NO327119B1 - Pyridopyranoazepinderivater, deres fremstilling, medikamenter og farmasoytiske preparater - Google Patents

Pyridopyranoazepinderivater, deres fremstilling, medikamenter og farmasoytiske preparater Download PDF

Info

Publication number
NO327119B1
NO327119B1 NO20014270A NO20014270A NO327119B1 NO 327119 B1 NO327119 B1 NO 327119B1 NO 20014270 A NO20014270 A NO 20014270A NO 20014270 A NO20014270 A NO 20014270A NO 327119 B1 NO327119 B1 NO 327119B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
alkyl group
alkyl
group
general formula
Prior art date
Application number
NO20014270A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20014270L (no
NO20014270D0 (no
Inventor
Alistair William Lochead
Frederic Galli
Axelle Samson
Samir Jegham
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of NO20014270D0 publication Critical patent/NO20014270D0/no
Publication of NO20014270L publication Critical patent/NO20014270L/no
Publication of NO327119B1 publication Critical patent/NO327119B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører pyridopyranoazepin-derivater, deres fremstilling, medikamenter bestående av slike forbindelser, og farmasøytiske preparater inneholdende slike forbindelser.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse, kjennetegnet ved at den er i form av rene geometriske eller optiske isomerer eller en blanding av slike isomerer, med generell formel (I)
hvori
R±er et hydrogenatom, en (C^-C^) alkylgruppe, en fenyl { C^ C^) - alkylgruppe, en fenylhydroksy(C^-Qj)alkylgruppe, en furanyl-(Cx -C4) alkylgruppe eller en furanylhydroksy (C^-C^) alkylgruppe,
R2er enten et hydrogen- eller halogenatom eller en trifluormetyl-, cyano-, hydroksyl-, nitro-, acetyl-, (C^-Cg)alkyl-eller (C1-C6)alkoksygruppe eller en gruppe med generell formel NR4R5hvori R4er et hydrogenatom eller en (C^-C^) alkyl- eller (C-l-C^) alkanoylgruppe og R5er et hydrogenatom eller en ( C^ C4)alkylgruppe, eller også danner R4og R5, sammen med nitro-genatomet som bærer dem, en C4-C7ring, eller en fenyl- eller naftylgruppe eventuelt substituert med et halogenatom eller en trifluormetyl-, trifluormetoksy-, cyano-, hydroksyl-, nitro-, acetyl-, (C^-Cg) alkyl-, { C^ Cg) alkoksy- eller metylendioksygruppe bundet i 2- og 3-stillingene av fenylringen, og R3 er et hydrogen- eller halogenatom eller en (C^-C^)alkylgruppe,
i form av en base eller et addisjonssalt til en syre.
Forbindelsene med generell formel (I) kan foreligge i en til-stand av baser eller av addisjonssalter til syrer. I til-legg, idet atomene i stillinger 5a og 10a er asymmetriske, kan en forbindelse foreligge i form av rene geometriske og optiske isomerer eller blandinger av sistnevnte.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med generell formel (I), kjennetegnet ved at en forbindelse med generell formel (IV)
hvori R2og R3er som definert ovenfor, underkastes en dehydratisering i surt medium etterfulgt av en omleiring ved høy temperatur, for å oppnå en forbindelse med generell formel (Ia)
hvori, om ønsket, substituentene R2og R3modifiseres og/eller en substituent Rx slik som definert ovenfor innføres.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre et medikament, kjennetegnet ved at det består av en forbindelse med generell formel (I).
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre et farmasøytisk preparat, kjenneteget ved at det inneholder en forbindelse med generell formel (I), kombinert med en eksipiens. I samsvar med oppfinnelsen er det mulig å fremstille forbindelsene med generell formel (I) ved hjelp av en prosess som er illustrert ved det etterfølgende skjema.
En 2-metylpyridin-3-ol med generell formel (II), hvori R2og R3er som definert ovenfor, reageres med et alkyllitium, deretter kondenseres det således oppnådde mellomprodukt med 1-azabicyklo [2.2.2]oktan-3-on med formel (III), ved lav temperatur og i et aprotisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran.
Det oppnås en forbindelse med generell formel (IV), hvori det om ønsket er mulig å innføre eller modifisere substituentene R2og R3i samsvar med en hvilken som helst metode som er kjent for fagmannen på området.
Forbindelsen med generell formel (IV) underkastes deretter en dehydratisering, som ledsages av en omleiring, i surt medium, for eksempel metansulfonsyre eller svovelsyre ved høy temperatur.
Det oppnås en forbindelse med generell formel (Ia), hvori det er mulig å modifisere R2og R3substituentene og/eller å inn-føre Rx substituenten i samsvar med en hvilken som helst metode som er kj ent for fagmannen på området.
Utgangsforbindelsene med formler (II) og (III) er kommersielt tilgjengelige (R2=R3=H) eller kan fremstilles i samsvar med kjente metoder.
Eksemplene i det etterfølgende illustrerer fremstillingen av noen forbindelser i henhold til oppfinnelsen. Elementær-mikroanalysene og I.R. og N.M.R. spektrene, såvel som rønt-gendiffraksjonsspektrene, i visse tilfeller, bekrefter struk-turene til de oppnådde forbindelser.
Tallene angitt i parenteser i overskriftene av eksemplene tilsvarer dem i den første kolonnen i tabellen gitt i det etterfølgende.
Eksempel 1 (forbindelse nr. 1)
(trans)-5a,6,7,9,10,ll-heksahydro-8,10a-metanopyrido-[2',31:5,6]pyrano[2,3-d]azepin-hydroklorid (2:1).
1.1. 3-[(3-hydroksypyridin-2-yl)metyl]-1-azabicyklo-[2.2.2]oktan-3-ol.
52,9 g (484 mmol) 2-metyl-3-hydroksypyridin oppløst i 1300 ml tetrahydrofuran innføres i en 2000 ml trehalset kolbe under argon. Oppløsningen avkjøles til -56°C og 750 ml (975 mmol) av en 1,3 M 1-metylpropyllitiumoppløsning i cykloheksan tilsettes dråpevis i løpet av 3 timer, idet temperaturen holdes lavere en -50°C. Ved slutten av tilsetningen får temperaturen stige til -4°C i løpet av 45 minutter og blandingen avkjøles deretter igjen til -58°C for å tilsette 60,6 g (484 mmol) 1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-on oppløst i 250 ml tetrahydrofuran dråpevis i løpet av 40 minutter. Temperaturen får stige til omgivelsestemperatur og omrøring fortsettes i 20 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til 4°C og hydrolyseres ved tilsetning av 110 ml av en vandig oppløsning av 36% saltsyre. 400 ml vann tilsettes, de to fasene dekanteres og den organiske fasen ekstraheres med vann. De vandige fasene føres påny sammen, blandingen avkjøles til 4°C og en konsentrert vandig oppløsning av natriumhydroksyd tilsettes til pH 8,4. Det oppnådde presipitat filtreres og tørkes in vacuo ved 80°C.
62,5 g produkt oppnås således.
Smeltepunkt: 270-272°C.
1.2. (trans)-5a,6,7,9,10,ll-heksahydro-8,10a-metanopyrido-[2',3<1>:5,6]pyrano[2,3-d]azepin-hydroklorid (2:1).
2,34 g (10 mmol) 3-[ (3-hydroksypyridin-2-yl)metyl]-1-azabicyklo [2 .2 .2] oktan-3-ol oppløst i 10 ml metansulfonsyre inn-føres i en 50 ml kolbe og oppvarmes ved 180°C i 48 timer.
Reaksjonsblandingen avkjøles og helles på is. Den gjøres alkalisk ved tilsetning av en konsentrert vandig oppløsning av natriumhydroksyd og ekstraheres med kloroform. Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med en 90/10/1 blanding av kloroform, metanol og ammoniakk. Produktet oppnås i baseform, som saltdannes ved tilsetning av en oppløsning av saltsyre i etanol. 1,55 g hydroklorid isoleres.
Smeltepunkt: >300°C.
Eksempel 2 (forbindelse nr. 2)
(5aS, 10a.R) -5a, 6,7,9,10, ll-heksahydro-8,10a-metano-pyrido[2•,3':5,6]pyrano[2,3-d]azepin-hydroklorid (2:1).
2.1. (5aS, lOai?)-5a, 6, 7, 9,10, ll-heksahydro-8,10a-metano-pyrido [2 ' ,3 • :5, 6]pyrano [2,3-d] azepin- (3iR,5i?) - (-) -0,0' - dibenzoyl-L-tartrat (1:2).
15,335 g (0,0709 mol) trans-5a,6,7,9,10,ll-heksahydro-8,10a-metanopyrido [2 •, 3 1 :5, 6] pyrano [2,3-d] azepin i 50 ml i etylacetat innføres i en 500 ml kolbe. En oppløsning av 50,83 g (0,142 mol) ( 3R, 5R)-(-)-0,0'-dibenzoyl-L-vinsyre i 50 ml etylacetat tilsettes, løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk og resten oppløses i 885 ml av en 7/3 blanding av vann og etanol ved tilbakeløp. Etter avkjøling samles de oppnådde krystallene ved filtrering og rekrystalliseres i 50 ml varm propan-2-ol.
Etter avkjøling oppnås 13,7 g krystaller.
Smeltepunkt: 145-148°C, M2o 0= -104,3° (c=0,5, MeOH).
2.2. (5aS, 10ai?) -5a, 6,7, 9,10, l.l-heksahydro-8,10a-metano-pyrido [2 1,3': 5, 6] pyrano [2, 3-d] azepin-hydroklorid (2:1). Behandling av den foregående forbindelse med en vandig opp-løsning av kaliumkarbonat etterfulgt av en ekstraksjon med diklormetan tillater oppnåelse av 3,1 g (0,0143 mol) forbindelse i baseform.
Smeltepunkt: 69-71°C.
[<x]fl=-75,4° (c=l, MeOH).
Denne basen oppløses i 10 ml etanol i en 50 ml kolbe, 6 ml (0,030 mol) av en oppløsning av 6 M saltsyre i propan-2-ol tilsettes, blandingen konsentreres til tørrhet under redusert trykk, resten tas opp igjen i 40 ml propan-2-ol, blandingen oppvarmes til tilbakeløp og 5 ml etanol tilsettes. Etter avkjøling samles de oppnådde krystallene ved filtrering og tørkes under redusert trykk.
3,4 g hvite krystaller oppnås.
Smeltepunkt: 330°C, [a]ø=-85,3° (c=l, MeOH).
Eksempel 3 (forbindelse nr. 4).
(trans)-2-brom-5a,6,7,9,10,ll-heksahydro-8,10a-metano-pyrido [2 1,3 1 :5, 6]pyrano [2,3-d] azepin.
3.1 3-[(6-brom-3-hydroksypyridin-2-yl)metyl]-1-azabicyklo-[2.2.2]oktan-3-ol.
52,23 g (0,223 mol) 3-[(3-hydroksypyridin-2-yl)metyl]-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-ol suspendert i 500 ml vann ved omgivelsestemperatur innføres i en 1000 ml kolbe. 26,7 g (0,669 mol) natriumhydroksyd oppløst i 350 ml vann og 26,5 g (0,223 mol) kaliumbromid tilsettes og blandingen omrøres inntil opp-løsningen er fullstendig før tilsetning av 11,5 ml (0,223 mol) brom dråpevis i løpet av 2 timer.
Blandingen omrøres i 18 timer ved omgivelsestemperatur, og deretter nøytraliseres reaksjonsblandingen ved tilsetning av 23 ml eddiksyre. Den avkjøles i et isbad og det oppnådde presipitatet filtreres. Modervæskene konsentreres og det oppnådde presipitatet tritureres i propan-2-1, filtreres og skylles.
27,9 g produkt oppnås.
Smeltepunkt: 215-221°C.
3.2. (trans)-2-brom-5a,6,7,9,10,ll-heksahydro-8,10a-metanopyrido [2 ', 3 1 :5, 6]pyrano [2, 3-d] azepin.
6.1 g 3-[(6-brom-3-hydroksypyridin-2-yl)metyl]-1-azabicyklo-[2.2.2]oktan-3-ol av 50 ml konsentrert svovelsyre innføres i en 100 ml kolbe. Blandingen oppvarmes ved 130°C i 72 timer, avkjøles deretter til omgivelsestemperatur og helles på is. Den vandige fasen gjøres alkalisk til pH 10 ved tilsetning av en konsentrert vandig oppløsning av natriumhydroksyd og ekstraheres med kloroform. De organiske fasene tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med en 90/10/4 blanding av diklormetan, metanol og ammoniakk.
1.2 g produkt oppnås.
Smeltepunkt: 157-159°C.
Eksempel 4 (forbindelse nr. 28).
(trans)-(-)-2-brom-5a,6,7,9,10,ll-heksahydro-8,10a-metano-pyrido[2',3•:5,6]pyrano[2,3-d]azepin-hydrobromid (1:1)
4.1 (5aS, lOaiR)-2-brom-5a,6, 7, 9,10, ll-heksahydro-8,10a-metanopyrido [2 1,3 1 :5, 6] pyrano [2,3-d] azepin- { 3R, 5R) - (-) - 0,0'-dibenzoyl-L-tartrat (1:2).
0,3 g (1 mmol) (trans)-2-brom-5a,6,7,9,10,11-heksahydro-8, lOa-metanopyrido [21,3':5,6]pyrano[2,3-d]azepin oppløst i 10
ml etylacetat innføres i en 50 ml kolbe, 0,358 g (1 mmol) 0,0'-(-)-dibenzoyl-L-vinsyre oppløst i 3 ml etylacetat tilsettes, løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk og resten rekrystalliseres i 5 ml varm propan-2-ol. Etter av-kjøling samles de oppnådde krystallene ved filtrering og tørkes in vacuo.
0,12 g krystaller oppnås.
Smeltepunkt: 2 0 0°C.
[ccÉ<0=->106° (c=0.5 MeOH).
4.2. (trans)-(-)-2-brom-5a,6,7,9,10,ll-heksahydro-8,10a-metanopyrido[2<1>,3':5,6]pyrano[2,3-d]azepin-hydrobromid (1:1).
Omdanning til basen utføres ved behandling av den foregående forbindelse med en vandig oppløsning av natriumhydroksyd, etterfulgt av en ekstraksjon med diklormetan. 0,3 g (1 mmol) base oppløses i 30 ml propan-2-ol i en 100 ml kolbe. 0,36 ml (2 mmol) av en oppløsning av 33% hydrobromsyre i eddiksyre tilsettes. Etter avkjøling til 4°C samles de oppnådde krystallene ved filtrering og tørkes in vacuo.
0,25 g hvite krystaller oppnås.
Smeltepunkt: 350-352°C, [a]J=-76.3° (c =0.5 MeOH)
Eksempel 5 (forbindelse nr. 24).
(trans)-(-)-2-klor-5a,6,7,9,10,ll-heksahydro-8,10a-metano-pyrido[2',3<1>:5,6]pyrano[2,3-d]azepin-hydroklorid (2:1).
0,2 g (0,68 mmol) (trans)-(-)-2-brom-5a,6,7,9,10,ll-heksa-hydro-8, lOa-metanopyrido[2',3':5,6]pyrano[2,3-d] azepin opp-løses i 4 ml av en konsentrert vandig oppløsning av saltsyre og oppvarmes ved 180°C i et forseglet rør i 48 timer. Den
vandige fasen inndampes og resten rekrystalliseres i propan-2-ol.
0,075 g krystaller oppnås.
Smeltepunkt: 339-344°C, [a]ø=-81° (c=0.5 MeOH).
Eksempel 6 (forbindelse nr. 27).
(trans)-2-cyano-5a,6,7,9,10,ll-heksahydro-8,10a-metano-pyrido [2 ', 3 1 :5, 6] pyrano [2, 3 - d] azepin-hydrobromid (1:1) .
0,45 g (1,52 mmol) (trans)-2-brom-5a,6,7,9,10,11-heksahydro-8,lOa-metanopyrido[2<1>,3':5,6]pyrano[2,3-d]azepin oppløses i 8 ml pyridin i en 50 ml kolbe, 0,205 g (2,29 mmol) kobbercyanid tilsettes og blandingen oppvarmes til tilbakeløp i 30 timer. 75 ml diklormetan tilsettes og den organiske fasen vaskes med 45 ml av en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid, deretter med 75 ml vann. Etter tørking og konsentrering av den organiske fasen under redusert trykk, oppnås 0,22 g av det forventede produkt. Dette oppløses i propan-2-ol og behandles med en ekvivalent av hydrobromsyre oppløst ved 33% i eddiksyre. Etter avkjøling, samling av krystallene ved filtrering og tørking in vacuo oppnås 0,21 g produkt.
Smeltepunkt: 32 9-332°C.
Eksempel 7 (forbindelse nr. 10)
(trans)-2-(4-metylfenyl)-5a,6,7,9,10,ll-heksahydro-8,10a-metanopyrido [2 1, 3 1 :5, 6] pyrano [2, 3-d] azepin-hydrobromid (2:1) .
0,3 g (1 mmol) (trans)-2-brom-5a,6,7,9,10,11-heksahydro-8,10a-metanopyrido[2',3':5,6]pyrano[2,3-d]azepin i 6 ml toluen, 0,193 g (1,4 mmol) 4-metylfenylborsyre, 0,072 g (0,06 mmol) tetrakis(trifenyl)fosfin-palladium, 1 ml (2 mmol) natriumkarbonat i 2 M vandig oppløsning og 0,05 ml etanol innføres i en 10 ml reaktor, og reaksjonsblandingen oppvarmes til tilbakeløp i 72 timer.
Etter dekantering anbringes den organiske fasen på silikagel og elueres med en 97/3/0,3 blanding av diklormetan, metanol og ammoniakk.
Det oppnås 0,31 g produkt som saltdannes med to ekvivalenter av hydrobromsyre oppløst i eddiksyre.
Smeltepunkt: 355°C.
Eksempel 8 (forbindelse nr. 5).
(trans)-ll-metyl-5a,6,7,9,10,ll-heksahydro-8,10a-metano-pyrido [2 1, 3 1 :5, 6] pyrano [2,3-d] azepin-hydroklorid (2:1).
(trans)-5a,6,7,9,10,ll-heksahydro-8,10a-metanopyrido-[2<1>,3•:5,6]pyrano[2,3-d]azepin i 20 ml vannfri tetrahydrofuran innføres i en 100 ml trehalset kolbe, reaksjonsblandingen avkjøles til -78°C for tilsetning av 1,2 ml (3 mmol) 2,5 M butyllitium i heksan dråpevis, og omrøring fortsettes ved -78°C i 30 minutter.
0,19 ml (3 mmol) jodmetan tilsettes, og blandingen får oppvarmes sakte til omgivelsestemperatur før tilsetning av 100 ml vann og<*>ekstrahering med diklormetan. Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat, den inndampes under redusert trykk og resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med en 90/10/1 blanding av diklormetan, metanol og ammoniakk. Det oppnådde produktet behandles med to ekvivalenter av saltsyre oppløst i propan-2-ol og 0,15 g krystaller isoleres ved filtrering.
Smeltepunkt: >33 0°C.
Eksempel 9 (forbindelse nr. 9).
(trans)-o-furan-3-yl-5a,6,7,9,10,ll-heksahydro-10atf-8, lOa-metanopyrido[2',31:5,6]pyrano[2,3-d]azepin-11-metanol-hydrobromid (2:1).
0,43 g (2 mmol) (trans)-5a,6,7,9,10,ll-heksahydro-8,10a-
metanopyrido[2 ', 3 ' : 5, 6]pyrano[2,3-d]azepin behandles med furan-3-karboksaldehyd under de betingelser som er beskrevet i eksempel 8.
Etter saltdannelse med to ekvivalenter av hydrobromsyre i eddiksyre oppnås 0,3 g forbindelse.
Smeltepunkt: 69-73°C med spalting.
Eksempel 10 (forbindelse nr. 26).
(trans)-2,4-dibrom-5a,6,7,9,10,ll-heksahydro-8,10a-metano-pyrido[2',3<1>:5,6]pyrano[2,3-d]azepin-hydrobromid (1:1).
10.1. 3-[(4,6-dibrom-3-hydroksypyridin-2-yl)metyl]-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-ol.
En oppløsning av 24 g (0,426 mol) kaliumhydroksyd i 600 ml vann innføres i en 2000 ml kolbe, 50,0 g (0,213 mol) 3-[(3-hydroksypyridin-2-yl)metyl]-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-ol og deretter tilsettes, dråpevis i løpet av 40 minutter, en opp-løsning av 10,93 ml (0,213 mol) brom og 152,4 g (1,280 mol) kaliumbromid i 600 ml vann,, og blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 16 timer. pH av blandingen innstilles til 7,5 ved tilsetning av eddiksyre, og den omrøres i 1 time. Den filtreres, det oppnådde faststoffet tørkes, dette tas opp i 1000 ml etanol og den oppnådde suspensjonen oppvarmes i 2 timer.
Etter avkjøling samles presipitatet ved filtrering og tørkes.
21,24 g faststoff oppnås.
Smeltepunkt: 260-265°C.
10.2 . (trans)-2,4-dibrom-5a,6,7,9,10,ll-heksahydro-8,10a-metanopyrido [2 1,3 • :5, 6] pyrano [2,3-d] azepin-hydrobromid (1:1). 10 g (25 mmol) 3-[(4, 6-dibrom-3-hydroksypyridin-2-yl)metyl]-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-ol innføres i en 500 ml kolbe, 150 ml konsentrert svovelsyre og 3,6 g (25 mmol) fosforpentoksyd tilsettes og blandingen oppvarmes ved 150°C i 48 timer. Den avkjøles, helles på 300 g is, pH innstilles til10ved tilsetning av ammoniakk og blandingen ekstraheres med kloroform. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og filtreres, løsningsmiddelet inndampes under redusert trykk og resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonné ved eluering med en 98/2/0,2 blanding av kloroform, metanol og ammoniakk.
Etter saltdanning av det oppnådde faststoffet med en ekvivalent av hydrobromsyre i eddiksyre oppnås 3,53 g hydrobromid.
Smeltepunkt: 320°C med spalting.
Den etterfølgende tabell illustrerer de kjemiske strukturer og de fysiske egenskaper til noen forbindelser i henhold til oppfinnelsen. I kolonnene betegner "Rx<n>og<n>R2"#"C6H5<n>, "CgH4" og<n>C6H3" henholdsvis ikke-substituerte, monosubstitu-erte eller disubstituerte fenylgrupper. Substituentene og deres stillinger er angitt. "C4H30" betegner en f uran-3-yl-gruppe. "2-C10H7" betegner en naftalen-2-yl-gruppe. Kolonnen "5a,10a" angir konfigurasjonen av de kirale sentere 5a pg 10a og "+/-" betegner et racemat.
I kolonnen "salt" betegner "-" en forbindelse i basetilstand, "HC1" betegner et hydroklorid, "HBr" betegner et hydrobromid, "dbL" betegner et dibenzoyl-L-tartrat og "dbD" betegner et dibenzoyl-D-tartrat. De molare forhold syre:base er angitt.
I kolonnen "Sm.p. (°C)" angir " (s)" et smeltepunkt med spalting. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har vært gjenstand for forsøk som har vist deres terapeutiske egenskaper.
De er således blitt undersøkt hva angår deres affinitet med hensyn til nikotinreseptorer inneholdende o4P2-underenheten i samsvar med de metoder som er beskrevet av Anderson og Arneric, Eur. J. Pharmacol (1994) 253 261, og av Hall et al., Brain Res.. (1993) 600 127.
150 til 2 00 g Sprague Dawley hannrotter dekapiteres og hele hjernen fjernes hurtig, homogeniseres i 15 volumer av en 0,32 M sukroseoppløsning ved 4°C og sentrifugeres deretter ved 1000 g i 10 minutter. Pelleten fjernes, og supernatanten sentrifugeres ved 20000 g i 20 minutter ved 4°C. Pelleten utvinnes og homogeniseres med hjelp av en Polytron-mølle i 15 volumer av dobbeltdestillert vann ved 4°C, og sentrifugeres deretter ved 8000 g i 20 minutter. Pelleten fjernes og supernatanten og det "hudaktige belegget" sentrifugeres ved 40000 g i 20 minutter, pelleten utvinnes, resuspenderes i 15 ml dobbeltdestillert vann ved 4°C og sentrifugeres en gang til ved 40000 g før lagring ved -80°C.
På dagen for forsøket tines vevet sakte og suspenderes i 3 volumer av buffer. 150/il av denne membransuspensjonen inkuberes ved 4°C i 120 minutter i nærvær av 100/il 1 nM [<3>H] cytisin i et sluttvolum på 500/il buffer, i nærvær eller fravær av forbindelse som skal testes. Reaksjonen stanses ved filtrering på Whatmann GF/B filtere på forhånd behandlet med polyetylenimin, filtrene skylles med to ganger 5 ml buffer ved 4°C, og radioaktiviteten tilbakeholdt på filteret måles ved væskescintigrafi. Den ikke-spesifikke binding bestemmes i nærvær av 10/iM (-)-nikotin, idet den ikke-spesif ikke binding representerer 75 til 85% av den totale binding oppfanget på filteret. For hver konsentrasjon av undersøkt forbindelse bestemmes prosent inhibering av den spesifikke binding av [<3>H]cytisin, og deretter beregnes IC50, den konsentrasjon av forbindelse som inhiberer 50% av den spesifikke binding. IC50verdiene for de mest aktive forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er mellom 0,08 og 1/iM.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er også blitt under-søkt hva angår deres affinitet med hensyn til nikotinreseptorer inneholdende a7-underenheten, i samsvar med de metoder som er beskrevet av Marks og Collins, J. Pharmacol. Exp. Ther. (1982) 22 554 og Marks et al., Moi. Pharmacol. (1986) 30 427.
150 til200 g OFA hannrotter dekapiteres, hele hjernen fjernes hurtig, homogeniseres med hjelp av en Polytron-mølle i 15 volumer av en 0,32 M sukroseoppløsning ved 4°C, og sentrifugeres deretter ved 1000 g i 10 minutter. Pelleten fjernes, og supernatanten sentrifugeres ved 8000 g i 20 minutter ved4°C. Pelleten utvinnes og homogeniseres med hjelp av enPolytron-mølle i 15 volumer av dobbeltdestillert vann ved 4°C, og sentrifugeres deretter ved 8000 g i 20 minutter. Pelleten fjernes og supernatanten og det "skinnaktige belegg" sentrifugeres ved 40000 g i 20 minutter. Pelleten utvinnes, resuspenderes med 15 volumer av dobbeltdestillert vann ved4°C og sentrifugeres en gang til ved 40000 g i 20 minutter før lagring ved -80°C.
På dagen for forsøket tines vevet sakte og suspenderes i fem volumer av buffer. 150/il av denne membransuspensjonen for-inkuberes ved 37°C i 30 minutter, i mørket, i nærvær eller fravær av forbindelsen som skal testes. Membranene inkuberes deretter i 60 minutter ved 37°C, i mørket, i nærvær av 50/il1nM [3H] o-bungarotoksin i et sluttvolum på 250/il 20 mM HEPES-buffer med 0,05% polyetylenimin. Reaksjonen stanses ved filtrering på Whatman GF/C filtre som på forhånd er behandlet i 3 timer med 0,5% polyetylenimin. Filtrene skylles med to ganger 5 ml buffer ved 4°C, og radioaktiviteten tilbakeholdt på hvert filter måles ved væskescintigrafi. Den ikke-spesifikke binding bestemmes i nærvær av a-bungarotoksin ved 1/iM slut tkonsentras jon, idet den ikke-spes i f ikke binding representerer omtrent 60% av den totale binding fanget opp på filteret. For hver konsentrasjon av undersøkt forbindelse bestemmes prosent inhibering av den spesifikke binding av [<3>H]o-bungarotoksin, deretter beregnes IC50, den konsentrasjon av forbindelse som inhiberer 50% av den spesifikke binding. IC50-verdiene for forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er mellom 1 og 20/iM.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har likeledes blitt undersøkt hva angår deres affinitet med hensyn til perifere nikotinreseptorer av ganglionisk type i samsvar med den metode som er beskrevet av Houghtling et al., Mol. Pharmacol.
(1995) 48 280-287.
Kapasiteten av en forbindelse til å forskyve [<3>H]-epibatidin fra bovine binyremembraner måler dens affinitet for denne reseptoren.
Bovine binyrer lagret ved -80°C tines og homogeniseres med hjelp av en Polytron-mølle i 20 volumer av 50 mM Tris-HCl-buffer ved pH 7,4 ved 4°C, og de sentrifugeres deretter ved 35000 g i 10 minutter. Supernatanten fjernes og pelleten resuspenderes i 30 volumer av 50 mM Tris-HCl-buffer ved 4°C og rehomogeniseres før sentrifugering på nytt ved 35000 g i 10 minutter. Sluttpelleten tas opp i volumer av Tris-HCl-buf f er ved 4°C. 100 /il membran eller 10 mg friskt vev inkuberes ved 24°C i 3 timer i nærvær av 50/il 0,66 nM [<3>H]-epi-batidin i et sluttvolum på 250/il buffer, i nærvær eller fravær av forbindelse som skal testes. Reaksjonen stanses ved fortynning av prøvene med 50/iM Tris-HCl-buf f er pH 7,4 ved 4°C og disse filtreres deretter på Whatman GF/C filtre som på forhånd er behandlet i 3 timer med 0,5% polyetylenimin. Filtrene skylles to ganger med 5 ml buffer og radioaktiviteten tilbakeholdt på filteret måles ved væskescintigrafi. Den ikke-spesifikke binding bestemmes i nærvær av (-)nikotin ved 2 mM sluttkonsentrasjon, idet den ikke-spesifikke binding representerer 3 0 til 40% av den totale binding fanget opp på filteret. For hver konsentrasjon av undersøkt forbindelse bestemmes prosent inhibering av den spesifikke binding av [<3>H]-epibatidin, deretter beregnes IC50, den konsentrasjon av forbindelse som inhiberer 50% av den spesifikke binding. ICS0-verdiene av de mest aktive forbindelser i henhold til oppfinnelsen er mellom 9 og 20/iM.
Resultatene av de foregående tester viser at visse forbindelser i henhold til oppfinnelsen er selektive ligander for a4P2-underenhetene av nikotinreseptoren.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen ble til sist underkastet in vivo forsøk som viste deres terapeutiske egenskaper .
De ble således for eksempel undersøkt i modellen med varme-plate, i samsvar med metoden til Eddy og Leimbach, J. Pharmacol. Exp. Ther. (1953) 107 385-393 med det mål å under-søke og kvatifisere en mulig analgetisk effekt. Mus på 20-30 g ble underkastet en varmestimulans ved å bringe potene i kontakt med en plate holdt ved en konstant temperatur på 57,5°C ved hjelp av et termostatstyrt vannbad. Tiden for reaksjon på smerten, som manifesteres ved slikking av potene eller hopping, måles. Etter forbehandlingsperioden utført ved subkutan eller oral rute (idet hver gruppe utgjøres av 8 dyr for samme forbehandling), anbringes musene således indi-viduelt på platen og tiden for reaksjon på smerten måles. Dyret fjernes fra platen umiddelbart etter manifestasjon av smerten. Den maksimale tid for eksponering overfor stimu-lusen er 30 sekunder. Den midlere reaksjonstid ledsaget av standardfeilen til middelverdien (s.e.m.) uttrykkes for hver gruppe. En ikke-parametrisk variansanalyse (Kruskal-Wallis) utføres på hele gruppen. En Wilcoxon-test tillater sammen-ligning av hver behandlet gruppe med kontrollgruppen. Forskjellene betraktes som statistisk signifikante ved 5% terskelen.
Denne reaksjonstiden økes signifikant av analgetika hoved-sakelig med sentraleffekter.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen utviser en aktivitet i denne testen ved doser på mellom 3 og 3 0 mg/kg ved den intraperitoneale eller orale rute.
Disse resultatene henleder tankene på anvendelse av forbindelsene ved behandling eller forbygging av sykdommer assosi ert med en dysfunksjon av nikontinreseptorene, spesielt ved nivået for sentralnervesystemet eller gastrointestinal-systernet.
Ved nivået for sentralnervesystemet omfatter disse sykdommene kognitive svekkelser, mer spesielt hukommelsessvekkelser, men også oppmerksomhetssvekkelser, assosiert med Alzheimer's sykdom, med patologisk aldring (Age Associated MemoryImpairment, AAMI), med Parkinson's sykdom, med mongolisme (Down's syndrom), med Korsakoffs alkoholsyndrom og med vasku-lær demens (multi-infarkt demens, MID). Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan likeledes være nyttige ved behandling av de motoriske forstyrrelser som observeres vedParkinson's sykdom eller andre nevrologiske sykdommer slik som Huntington's korea, Tourette's syndrom, tardiv dyskinesi og hyperkinesi.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan likeledes ut-gjøre en kurativ eller symtomatisk behandling for cerebrale vaskulære hendelser og cerebrale hypoksiske hendelser. De kan anvendes i tilfellet med psykiatriske patologier: schizo-freni, depresjon, angst, panikkangst, kompulsiv og obsessiv oppførsel.
De kan forebygge symptomer som skylles avvenning fra tobakk, alkohol og ulike substanser som fremkaller avhengighet, slik som kokain, LSD, cannabis og benzodiazepiner.
Til sist kan de anvendes for behandling av smerte.
Ved nivået for gastrointestinalsystemet kan forbindelsene i henhold til oppfinnelsen anvendes ved behandling av Crohn's sykdom, ulcerøs kolitt, irritabel tarm-syndrom og fedme.
I den hensikt kan forbindelsene i henhold til oppfinnelsen foreligge i en hvilken som helst form for preparat som er passende for enteral, parenteral eller transdermal administrering, slik som tabletter, sukkerbelagte tabletter, harde og myke gelatinkapsler, drikkbare eller injiserbare suspen- sjoner eller oppløsninger slik som siruper eller ampuller, transdermale plastere, etc, kombinert med passende eksipi-enser, og doseres for å tillate en daglig administrering på 0,01 til 20 mg/kg.

Claims (4)

1. Forbindelse, karakterisert vedat den er i form av rene geometriske eller optiske isomerer eller en blanding av slike isomerer, med generell formel (I)
hvori R-l er et hydrogenatom, en ( C^ C^) alkylgruppe, en fenyl { C^ C^) - alkylgruppe, en fenylhydroksy (C1-C4) alkylgruppe, en furanyl-{C ± -C4) alkylgruppe eller en furanylhydroksy (C^-C^) alkylgruppe, R2er enten et hydrogen- eller halogenatom eller en trifluormetyl-, cyano-, hydroksyl-, nitro-, acetyl-, (C^-Cg)alkyl-eller (C^-Cg)alkoksygruppe eller en gruppe med generell formel NR4R5hvori R4er et hydrogenatom eller en ( C^ C^) alkyl- eller (C-l-C^) alkanoylgruppe og R5er et hydrogenatom eller en ( C^ C4)alkylgruppe, eller også danner R4og R5, sammen med nitro-genatomet som bærer dem, en G4-C7ring, eller en fenyl- eller naftylgruppe eventuelt substituert med et halogenatom eller en trifluormetyl-, trifluormetoksy-, cyano-, hydroksyl-, nitro-, acetyl-, (C^-Cg)alkyl-, (C^-Cg)alkoksy- eller metylendioksygruppe bundet i 2- og 3-stillingene av fenylringen, og R3er et hydrogen- eller halogenatom eller en ( C^ C^) alkylgruppe, i form av en base eller et addisjonssalt til en syre.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som angitt i krav 1, karakterisert vedat en forbindelse med generell formel (IV)
hvori R2og R3er som definert i krav 1, underkastes en dehydratisering i surt medium etterfulgt av en omleiring ved høy temperatur, for å oppnå en forbindelse med generell formel (Ia)
hvori, om ønsket, substituentene R2og R3modifiseres og/eller en substituent Rx slik som definert i krav 1 innføres.
3. Medikament, karakterisert vedat det består av en forbindelse som angitt i krav 1.
4. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det inneholder en forbindelse som angitt i krav 1, kombinert med en eksipiens.
NO20014270A 1999-03-05 2001-09-03 Pyridopyranoazepinderivater, deres fremstilling, medikamenter og farmasoytiske preparater NO327119B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9902784A FR2790474B1 (fr) 1999-03-05 1999-03-05 Derives de pyridopyranoazepines, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2000/000502 WO2000053608A1 (fr) 1999-03-05 2000-03-01 Derives de pyridopyranoazepines, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20014270D0 NO20014270D0 (no) 2001-09-03
NO20014270L NO20014270L (no) 2001-11-05
NO327119B1 true NO327119B1 (no) 2009-04-27

Family

ID=9542888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20014270A NO327119B1 (no) 1999-03-05 2001-09-03 Pyridopyranoazepinderivater, deres fremstilling, medikamenter og farmasoytiske preparater

Country Status (37)

Country Link
US (2) US6538003B1 (no)
EP (1) EP1161434B1 (no)
JP (1) JP4806123B2 (no)
KR (2) KR20070086359A (no)
CN (1) CN1137894C (no)
AR (1) AR022820A1 (no)
AT (1) ATE231869T1 (no)
AU (1) AU764625B2 (no)
BG (1) BG65211B1 (no)
BR (1) BR0008763A (no)
CA (1) CA2372063C (no)
CO (1) CO5160250A1 (no)
CZ (1) CZ302259B6 (no)
DE (1) DE60001307T2 (no)
DK (1) DK1161434T3 (no)
EE (1) EE04497B1 (no)
ES (1) ES2191611T3 (no)
FR (1) FR2790474B1 (no)
HK (1) HK1040398B (no)
HR (1) HRP20010655B1 (no)
HU (1) HU228671B1 (no)
ID (1) ID30116A (no)
IL (2) IL145150A0 (no)
MX (1) MXPA01008972A (no)
NO (1) NO327119B1 (no)
NZ (1) NZ513561A (no)
PE (1) PE20001543A1 (no)
PL (1) PL201683B1 (no)
RS (1) RS49997B (no)
RU (1) RU2238273C2 (no)
SK (1) SK284339B6 (no)
TR (1) TR200102403T2 (no)
TW (1) TWI222975B (no)
UA (1) UA61164C2 (no)
UY (1) UY26048A1 (no)
WO (1) WO2000053608A1 (no)
ZA (1) ZA200106811B (no)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
BR0312297A (pt) 2002-07-18 2005-04-12 Cytos Biotechnology Ag Conjugados veìculos de hapteno e seu uso
US7238715B2 (en) * 2002-12-06 2007-07-03 The Feinstein Institute For Medical Research Treatment of pancreatitis using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists
DK1949901T3 (da) * 2002-12-06 2014-05-19 The Feinstein Inst Medical Res Fremgangsmåde til bestemmelse af en cholinerg agonist selektiv for en alfa-7-nikotinsk receptor
US8580842B2 (en) * 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US8316104B2 (en) 2005-11-15 2012-11-20 California Institute Of Technology Method and apparatus for collaborative system
US20080167286A1 (en) * 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
US8486979B2 (en) * 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
UY30846A1 (es) * 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
US20080255203A1 (en) * 2007-04-12 2008-10-16 Abbott Laboratories Heterocyclic compounds and their methods of use
US20090076059A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched dianicline
US8703774B2 (en) * 2007-12-07 2014-04-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases
EP2231643B1 (de) 2007-12-07 2012-10-31 Abbott GmbH & Co. KG Amidomethyl-substitutierte Oxindol-Derivate und ihre Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Vasopressin-abhängigen Erkrankungen
RU2484090C2 (ru) * 2007-12-07 2013-06-10 Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг 5-галогензамещенные производные оксиндола и их применение для лечения вазопрессинзависимых заболеваний
MX2010006204A (es) 2007-12-07 2011-03-16 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de oxindol 5,6-disubstituidos y el uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades dependientes de la vasopresina.
US20090221648A1 (en) * 2007-12-21 2009-09-03 Abbott Laboratories Compositions for treatment of cognitive disorders
US8383657B2 (en) * 2007-12-21 2013-02-26 Abbott Laboratories Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof
WO2009146031A1 (en) 2008-03-31 2009-12-03 University Of South Florida Methods of treating disease-induced ataxia and non-ataxic imbalance
MY159826A (en) 2008-11-19 2017-02-15 Forum Pharmaceuticals Inc Treatment of cognitive disorders with (r)-7-chloro-n-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide and pharmaceutically acceptable salts thereof
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
JP5808319B2 (ja) * 2009-05-11 2015-11-10 フォルム ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせた特定のα７ニコチン酸受容体を用いた認知障害の治療
EP2435080A2 (en) * 2009-05-29 2012-04-04 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
AR081402A1 (es) 2010-05-17 2012-08-29 Envivo Pharmaceuticals Inc Una forma cristalina de clorhidrato de (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il) benzo(b)tiofeno-2-carboxamida monohidrato
AU2013259871A1 (en) 2012-05-08 2014-11-20 Forum Pharmaceuticals Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function
US9585867B2 (en) 2015-08-06 2017-03-07 Charles Everett Ankner Cannabinod formulation for the sedation of a human or animal

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9301660D0 (en) * 1993-01-28 1993-03-17 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
EP0853621A1 (en) * 1995-09-22 1998-07-22 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
FR2761072B1 (fr) * 1997-03-20 1999-04-23 Synthelabo Derives de 2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2002500652A (ja) * 1997-05-30 2002-01-08 ニューロサーアチ・アクティーゼルスカブ スピロ−キヌクリジン誘導体、その製造方法及びその使用方法
AR013184A1 (es) * 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis
SE9900100D0 (sv) * 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN1137894C (zh) 2004-02-11
UY26048A1 (es) 2000-09-29
CA2372063C (en) 2011-01-11
DK1161434T3 (da) 2003-05-26
DE60001307D1 (de) 2003-03-06
KR100768355B1 (ko) 2007-10-17
RS49997B (sr) 2008-09-29
FR2790474A1 (fr) 2000-09-08
HRP20010655A2 (en) 2002-08-31
JP2002539129A (ja) 2002-11-19
NZ513561A (en) 2003-06-30
HUP0201753A3 (en) 2004-12-28
CA2372063A1 (en) 2000-09-14
HK1040398B (zh) 2003-07-18
NO20014270L (no) 2001-11-05
IL145150A (en) 2007-06-03
AU764625B2 (en) 2003-08-28
RU2238273C2 (ru) 2004-10-20
HK1040398A1 (en) 2002-06-07
NO20014270D0 (no) 2001-09-03
YU59601A (sh) 2004-03-12
CO5160250A1 (es) 2002-05-30
SK284339B6 (sk) 2005-02-04
WO2000053608A1 (fr) 2000-09-14
IL145150A0 (en) 2002-06-30
US6538003B1 (en) 2003-03-25
SK12422001A3 (sk) 2002-04-04
ES2191611T3 (es) 2003-09-16
MXPA01008972A (es) 2002-03-27
KR20010102492A (ko) 2001-11-15
PL201683B1 (pl) 2009-04-30
EE04497B1 (et) 2005-06-15
BG105828A (bg) 2002-03-29
PL352330A1 (en) 2003-08-11
ATE231869T1 (de) 2003-02-15
DE60001307T2 (de) 2003-12-11
EP1161434A1 (fr) 2001-12-12
HU228671B1 (en) 2013-05-28
TR200102403T2 (tr) 2001-12-21
CZ20013102A3 (cs) 2002-01-16
US6908927B2 (en) 2005-06-21
ID30116A (id) 2001-11-08
HUP0201753A2 (en) 2002-09-28
EP1161434B1 (fr) 2003-01-29
AR022820A1 (es) 2002-09-04
ZA200106811B (en) 2002-08-19
KR20070086359A (ko) 2007-08-27
FR2790474B1 (fr) 2001-04-06
CN1343208A (zh) 2002-04-03
US20030187012A1 (en) 2003-10-02
EE200100470A (et) 2002-12-16
HRP20010655B1 (en) 2003-06-30
PE20001543A1 (es) 2001-03-18
TWI222975B (en) 2004-11-01
JP4806123B2 (ja) 2011-11-02
CZ302259B6 (cs) 2011-01-19
AU2922600A (en) 2000-09-28
BG65211B1 (bg) 2007-07-31
UA61164C2 (uk) 2003-11-17
BR0008763A (pt) 2002-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO327119B1 (no) Pyridopyranoazepinderivater, deres fremstilling, medikamenter og farmasoytiske preparater
EP1135389A1 (fr) Derives de 1,4-diazabicyclo 3.2.2]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
Yao et al. Preparation and evaluation of tetrabenazine enantiomers and all eight stereoisomers of dihydrotetrabenazine as VMAT2 inhibitors
US6143761A (en) 2,3-dihydrofuro [3,2-β]pyridin, preparation and application thereof in therapy
US8557819B2 (en) Derivatives of 5-pyridazinyl-1-azabicyclo[3.2.1]octane, preparation method thereof and use of same in therapeutics
NO329309B1 (no) Derivater av 5-(pyridin-3-yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktan, og anvendelse av de samme i medikamenter og terapeutiske preparater.
MXPA99008537A (en) 2,3-DIHYDROFURO[3,2-b
MXPA00000352A (en) 6-pyrrolidin-2-ylpyrindine derivatives, their preparation and application in therapy

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees