il)etoxi)pirazolo[1 ,5-a]piridina; • maleato de N-metil-N-fenetil-2-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)etanamina; • dimaieato de 1-bencil-N-metil-N-(2-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)etil)piperidin-4-amina; • maleato de 2-(2-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)etil)decahidroisoquinolina; • maleato de N-(ciclopropilmetil)-N-(2-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)etil)propan-1 -amina; • maleato de 2-(2-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; • dimaieato de 2-(2-(1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)etoxi)pirazolo[1 ,5-a]piridina; • dimaieato de 2-(2-(4-(1 -metilpiperidin-4-il)piperazin-1 -il)etoxi)pirazolo[1 ,5-a]piridina; • dimaieato de 2-(2-(4-ciclohexilpiperazin-1 -il)etoxi)pirazolo[1 ,5-a]piridina; • dimaieato de 1 '-(2-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)etil)-3H-espiro[isobenzofurano-1 ,4' piperidina]; • maleato de 2-(4-(azepan-1 -il)butoxi)pirazolo[1 ,5-a]piridina; • maleato de N-(4-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)butil)ciclohexanamina; • maleato de (4aR,8aS)-2-(4-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)butil)decahidroisoquinolina; • maleato de 2-(2-(4-etilpiperazin-1 -il)etoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina; • maleato de 2-(2-(azepan-1-¡l)etoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina; • oxalato de 2-(2-(pipendin-1-il)etoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]p¡ridina; • oxalato de N,N-dietil-2-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)etanamina; • oxalato de 4-(4-(4,5,6,7-tetrahidrop¡razolo[1 ,5-a]pirid¡n-2-ilox¡)butil)morfolina; • oxalato de 4-(2-(4,5,6,7-tetrah¡dropirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)etil)morfol¡na; · oxalato de 2-(2-(pirrolidin-1-il)etox¡)-4,5,6,7-tetrah¡dropirazolo[1 ,5-a]pirid¡na; • oxalato de 2-(4-(pirrolidin-1 -il)butoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina; • oxalato de 2-(4-(piperidin-1-il)butox¡)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina; • maleato de 2-(4-(piperid¡n-1 -il)butoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]pir¡dina; • oxalato de N,N-diet¡l-4-(4,5,6,7-tetrahidrop¡razolo[1 ,5-a]pirid¡n-2-¡loxi)butan-1-amina; · oxalato de 2-(4-(4-fenilpipendin-1-il)butoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina oxlalato de N-bencil-N-met¡l-2-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2- ilox¡)etanamina; • maleato de 2-(4-(4-terc-butilpiperid¡n-1-¡l)butoxi)-4,5,6,7-tetrah¡dropirazolo[1 ,5- a]piridina; · maleato de 2-(2-(4-terc-butilp¡per¡din-1-il)etoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5- a]piridina; • dimaleato de 1-bencil-N-metil-N-(4-(4,5,6,7-tetrah¡dropirazolo[1 ,5-a]pirid¡n-2- iloxi)butil)piperidin-4-amina; • maleato de 2-(4-(4,5,6,7-tetrahidrop¡razolo[1 ,5-a]p¡ridin-2- iloxi)butil)decahidroisoqu¡nolina; • maleato de 2-(4-(4-ciclohexilpiperazin-1-¡l)butoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5- ajpiridina; • maleato de 1'-(4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]p¡rid¡n-2-iloxi)butil)-3H- espiro[isobenzofurano-1 ,4'-p¡perid¡na]; · maleato de 2-(2-(4-ciclohex¡lp¡perazin-1-il)etoxi)-4,5,6,7-tetrahidrop¡razolo[1 ,5- a]piridina; • maleato de 1-benc¡l-N-metil-N-(2-(4,5,6,7-tetrahidrop¡razolo[1 ,5-a]pir¡d¡n-2- ¡loxi)et¡l)piperidin-4-am¡na; • maleato de 2-(2-(4-(1-metilp¡peridin-4-il)piperaz¡n-1-il)etox¡)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1 ,5-a]p¡r¡dina; • maleato de 1'-(2-(4,5,6,7-tetrah¡dropirazolo[1 ,5-a]pir¡din-2-iloxi)etil)-3l-l- espiro[isobenzofurano-1 ,4'-p¡peridina]; • maleato de N-adamantil-2-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pir¡din-2-iloxi)etanam¡na; • maleato de 2-(2-(1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)etoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina; • maleato de 2-(2-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)etil)-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; • maleato de 2-(4-(azepan-1-il)butox¡)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina • maleato de 2-(4-(1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)butoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]pir¡dina; • maleato de N-(cicloprop¡lmetil)-N-prop¡l-4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2- iloxi)butan-1 -amina; • maleato de (4aR,8aS)-2-(4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2- iloxi)butil)decahidroisoquinolina; • maleato de N-benc¡l-N-metil-4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]p¡rid¡n-2-ilox¡)butan-1- amina; • maleato de N-adamant¡l-4-(4,5,6,7-tetrah¡dropirazolo[1 ,5-a]pirid¡n-2-¡lox¡)butan-1- amina; • maleato de 2-(4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)butil)-1 , 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; • maleato de N-(4-(4,5,6,7-tetrahidrop¡razolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)butil)ciclohexanam¡na; • maleato de 4-(4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)butil)tiomorfolina; • maleato de (4aR,8aS)-2-(2-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2- iloxi)etil)decahidroisoquinolina; • maleato de 4-(2-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)etil)-1 ,4-oxazepano; • maleato de 4-(4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2-ilox¡)butil)-1 ,4-oxazepano; • maleato de N-(cicloprop¡lmetil)-N-(2-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]p¡ridin-2- ¡loxi)etil)propan-1 -amina; • maleato de 2-(2-(4-isopropilpiperazin-1-il)etoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5- ajpiridina; • maleato de 2-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)butoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5- a]piridina; • maleato de 2-(4-(4-metilpiperazin-1 -il)butoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina; • maleato de 2-(4-((3S,5R)-3,5-dimetilp¡perazin-1-il)butoxi)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina; • maleato de 1-(4-(4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)butil)piperazin-1- il)etanona; • maleato de 2-(4-(4-metil-1 ,4-diazepan-1-il)butoxi)-4,5,6,7-tetra idropirazolo[1 ,5- a]piridina; • maleato de 2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina; • maleato de 2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)butoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina; • maleato de 2-(3-(p¡per¡d¡n-1-il)propoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-aJpiridina; • maleato de 2-(3-(4-ciclohexilp¡perazin-1-il)propoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5- a]piridina; • 4-(3-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]pirid¡n-2-¡loxi)propil)-1 ,4-oxazepano; • maleato de 2-(4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)butiltetrahidro-2H-piran-4- il)piperazin-1-il)butoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina; • maleato de 1-(4-(3-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)propil)piperazin-1- ¡l)etanona; • maleato de 4-(2-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)etil)tiomorfolina; • maleato de 2-(4-(4-terc-but¡lpiper¡d¡n-1-il)butoxi)-3-cloro-4,5,6,7-tetrah¡drop¡razolo[1 ,5- a]pirid¡na; • 3-cloro-2-(4-clorobutox¡)-4,5,6,7-tetra idropirazolo[1 ,5-a]p¡ridina a partir de 3-cloro- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]p¡ridin-2-ol; • maleato de 2-(4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)butoxi)-3-cloro-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5- a]piridina; • oxalato de N-bencil-2-(3-yodopirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)-N-metiletanamina; • oxalato de N-bencil-2-(3-yodo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)-N- metiletanamina; • 3-cloro-2-(4-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)butoxi)-4,5,67-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridi o un profármaco, sus solvatos, estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Cualquier compuesto al que se hace referencia en el presente documento pretende representar tal compuesto específico así como determinadas variaciones o formas. En particular, los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento pueden tener centros asimétricos y por tanto existen en diferentes formas enantioméricas o diastereoméricas. Por tanto, cualquier compuesto dado al que se hace referencia en el presente documento pretende representar uno cualquiera de un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas y mezclas de los mismos. Asimismo, la estereoisomería o isomería geométrica en el doble enlace también es posible, por tanto en algunos casos la molécula podría existir como isómero (E) o isómero (Z) (isómeros trans y cis). Si la molécula contiene varios dobles enlaces, cada doble enlace tendrá su propia estereoisomería, que podría ser la mismo que, o diferente de, la estereoisomería de los otros dobles enlaces de la molécula. Además, los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento pueden existir como atropisómeros. Se considera que todos los estereoisómeros incluyendo enantiómeros, diastereoisómeros, isómeros geométricos y atropisómeros de los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento, y mezclas de los mismos, están dentro del alcance de la presente invención.
Además, cualquier compuesto al que se hace referencia en el presente documento puede existir como tautómeros. Específicamente, el término tautómero se refiere a uno de dos o más isómeros estructurales de un compuesto que existen en equilibrio y se convierten fácilmente de una forma isomérica en otra. Los pares tautoméricos comunes son amina-imina, amida-ácido imídico, ceto-enol, lactama-lactima, etc.
A menos que se indique de otra forma, los compuestos de la invención también pretenden incluir formas marcadas isotópicamente, es decir, compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo de al menos un átomo de hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de al menos un carbono por carbono enriquecido en 13C o 14C, o el reemplazo de al menos un nitrógeno por nitrógeno enriquecido en 15N están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales o solvatos están preferiblemente en su forma sustancialmente pura o farmacéuticamente aceptable. Por forma farmacéuticamente aceptable se entiende, entre otros, que tiene un nivel farmacéuticamente aceptable de pureza excluyendo aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, lo más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida, es superior al 95% del compuesto de fórmula (I), o de sus sales, solvatos o profármacos.
Una realización específica de la invención es aquélla en la que la pirazolo[1 ,5-ajpiridina de la invención representa un compuesto con la fórmula general (la) o (Ib): en las que el sustituyente diferente tiene los mismos significados expresados anteriormente.
También una realización específica es una en la que la pirazolo[1 ,5-a]piridina de la invención está representada por la fórmula general (le) o (Id): (le) (Id) también en las que el sustituyente diferente tiene los mismos significados expresados anteriormente.
Otra realización específica es aquélla en la que los compuestos de la invención tienen la fórmula general (le): (le) en la que los sustituyentes son tal como se expresaron anteriormente y X representa un halógeno tal como F, Cl, Br o I.
En otro aspecto, la invención se refiere a los procedimientos para obtener los compuestos de fórmula general (I). Se han desarrollado varios procedimientos para obtener todos los derivados de compuestos de la invención, en el presente documento se explicarán los procedimientos a continuación en los métodos A a C.
MÉTODO A Se describe un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (I) en la que n es diferente de 0 y R3 = H (véase el esquema I a continuación). El método A es adecuado para obtener compuestos de fórmula general (la) y/o compuestos de fórmula general (Ib): en las que P^ y R2, n y m tienen los significados tal como se definen en la fórmula general (I).
Pueden prepararse compuestos de fórmula (la) mediante dos procedimientos diferentes. En un primer procedimiento, se preparan a partir de compuestos de fórmula (Ha): («a) en la que Y es un grupo saliente adecuado tal como un halógeno, mediante la reacción con una amina de fórmula (III): H R1 R2 (III) Puede llevarse a cabo la reacción en un disolvente orgánico tal como dimetilformamida (DMF) en presencia de una base inorgánica o una orgánica, preferiblemente K2C03. Puede usarse un agente activante como Nal.
Un segundo procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (la) comprende la reacción entre un compuesto de fórmula (IVa): (IVa) y un compuesto de fórmula (V): en la que X es un grupo saliente adecuado tal como un halógeno. Puede llevarse a cabo esta reacción en un disolvente orgánico tal como dimetilformamida (DMF) o MeOH en presencia de una base tal como NaH o metóxido de potasio. Puede usarse un agente activante como Nal.
Se obtienen compuestos de fórmula (lia) a partir de (IVa) mediante la reacción con compuestos de fórmula (VI): (VI) en la que Y es un grupo saliente adecuado tal como un halógeno. Puede llevarse a cabo esta reacción en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida (DMF) en presencia de una base inorgánica tal como NaH o K2C03 o puede llevarse a cabo en condiciones de transferencia de fase usando un catalizador adecuado tal como bromuro o sulfato de tetra-N-butilamonio en una mezcla de fases orgánicas y acuosas básicas. El NaOH es la base inorgánica preferida y el tolueno el disolvente orgánico aprótico preferido.
Se obtienen compuestos de fórmula (IVa) mediante la reducción de compuestos de fórmula (Vlla): (Vlla) Puede llevarse a cabo la reducción de compuestos de fórmula (Vlla) con un agente reductor adecuado como BH3 Me2S en presencia de un disolvente aprótico orgánico anhidro como THF o tolueno.
Los compuestos (III), (V), (VI) y (Vlla) están disponibles comercialmente o pueden obtenerse mediante métodos convencionales.
Pueden prepararse compuestos de fórmula (Ib) como compuestos de fórmula (la) mediante dos procedimientos diferentes que son análogos a aquéllos para preparar compuestos de fórmula general (la). En un primer procedimiento, se preparan a partir de compuestos de fórmula (I ib): (llb) mediante la reacción con una amina de fórmula (III) tal como se describió anteriormente. Puede llevarse a cabo la reacción en agua o en un disolvente orgánico, tal como dimetilformamida (DMF) en presencia de una base inorgánica o una orgánica, preferiblemente K2C03. También puede usarse un agente activante como Nal.
Un segundo procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (Ib) comprende la reacción entre un compuesto de fórmula (IVb): (IVb) y un compuesto de fórmula (V) descrito anteriormente. Puede llevarse a cabo esta reacción en un disolvente orgánico tal como dimetilformamida (DMF) o MeOH en presencia de una base tal como NaH, K2C03 o metóxido de potasio. Puede usarse un agente activante como Nal.
Se obtienen compuestos de fórmula (llb) a partir de (IVb) mediante la reacción con compuestos de fórmula (VI) descritos anteriormente. Puede llevarse a cabo esta reacción en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida (DMF) en presencia de una base inorgánica tal como NaH o K2C03 o puede llevarse a cabo en condiciones de transferencia de fase usando un catalizador adecuado tal como bromuro o sulfato de tetra-N-butilamonio en una mezcla de fases orgánicas y acuosas básicas. El NaOH es la base inorgánica preferida y el tolueno el disolvente orgánico aprótico preferido.
Se obtienen compuestos de fórmula (IVb) mediante la reducción de compuestos de fórmula (Vllb): (Vllb) A su vez, se preparan compuestos de fórmula (Vllb) mediante la reducción de compuestos de fórmula (Vlla). Se lleva a cabo la reducción de compuestos de fórmula (Vlla) preferiblemente mediante hidrogenación bajo atmósfera de hidrógeno y catálisis metálica, preferiblemente mediante el uso de paladio sobre carbón, en presencia de un disolvente orgánico como DMF o alcohol etílico o en una mezcla de disolvente y ácido tal como ácido acético o preferiblemente en ácido acético como disolvente.
En el siguiente esquema, se representa la ruta de síntesis para la preparación de puestos de fórmula general (la) y (Ib): Esquema I METODO B El método B representa el procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (I) en la que n es 0 y R3 es hidrógeno (esquema II), dando como resultado compuestos de las fórmulas generales (le) y (Id): en las que Ri y R2 y tienen los significados que en la fórmula general (I).
Pueden prepararse compuestos de fórmula (le) mediante dos procedimientos diferentes. En un primer procedimiento, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (lie): (lie) mediante la reacción con una amina de fórmula (III) descrita en el método A. Puede llevarse a cabo la reacción en agua o en un disolvente orgánico tal como dimetilformamida (DMF) en presencia de una base inorgánica, preferiblemente K2C03. Puede usarse un agente activante como Nal.
Un segundo procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (le) comprende la reacción entre un compuesto de fórmula (IVc): (IVc) y un compuesto de fórmula (V) descrito anteriormente en método A. Puede llevarse a cabo esta reacción en un disolvente orgánico tal como dimetilformamida (DMF) o MeOH en presencia de una base tal como NaH, K2C03 o metóxido de potasio. Puede usarse un agente activante como Nal.
Se obtienen compuestos de fórmula (lie) a partir de (IVc) descrito anteriormente, mediante la reacción con compuestos de fórmula (VI) tal como se describió anteriormente en la que Y es un grupo saliente adecuado tal como un halógeno. Puede llevarse a cabo esta reacción en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida (DMF) en presencia de una base inorgánica tal como NaH o K2C03 o puede llevarse a cabo en condiciones de transferencia de fase usando un catalizador adecuado tal como bromuro o sulfato de tetra-N-butilamonio en una mezcla de fases orgánicas y acuosas básicas. El NaOH es la base inorgánica preferida y el tolueno el disolvente orgánico aprótico preferido.
Los compuestos de fórmula (IVc) están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos conocidos [Bull. Soc. Jpn. 49, 1976, 1980-1984].
Pueden prepararse compuestos de fórmula (Id) de manera análoga mediante dos procedimientos diferentes. En un primer procedimiento, se preparan a partir de compuestos de fórmula (lid): (lid) mediante la reacción con una amina de fórmula (III) descrita anteriormente. Puede llevarse a cabo la reacción en agua o en un disolvente orgánico tal como dimetilformamida (DMF) en presencia de una base inorgánica, preferiblemente K2C03. Puede usarse un agente activante como Nal.
Un segundo procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (Id) comprende la reacción entre un compuesto de fórmula (IVd): (IVd) y un compuesto de fórmula (V) descrito anteriormente. Puede llevarse a cabo esta reacción en un disolvente orgánico tal como dimetilformamida (DMF) o MeOH en presencia de una base tal como NaH, K2C03 o metóxido de potasio. Puede usarse un agente activante como Nal.
Se obtienen compuestos de fórmula (lid) a partir de compuestos de fórmula (IVd) mediante la reacción con compuestos de fórmula (VI), descritos anteriormente. Puede llevarse a cabo esta reacción en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida (DMF) en presencia de una base inorgánica tal como NaH o K2C03 o puede llevarse a cabo en condiciones de transferencia de fase usando un catalizador adecuado tal como bromuro o sulfato de tetra-N-butilamonio en una mezcla de fases orgánicas y acuosas básicas. El NaOH es la base inorgánica preferida y el tolueno el disolvente orgánico aprótico preferido.
Se preparan compuestos de fórmula (IVd) mediante reducción de compuestos de fórmula (IVc), descritos anteriormente. Se lleva a cabo la reducción de compuestos de fórmula (IVc) preferiblemente mediante hidrogenación bajo atmósfera de hidrógeno y catálisis metálica, preferiblemente mediante el uso de paladio sobre carbón en presencia de un disolvente orgánico como DMF o alcohol etílico o en una mezcla de disolvente y ácido tal como ácido acético.
En el siguiente esquema, se represente la ruta de síntesis para la preparación de compuestos de fórmula general (le) y (Id): Esquema II MÉTODO C Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) en la que R3 es halógeno, o bien a partir de sus compuestos de fórmula (la), (Ib), (le) o (Id) respectivos (en las que R3 = H) mediante halogenación directa con X2 o halosuccinimida (NXS) o, por ejemplo, siguiendo el esquema III.
Esquema III (V) Un aspecto adicional de la invención se refiere al uso terapéutico de los compuestos de fórmula general (I). Tal como se mencionó anteriormente, los compuestos de fórmula general (I) muestran una fuerte afinidad hacia los receptores sigma y pueden comportarse como agonistas, antagonistas, agonistas inversos, antagonistas parciales o agonistas parciales de los mismos. Por tanto, los compuestos de fórmula general (I) son útiles como medicamentos.
Son adecuados para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades y trastornos mediados por los receptores sigma, especialmente, los receptores sigma-1. En este sentido, los compuestos de fórmula (I) son muy buenos ansiolíticos e inmunosupresores y son muy útiles en el tratamiento y la profilaxis de diarrea, trastornos de lipoproteínas, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, migraña, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, glaucoma, déficits de atención, memoria y aprendizaje, trastornos cognitivos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, drogadicción y adicción a sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardía, accidente cerebrovascular isquémico, epilepsia, accidente cerebrovascular, estrés, cáncer, estados psicóticos, en particular depresión, ansiedad o esquizofrenia; inflamación o enfermedades autoinmunitarias.
Los compuestos de fórmula (I) son especialmente adecuados para el tratamiento del dolor, especialmente dolor neuropático, dolor inflamatorio u otros estados de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia. El DOLOR se define por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP, International Association for the Study of Pain) como "una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con una lesión tisular real o potencial, o que se describe como ocasionada por dicha lesión" (IASP, Classification of chronic pain, 2a edición, IASP Press (2002), 210). Aunque el dolor es siempre subjetivo, pueden clasificarse sus causas o síndromes.
En una realización preferida, se usan compuestos de la invención para el tratamiento y la profilaxis de alodinia y, más específicamente, alodinia mecánica o térmica.
En otra realización preferida, se usan compuestos de la invención para el tratamiento y la profilaxis de hiperalgesia.
Aún en otra realización preferida, se usan compuestos de la invención para el tratamiento y la profilaxis de dolor neuropático y, más específicamente, para el tratamiento y la profilaxis de hiperpatía.
Un aspecto relacionado de la invención se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades y trastornos mediados por los receptores sigma, tal como se explicó anteriormente.
Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula general (I) o un solvato, isómero, profármaco o sal farmacéuticamente aceptable, y al menos un vehículo, adyuvante, aditivo o portador farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica de la invención puede formularse como medicamento en diferentes formas farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto que se une al receptor sigma y opcionalmente al menos un principio activo adicional y/u opcionalmente al menos una sustancia auxiliar.
Los aditivos o sustancias auxiliares pueden seleccionarse entre portadores, excipientes, materiales de soporte, lubricantes, cargas, disolventes, diluyentes, colorantes, acondicionadores de aroma tales como azúcares, antioxidantes y/o aglutinantes. En el caso de supositorios, esto puede implicar ceras o ésteres de ácidos grasos o conservantes, emulsionantes y/o portadores para aplicación parenteral. La selección de estos aditivos y/o materiales auxiliares y las cantidades que van a usarse dependerán de la forma de aplicación de la composición farmacéutica.
La composición farmacéutica según la invención puede adaptarse a cualquier forma de administración, ya sea por vía oral o por vía parenteral, por ejemplo por vía pulmonar, por vía nasal, por vía rectal y/o por vía intravenosa.
Preferiblemente, la composición es adecuada para la administración oral o parenteral, más preferiblemente para la administración oral, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea, intratecal, rectal, transdérmica, transmucosa o nasal.
La composición de la invención puede formularse para la administración oral en cualquier forma preferiblemente seleccionada del grupo constituido por comprimidos, comprimidos revestidos de azúcar, cápsulas, pastillas, chicles, polvos, gotas, geles, zumos, jarabes, disoluciones y suspensiones.
La composición de la presente invención para la administración oral también puede estar en forma de materiales multiparticulados, preferiblemente micropartículas, microcomprimidos, microgránulos o gránulos, opcionalmente sometidos a compresión para dar un comprimido, llenados en una cápsula o suspendidos en un líquido adecuado. Los líquidos adecuados los conocen los expertos en la técnica.
Las preparaciones adecuadas para aplicaciones parenterales son disoluciones, suspensiones, preparaciones secas reconstituibles o aerosoles.
Los compuestos de la invención pueden formularse como depósitos en forma disuelta o en parches, para la aplicación percutánea.
Las aplicaciones para la piel incluyen pomadas, geles, cremas, lociones, suspensiones o emulsiones. La forma preferida de aplicación rectal es por medio de supositorios.
El medicamento respectivo también puede contener, dependiendo de su vía de administración, una o más sustancias auxiliares conocidas por los expertos en la técnica. El medicamento según la presente invención puede producirse según procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
La dosificación diaria para seres humanos y animales puede variar dependiendo de factores que tienen su base en la especie respectiva u otros factores, tales como edad, sexo, peso o grado de enfermedad, etcétera. La dosificación diaria para seres humanos puede estar preferiblemente en el intervalo de desde 1 miligramo hasta 2000 miligramos, preferiblemente de 1 miligramo a 1500 miligramos, más preferiblemente de 1 miligramo a 1000 miligramos de principio activo que va a administrarse durante una o varias ingestiones al día.
Se describen a continuación varios ejemplos a modo de ilustración de la invención y no la limitan en modo alguno.
Síntesis de compuestos de fórmula general (la) Ejemplo 1 : Síntesis de maleato de 2-((4-(4-terc-but¡lpiperidin-1-il)butoxi)metil)pirazolo[1,5-a]piridina 1a. Síntesis de pirazolo[1,5-a]piridin-2-ilmetanol A una disolución con agitación de ácido pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-carboxílico (2,01 g, 12,4 mmol) en 65 mi de tetrahidrofurano (THF) seco enfriado a 0°C, bajo nitrógeno, se le añadieron lentamente 31 mi (62,1 mmol) de una disolución 2 M de sulfuro de dimetilo-borano en tolueno. Después de 30 min. a temperatura ambiente, se calentó la disolución a 65°C durante 5 h, y luego se enfrió hasta 0°C para añadir 15 mi de agua. Tras la adición de 8 mi de disolución 6 N de HCI, se sometió a reflujo la mezcla durante 2 h. Finalmente, se eliminó el disolvente orgánico a presión reducida, se añadieron 40 mi de metanol y se concentró. Se disolvió el residuo en acetato de etilo, y se lavó con disolución acuosa de NaOH al 10% y agua. Se secaron las fases orgánicas (Na2S04) y se concentraron proporcionando 1,42 g (77%) de pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-ilmetanol como un aceite incoloro. 1 b. Síntesis de 2-((4-clorobutoxi)metil)pirazolo[1,5-a]piridina A una disolución con agitación de pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-ilmetanol (0,31 g, 2 mmol) en 12 mi de THF seco, bajo nitrógeno, se le añadieron 0,26 g (6,3 mmol) de NaH como suspensión al 60% en aceite mineral. Se agitó la mezcla durante 7 h a temperatura ambiente y luego, se añadió una disolución de 1 -bromo-4-clorobutano (0,36 mi, 3 mmol) en 2 mi de THF seco. Después de 18 h a 50°C, se dejó que la mezcla de reacción se enfriase hasta temperatura ambiente, se añadió hielo, se concentró y se extrajo con dietil éter. Se lavaron las fases orgánicas con agua, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a vacío proporcionando un aceite que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con un gradiente de mezcla de éter de petróleo/EtOAc proporcionando 0,17 g (33%) de 2-((4-clorobutoxi)metil)pirazolo[1 ,5-a]piridina como un aceite incoloro. 1c. Síntesis de maleato de 2-((4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)butoxi)metil)pirazolo[1,5-a]piridina (ejemplo 1) A una disolución con agitación de 2-((4-clorobutoxi)metil)pirazolo[1 ,5-a]piridina (50 mg, 0,21 mmol) en 2 mi de DMF, se le añadieron K2C03 (87 mg, 0,63 mmol), clorhidrato de 4-(ferc-butil)p¡peridina (56 mg, 0,31 mmol) y Nal (cantidad catalítica). Se calentó la mezcla de reacción hasta 90°C bajo nitrógeno durante 18 h, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. Se añadieron agua y acetato de etilo y se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentraron a vacío proporcionando 66 mg de aceite de color marrón que se vertió en diclorometano, se agitó durante 10 min. con Si02 y carbón activo, y entonces se filtró y se concentró a vacío proporcionando 60 mg (92%) de aceite de color amarillo. Se preparó la sal de maleato siguiendo este procedimiento: a una disolución con agitación enfriada con hielo de 2-((4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)butoxi)metil)pirazolo[1 ,5-a]piridina (60 mg) en 2 mi de alcohol isopropílico (IPA) anhidro, se le añadieron gota a gota 20 mg de ácido maleico en 2 mi de IPA . Tras agitar durante 15 min. a 0°C, se le añadió dietil éter y se concentró a vacío la disolución proporcionando 38 mg de sólido de color amarillo dejándolo en reposo.
RMN de ? (CDCI3) d ppm: 8,40 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,18 -7,04 (m, 1 H), 6,74 (td, J = 6,9, 1 ,3 Hz, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,27 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,69 -3,50 (m, 4H), 3,05 - 2,89 (m, 2H), 2,58 - 2,42 (m, 2H), 1 ,76 (ddd, J = 19,7, 19,3, 10,6 Hz, 8H), 1,33 - 1 ,02 (m, 1 H), 0,87 (s, 9H).
Puede obtenerse el ejemplo 1 , alternativamente, según el procedimiento para el ejemplo 2 a partir del compuesto pirazolo[1,5-a]piridin-2-ilmetanol (compuesto IVa) dado a conocer anteriormente. o 2: Síntesis de maleato de 2-((2-(azepan-1-il)etoxi)metil)pirazolo[1,5-a]piridina •C4H404 Se añadieron bajo nitrógeno 0,12 g (3 mmol) de una suspensión de NaH al 60% en aceite mineral a una disolución de pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-ilmetanol (100 mg, 0,67 mmol) en 5 mi de THF seco. Se agitó la mezcla durante 5 h a temperatura ambiente, y después de este tiempo, se añadió clorhidrato de 1-(2-cloroetil)azepano (201 mg, 1,01 mmol) suspendido en 8 mi de THF con 200 µ? de trietilamina (TEA). Se calentó la mezcla a 55°C durante 18 h, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se extinguió con agua y se extrajo con EtOAc, y se lavó con agua. Se secaron las fases orgánicas sobre Na2S04 y se concentraron a vacío proporcionando 0,22 g (65%) de aceite de color marrón. Se obtuvo la sal de maleato siguiendo el mismo procedimiento que para el ejemplo 1.
RMN de 1H (CDCI3) d ppm: 8,42 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,20 -7,06 (m, 1H), 6,78 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,30 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,08 - 3,89 (m, 2H), 3,70 - 3,51 (m, 2H), 3,36 - 3,25 (m, 2H), 3,19 - 2,99 (m, 2H), 2,15 - 1 ,92 (m, 2H), 1 ,92 - 1 ,72 (m, 4H), 1 ,72 - 1 ,54 (m, 2H).
Puede obtenerse el ejemplo 2, alternativamente, según el procedimiento descrito para el ejemplo 1 a partir de 2-((2-cloroetoxi)metil)pirazolo[1 ,5-a]piridina (compuesto de fórmula lia).
Se prepararon los ejemplos 3 a 11 según los procedimientos descritos ejemplos 1 y/o 2 Síntesis de compuestos de fórmula general (le): Ejemplo 12: Síntesis de difumarato de 1-bencil-N-metil-N-(4-(pirazolo[1,5-a]pir¡din-2-iloxi)butil) piperidin-4-amina 12a. Síntesis de 2-(4-clorobutoxi)pirazolo[1,5-a]piridina Se agitó una disolución de pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-ol (776 mg, 5,78 mmol), K2C03 (2,4 g, 17,3 mmol), 1-bromo-4-clorobutano (1 ,35 mi, 11 ,6 mmol) y yoduro de sodio (cantidad catalítica) en 20 mi de DMF durante 18 h a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla resultante, se lavó el sólido con DMF y se concentró el filtrado orgánico. Se vertió el residuo en dietil éter y se filtró el precipitado generado y se desechó. Se lavó con agua el filtrado orgánico y se secó la fase orgánica (Na2S04) y se concentró a vacío proporcionando 1 ,35 g (cuantitativo) de aceite de color marrón. 12b. Síntesis de difumarato de 1-bencil-N-metil-N-(4-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)butil)p¡peridin-4-amina (ejemplo 12) Se calentó una disolución de 2-(4-clorobutoxi)pirazolo[1 ,5-a]piridina (80 mg, 0,356 mmol), K2C03 (148 mg, 1 ,068 mmol), 1-bencil-W-metil-piperidina (116 mg, 0,570 mmol) y Nal (cantidad catalítica) en 5 mi de DMF anhidro hasta 90°C bajo nitrógeno durante 18 h. Se dejó que la mezcla se enfriase de reacción hasta temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. Se añadió una mezcla de agua y hielo y se extrajo con EtOAc. Se secaron las fases orgánicas y se evaporaron a vacío proporcionando 177 mg de aceite de color amarillo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con eluyente de EtOAc/MeOH/NH4OH proporcionando 67 mg (48%) de aceite de color amarillo. A una disolución con agitación de 1-bencil-N-metil-N-(4-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)butil)piperidin-4-amina (70 mg, 0,178 mmol) en 4 mi de alcohol etílico a temperatura ambiente, se añadieron gota a gota 41 mg (0,357 mmol) de ácido fumárico en 7 mi de alcohol etílico. Se filtró el precipitado y se lavó con alcohol etílico y dietil éter proporcionando 62 mg (56%) de sólido de color crema.
RMN de 1H (DMSO) d ppm: 8,43 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,37 -7,20 (m, 5H), 7,20 - 7,06 (m, 1 H), 6,71 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 6,58 (s, 4H), 5,95 (s, 1 H), 4,20 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,94 - 2,79 (m, 2H), 2,75 - 2,60 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 1 ,95 (t, J = 11 ,2 Hz, 2H), 1 ,82 - 1 ,66 (m, 4H), 1 ,66 - 1 ,39 (m, 4H).
Puede obtenerse el ejemplo 12, alternativamente, según el siguiente procedimiento para el ejemplo 13, a partir de pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-ol (compuesto de fórmula IVc).
Ejemplo 13: Síntesis de 4-(2-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)etil)morfolina A una disolución de pirazolo[1 ,5-a]pirid¡n-2-ol (120 mg, 0,89 mmol) en 4 mi de D F anhidro, se añadieron K2C03 (270 mg, 1 ,95 mmol), clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (183 mg, 0,98 mmol) y Nal (134 mg, 0,89 mmol) y se calentó la mezcla hasta 80°C durante 18 h bajo nitrógeno. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se vertió el residuo en una mezcla de EtOAc y agua, proporcionando tras el secado y evaporación de las fases orgánicas, 112 mg de un aceite que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con EtOAc/MeOH (9:1) como eluyente proporcionando 57 mg de 4-(2-(pirazolo[1 ,5-a]pirid¡n-2-iloxi)etil)morfolina. Se añadieron 40 mg (0,43 mmol) de ácido oxálico anhidro en 0,5 mi de acetona a una disolución de 98 mg de aceite base de 4-(2-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)etil)morfolina en 0,5 mi de acetona. Se filtró el sólido y se lavó con dietil éter proporcionando 133 mg (90%).
RMN de 1H (DMSO) S ppm: 8,46 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,26 -7,09 (m, 1H), 6,74 (td, J = 6,9, 1,4 Hz, 1 H), 6,00 (s, 1 H), 4,41 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,74 - 3,60 (m, 4H), 3,07 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,92 - 2,66 (m, 4H).
Puede obtenerse el ejemplo 13, alternativamente, según el procedimiento descrito para el ejemplo 12 a partir de 2-[(clorometoxi)metil]pirazolo[1 ,5-a]piridina (compuesto de fórmula lie).
Se prepararon los ejemplos 14 a 51 según los procedimientos descritos ejemplos 12 y/o 13.
Síntesis de compuestos de fórmula general (Id): Ejemplo 52: Síntesis de maleato de 2-(2-(4-etilpiperazin-1-il)etoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina 52a. Síntesis de 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-ol Se hidrogenó una disolución de pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-ol (7,5 g, 0,056 mol) en 280 mi de AcOH sobre 2,5 g de polvo seco de Pd al 10% en peso/C durante 20 h a presión atmosférica de hidrógeno. Después de 72 h, se filtró la suspensión sobre decalite y se concentraron a vacío proporcionando un residuo de color naranja que se suspendió en IPA caliente y se agitó durante 15 min., luego se enfrió hasta 0°C y se filtró proporcionando 4,84 g de un sólido de color crema. Se concentró el filtrado a vacío, se recristalizó en EtOAc proporcionando 2,62 g adicionales (96% en global).
RMN de ? (CDCI3) d ppm: 5,32 (s, 1 H), 3,91 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,06 - 1 ,91 (m, 2H), 1 ,86 - 1 ,69 (m, 2H). 52b. Síntesis de 2-(2-cloroetoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina Se sometió a reflujo una disolución de 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2-ol (0,531 g, 3,84 mmol) en 50 mi de tolueno, 50 mi de una disolución acuosa al 40% de NaOH, 0,96 mi (11 ,53 mmol) de 1-bromo-2-cloroetano y sulfato de tetrabutilamonio (catalítico) durante 4 h. Se extrajo la fase orgánica y se lavó con agua, se secó y se concentró a vacío proporcionando 0,418 g (33%) de aceite de color amarillo. 52c. Síntesis de maleato de 2-(2-(4-etilpiperazin-1-il)etoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina (ejemplo 52) Se calentó una disolución de 2-(2-cloroetoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina (35 mg, 0,174 mmol), carbonato de potasio (52 mg, 0,523 mmol), etilpiperazina (30 mg, 0,262 mmol) y Nal (cantidad catalítica) en 2 mi de DMF, hasta 95-100°C bajo nitrógeno durante 18 h. Se dejó que la mezcla se enfriase hasta temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. Se repartió el residuo entre agua y EtOAc, se lavó la fase orgánica con agua, se secó y se concentró a vacío proporcionando 28 mg de un aceite de color amarillo, que posteriormente se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con un gradiente de eluyente de EtOAc/MeOH de desde 80:20 hasta 60:40 proporcionando 10 mg (21%) de aceite incoloro. Se obtuvo la sal de maleato siguiendo el mismo procedimiento que para el ejemplo 1.
RMN de 1H (CDCI3) d ppm: 6,28 (s, 2H), 5,36 (s, 1 H), 4,29 - 4,21 (m, 2H), 3,93 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,58 - 3,36 (m, 2H), 3,25 - 3,08 (m, 2H), 3,09 - 2,97 (m, 2H), 2,97 - 2,80 (m, 6H), 2,69 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,06 - 1 ,93 (m, 2H), 1 ,87 - 1 ,73 (m, 2H), 1 ,37 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Puede obtenerse el ejemplo 52, alternativamente, según el siguiente procedimiento para el ejemplo 53, a partir de 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2-ol: Ejemplo 53: Síntesis de maleato de 2-(2-(azepan-1-il)etoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina Se calentó una disolución de 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2-ol (66 mg, 0,477 mmol), carbonato de potasio (264 mg, 1 ,91 mmol), clorhidrato de cloruro de 2-(hexametilenimino)etilo (142 mg, 0,717 mmol) y Nal (cantidad catalítica) en 3 mi de DMF, hasta 90°C bajo nitrógeno durante18 h. Se dejó que la mezcla se enfriase hasta temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. Se repartió el residuo entre agua y EtOAc, se lavó la fase orgánica con agua, se secó y se concentró a vacío proporcionando un residuo de 101 mg que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con mezclas de eluyente de EtOAc/MeOH de desde 90:10 hasta 60: 40 con TEA al 1% proporcionando 58 mg (46%) de aceite de color amarillo. Se obtuvo la sal de maleato siguiendo el mismo procedimiento que para el ejemplo 1.
RMN de 1H (CDCI3) d ppm: 6,28 (s, 2H), 5,36 (s, 1 H), 4,55 - 4,44 (m, 2H), 3,93 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,77 - 3,53 (m, 2H), 3,55 - 3,45 (m, 2H), 3,23 - 3,05 (m, 2H), 2,70 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,09 - 1 ,87 (m, 6H), 1 ,87 - 1 ,47 (m, 6H).
Alternativamente, puede obtenerse el ejemplo 53 según el procedimiento descrito para el ejemplo 52 a partir de 2-(2-cloroetoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina (compuesto de fórmula lid).
Se prepararon los ejemplos 54 a 104 según el procedimiento descrito en los ejemplos oxalato de N-bencil-N- RMN de 1H (DMSO) d ppm: metil-2-(4,5,6,7- 7,48 - 7,30 (m, 5H), 5,42 (s, tetrahidropirazolo[1 ,5- 1 H), 4,26 (t, J = 4,9 Hz, 2H), a]piridin-2- 4,00 (s, 2H), 3,83 (t, J = 5,9 iloxi)etanamina Hz, 2H), 3,18 - 2,99 (m, 2H), 2,63 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,02 - 1 ,83 (m, 2H), 1 ,78 - 1 ,60 (m, 2H). maleato de 2-(4-(4- RMN de 1H (DMSO) d ppm: terc-butilpiperidin-1- 6,02 (s, 2H), 5,38 (s, 1 H), 4,02 il)butoxi)-4,5,6,7- (t, J = 4,2 Hz, 2H), 3,82 (t, J = tetrahidropirazolo[1 ,5- 6,0 Hz, 2H), 3,59 - 3,41 (m, a]piridina 2H), 3,12 - 2,98 (m, 2H), 2,93 - 2,74 (m, 2H), 2,63 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,97 - 1,59 (m, 10H), 1 ,53 - 1 ,17 (m, 3H), 0,85 (s, 9H). maleato de 2-(2-(4- RMN de 1H (CDCI3) d ppm: terc-butilpiperidin-1- 6,27 (s, 2H), 5,36 (s, 1 H), 4,55 il)etoxi)-4,5,6,7- - 4,41 (m, 2H), 3,93 (t, J = 6,1 tetrahidropirazoto[1 ,5- Hz, 2H), 3,78 - 3,62 (m, 2H), a]piridina 3,46 - 3,32 (m, 2H), 2,84 - 2,72 (m, 2H), 2,69 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,09 - 1 ,94 (m, 2H), 1 ,94 - 1 ,59 (m, 6H), 1,34 - 1 ,07 (m, 1 H), 0,88 (s, 9H).
¦C4H4O4 Síntesis de compuestos de fórmula general (le): Ejemplo 105. Síntesis de maleato de 2-(4-(4-terc-but¡lpiperidin-1-il)butoxi)-3-cloro- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina 105a. Síntesis de 3-cloro-4,5,6,7-tetrahidrop¡razolo[1,5-a]piridin-2-ol A una disolución de 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2-ol (400 mg, 2,895 mmol) en 30 mi de cloroformo (CHCI3) a 0°C, se le añadió gota a gota N-clorosuccinimida (425 mg, 3,185 mmol) en 20 mi de CHCI3 durante 30 min. Se enfrió la mezcla a 0°C durante 30 min. adicionales y finalmente se añadió agua a la disolución fría, y se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó (Na2S04) y se concentró a vacío proporcionando 325 mg de un sólido de color crema. Se agitó el residuo durante 18 h en dietil éter, se filtró la mezcla y se lavó con EtOAc. Se concentró el filtrado a vacío proporcionando 275 mg de un producto bruto que se purificó mediante cromotografía en columna sobre gel de sílice con gradiente de eluyente de éter petróleo/EtOAc desde 100:0 hasta 0:100 proporcionando 109 mg (22%) de 3-cloro- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2-ol.
RMN de 1H (CDCI3) d ppm: 3,91 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,09 - 1 ,92 (m, 2H), 1 ,90 - 1 ,75 (m, 2H). 105b. Síntesis de 3-cloro-2-(4-clorobutoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina a partir de 3-cloro-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2-ol Se agitó una disolución de 3-cloro-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2-ol (52 mg, 0,301 mmol), 1-bromo-4-clorobutano (69 µ?, 0,603 mmol), carbonato de potasio (125 mg, 0,904 mmol) y Nal catalítico en 4 mi de DMF, durante 48 h a temperatura ambiente protegido de la incidencia de luz. Se filtró la mezcla y se concentró a vacío. Se diluyó el residuo con dietil éter y se lavó con agua. Se secaron las fases orgánicas y se evaporaron a vacío proporcionando 87 mg de aceite de color amarillo. Se agitó una disolución del aceite en diclorometano, con carbón y gel de sílice durante 15 min. a temperatura ambiente. Después, se filtró y se evaporó a vacío proporcionando 77 mg (97%) de aceite de color amarillo pálido. 105c. Síntesis de maleato de 2-(4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)butoxi)-3-cloro-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina (ejemplo 105) Se calentó una disolución de 3-cloro-2-(4-clorobutoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina (54 mg, 0,205 mmol), carbonato de potasio (85 mg, 0,616 mmol), clorhidrato de 4-(terc-butil)piperidina (55 mg, 0,308 mmol) y Nal (cantidad catalítica) en 2 mi DMF, a 90°C bajo nitrógeno durante 18 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. Se añadieron agua y EtOAc y se lavó la fase orgánica con agua, se secó y se concentró a vacío proporcionando 79 mg de aceite de color amarillo purificado mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con gradiente de eluyente de EtOAc/MeOH de desde 100:0 hasta 80:20 y NH4OH al 1% proporcionando 57 mg (75%) de aceite incoloro. Se obtuvo la sal de maleato siguiendo el mismo procedimiento que para el ejemplo 1.
RMN de 1H (CDCI3) d ppm: 6,26 (s, 2H), 4,22 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,77 - 3,59 (m, 2H), 3,20 - 2,98 (m, 2H), 2,64 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,65 - 2,46 (m, 2H), 2,09 - 1 ,64 (m, 12H), 1 ,31 - 1 , 12 (m, 1 H), 0,88 (s, 9H).
Alternativamente, puede obtenerse el ejemplo 105 a partir de 3-cloro-4, 5,6,7- tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2-ol (compuesto de fórmula IVe).
Se prepararon los ejemplos 106 a 108 según el procedimiento descrito en el ejemplo 105 o a partir de los compuestos de fórmula (la), (Ib), (le) o (Id) mediante halogenacion directa con X2 o halosuccinimida (NXS): 08 3-cloro-2-(4-(4- RMN de 1H (CDCI3) d ppm: 4,19 (t, J ciclohexilpiperazin-1 - = 6,5 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 6,0 Hz, il)butoxi)-4,5,6,7- 2H), 2,71 - 2,57 (m, 6H), 2,56 - 2,45 tetrahidropirazolo[1 ,5- (m, 2H), 2,44 - 2,33 (m, 2H), 2,30 - ajpiridina 2,13 (m, 1 H), 2,07 - 1 ,95 (m, 2H), 1 ,94 - 1,72 (m, 8H), 1 ,72 - 1 ,58 (m, 4H), 1 ,35 - 1 ,03 (m, 6H).
Estudio farmacológico Se realizaron ensayos de unión y preparación de membranas cerebrales para el receptor s1 tal como se describe (DeHaven-Hudkins, D. L, L.C. Fleissner y F. Y. Ford-Rice, 1992, Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine to s recognition sites in guinea pig brain, Eur. J. Pharmacol. 227, 371-378) con algunas modificaciones. Se homogeneizaron los cerebros de cobayas en 10 vol. (p/v) de Tris-HCI 50 mM sacarosa 0,32 M, pH 7,4, con un aparato Kinematica Polytron PT 3000 a 15000 r.p.m. durante 30 s. Se centrifugó el homogeneizado a 1000 g durante 10 min. a 4°C y se recogieron los sobrenadantes y se centrifugaron de nuevo a 48000 g durante 15 min. a 4°C. Se resuspendió el sedimento en 10 volúmenes de tampón Tris-HCI (50 mM, pH 7,4), se incubó a 37°C durante 30 min. y se centrifugó a 48000 g durante 20 min. a 4°C. Después de esto, se resuspendió el sedimento en tampón Tris-HCI recién preparado (50 mM, pH 7,4) y se almacenó en hielo hasta su uso.
El radioligando usado fue [3H]-(+)-pentazocina a 5,0 nM y el volumen final fue de 200 µ?. Se inició la incubación con la adición de 100 µ? de membrana en una concentración de tejido final de aproximadamente 5 mg de peso neto de tejido/ml y el tiempo de incubación fue de 150 min. a 37°C. Tras la incubación, se recogieron las membranas sobre placas de filtro de fibra de vidrio pretratadas (MultiScreen-FC, Millipore), con polietilenimina al 0,1%. Se lavaron los filtros dos veces con 200 µ? de tampón de lavado (Tris Cl 50 mM, pH = 7,4) y luego se añadieron 25 µ? de cóctel de centelleo líquido Ecoscint H. Se dejó que se fijasen las microplacas durante varias horas y luego se cuantificaron mediante espectrofotometría de centelleo líquido (1450 Microbeta, Wallac). Se determinó la unión no específica con haloperidol 1 µ?.
Resultados farmacológicos

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula general (I): caracterizado porque Ri y R2 representan independientemente hidrógeno; un radical d. alifático, opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; un arilo sustituido o no sustituido; un radical heteroarilo sustituido o no sustituido; un radical cicloalquilo C3.9 sustituido o no sustituido que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo seleccionado de N, O o S; un radical cicloalquilalquilo C1-10; un radical arllalquilo Ci.10; o un radical heteroarilalquilo C,.10; o i y R2 junto con el nitrógeno puente forman un cicloalquilo C3-9 que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional como miembro de anillo seleccionado de N, O o S y opcionalmente sustituido; o R1 y R2 junto con el nitrógeno puente forman un cicloalquilo C3.9 que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional como miembro de anillo seleccionado de N, O o S, que puede condensarse para formar un sistema de anillos con otro cicloalquilo C3.9 que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo seleccionado de N, O o S; o que puede condensarse para formar un sistema de anillos con un radical arilo; o que puede espirocondensarse con un grupo arilo o heteroarilo; R3 representa hidrógeno o halógeno; n es 0, 1 ó 2; m es 1 , 2, 3 ó 4; y representa un enlace opcionalmente doble. con la condición de que cuando R1 y R2 junto con el nitrógeno puente forman un radical piperazinilo N-sustituido con un clorofenilo, un diclorofenilo o un metoxifenilo, R3 es hidrógeno y n es 0, m no es 4; y con la condición de que cuando R| y R2 junto con el nitrógeno puente forman una piperidina, R3 es hidrógeno y n es 0, m no es 3; o un solvato, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque Ri y R2 representan independientemente hidrógeno; un radical C1-10 alifático, opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; un radical cicloalquilo C3.9 sustituido o no sustituido que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo seleccionado de N, O o S; un radical cicloalquilalquilo C,.10; un radical arilalquilo C,.10; un radical heteroarilalquilo C1-10. 3. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Ri y R2 representan independientemente hidrógeno, un metilo, un etilo, un propilo o un grupo seleccionado de: 4. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque Ri y R2 junto con el nitrógeno puente forman un cicloalquilo C3_9 que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional como miembro de anillo seleccionado de N, O o S y opcionalmente sustituido con un metilo, un etilo, un isopropilo, un tere-butilo o un grupo seleccionado de: en los que R' es preferiblemente un alquilo C^e. 5. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 4, caracterizado porque Ri y R2 junto con el nitrógeno puente representan una de las siguientes estructuras: 6. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque Ri y R2 junto con el nitrógeno puente forman cicloalquilo C3-9 que se condensa o se espirocondensa con otro anillo o sistema de anillos para formar una de las siguientes estructuras: caracterizado porque se selecciona de: • maleato de 2-((4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)butoxi)metil)pirazolo[1 ,5-a]piridina; • maleato de 2-((2-(azepan-1-il)etoxi)metil)pirazolo[1,5-a]piridina; « maleato de N-(ciclopropilmetil)-N-propil-4-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-ilmetilpirazolo[1 ,5-a]piridin-2-ilmetoxi)butan-1 -amina; • maleato de 2-(4-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-ilmetilpirazolo[1,5-a]piridin-2-ilmetoxi)butil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; • maleato de N-adamantil-4-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-ilmetilpirazolo[1 ,5-a]piridin-2-ílmetoxi)butan-1 -amina; • maleato de 1 '-(4-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-ilmetilpirazolo[1 ,5-a]piridin-2-ilmetoxi)butil)-3H-espiro[isobenzofurano-1 ,4'-piperidina]; • maleato de 2-((2-(pirrolidin-1-il)etoxi)metil)pirazolo[1 ,5-a]piridina; • maleato de 2-((4-(azepan-1-il)butoxi)metil)pirazolo[1 ,5-a]piridina; · maleato de 2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)butoxi)metil)pirazolo[1 ,5-a]piridina; • maleato de 2-((4-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)butoxi)metil)pirazolo[1 ,5-a]piridina; • 1-(4-(4-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-ilmetilpirazolo[1 ,5-a]piridin-2-ilmetoxi)butil)piperazin-1-il)etanona; • difumarato de 1-bencil-N-metil-N-(4-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)butil)piperidin-4-amina; • 4-(2-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)etil)morfolina; • oxalato de 2-(2-(piperidin-1-il)etoxi)pirazolo[1,5-a]p¡ridina; • oxalato de 2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)pirazolo[1,5-a]p¡ridina; • oxalato de N,N-dietil-2-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)etanamina; • oxalato de 4-(4-(pirazolo[1 ,5-a]pirid¡n-2-iloxi)butil)morfolina; • oxalato de 2-(4-(piperidin-1 -il)butox¡)pirazolo[1 ,5-a]pir¡d¡na; • oxalato de N,N-diet'il-4-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)butan-1 -amina; • oxalato de 2-(4-(pirrolidin-1-il)butoxi)pirazolo[1 ,5-a]p¡r¡dina; • oxalato de 2-(4-(4-fen¡lpiperidin-1-il)butoxi)p¡razolo[1 ,5-a]pirid¡na; • oxalato de N-bencil-N-metil-4-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)butan-1-amina; • oxalato de 2-(4-(4-fenoxipiperidin-1-il)butoxi)p¡razolo[1 ,5-a]piridina; • oxalato de N-bencil-N-metil-2-(pirazolo[1 ,5-a]p¡r¡din-2-¡lox¡)etanamina; • oxalato de 2-(4-(4-fenilpiperazin-1-il)butoxi)pirazolo[1 ,5-a]piridina; • 2-(4-(4-(naftalen-2-il)piperidin-1-il)butoxi)pirazolo[1 ,5-a]piridina; • oxalato de 1'-(4-(p¡razolo[1 ,5-a]pirid¡n-2-¡lox¡)butil)-3H-espiro[isobenzofurano-1 ,4' piperidina]; • dimaleato de 2-(4-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)butoxi)pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-(4-(4 ciclohexilpiperazin-1-il)butoxi)pirazolo[1 ,5-a]piridina; • clorhidrato de 2-(4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)butoxi)pirazolo[1 ,5-a]piridina; • clorhidrato de N-metil-N-fenetil-4-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)butan-1-amina; • diclorhidrato de N-metil-4-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)-N-(piridin-4-ilmetil)butan-1 amina; • difumarato de 2-(4-(1 ,4'-bipiperidin-1'-il)butoxi)pirazolo[1 ,5-a]piridina; • fumarato de 2-(4-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)butil)decahidroisoquinolina; • maleato de N-(ciclopropilmetil)-N-propil-4-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)butan-1 -amina; • maleato de 2-(4-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)butil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; • maleato de N-adamantil-4-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)-butan-1 -amina; • dimaleato de 2-(4-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)butoxi)pirazolo[1 ,5-a]piridina; • maleato de 2-(2-(4-terc-butilpiperidin-1-il)etoxi)pirazolo[1 ,5-a]piridina; • maleato de N-metil-N-fenetil-2-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)etanamina; • dimaleato de 1-bencil-N-metil-N-(2-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)etil)piperidin-4-amina; • maleato de 2-(2-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)etil)decahidroisoquinolina; • maleato de N-(ciclopropilmetil)-N-(2-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)etil)propan-1 -amina; • maleato de 2-(2-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; • dimaleato de 2-(2-(1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)etoxi)pirazolo[1 ,5-a]piridina; • dimaleato de 2-(2-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)etoxi)pirazolo[1 ,5-a]piridina; • dimaleato de 2-(2-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)etoxi)pirazolo[1 ,5-a]piridina¡ • dimaleato de 1 '-(2-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)et¡l)-3H-espiro[¡sobenzofurano-1 ,4'-piperidina]; • maleato de 2-(4-(azepan-1-il)butoxi)pirazolo[1 ,5-a]piridina; • maleato de N-(4-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)but¡l)ciclohexanamina; • maleato de (4aR,8aS)-2-(4-(pirazolo[1 ,5-a]piridin-2-¡loxi)but¡l)decahidroisoquinolina; • maleato de 2-(2-(4-etilpiperazin-1-il)etoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina; • maleato de 2-(2-(azepan-1-il)etoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina; • oxalato de 2-(2-(piperidin-1-il)etoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]p¡ridina; • oxalato de N,N-dietil-2-(4,5,6,7-tetrahidrop¡razolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)etanam¡na; • oxalato de 4-(4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]p¡ridin-2-¡lox¡)but¡l)morfolina; • oxalato de 4-(2-(4)5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]p¡r¡din-2-ilox¡)etil)morfol¡na; • oxalato de 2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]pindina; • oxalato de 2-(4-(pirrolid¡n-1-il)butoxi)-4,5,6,7-tetrahidrop¡razolo[1 ,5-a]piridina; • oxalato de 2-(4-(piperid¡n-1-il)butox¡)-4,5,6,7-tetrahidrop¡razolo[1 ,5-a]piridina; • maleato de 2-(4-(p¡peridin-1-il)butox¡)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]pirid¡na; • oxalato de N,N-dietil-4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)butan-1-amina; • oxalato de 2-(4-(4-fenilpiperidin-1-il)butoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina oxalato de N-bencil-N-metil-2-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)etanamina; • maleato de 2-(4-(4-terc-butilpiperid¡n-1-¡l)butoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina; • maleato de 2-(2-(4-terc-butílpiper¡d¡n-1 -il)etoxi)-4, 5, 6, 7-tetrahidropirazolo[1 ,5-alpiridina; • dimaleato de 1-bencil-N-metil-N-(4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)butil)piperidin-4-amina; • maleato de 2-(4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]p¡ridin-2-iloxi)butil)decahidroisoquinolina; • maleato de 2-(4-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)butoxi)-4,5,6,7-tetrah¡drop¡razolo[1 ,5-a]p¡ridina; • maleato de 1'-(4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)but¡l)-3H-espiro[isobenzofurano-1,4'-piperidina]; • maleato de 2-(2-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)etoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5- a]piridina; • maleato de 1-bencil-N-metil-N-(2-(4,5,6,7-tetrahidropira2olo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)etil)piperidin-4-amina; • maleato de 2-(2-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)etoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]p¡rid¡na; • maleato de 1'-(2-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2-ilox¡)et¡l)-3H-espiro[isobenzofurano-1 ,4'-piperid¡na]; • maleato de N-adamantil-2-(4,5,6,7-tetrah¡dropirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)etanam¡na; • maleato de 2-(2-(1 ,4'-bipiperidin-1'-il)etoxi)-4,5,6,7-tetrah¡drop¡razolo[1 ,5-a]pir¡dina; • maleato de 2-(2-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]pirid¡n-2-iloxi)et¡l)-1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina; • maleato de 2-(4-(azepan-1-il)butoxi)-4,5,6,7-tetrah¡dropirazolo[1 ,5-a]pir¡dina; • maleato de 2-(4-(1 ,4'-bipiperidin- -¡l)butox¡)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]pir¡dina; • maleato de N-(cicloprop¡lmet¡l)-N-prop¡l-4-(4,5,6,7-tetrahidrop¡razolo[1 ,5-a]p¡nd¡n-2-iloxi)butan-1 -amina; • maleato de (4aR,8aS)-2-(4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)butil)decahidroisoquinolina; • maleato de N-bencil-N-met¡l-4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]pir¡d¡n-2-ilox¡)butan-1-amina; • maleato de N-adamantil-4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)butan-1-amina; • maleato de 2-(4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)butil)-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina; • maleato de N-(4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)butil)ciclohexanamina; • maleato de 4-(4-(4,5,6,7-tetrahidrop¡razolo[1 ,5-a]pirid¡n-2-iloxi)butil)tiomorfol¡na; • maleato de (4aR,8aS)-2-(2-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)etil)decahidro¡soquinolina; • maleato de 4-(2-(4,5,6,7-tetrah¡dropirazolo[1 ,5-a]pir¡din-2-ilox¡)et¡l)-1 ,4-oxazepano; • maleato de 4-(4-(4,5,6,7-tetrah¡dropirazolo[1 ,5-a]p¡r¡din-2-iloxi)butil)-1 ,4-oxazepano; • maleato de N-(ciclopropilmetil)-N-(2-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2-¡loxi)etil)propan-1 -amina; • maleato de 2-(2-(4-isopropilp¡perazin-1-il)etoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina; • maleato de 2-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)butoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina; • maleato de 2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)butoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina; • maleato de 2-(4-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)butoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]p¡rid¡na; • maleato de 1-(4-(4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)butil)p¡peraz¡n-1-¡l)etanona; • maleato de 2-(4-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)butoxi)-4,5,6,7-tetrah¡dropirazolo[1 ,5-a]piridina; · maleato de 2-(3-(4-metilpiperazin-1 -il)propoxi)-4,5,6,7-tetrahidrop¡razolo[1 ,5-a]piridina; • maleato de 2-(4-(4-et¡lpiperazin-1-¡l)butox¡)-4,5,6,7-tetrahidrop¡razolo[1 ,5-a]p¡r¡dina; • maleato de 2-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina; • maleato de 2-(3-(4-ciclohex¡lpiperazin-1-il)propoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]pirid¡na; •4-(3-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pir¡d¡n-2-iloxi)propil)-1 ,4-oxazepano; • maleato de 2-(4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)butiltetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)butoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina; • maleato de 1-(4-(3-(4,5,6,7-tetrahidrop¡razolo[1 ,5-a]pirid¡n-2-iloxi)propil)piperazin-1-il)etanona; · maleato de 4-(2-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)etil)tiomorfolina; • maleato de 2-(4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)butox¡)-3-cloro-4,5,6,7-tetrah¡drop¡razolo[1 ,5-alpiridina; • 3-cloro-2-(4-clorobutoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina a partir de 3-cloro-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2-ol; · maleato de 2-(4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)butoxi)-3-cloro-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]pirid¡na; • oxalato de N-bencil-2-(3-yodopirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)-N-metiletanamina; • oxalato de N-bencil-2-(3-yodo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2-iloxi)-N-metiletanamina; · 3-cloro-2-(4-(4-ciclohexilpiperazin-1 -il)butoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina. 8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para como medicamento. 9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o un estado mediado por receptores sigma. 10. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que la enfermedad o el estado es dolor, especialmente dolor neuropático, dolor inflamatorio u otros estados de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia. 11. Un compuesto según la reivindicación 10, en el que la alodinia es alodinia mecánica o alodinia térmica. 12. Un compuesto según la reivindicación 10, en el que el dolor neuropático es hiperpatía. 13. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que la enfermedad es diarrea, trastornos de lipoproteínas, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, migraña, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, glaucoma, déficits de atención, memoria y aprendizaje, trastornos cognitivos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, drogadiccion y adicción a sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardía, epilepsia, accidente cerebrovascular, estrés, cáncer, estados psicóticos, en particular depresión, ansiedad o esquizofrenia; inflamación o enfermedades autoinmunitarias. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (la) (la) (Ib) caracterizado porque que comprende hacer reaccionar compuestos de fórmula (lia) o (llb) respectivamente: (Na) C'b) con un compuesto de fórmula (III): (III) en un disolvente orgánico, en presencia de una base orgánica o inorgánica y opcionalmente en presencia de un agente activante, en el que R2, n y m tienen los mismos significados que en la reivindicación 1 e Y es un grupo saliente. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (la) caracterizado porque comprende hacer reaccionar, respectivamente, compuestos de fórmula (IVa) y (IVb): (IVa) (IVb) con un compuesto de fórmula (V): (V) en un disolvente orgánico, en presencia de una base orgánica o inorgánica y opcionalmente en presencia de un agente activante, en el que Ri, R2, n y m tienen los mismos significados que en la reivindicación 1 y X es un grupo saliente. 16. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (le) o (Id): (le) (Id) caracterizado porque comprende hacer reaccionar, respectivamente, compuestos de fórmula (lie) y (lid): con un compuesto de fórmula (III): (III) en agua o un disolvente orgánico, en presencia de una base orgánica o inorgánica y opcionalmente en presencia de un agente activante, en el que Ri, R2 y m tienen los mismos significados que en la reivindicación 1 e Y es un grupo saliente. 17. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (le) o (le) (Id) (Id): caracterizado porque comprende hacer reaccionar, respectivamente, compuestos de fórmula (IVc) y (IVd): compuesto de fórmula (V) (V) en un disolvente orgánico, en presencia de una base orgánica o inorgánica y opcionalmente en presencia de un agente activante, en el que R2 y m tienen los mismos significados que en la reivindicación 1 y X es un grupo saliente. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (le) (le) caracterizado porque R2, n y m tienen los mismos significados que en la reivindicación 1 y X es un halógeno, comprendiendo el procedimiento halogenar directamente con X2 o halosuccinimida un compuesto de fórmula (VII): (VII) 19. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o un solvato, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, adyuvante, aditivo o portador farmacéuticamente aceptable.
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