ES2687518T3 - Pirazolo[1,5-a]piridinas sustituidas, su preparación y su uso como medicamentos - Google Patents

Pirazolo[1,5-a]piridinas sustituidas, su preparación y su uso como medicamentos Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I):**Fórmula** en la que 5 R1 y R2 representan independientemente hidrógeno; un radical C1-10 alifático saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; un arilo no sustituido; un radical heteroarilo no sustituido; un radical cicloalquilo C3-9 que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo seleccionado de N, O o S y opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6, un grupo fenilo, un grupo bencilo, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, -F, -Cl, -I, -Br, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CN, -OH, -SH, -NH2, oxo, -(C>=O)R', -SR', -SOR', -SO2R', -NHR', -NR'R'' por lo 10 que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; un radical cicloalquilalquilo C1-10; un radical arilalquilo C1-10; o un radical heteroarilalquilo C1-10; o R1 y R2 junto con el nitrógeno puente forman un cicloalquilo C3-9 que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional como miembro de anillo seleccionado de N, O o S y opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, -F, -Cl, -I, -Br, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CN, -OH, -SH, - NH2, oxo, -(C>=O)R', -SR', -SOR', -SO2R', -NHR', -NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado o con un grupo seleccionado de:**Fórmula** o R1 y R2 junto con el nitrógeno puente forman cicloalquilo C3-9 que contiene opcionalmente al menos un 20 heteroátomo adicional como miembro de anillo seleccionado de N, O o S, que puede condensarse para formar un sistema de anillos con otro cicloalquilo C3-9 que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo seleccionado de N, O o S; o que puede condensarse para formar un sistema de anillos con un radical arilo; o que puede espirocondensarse con un grupo arilo o heteroarilo; R3 representa hidrógeno o halógeno; n es 0, 1 o 2; m es 1, 2, 3 o 4; y ----- representa un enlace opcionalmente doble; con la condición de que cuando R1 y R2 junto con el nitrógeno puente forman una piperidina, R3 es hidrógeno y n es 0, m no es 3; o una sal, un estereoisómero o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Pirazolo[1,5-a]piridinas sustituidas, su preparacion y su uso como medicamentos Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a una nueva pirazolo[1,5-a]piridina sustituida que tiene una gran afinidad por los receptores sigma, especialmente el receptor sigma-1, as^ como al procedimiento de preparacion de la misma, a las composiciones que la comprenden, y a su uso como medicamentos.
Antecedentes de la invencion
La busqueda de nuevos agentes terapeuticos ha recibido una gran ayuda en los ultimos anos por el mejor entendimiento de la estructura de protemas y otras biomoleculas asociadas con enfermedades diana. Una clase importante de estas protemas son los receptores sigma (a), receptores de superficie celular del sistema nervioso central (SNC) que pueden estar relacionados con los efectos estimulantes cardfacos, alucinogenos y disforicos de los opioides. A partir de estudios de la biologfa y funcion de los receptores sigma, se han presentado pruebas de que ligandos de receptores sigma pueden ser utiles en el tratamiento de la psicosis y trastornos del movimiento tales como distoma y discinesia tardfa, y alteraciones motoras asociadas con corea de Huntington o smdrome de Tourette y en la enfermedad de Parkinson (Walker, J.M. y col., Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Se ha notificado que el ligando de receptores sigma conocido rimcazol muestra clmicamente efectos en el tratamiento de la psicosis (Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1,7). Los sitios de union sigma tienen afinidad preferente por los isomeros dextrogiros de determinados benzomorfanos opiaceos, tales como (+)SKF 10047, (+)ciclazocina y (+)pentazocina y tambien para algunos narcolepticos tales como haloperidol.
“El receptor o receptores sigma” tal como se usa en esta solicitud se conoce o conocen bien y se define o definen usando la siguiente cita: Este sitio de union representa una protema tfpica diferente de las familias de receptores opioides, de NMDA, dopaminergicos y otras familias de receptores hormonales o de neurotransmisores conocidas (G. Ronsisvalle y col. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)).
El receptor sigma tiene al menos dos subtipos, que pueden discriminarse por isomeros estereoselectivos de estos farmacos farmacoactivos. El SKF 10047 tiene afinidad nanomolar por el sitio de sigma 1 (a-1), y tiene afinidad micromolar por el sitio de sigma 2 (a-2). El haloperidol tiene afinidades similares por ambos subtipos.
El receptor sigma-1 es un receptor de tipo no opiaceo expresado en numerosos tejidos de mairnferos adultos (por ejemplo, sistema nervioso central, ovario, testmulo, placenta, glandula suprarrenal, bazo, tugado, rinon, tracto gastrointestinal) asf como en el desarrollo embrionario desde sus fases mas tempranas, y esta implicado aparentemente en un gran numero de funciones fisiologicas. Se ha descrito su alta afinidad por diversos productos farmaceuticos, tal como por SKF-10047, (+)-pentazocina, haloperidol y rimcazol, entre otros, ligandos conocidos con actividad analgesica, ansiolftica, antidepresiva, antiamnesica, antipsicotica y neuroprotectora. El receptor sigma-1 es de gran interes en farmacologfa en vista de su posible papel fisiologico en procesos relacionados con la analgesia, ansiedad, adiccion, amnesia, depresion, esquizofrenia, estres, neuroproteccion y psicosis [Kaiser y col. (1991) Neurotransmissions 7 (1): 1-5], [Walker, J.M. y col., Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355] y [Bowen W.D. (2000) Pharmaceutica Acta Helvetiae 74: 211-218].
El receptor sigma-2 tambien se expresa en numerosos tejidos de marnfferos adultos (por ejemplo, sistema nervioso, sistema inmunitario, sistema endocrino, hfgado, rinon). Los receptores sigma-2 pueden ser componentes en una nueva ruta de apoptosis que puede desempenar un papel importante en la regulacion de la proliferacion celular o en el desarrollo celular. Esta ruta parece consistir en receptores sigma-2 unidos a membranas intracelulares, ubicadas en organulos que almacenan calcio, tales como el retmulo endoplasmatico y las mitocondrias, que tambien tienen la capacidad de liberar calcio de estos organulos. Las senales de calcio pueden usarse en la ruta de senalizacion para celulas normales y/o en la induccion de apoptosis.
Los agonistas de los receptores sigma-2 inducen cambios en la morfologfa celular, apoptosis en varios tipos de lmeas celulares y regulan la expresion de ARNm de la glicoprotema-p, de manera que son potencialmente utiles como agentes antineoplasicos para el tratamiento del cancer. De hecho, se ha observado que los agonistas de receptores sigma-2 inducen apoptosis en lmeas celulares de tumor de mama resistentes a agentes antineoplasicos comunes que danan el ADN. Ademas, los agonistas de receptores sigma-2 potencian los efectos citotoxicos de estos agentes antineoplasicos a concentraciones en las que el agonista no es citotoxico. Por tanto, los agonistas de receptores sigma-2 pueden usarse como agentes antineoplasicos a dosis que inducen apoptosis o en dosis inferiores a las toxicas en combinacion con otros agentes antineoplasicos para revertir la resistencia al farmaco, permitiendo de ese modo el uso de dosis menores del agente antineoplasico y reduciendo considerablemente sus efectos adversos.
Los antagonistas de receptores sigma-2 pueden prevenir los efectos secundarios motores irreversibles provocados por agentes neurolepticos tfpicos. De hecho, se ha descubierto que los antagonistas de receptores sigma-2 pueden ser utiles como agentes para mejorar los efectos debilitantes de la discinesia retardada que aparece en pacientes debido al tratamiento prolongado de la psicosis con farmacos antipsicoticos tfpicos, tales como haloperidol. Los
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receptores sigma-2 tambien parecen desempenar un papel en determinados trastornos degenerativos en los que podna ser util el bloqueo de estos receptores.
No se conocen ligandos sigma endogenos, aunque se ha sugerido que la progesterona es uno de ellos. Los posibles efectos farmacologicos mediados por sitios sigma incluyen la modulacion de la funcion del receptor de glutamato, la respuesta de neurotransmisores, neuroproteccion, comportamiento y cognicion (Quirion, R. y col. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). La mayona de estudios implican que los sitios de union sigma (receptores) son elementos del plasmalema de la cascada de transduccion de senales. Se han evaluado los farmacos que se notifico que eran ligandos sigma selectivos, como antipsicoticos (Hanner, M. y col. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077). La existencia de receptores sigma en el SNC, sistemas endocrino e inmunitario ha sugerido una probabilidad de que pueda servir como vinculo entre los tres sistemas.
En vista de las aplicaciones terapeuticas potenciales de los agonistas o antagonistas del receptor sigma, se ha dirigido un gran esfuerzo a hallar ligandos selectivos. Se han notificado diferentes ligandos de receptores sigma.
Por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO 2007/098 961 describe derivados de 4,5,6,7 tetrahidrobenzo[b]tiofeno que tienen actividad farmacologica hacia el receptor sigma.
Tambien se dieron a conocer derivados de espiro[benzopirano] o espiro[benzofurano] en el documento EP 1 847 542 asf como derivados de pirazol (documento EP 1 634 873) con actividad farmacologica sobre los receptores sigma.
El documento WO 2009/071657 tambien notifica compuestos triazolicos tridclicos que tienen buena actividad hacia los receptores sigma.
Aunque, se ha desvelado alguna pirazolo[1,5-a]piridina en la tecnica anterior, tales como por ejemplo, en el documento WO 2008/113 559, la presente invencion desvela pirazolo[1,5-a]piridinas novedosas. Ademas, no hay ninguna tecnica anterior que sugiera que las pirazolo[1,5-a]piridinas puedan ser activas hacia los receptores sigma.
No obstante, aun existe una necesidad de hallar compuestos que tengan actividad farmacologica hacia el receptor sigma, que sean tanto eficaces como selectivos, y que tengan buenas propiedades de “capacidad farmacologica”, es decir buenas propiedades farmaceuticas relacionadas con la administracion, la distribucion, el metabolismo y la excrecion.
Sumario de la invencion
La presente invencion desvela compuestos novedosos con gran afinidad hacia los receptores sigma que podnan usarse para el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con sigma. Espedficamente, es un objeto de la presente invencion la pirazolo[1,5-a]piridina sustituida novedosa de formula general (I):
imagen1
Otro objeto de la invencion son los diferentes procedimientos de preparacion de compuestos de formula general (I). Tambien se desvela el uso de tales compuestos de formula general (I) para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones mediadas por receptores sigma, especialmente enfermedades o afecciones mediadas por sigma-1. Dentro del grupo de enfermedades o afecciones mediadas por el receptor sigma para los que los compuestos de la invencion son eficaces, pueden citarse diarrea, trastornos de lipoprotemas, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, migrana, artritis, hipertension, arritmia, ulcera, glaucoma, deficits de atencion, memoria y aprendizaje, trastornos cognitivos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, drogadiccion y adiccion a sustancias qufmicas incluyendo cocama, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardfa, accidente cerebrovascular isquemico, epilepsia, accidente cerebrovascular, estres, cancer, estados psicoticos, en particular depresion, ansiedad o esquizofrenia; inflamacion o enfermedades autoinmunes. Los compuestos de la invencion son muy buenos y son especialmente eficaces para el tratamiento y la profilaxis del dolor, especialmente dolor neuropatico, dolor inflamatorio u otras afecciones de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia.
Tambien es un objeto de la invencion composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas compuestos de formula general (I) con al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion pueden adaptarse con el fin de administrarse mediante cualquier via de administracion, ya
sea por via oral o por via parenteral, tales como por via pulmonar, por via nasal, por via rectal y/o por via intravenosa. Por tanto, la formulacion de acuerdo con la invencion puede adaptarse para la aplicacion sistemica o topica, particularmente para la aplicacion dermica, subcutanea, intramuscular, intraarticular, intraperitoneal, pulmonar, bucal, sublingual, nasal, percutanea, vaginal, oral o parenteral.
5 Descripcion detallada de la invencion
La invencion se refiere en primer lugar a un compuesto de formula general (I):
imagen2
en la que
Ri y R2 representan independientemente hidrogeno; un radical C1-10 alifatico saturado o insaturado, ramificado o 10 no ramificado; un arilo no sustituido; un radical heteroarilo C1-10 no sustituido; un radical cicloalquilo C3-9 que
contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro de anillo seleccionado de N, O o S y opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6, un grupo fenilo, un grupo bencilo, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, -F, -Cl, -I, -Br, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CN, -OH, -SH, -NH2, oxo, -(C=O)R', -SR', -SOR', -SO2R', -NHR', - NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo 15 C1-6 lineal o ramificado; un radical cicloalquilalquilo C1-10; un radical arilalquilo C1-10; un radical heteroarilalquilo C1-
10 o un radical ariloxi;
o Ri y R2 junto con el nitrogeno puente forman un cicloalquilo C3-9 que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo adicional como miembro de anillo seleccionado de N, O o S y opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, -F, -Cl, -I, -Br, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CN, -OH, -SH, - 20 NH2, oxo, -(C=O)R', -SR', -SOR', -SO2R', -NHR', -NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente
representa independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado o con un grupo seleccionado de:
imagen3
o Ri y R2 junto con el nitrogeno puente forman cicloalquilo C3-9 que contiene opcionalmente al menos un 25 heteroatomo adicional como miembro de anillo seleccionado de N, O o S, que puede condensarse para formar
un sistema de anillos con otro cicloalquilo C3-9 que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro de anillo seleccionado de N, O o S; o que puede condensarse para formar un sistema de anillos con un radical arilo; o que puede espirocondensarse con un grupo arilo o heteroarilo;
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R3 representa hidrogeno o halogeno;
n es 0, 1 o 2;
m es 1,2, 3 o 4;
y----representa un enlace opcionalmente doble.
con la condicion de que cuando Ri y R2 junto con el nitrogeno puente forman una piperidina, R3 es hidrogeno y n
es 0, m no es 3;
o una sal, un estereoisomero o un solvato del mismo.
“Halogeno” o “halo” tal como se hace referencia en la presente invencion representa fluor, cloro, bromo o yodo.
Los radicales/grupo alifatico C1-10, tal como se hace referencia en la presente invencion, estan opcionalmente mono o polisustituidos y pueden ser ramificados o no ramificados, saturados o insaturados. Los grupos alifaticos insaturados, tal como se definen en la presente invencion, incluyen radicales alquilo, alquenilo y alquinilo. Los radicales alifaticos preferidos de acuerdo con la presente invencion incluyen pero no se limitan a metilo, etilo, vinilo (etenilo), etinilo, propilo, n-propilo, isopropilo, alilo (2-propenilo), 1 -propinilo, metiletilo, butilo, n-butilo, iso-butilo, sec- butilo, terc-butilo, butenilo, butinilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, n-pentilo, isopentilo, 1,1- dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1 -metilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo. Sustituyentes preferidos para radicales alifaticos, de acuerdo con la presente invencion, son un grupo alquilo C1-6, grupo cicloalquilo C3-9, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, -F, -Cl, -I, -Br, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CN, -OH, -SH, - NH2, oxo, -(C=O)R', -SR', -SoR', -SO2R', -NHR', -NR'R'' mediante lo cual R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado.
Los radicales/grupo alquilo, tal como se hace referencia en la presente invencion, son radicales alifaticos saturados. Pueden ser lineales o ramificados y estan opcionalmente sustituidos. Alquilo C1-6 tal como se expresa en la presente invencion significa un radical alquilo de 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono.
El radical/grupo cicloalquilo C3-9, tal como se hace referencia en la presente invencion, se entiende que significa hidrocarburos dclicos, saturados e insaturados (pero no aromaticos), que opcionalmente pueden no estar sustituidos, estar mono o polisustituidos. En estos radicales, por ejemplo el cicloalquilo C3-4 representa cicloalquilo C3 o C4, cicloalquilo C3-5 representa cicloalquilo C3, C4 o C5, etc. Con respecto al cicloalquilo, el termino tambien incluye cicloalquilos saturados en los que opcionalmente al menos un atomo de carbono puede reemplazarse por un heteroatomo, preferentemente S, N u O. Sin embargo, tambien se encuentran en particular cicloalquilos mono o poliinsaturados, preferentemente monosaturados sin un heteroatomo en el anillo en el termino cicloalquilo siempre que el cicloalquilo no sea un sistema aromatico. Los ejemplos para el radical cicloalquilo incluyen preferentemente pero no se limitan a ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, acetilo, terc-butilo, adamantilo, noradamantilo, pirrolina, pirrolidina, pirrolidinona, pirazolina, pirazolinona, oxopirazolinona, aziridina, azetidina, tetrahidropirrol, oxirano, oxetano, dioxetano, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, tetrahidro-2H-tiopirano, dioxano, dioxolano, oxatiolano, oxazolidina, tiirano, tietano, tiolano, tiano, tiazolidina, piperidina, piperazina, morfolina o azepano. Los radicales cicloalquilo C3-9, tal como se definen en la presente invencion, estan opcionalmente mono o polisustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo alquilo C1-6, un grupo fenilo, un grupo bencilo, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, -F, -Cl, -I, -Br, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CN, -OH, -SH, -NH2, oxo, -(C=O)R', -SR', -SOR', -SO2R', -NHR', - NR'R'' mediante lo cual R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado.
Un radical/grupo cicloalquilalquilo C1-10, tal como se define en la presente invencion, comprende una cadena de alquilo, opcionalmente al menos monosustituido, lineal o ramificada de 1 a 10 atomos que se une a un grupo cicloalquilo, tal como se definio anteriormente. El radical cicloalquilalquilo se une a la molecula a traves de la cadena de alquilo. Un radical/grupo cicloalquilalquilo preferido es un grupo ciclopropilmetilo, en el que la cadena de alquilo esta opcionalmente sustituida o es ramificada. Los sustituyentes preferidos para el radical/grupo cicloalquilalquilo, de acuerdo con la presente invencion, son F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6.
Un radical/grupo arilo, tal como se hace referencia en la presente invencion, se entiende que significa sistemas de anillos con al menos un anillo aromatico pero sin heteroatomos ni siquiera en solo uno de los anillos. Estos radicales arilo pueden estar opcionalmente mono o polisustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido, - F, -Cl, -I, -Br, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CN, -OH, -SH, -NH2, oxo, -(C=O)R', -SR', -SOR', -SO2R', -N(C=O)OR',-NHR', - NR'R'' mediante lo cual R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado. Ejemplos preferidos de radicales arilo incluyen pero no se limitan a radicales fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo o antracenilo, que pueden estar opcionalmente mono o polisustituidos, si no se define de otra forma.
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Un radical arilalquilo C1-10, tal como se define en la presente invencion, comprende una cadena de alquilo, opcionalmente al menos monosustituido, lineal o ramificada de 1 a 10 atomos de carbono que se une a un grupo arilo, tal como se definio anteriormente. El radical arilalquilo se une a la molecula a traves de la cadena de alquilo. Un radical arilalquilo preferido es un grupo bencilo, en el que la cadena de alquilo esta opcionalmente sustituida o es ramificada. Sustituyentes preferidos para radicales arilalquilos, de acuerdo con la presente invencion, son F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxilo, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6.
Un radical/grupo heteroarilo, se entiende que significa sistemas de anillos heterodclicos que tienen al menos un anillo aromatico y pueden contener opcionalmente uno o mas heteroatomos del grupo constituido por nitrogeno, oxfgeno y/o azufre y pueden estar opcionalmente mono o polisustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, oxo, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' mediante lo cual R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado. Ejemplos preferidos de heteroarilos incluyen pero no se limitan a furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, bencimidazol, carbazol y quinazolina.
El radical/grupo heteroarilalquilo C1-10 tal como se define en la presente invencion, comprende una cadena de alquilo, opcionalmente al menos monosustituido, lineal o ramificada de 1 a 10 atomos de carbono que se une a un grupo heteroarilo, tal como se definio anteriormente. El radical heteroarilalquilo se une a la molecula a traves de la cadena de alquilo. Un radical heteroarilalquilo preferido es un grupo metilpiridinilo, en el que la cadena de alquilo esta opcionalmente sustituida o es ramificada. Sustituyentes preferidos para radicales heteroarilalquilo, de acuerdo con la presente invencion, son F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxilo, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6.
El termino “condensado” de acuerdo con la presente invencion significa que un anillo o sistema de anillos se unen a otro anillo o sistema de anillos, mediante lo cual los terminos “anulado” o “anelado” tambien se usan por los expertos en la tecnica para designar esta clase de union.
El termino “espirocondensado” o “espirocondensacion” significa que un anillo o sistema de anillos se une a otro anillo o sistema de anillos a traves de al menos un espiroatomo compartido por o bien un anillo o bien un sistema de anillos.
El termino “sistema de anillos” de acuerdo con la presente invencion se refiere a sistemas de anillos que comprenden sistemas de anillos carbodclicos saturados, insaturados o aromaticos que contienen opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro de anillo y que estan opcionalmente al menos monosustituidos. Dichos sistemas de anillos puede condensarse con otros sistemas de anillos carbodclicos tales como grupos arilo, grupos naftilo, grupos heteroarilo, grupos cicloalquilo, etc.
Los radicales/grupos ciclilo o sistemas dclicos, tal como se definen en la presente invencion, comprenden cualquier sistema de anillos carbodclicos saturados, insaturados o aromaticos que contienen opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro de anillo y que estan opcionalmente al menos monosustituidos. Los grupos ciclilo o sistemas dclicos comprenden preferentemente sistemas de anillos de arilo, heteroarilo, ciclilo, heterociclilo y/o espiro.
Los radicales/grupos heterociclilo o sistemas heterodclicos, tal como se definen en la presente invencion, comprenden cualquier sistema de anillos carbodclicos saturados, insaturados o aromaticos que estan opcionalmente al menos monosustituidos y que contienen al menos un heteroatomo como miembro de anillo. Heteroatomos preferidos para estos grupos heterociclilos son N, S u O. Sustituyentes preferidos para radicales heterociclilo, de acuerdo con la presente invencion, son F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6y/o alcoxi C1-6.
El termino “sal” debe entenderse que significa cualquier forma del compuesto activo de acuerdo con la invencion en el que este adopta una forma ionica o esta cargado y se acopla con un contraion (un cation o anion) o esta en disolucion. Con esto tambien deben entenderse complejos del compuesto activo con otras moleculas e iones, en particular complejos que se forman mediante interacciones ionicas.
La expresion “sal fisiologicamente aceptable” se entiende en particular, en el contexto de esta invencion, como sal (tal como se definio anteriormente) formada o bien con un acido fisiologicamente tolerado, que es decir sales del compuesto activo particular con acidos organicos o inorganicos que se toleran fisiologicamente - especialmente si se usan en seres humanos y/o mairnferos - o con al menos un cation, preferentemente inorganico, que se toleran fisiologicamente - especialmente si se usan en seres humanos y/o mamnferos. Los ejemplos de sales fisiologicamente toleradas de acidos particulares son sales de: acido clortndrico, acido bromtndrico, acido sulfurico, bromhidrato, monobromhidrato, monoclorhidrato o clorhidrato, metyoduro, acido metansulfonico, acido formico, acido acetico, acido oxalico, acido sucdnico, acido malico, acido tartarico, acido mandelico, acido fumarico, acido lactico, acido dtrico, acido glutamico, acido hipurico, acido pfcrico y/o acido aspartico. Los ejemplos de sales fisiologicamente toleradas de bases particulares son sales de metales alcalinos y metales alcalinoterreos y con NH4.
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El termino “solvato” debe entenderse que significa cualquier forma del compuesto activo de acuerdo con la invencion en la que este compuesto se ha unido a la misma mediante union no covalente a otra molecula (lo mas probablemente un disolvente polar) incluyendo especialmente hidratos y alcoholatos, por ejemplo metanolato.
El termino “profarmaco” se usa en su sentido mas amplio y abarca aquellos derivados que se convierten in vivo en los compuestos de la invencion. Dichos derivados se les ocurrinan facilmente a los expertos en la tecnica, e incluyen, dependiendo de los grupos funcionales presentes en la molecula y sin limitacion, los siguientes derivados de los compuestos de la invencion: esteres, esteres de aminoacido, esteres de fosfato, esteres de sulfonato de sales metalicas, carbamatos y amidas. Los expertos en la tecnica conocen ejemplos de procedimientos bien conocidos de produccion de un profarmaco de un compuesto activo dado y pueden hallarse, por ejemplo, en Krogsgaard-Larsen y col. “Textbook of Drug design and Discovery” Taylor y Francis (abril 2002).
En una realizacion preferente y particular de la invencion Ri y R2 representan independientemente hidrogeno; un radical C1-10 alifatico, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado; un radical cicloalquilo C3-9 que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro de anillo seleccionado de N, O o S y opcionalmente sustituido con un grupo bencilo; un radical cicloalquilalquilo C1-10; un radical arilalquilo C1-10; un radical heteroarilalquilo C1-10. Mas particularmente Ri y R2 pueden representar independientemente hidrogeno, un metilo, un etilo, un propilo o un grupo seleccionado de:
imagen4
imagen5
en los que p es 1 o 2.
En otra realizacion preferente Ri y R2 junto con el nitrogeno puente forman un cicloalquilo C3-9 que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo adicional como miembro de anillo seleccionado de N, O o S y opcionalmente sustituido. Tambien en esta realizacion de la invencion el cicloalquilo C3-9 que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo adicional como miembro de anillo seleccionado de N, O o S formado por Ri y R2 junto con el nitrogeno puente pueden estar opcionalmente pero preferentemente sustituido con un metilo, un etilo, un isopropilo, un terc-butilo o un grupo seleccionado de:
imagen6
Todavia en una realization preferente y particular de la invention Ri y R2 junto con el nitrogeno puente representan uno de los siguientes restos:
imagen7
5

Claims (16)

  1. 5
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    15
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    30
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula general (I):
    imagen1
    en la que
    Ri y R2 representan independientemente hidrogeno; un radical C1-10 alifatico saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; un arilo no sustituido; un radical heteroarilo no sustituido; un radical cicloalquilo C3-9 que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro de anillo seleccionado de N, O o S y opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6, un grupo fenilo, un grupo bencilo, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, -F, -Cl, -I, -Br, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CN, -OH, -SH, -NH2, oxo, -(C=O)R’, -SR’, -SOR’, -SO2R’, -NHR’, -NR’R’’ por lo que R’ y opcionalmente R’’ para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; un radical cicloalquilalquilo C1-10; un radical arilalquilo C1-10; o un radical heteroarilalquilo C1-10; o Ri y R2 junto con el nitrogeno puente forman un cicloalquilo C3-9 que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo adicional como miembro de anillo seleccionado de N, O o S y opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, -F, -Cl, -I, -Br, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CN, -OH, -SH, - NH2, oxo, -(C=O)R’, -SR’, -SOR’, -SO2R’, -NHR’, -NR’R’’ por lo que R’ y opcionalmente R’’ para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado o con un grupo seleccionado de:
    imagen2
    o Ri y R2 junto con el nitrogeno puente forman cicloalquilo C3-9 que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo adicional como miembro de anillo seleccionado de N, O o S, que puede condensarse para formar un sistema de anillos con otro cicloalquilo C3-9 que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro de anillo seleccionado de N, O o S; o que puede condensarse para formar un sistema de anillos con un radical arilo; o que puede espirocondensarse con un grupo arilo o heteroarilo;
    R3 representa hidrogeno o halogeno; n es 0, 1 o 2; m es 1, 2, 3 o 4;
    y — representa un enlace opcionalmente doble;
    con la condicion de que cuando Ri y R2 junto con el nitrogeno puente forman una piperidina, R3 es hidrogeno y n es 0, m no es 3;
    o una sal, un estereoisomero o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R1 y R2 representan independientemente hidrogeno; un radical C1-10 alifatico, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado; un radical cicloalquilo C3-9 que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro de anillo seleccionado de N, O o S y opcionalmente sustituido con un grupo bencilo; un radical cicloalquilalquilo C1-10; un radical arilalquilo C1-10; un radical
    5 heteroarilalquilo C1-10.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que Ri y R2 representan independientemente hidrogeno, un metilo, un etilo, un propilo o un grupo seleccionado de:
    imagen3
    10
    imagen4
    imagen5
    en los que p es 1 o 2.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R1 y R2 junto con el nitrogeno puente forman un cicloalquilo C3-9 que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo adicional como miembro de anillo seleccionado de N, O o S y opcionalmente sustituido con un metilo, un etilo, un isopropilo, un terc-butilo o un grupo 15 seleccionado de:
    imagen6
    en los que R’ es preferentemente un alquilo C1-6.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 4, en el que R1 y R2 junto con el nitrogeno puente representan 20 una de las siguientes estructuras:
    imagen7
    imagen8
    imagen9
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R1 y R2 junto con el nitrogeno puente forman cicloalquilo C3-9 que se condensa o se espirocondensa con otro anillo o sistema de anillos para formar una de las siguientes estructuras:
    imagen10
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, seleccionado de:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    maleato de 2-((4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)butoxi)metil)pirazolo[1,5-a]piridina; maleato de 2-((2-(azepan-1-il)etoxi)metil)pirazolo[1,5-a]piridina;
    maleato de N-(cidopropilmetil)-N-propil-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-ilmetilpirazolo[1,5-a]piridin-2-ilmetoxi)butan- 1-amina;
    maleato de 2-(4-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-ilmetilpirazolo[1,5-a]piridin-2-ilmetoxi)butil)-1,2,3,4-
    tetrahidroisoquinolina;
    maleato de N-adamantil-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-ilmetilpirazolo[1,5-a]piridin-2-ilmetoxi)butan-1-amina; maleato de 1'-(4-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-ilmetilpirazolo[1,5-a]piridin-2-ilmetoxi)butil)-3H-
    espiro[isobenzofurano-1,4'-piperidina];
    maleato de 2-((2-(pirrolidin-1-il)etoxi)metil)pirazolo[1,5-a]piridina; maleato de 2-((4-(azepan-1-il)butoxi)metil)pirazolo[1,5-a]piridina; maleato de 2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)butoxi)metil)pirazolo[1,5-a]piridina; maleato de 2-((4-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)butoxi)metil)pirazolo[1,5-a]piridina;
    1- (4-(4-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-ilmetilpirazolo[1,5-a]piridin-2-ilmetoxi)butil)piperazin-1-il)etanona; difumarato de 1-bencil-N-metil-N-(4-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)butil)piperidin-4-amina; 4-(2-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)etil)morfolina;
    oxalato de 2-(2-(piperidin-1-il)etoxi)pirazolo[1,5-a]piridina;
    oxalato de 2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)pirazolo[1,5-a]piridina;
    oxalato de N,N-dietil-2-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)etanamina;
    oxalato de 4-(4-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)butil)morfolina;
    oxalato de 2-(4-(piperidin-1-il)butoxi)pirazolo[1,5-a]piridina;
    oxalato de N,N-dietil-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)butan-1-amina;
    oxalato de 2-(4-(pirrolidin-1-il)butoxi)pirazolo[1,5-a]piridina;
    oxalato de N-bencil-N-metil-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)butan-1-amina;
    oxalato de N-bencil-N-metil-2-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)etanamina;
    2- (4-(4-(naftalen-2-il)piperidin-1-il)butoxi)pirazolo[1,5-a]piridina;
    oxalato de 1'-(4-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)butil)-3H-espiro[isobenzofurano-1,4'-piperidina];
    dimaleato de 2-(4-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)butoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-2-(4-(4-ciclohexilpiperazin-1-
    il)butoxi)pirazolo[1,5-a]piridina;
    clorhidrato de 2-(4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)butoxi)pirazolo[1,5-a]piridina;
    clorhidrato de N-metil-N-fenetil-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)butan-1-amina;
    diclorhidrato de N-metil-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)-N-(piridin-4-ilmetil)butan-1-amina;
    difumarato de 2-(4-(1,4'-bipiperidin-1'-il)butoxi)pirazolo[1,5-a]piridina;
    fumarato de 2-(4-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)butil)decahidroisoquinolina;
    maleato de N-(ciclopropilmetil)-N-propil-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)butan-1-amina;
    maleato de 2-(4-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)butil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
    maleato de N-adamantil-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)-butan-1-amina;
    dimaleato de 2-(4-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)butoxi)pirazolo[1,5-a]piridina;
    maleato de 2-(2-(4-terc-butilpiperidin-1-il)etoxi)pirazolo[1,5-a]piridina;
    maleato de N-metil-N-fenetil-2-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)etanamina;
    dimaleato de 1-bencil-N-metil-N-(2-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)etil)piperidin-4-amina;
    maleato de 2-(2-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)etil)decahidroisoquinolina;
    maleato de N-(ciclopropilmetil)-N-(2-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)etil)propan-1-amina;
    maleato de 2-(2-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)etil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
    dimaleato de 2-(2-(1,4'-bipiperidin-1'-il)etoxi)pirazolo[1,5-a]piridina;
    dimaleato de 2-(2-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)etoxi)pirazolo[1,5-a]piridina;
    dimaleato de 2-(2-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)etoxi)pirazolo[1,5-a]piridina;
    dimaleato de 1'-(2-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)etil)-3H-espiro[isobenzofurano-1,4'-piperidina];
    maleato de 2-(4-(azepan-1-il)butoxi)pirazolo[1,5-a]piridina;
    maleato de N-(4-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)butil)ciclohexanamina;
    maleato de (4aR,8aS)-2-(4-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)butil)decahidroisoquinolina;
    maleato de 2-(2-(4-etilpiperazin-1-il)etoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina;
    maleato de 2-(2-(azepan-1-il)etoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina;
    oxalato de 2-(2-(piperidin-1-il)etoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina;
    oxalato de N,N-dietil-2-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)etanamina;
    oxalato de 4-(4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)butil)morfolina;
    oxalato de 4-(2-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)etil)morfolina;
    oxalato de 2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina;
    oxalato de 2-(4-(pirrolidin-1-il)butoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina;
    oxalato de 2-(4-(piperidin-1-il)butoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina;
    maleato de 2-(4-(piperidin-1-il)butoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina;
    oxalato de N,N-dietil-4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)butan-1-amina;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    • oxalato de N-bencil-N-metil-2-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)etanamina;
    • maleato de 2-(4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)butoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina;
    • maleato de 2-(2-(4-terc-butilpiperidin-1-il)etoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina;
    • dimaleato de 1-bencil-N-metil-N-(4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)butil)piperidin-4-amina;
    • maleato de 2-(4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)butil)decahidroisoquinolina;
    • maleato de 2-(4-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)butoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina;
    • maleato de 1'-(4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)butil)-3H-espiro[isobenzofurano-1,4'- piperidina];
    • maleato de 2-(2-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)etoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina;
    • maleato de 1-bencil-N-metil-N-(2-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)etil)piperidin-4-amina;
    • maleato de 2-(2-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)etoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina;
    • maleato de 1'-(2-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)etil)-3H-espiro[isobenzofurano-1,4'-piperidina];
    • maleato de N-adamantil-2-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)etanamina;
    • maleato de 2-(2-(1,4'-bipiperidin-1'-il)etoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina;
    • maleato de 2-(2-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)etil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
    • maleato de 2-(4-(azepan-1-il)butoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina;
    • maleato de 2-(4-(1,4'-bipiperidin-1'-il)butoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina;
    • maleato de N-(ciclopropilmetil)-N-propil-4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)butan-1-amina;
    • maleato de (4aR,8aS)-2-(4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)butil)decahidroisoquinolina;
    • maleato de N-bencil-N-metil-4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)butan-1-amina;
    • maleato de N-adamantil-4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)butan-1-amina;
    • maleato de 2-(4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)butil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
    • maleato de N-(4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)butil)ciclohexanamina;
    • maleato de 4-(4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)butil)tiomorfolina;
    • maleato de (4aR,8aS)-2-(2-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)etil)decahidroisoquinolina;
    • maleato de 4-(2-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)etil)-1,4-oxazepano;
    • maleato de 4-(4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)butil)-1,4-oxazepano;
    • maleato de N-(ciclopropilmetil)-N-(2-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)etil)propan-1-amina;
    • maleato de 2-(2-(4-isopropilpiperazin-1-il)etoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina;
    • maleato de 2-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)butoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina;
    • maleato de 2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)butoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina;
    • maleato de 2-(4-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)butoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina;
    • maleato de 1-(4-(4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)butil)piperazin-1-il)etanona;
    • maleato de 2-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)butoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina;
    • maleato de 2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina;
    • maleato de 2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)butoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina;
    • maleato de 2-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina;
    • maleato de 2-(3-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)propoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina;
    • 4-(3-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)propil)-1,4-oxazepano;
    • maleato de 2-(4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)butiltetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)butoxi)- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina;
    • maleato de 1-(4-(3-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)propil)piperazin-1-il)etanona;
    • maleato de 4-(2-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)etil)tiomorfolina;
    • maleato de 2-(4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)butoxi)-3-cloro-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina;
    • 3-cloro-2-(4-clorobutoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina a partir de 3-cloro-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-ol;
    • maleato de 2-(4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)butoxi)-3-cloro-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina;
    • oxalato de N-bencil-2-(3-yodopirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)-N-metiletanamina;
    • oxalato de N-bencil-2-(3-yodo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-iloxi)-N-metiletanamina;
    • 3-cloro-2-(4-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)butoxi)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso como medicamento.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afeccion mediada por receptores sigma.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que la enfermedad o afeccion es dolor, especialmente dolor neuropatico, dolor inflamatorio u otras afecciones de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que la alodinia es alodinia mecanica o alodinia termica.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que el dolor neuropatico es hiperpatfa.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que la enfermedad es diarrea, trastornos de
    lipoprotemas, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, migrana, artritis, hipertension, arritmia, ulcera, glaucoma, deficits de atencion, memoria y aprendizaje, trastornos cognitivos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, drogadiccion y adiccion a sustancias quimicas incluyendo cocama, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardia, epilepsia, accidente cerebrovascular, estres, cancer, 5 afecciones psicoticas, en particular depresion, ansiedad o esquizofrenia; inflamacion o enfermedades autoinmunes.
  14. 14. Un procedimiento de preparation de compuestos de formula general (la) o (Ib):
    imagen11
    que comprende hacer reaccionar compuestos de formula (lla) o (Ilb) respectivamente:
    imagen12
    10 con un compuesto de formula (Ill):
    en un disolvente organico, en presencia de una base organica o inorganica y opcionalmente en presencia de un agente activante, en la que Ri, R2, n y m tienen los mismos significados que en la reivindicacion 1 e Y es un grupo saliente.
    15
    imagen13
    que comprende hacer reaccionar, respectivamente, compuestos de formula (lVa) y (lVb):
    imagen14
    en un disolvente organico, en presencia de una base organica o inorganica y opcionalmente en presencia de un agente activante, en la que R1, R2, n y m tienen los mismos significados que en la reivindicacion 1 y X es un grupo saliente.
  15. 16. Un procedimiento de preparacion de compuestos de formula general (Ic) o (Id):
    imagen15
    que comprende hacer reaccionar, respectivamente, compuestos de formula (IIc) y (IId):
    imagen16
    5 con un compuesto de formula (III):
    H
    ^I\k
    R-] R2 (HI)
    en agua o un disolvente organico, en presencia de una base organica o inorganica y opcionalmente en presencia de un agente activante, en la que R1, R2 y m tienen los mismos significados que en la reivindicacion 1 e Y es un grupo saliente.
    10 17. Un procedimiento de preparacion de compuestos de formula general (Ic) o (Id):
    imagen17
    que comprende hacer reaccionar, respectivamente, compuestos de formula (IVc) y (IVd):
    con un compuesto
    imagen18
    Ri
    Nm R2
    (V)
    en un disolvente organico, en presencia de una base organica o inorganica y opcionalmente en presencia de un agente activante, en la que R1, R2 y m tienen los mismos significados que en la reivindicacion 1 y X es un grupo saliente.
  16. 18. Procedimiento de preparacion de un compuesto de formula general (Ie):
    imagen19
    en la que Ri, R2, n y m tienen los mismos significados que en la reivindicacion 1 y X es un halogeno, comprendiendo el procedimiento halogenacion directa con X2 o halosuccinimida un compuesto de formula (VII):
    imagen20
    5 19. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula general (I) de acuerdo con cualquiera
    de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal, un estereoisomero o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, y al menos un portador, aditivo, adyuvante o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
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AUPQ969800A0 (en) * 2000-08-28 2000-09-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof
HRP20030956A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1,2-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANU
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EP1829866A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
EP1847542A1 (en) 2006-04-21 2007-10-24 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Spiro[benzopyran] or spiro[benzofuran] derivatives which inhibit the sigma receptor
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