CN1036765A - 6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了6-取代嘌呤基哌嗪衍生物和合成 这些衍生物的方法，该6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物 可作强心剂和抗心律不齐剂。

Description

本发明涉及文中将进一步定义的下式的化合物：这些化合物可用作心血管药剂，它们具有阳性离子移变活性，且特别用作强心剂以增进心脏的射出作用，尤其是调节急性或慢性心脏故障。这些化合物也可用作抗心律不齐药剂以治疗或预防心脏心律不齐。
英国专利申请GB2186573和德国专利申请DE3703633中涉及了具有强心剂活性和抗心律不齐活性的嘌呤衍生物。结构式如下：
其中R是任意取代的二苯基烷基基团，上式中的侧链连接到环氮原子上。
美国专利4,460,586涉及了下式的3-氨基丙氧基芳基衍生物：
Figure 8910251600141
这些化合物可用作强心剂，抗心律不齐药剂及α-和β-肾上腺受体阻断剂，该美国专利是已公布的要求了多种4-取代的吲哚衍生物的系列专利之一。
本发明描述了具有下列通式的6-取代嘌呤基哌嗪衍生物：
Figure 8910251600142
其中X是S，O，NH和NR1，其中R1是C1-4低级烷基。
M是CH2，CHOH，CHOCOR2和CHOR2，其中R2是直链或支链的C1-8低级烷基，苯基和取代苯基，其中苯环上的取代基是C1-4低级烷基，CF3，卤素(例如氟，氯，溴和碘)，C1-C4低级烷基，C1-4低级烷氧基，NO2和CN；
Y是氮，N(CH2)n，其中n是0-4的整数，或者Y是具有双键(C＝)的碳原子，该双键又连接着与Ar1，Ar2和Ar3相连的碳原子；
Ar1，Ar2和Ar3分别选自H，C1-4低级烷基，苯基，取代苯基，其中的取代基是C1-4低级烷基，C1-4低级烷氧基，CF3，卤素和全卤素(例如氟，氯，溴和碘)，NO2，CN；它们还可选自萘基，吡啶基和噻吩基；
Z是H，CN，C1-4低级烷基，卤素(例如氟，氯，溴和碘)，OH，CO2R3，其中R3是H或C1-4低级烷基，苯基和取代苯基，其中的取代基是C1-4低级烷基，NO2，卤素(例如氯，溴，碘或氟)CN和CF3；
R是H，C1-4低级烷基，环戊基，环己基，苄基，C2-6低级链烯基，C2-6低级炔基，四氢吡喃基和四氢呋喃基；
Q是卤素(例如氟，溴，氯和碘)，氨基，C1-4低级烷基和OH。
而且本发明还包括6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物的旋光异构体。
在上述通式中，Ar1，Ar2和Ar3中至少有一个是芳香基团，并且当Y橇铀?C＝)的碳原子时，只有Ar1和Ar2连接到该碳原子上。
上述通式的化合物可用作心血管药剂，特别是强心剂，也可用作抗心律不齐的药剂。
本发明一般涉及了显示阳性离子移变活性的6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物。
本发明的其中X是硫的化合物可以按照方案1概述的方法制备。
                      方案1
Figure 8910251600161
在这种情况下，可在一惰性溶剂中，如在二甲基甲酰胺(DMF)和四氢呋喃(THF)中，用一种碱例如胺类(如三乙胺)，金属氢氧化物(如氢氧化钠或氢氧化钾)，金属氢化物(如氢化钠)处理适当取代的6一巯基嘌呤衍生物 1，如此形成的阴离子与适当取代的烷基化试剂如氯化物 2或环氧化物 3进行反应，使反应物在大约0°-100℃的温度下反应大约2-200小时以生成本发明的化合物 4。被用作烷基化试剂的氯化物 2和环氧化物 3或者是市售的，或者可以通过在化学文献中记载的及对熟悉本技术领域的专业人员可得到的方法来制备。
另一选择是，本发明的其中X是硫(S)，NH，NR1或氧(O)的化合物可以通过方案2中概述的方法制备。例如在一适当的溶剂中，例如苯，甲苯，DMF，DMSO或THF中，将一适当取代的在六员环的6-位上带有适当离去基团(L)的嘌呤5与一适当取代的其中X是氧的醇 6，或其中X是NH，NR1的胺，或其中X是硫的硫醇进行反应，作为离去基团(L)，可以使用氯，溴或甲苯磺酰基，原料嘌呤在N-9位上可以被取代，也可以不被取代。该反应可以在有碱和/或催化剂的存在下进行。可被使用的适当碱包括碱金属或碱土金属氢氧化物和氢化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾，和氢化钠或氢化钾，以及金属钠或钾。该反应也可以在有相转移催化剂或冠醚催化剂如18-冠-6的存在下进行。当N-9位上的基团是保护基时，它可以通过酸(R是四氢吡喃基或四氢呋喃基的情况下)或氢解(R是苄基的情况下)除去。
                           方案2
本发明化合物也可以按照方案3概述的方法制备，例如在一适当的溶剂中，例如THF或二氯甲烷中，使一适当取代的醇 8与酰氯例如乙酰氯或丙酰氯或与相应的酸酐在碱例如三乙胺或吡啶的存在下进行反应，生成酯衍生物 9(R4是COR2，其中R2定义如上)。如果使用烷基碘化物例如碘甲烷作为烷基化试剂，则反应通常是在有强碱例如氢氧化钠或氢化钠的存在下进行以生成醚衍生物 10(R4＝R2，其中R2定义如上)。例如在R是四氢呋喃基的情况下，该保护基团可以用适度的酸例如稀释的盐酸通过水解除去。
                          方案3
Figure 8910251600191
本发明的其中X是硫的化合物也可以按照方案4概述的方法制备。在一适当溶剂中，例如乙醇，乙腈，DMF或DMSO中，用表氯醇或甲苯磺酸缩水甘油酯(以它的外消旋体或其旋光体〔(2R)-(-)或(2S)-(+)形式)处理适当取代的6-巯基嘌呤衍生物1。该反应在大约0-50℃的温度下进行约几小时到10天以生成氯化物衍生物 11，该反应也可任意地在有碱例如碳酸氢钠的存在下进行。用适当取代的二苯甲基哌嗪 12在没有或有溶剂的存在下，在大约15-50℃温度下对氯化物衍生物 11处理大约几小时到几星期，得到嘌呤基哌嗪衍生物 13，是外消旋体或旋光体形式，在该反应中可以使用的适当溶剂包括甲醇，乙醇，DMF和DMSO。
二苯甲基哌嗪化合物 12是市售的，或者它们能够根据熟悉现有技术的人员熟知的文献中的方法来制备。不对称的三芳基化合物可以下述步骤制备：即一个芳香族羧酸衍生物例如2-萘甲酸乙酯与一个有机金属化试剂例如2-吡啶基锂在控制的条件下反应得到2-萘基-2-吡啶基酮，然后这个化合物再与一个有机金属化试剂例如2-噻吩基锂反应得到1-(2-萘基)-1-(2-吡啶基)-1-(2-噻吩基)甲醇。这个醇可以再按照相似于方法12中描述的方法与卤化剂例如亚硫酰氯反应，得到相应的氯代甲烷衍生物。用类似于方法12中描述的类似方法与哌嗪反应，可得到需要的哌嗪衍生物。在这个方法中通过改变芳香族羧酸衍生物和选择有机金属化试剂，可以制备种种三或二-不对称二苯甲基哌嗪衍生物。
含有本发明化合物作为活性成分的与药物载体形成均匀混合物的药物组合物可以根据常规的药物配制技术制备。载体可采用多种形式，这取决于用药所需的制剂形式，例如静脉注射，口服或非肠道用药。
                            方案4
Figure 8910251600211
组合物也可以用烟雾剂形式用药，在口服用药形式的组合物制备中，可以使用任意的常用药物介质。例如口服液体制剂(例如悬浮液，酏剂和溶液)可以使用水，二醇类，油类，醇类，调味剂，防腐剂，着色剂等等。口服固体制剂(例如粉剂，胶囊剂和片剂)可以使用淀粉，糖，稀释剂，成粒剂，闰滑剂，粘合剂，崩解剂等等载体。由于片剂和胶囊剂容易服用，因此它们是最有利的口服剂量单位形式。在这种情况下，显然要使用固体药物载体。如果需要，可通过标准技术将片剂制成糖衣或肠衣。对于非肠道用药，载体通常将是无菌水，虽然为了增加溶解性和防腐目的也可以包括其他成分。也可以制备成注射悬浮液，在这种情况下，可以使用适当的液体载体，悬浮剂等等。一般药物组合物的一个剂量单位例如片剂，胶囊，粉剂，注射剂，一茶匙等，将含有大约0.01至50mg/kg的活性成分，最好是大约0.1至10mg/kg活性成分。
下面的实施例将更详细地描述本发明，并且它们只是用来说明，但并不限制本发明。实施例中的一些化合物是以水合物形式得到的。在低于该化合物的熔点温度以下进行干燥可以从水合物中除去水。
                     实施例16-〔 1-〔1-〔双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2- 羟基-3-丙基硫代〕嘌呤半水合物
向DMF(7ml)中分批加入6-巯堰?51mmol，0.85g)，并将该溶液在室温下，N2气氛中搅拌5分钟。滴加Et3N(5mmol，0.69ml)，5分钟后，在室温下N2气氛中于5分钟内滴加1-(1-氯-2-羟基-3-丙基)-4-〔双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪(5mmol，1.9g)的DMF(5ml)溶液，22小时后，将该溶液通过烧结玻璃漏斗过滤，并将滤液蒸发(1.0mmHg，50℃，搅拌)。粗产品(2.34g)进行硅胶快速色谱提纯，用10％MeOH：CH2Cl2洗脱，得到纯产品0.630g(25.4％)mp115-116℃(分解)。DCI/MS(M+1)497400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：8.6(s，1H)，8.25(s，1H)，7.35(m，4H)，6.95(m，4H)，4.2(s，1H)，4.15(m，1H)，3.45和3.6(m，2H)，2.65(m，2H)，2.6(m，4H)，2.4(m，4H)。元素分析：C25H26F2N6OS·1/2H2O计算值：C，59.40；H，5.38；N，16.62测定值：C，58.88；H，5.34；N，16.56
                    实施例2(2S)-(+)-6-〔1-〔1-〔双(4-氟苯基)甲基〕哌 嗪-4-基〕-2-羟基-3-丙基硫代〕嘌呤
在0℃下，向NaH(0.56g，11.6mmol，50％的液体石腊悬浮液，液体石腊子先用戊烷洗涤)的DMF(12ml)溶液中，用10分钟分批加入6-巯基嘌呤(1.97g，11.6mmol)。再于0℃下，于5分钟内滴加(2S)-(-)-(1，2-环氧丙烷)-4-〔双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪(4.0g11.6mmol)的DMF(10ml)溶液，5分钟后使反应混合物温热至室温并搅拌72小时。真空除去DMF(1mmHg，55℃)，将残留物溶于CH2Cl2(100ml)中。该溶液经硅藻土过滤并浓缩，残留物通过硅胶快速色谱提纯，用10％MeOH：CH2Cl2洗脱，得到标题化合物是-白色固体，1.37g(23％)，mp：118-120℃(分解)；DCI/MS(M+1)497 400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：8.65(s，1H)；8.2(s，1H)；7.35(m，4H)；6.98(m，4H)，4.2(s，1H)，4.18(m，1H)，3.65-3.45(m，2H)，2.7-2.4(m，10H)；〔δ〕D 22+7.3°(5％，EtOH中)元素分析：C25H26F2N6OS计算值：C，60.46；H，5.28；N，16.92测定值：C，60.12；H，5.43；N，16.94
                  实施例3(2R)-(-)-6-〔1-〔1-〔双(4-氟苯基)甲基〕哌 嗪-4-基〕-2-羟基-3-丙基硫代〕嘌呤
用相似于实施例2的方法，当使用(2R)-(+)-(1，2-环氧丙基)-4-〔双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪(2.18g，6.33mmol)时，即得到标题化合物，是-白色结晶固体，0.61g(20％)；mp：118-120℃(分解)；DCI/MS(M+1)497；400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：8.63(s，1H)，8.20(s，1H)，7.32(m，4H)，6.95(m，4H)，4.20(s，1H)，4.15(m，1H)，3.55(m，2H)，2.7-2.4(m，10H)，〔δ〕D 22-7.3°(5％EtOH中)元素分析：C25H26F2N8OS计算值：C，60.46；H，5.28；N，16.92测定值：C，60.31；H，5.71；N，16.53
                      实施例46-〔2-羟基-3-(1-(二苯甲基)哌嗪-4-基)丙烷-1- 基〕硫代嘌呤半水合物
向DMF(6ml)中，加入片状氢氧化钠(200mg，5mmol)和6-巯基嘌呤-水合物(0.85g，5mmol)，将反应混合物搅拌，并在氮气氛下加热至80℃维持30分钟。将几乎是清亮的溶液冷却至室温，并在5分钟内加入1-(1-氯-2-羟基-3-丙基)-4-(二苯甲基)哌嗪(1.72g，5mmol)的DMF(10ml)溶液。在氮气氛下搅拌72小时后，混合物经烧结玻璃漏斗上的硅藻土过滤，漏斗用DMF(2×5ml)洗涤，在1.0mmHg，50℃下从滤液中蒸发掉溶剂，得到的残留物再用10％甲醇/二氯甲烷研制。过滤除去未反应的6-巯基嘌呤(0.5g)。该溶液用硅胶快速色谱提纯，用10％甲醇/二氯甲烷作洗脱剂。浓缩所需要的馏份得到产物，并用正-戊烷研制提纯，得到标题化合物(0.35g，15.0％)mp105-110℃(分解)DCI/MS(M+1)461；100MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ：8.6(s，1H)，8.18(s，1H)，7.2-7.4(m，10H)，4.21(s，1H)，4.20(m，1H)，3.5(m，2H)，2.6( m，2H)，2.5-2.6(m，8H)元素分析：C25H28N6OS·1/2H2O计算值：C，63.94；H，6.22；N，17.90测定值：C，64.04；H，6.51；N，17.86
                        实施例56-〔1-〔1-(苄基)哌嗪-4-基〕-2-羟基-3-丙基硫 代〕嘌呤单丙二酸酯·5/2水合物
将6-巯基嘌呤(0.85g，5mmol)和Et3N(0.7ml5mmol)加入到DMF(7ml)中。10分钟后，在氮气氛下，于5分钟内滴加1-(1-氯-2-羟基-3-丙基)-4-苄基哌嗪(1.27g，5mmol)的DMF(10ml)溶液。96小时后在真空下除去DMF，得到粗产品(1.99g)。经硅胶快速色谱提纯，用10％MeOH：CH2Cl2洗脱，得到纯碱(1.01g，52.6％)。在氮气氛下，向这个溶于MeOH(5ml)中的白色固体(700mg，1.82mmol)中，在5分钟内滴加丙二酸(0.96M，1.82mmol，1.9ml)5小时后，在真空下除去MeOH，生成的固体进-步在真空40℃下干燥，得到纯的标题化合物(0.860g，92.76％，总产率48.8％)mp175℃(分解)DCI/MS(M+1)385；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ：8.7(s，1H)，8.4(s，1H)，7.35(m，5H)，4.1(m，1H)，3.7(s，2H)，3.4-3.6(m，2H)，2.95(s，2H)，2.5-2.9(m，10H)元素分析：C19H24N6OS·C3H4O4·5/2H2O计算值：C，49.52；H，6.23；N，15.75测定值：C，49.58；H，5.95；N，15.55
                          实施例66-〔3-〔4-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)甲基〕哌嗪- 1-基〕-2-羟基丙-1-基硫代〕嘌呤倍半水合物
将6-巯基嘌呤(0.850g，5mmol)和Et3N(0.7ml，5mmol)加到DMF(7ml)中。10分钟后，于氮气氛下，在5分钟内滴加1-(1-氯-2-羟基-3-丙基)-4-胡椒基哌嗪(1.56g，5mmol)的DMF(10ml)溶液。96小时后，过滤除去NaCl沉淀，真空下除去DMF，以便得到粗产品(1.99g)。采用硅胶和10％MeOH：CH2Cl2的快速色谱，得到纯产品(1.01g，47.2％)，是一白色固体。mp138-140℃，DCI/MS(M+1)429，400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ：8.65(s，1H)，8.45(s，1H)，6.85和6.75(m，3H)，6.0(s，2H)，3.95(m，1H)，3.70(m，2H)，3.35(s，1H)，3.30(m，2H)，2.3-2.6(m，8H).元素分析：C20H24N6O3S·3/2H2O计算值：C，52.74；H，5.97；N，18.45测定值：C，52.98；H，5.56；N，18.40
                    实施例76-〔1-〔1-(4-氯二苯甲基)〕哌嗪-4-基〕-2-羟基 -3-丙基硫代〕嘌呤-水合物
将6-巯基嘌呤(0.850g，5mmol)和Et3N(0.7ml，5mmol)加到DMF(7ml)中。10分钟后，于室温氮气氛下，在5分钟内滴加1-(1-氯-2-羟基-3-丙基)-4-(4-氯二苯甲基)哌嗪(1.9g，5mmol)的DMF(10ml)溶液。7天后，过滤得到的溶液，并于真空下除去DMF，得到粗产物(2.5g)。经硅胶快速色谱提纯，用10％的MeOH：CH2Cl2洗脱，得到所需产品(1.0g，40.5％)，是一白色固体；mp117-120℃(分解)DCI/MS(M+1)495.400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：8.6(s，1H)，8.2(s，1H)，7.35(m，4H)，7.2(m，4H)，4.25(m，1H)，4.2(s，1H)，3.4-3.6(m，2H)，2.8(m，6H)，2.4(m，4H).元素分析：C25H27ClN6OS·H2O计算值：C，58.55；H，5.70；N，16.39测定值：C，58.86；H，5.53；N，16.35
                      实施例86-〔1-〔1-(三苯甲基)哌嗪-4-基〕-2-羟基-3-丙 基硫代〕嘌呤-水合物
如上所述，使1-(1-氯-2-羟基-3-丙氧基)-4-(三苯甲基)哌嗪(2.3g，5.5mmol)与6-巯基嘌呤进行反应，得到标题化合物，是一灰白色固体；0.63g(21.3％)；mp158-161℃。DCI/MS(M+l)537.400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：8.55(s，1H)，8.15(s，1H)，7.45(m，4H)，7.25(m，4H)，4.15(m，1H)，4.15(m，1H)，3.59(dd，1H，J＝4.85Hz)，3.45(dd，1H，J＝7.27Hz)，2.8-2.4(m，10H).元素分析：C31H32N6OS·H2O计算值：C，67.12；H，6.18；N，15.15测定值：C，67.29；H，5.91；N，14.96.
                   实施例96-〔1-〔1-(乙氧羰基)哌嗪-4-基〕-2-羟基-3-丙 基硫代〕嘌呤
如上所述，使1-(1-氯-2-羟基-3-丙氧基)-4-乙氧羰基哌嗪(1.24g，5.0mmol)与6-巯基嘌呤进行反应，得到标题化合物，是一清亮的油状物，120mg(6.54％).DCI/MS(M+1)367.400MHz 1H NMR(CDC13)δ：8.7(s，1H)，8.2(s，1H)，4.15(q，2H，J＝4.85Hz)，3.6(m，2H)，3.5(m，4H)，2.6(m，4H)，2.45(m，2H)，2.25(t，3H，J＝4.85Hz).元素分析：C15H22N6O3S计算值：C，49.17；H，6.05；N，22.93
测定值：C，49.35；H，6.24；N，22.09.
                 实施例106-〔1-〔1-(3，4′〔双(三氟甲基苯基)甲基〕)哌嗪- 4-基〕-2-羟基-3-丙基硫代〕嘌呤
如上所述，使1-(1-氯-2-羟基-3-丙氧基)-4-(双(3，4′-三氟甲基苯基)甲基〕哌嗪(1.0g，2.1mmol)与6-巯基嘌呤进行反应，得到标题化合物，是一灰白色固体，160mg(12.8％)，mp108-110℃。DCI/MS(M+1)597.400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：8.65(s，1H)，8.3(s，1H)，7.65(s，1H)，7.59-7.4(m，7H)，4.39(s，1H)，4.15(m，1H)，3.65(dd，1H，J＝4.86Hz)，3.5(dd，1H，J＝7.29Hz)，2.7-2.4(m，10H).
元素分析：C27H26F6N6OS
计算值：C，54.37；H，4.39；N，13.99
测定值：C，54.42；H，4.21；N，14.09
                      实施例116-〔1-〔1-〔双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2- 乙酰氧基-3-丙基硫代〕嘌呤3/4水合物
于室温氮气氛下，在5分钟内将乙酸酐(0.2ml，0.002mol)的Et3N(0.2ml，0.002mol)溶液滴加到6-〔1-〔1-〔双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-羟基-3-丙基硫代〕嘌呤(1.0g，0.002mol)的CH2Cl2(7ml)溶液中。70小时后，加入CH2Cl2(50ml)，并用饱和NaHCO3(2×100ml)、H2O(1×100ml)和饱和盐水(1×100ml)萃取该溶液，其有机层用Na2SO4干燥。干燥了的有机层除去溶剂，得到固体，该固体于40℃真空下干燥得到纯产物(0.7g，64.8％)，mp105-109℃(分解)。DCI/MS(M+1)539.400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：8.7(s，1H)，8.2(s，1H)，7.3(m，4H)，6.95(m，4H)，5.3(m，1H)，4.2(s，1H)，3.4和4.0(m，2H)，2.65(m，2H)，2.6(m，4H)，2.4(m，4H)，2.0(s，3H).元素分析：C27H28F2N6O2S·3/4H2O计算值：C，58.74；H，5.38；N，15.22测定值：C，58.69；H，5.37；N，15.02.
                 实施例126-〔1-〔1-〔双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2- (2，2，2-三甲基乙酰氧基)丙基硫代〕嘌呤
在氮气氛下，将三甲基乙酸酐(8mmol，1.62ml)的Et3N(1.15ml，8mmol)溶液滴加到6-〔1-〔1-〔双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-羟基-3-丙基硫代〕嘌呤(4.04g，8mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中。21小时后，再加入等当量的乙酸酐。92小时后，将脱除溶剂的剩余物通过硅胶快速色谱分离(10％MeOH：CH2Cl2)得到粗产物。将其溶于CH2Cl2(10ml)中，并加入饱和的NaHCO3(10ml)搅拌16小时。分离出CH2Cl2，然后用H2O(1X)和饱和的NaCl(1X)萃取，用Na2SO4干燥，在真空下除去CH2Cl2，得到纯产物(0.88g，37.5％)，是一白色固体。mp102-104℃(分解)。DCI/MS(M+1)581.400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：8.7(s，1H)，8.2(s，1H)，6.95(m，4H)，7.35(m，4H)，5.4(m，1H)，4.2(s，1H)，3.5和4.0(m，2H)，2.65(m，2H)，2.4和2.6(m，8H)，1.15(s，9H).
元素分析：C30H34F2N6O2S
计算值：C，62.05；H，5.90；N，14.47
测定值：C，61.85；H，5.98；N，14.04
               实施例136-〔1-〔1-〔双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氧基)-3-丙基硫代〕嘌呤
在0℃下，将三甲氧基苄基氯(0.92g，4mmol)的Et3N(0.4ml，4mmol)溶液和CH2Cl2(2ml)滴加到6-〔1-〔1-〔双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-羟基-3-丙基硫代〕嘌呤(2g，4mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液中。16小时后，过滤该溶液，滤液在真空下浓缩，借助硅胶快速色谱分离(10％MeOH：CH2Cl2)，得到粗产物(2.23g)，将其溶于乙醚(50ml)和戊烷(10ml)中，所得沉淀以白色固体形式离析出来(0.83g，30.0％)；mp114-118℃(分解)。DCI/MS(M+1)691.400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：8.55(s，1H)，8.15(s，1H)，6.95-7.3(m，8H)，7.2(s，2H)，5.78(m，1H)，4.2(s，1H)，3.9(s，1H)，3.8(s，2H)，3.4(m，2H)，2.8(m，2H)，2.5-2.4(m，8H).
元素分析：C35H36F2N6O5S
计算值：C，60.86；H，5.25；N，12.17
测定值：C，60.65；H，5.32；N，12.01.
                    实施例146-〔1-〔1-〔双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-3- 丙基硫代〕嘌呤
将戊烷(10ml)加到氢化钠(0.3g，6.3mmol，50％的液体石蜡悬浮液)中，并在氮气氛下搅拌该混合物。轻轻倒出戊烷，加入无水DMF(12ml)，将该悬浮液冷至0℃。在15分钟内，将6-巯基嘌呤-水合物(0.93g，5.5mmol)分成小份加入。再过10分钟，于0℃时，在5分钟内将1-(1-氯-3-丙基)-4-〔双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪(2.0g，5.5mmol)的无水DMF(4ml)溶液加到该浅米色有轻微雾状的混合物中。加完后，让该混合物升温至室温，并在氮气氛下搅拌4天。在50℃真空(1mmHg)下蒸发DMF。剩余物于二氯甲烷中研制，并经硅藻土过滤。滤液用水(2×50ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并于真空下蒸发，得到粗产物(2.79g)。经硅胶快速色谱提纯，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到所需产物(1.18g，45％)，mp90-93℃。300MHz 1H NMR(CDCl3)δ：8.60(s，1H)，8.14(s，1H)，7.31(m，4H)，6.95(m，4H)，4.17(s，1H)，3.38(m，2H)，2.35-2.6(m，10H)，2.02(m，2H).DCI/MS(M+1)481.元素分析：C25H26F2N6S计算值：C，62.61；H，5.25；N，17.53测定值：C，62.38；H，5.46；N，17.62
                实施例156-〔1-〔4-〔双(4′-氟苯基)亚甲基〕-1-哌啶基〕- 2-羟基-3-丙基硫代〕嘌呤半水合物
在氮气氛下，将分散于MeOH中的10％pd/C(4.0g)加到苄基-4-〔双(4-氟苯基)亚甲基〕-1-哌啶(8.0g，21mmol)的MeOH(140ml)溶液中。然后加入甲酸铵(6.3g，100mmol)。搅拌并回流该反应混合物。在氮气氛下将所得到的溶液用硅藻土过滤。真空下蒸发得一油状物，将其静置过夜凝固，则得到脱苄基的哌啶衍生物(5.99g，100％)。
在0℃氮气氛下，将表氯醇(1.7ml，22mmol)的EtOH(20ml)溶液加到溶于EtOH(60ml)并含有NaHCO3(1.8g，21mmol)的上步得到的哌啶衍生物(6.0g，21mmol)中。30分钟后，使反应混合物升至室温。24∈焙螅?真空下除去EtOH，得到粗产物(7.86g)，经硅胶快速色谱提纯，用10％MeOH：CH2Cl2洗脱，得到纯的氯丙基衍生物(4.0g，50％)。
在0℃氮气氛下，于15分钟内，将6-巯基嘌呤(850mg，5mmol)分批加入到NaH(280mg，5.8mmol，50％的液体石蜡悬浮液，经戊烷洗涤并除去了戊烷)的DMF(12ml)溶液中。1小时后，在0℃氮气氛下，在15分钟内加入于DMF(14ml)中的上步得到的氯化物(2.08g，5mmol)。使该反应混合物升至室温保持3天，然后在氮气氛下加热至70℃保持1天。真空下除去溶剂，并用CH2Cl2萃取剩余物，得到粗产物(2.4g)。经硅胶快速色谱提纯，用10％MeOH：CH2Cl2洗脱，得到标题化合物(1.28g)。该产物进一步用戊烷(100ml)研制，得到纯产物(0.73g，29.2％)，mp107-110℃(分解)。DCI/MS(M+1)494.400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：8.65(s，1H)，8.25(s，1H)，7.16(m，4H)，6.9(m，4H)，4.2(m，1H)，3.55-3.65(m，2H)，2.4-2.7(m，2H).
元素分析：C26H25F2N5OS·1/2H2O计算值：C，62.13；H，5.21；N，13.94测定值：C，62.24；H，4.80；N，14.38.
               实施例166-〔1-〔1-〔双(4-氯苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2- 羟基-3-丙基硫代〕嘌呤·5/4水合物
将Et3N(0.7ml，5mmol)加到6-巯基嘌呤(0.85g，5mmol)的DMF(7ml)溶液中。5分钟后，在氮气氛下，于5分钟内滴加1-(1-氯-2-羟基-3-丙基)-4-〔双(4-氯苯基)甲基哌嗪(2.07g，5mmol)的DMF(13ml)溶液。14天后，过滤掉反应产物NaCl，并于真空下去除DMF，得到粗产物。经硅胶快速色谱提纯，用10％MeOH：CH2Cl2洗脱，得到含有一些DMF的所需产物(0.710g)。将该产物溶于CH2Cl2(100ml)中，并用H2O(2×25ml)和饱和NaCl(1×25ml)萃取，经Na2SO4干燥，于真空下除去CH2Cl2，得到纯产物(0.590g，22.3％)，mp120-124℃(分解)。DCI/MS(M+1)529.400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：8.6(s，1H)，8.2(s，1H)，7.25(m，8H)，4.2(s，1H)，4.1(m，1H)，3.6(m，2H)，2.7(m，2H)，2.3-2.6(m，8H).元素分析：C25H26Cl2N6OS·5/4H2O计算值：C，54.39；H，5.20；N，15.22测定值：C，54.03；H，4.76；N，14.91.
                    实施例176-氯-〔3-〔4-〔双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-1-基〕- 2-羟基丙氧基〕-9-(四氢吡喃-2-基)嘌呤
在5分钟内，将3-〔4-〔二(4-氟苯基)甲基〕-1-哌嗪基〕-1，2-丙二醇(3.8g，10.25mmol)的甲苯(80ml)溶液滴加到搅拌着的溶在甲苯(40ml)中的6-氯-9-(四氢-2-吡喃基)嘌呤(2.387g，10mmol)，粉末状的KOH(1.22g，21.4mmol)和18-冠(醚)-6(0.132g，0.5mmol)的混合物中。在室温下搅拌3小时后，用冰冷却的水(70ml)处理反应混合物。分离出有机层并用冰水(4×70ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并于真空下蒸发，得到一泡沫体(约6g)，将其通过硅胶柱(中压)，采用逐步增加MeOH比例的MeOH：CH2Cl2作洗脱剂。将各馏份收集起来得到几个主要的组分。较先流出的馏分(1)是双一嘌呤基化合物(1.14g)，中间的馏份是标题化合物(1.26g，无色泡沫体)，它在115℃时软化并于120-125℃熔化。IR(KBr)cm-1：3400，1602，1578，1506，1341，1224；1H NMR(CDCl3)δ：8.52(s，1H，2或8-H)，8.14(s，1H，2或8-H)，6.9-7.4(m，8H，Ar-H)，5.76(d，1H，N-CH-O-C)，4.63(m，2H，OCH2).4.21〔s，1H，CH(O-F)2〕，4.20(m，3.79(m，1.5-2.9(m)；MS 565(MH)+.
元素分析：C30H34F2N6O3·1/4H2O
计算值：C，63.31；H，6.11；N，14.77
测定值：C，63.15；H，5.85；N，14.88.
                      实施例186-〔3-〔4-双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-1-基-2-羟基〕 丙氧基嘌呤
将6-〔3-(4-〔双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-1-基〕-2-羟基丙氧基〕-9-(四氢-2-吡喃基)嘌呤(0.84g，1.488mmol)溶在冰醋酸(50ml)中，并将所得溶液用水(30ml)稀释。该水溶液在室温下搅拌18小时，蒸发至干，剩余物用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)处理，过滤收集沉淀出的固体，并用水和乙醚洗涤。该固体溶于醚的部分被回收作为原料，不溶于醚的部分重新用沸腾的乙醚/CH2Cl2(100ml)萃取，分离出的不溶性固体即是纯的标题化合物(380mg，53％)，mp147-155℃.IR(KBr)cm-1：3327，3365，1605，1506；1HNMR(DMSO-d6)δ：8.45(s，1H，2或8-H)，8.37(br，1H，2或8-H)，7.05-7.50(m，8H，Ar-H)，4.54(m，1H，OCHH)，4.38(m，1H，OCHH)；MS(DCI)：481(MH)+.
元素分析：C25H26F2N6O2
计算值：C，62.49；H，5.45；N，17.49；F，7.91
测定值：C，62.43；H，5.27；N，17.64；F，7.76
                   实施例196-〔3-〔4-(二苯甲基)哌嗪-1-基〕-2-羟基丙氧基〕 -9-(四氢-2-吡喃基)嘌呤·1/4水合物
将氢氧化钾(1.22g，21.4mmol)，18-冠(醚)-6(0.132g，0.05mmol)和2-〔(4-苯甲基)-1-哌嗪基〕-1，2-丙二醇(3.346g，10.25mmol)加入到6-氯-9-(四氢-2-吡喃基)-嘌呤(2.387g，10mmol)的甲苯(50ml)溶液中，室温下将上述混合物强烈搅拌2小时，并加热到90℃维持14小时。冷却后，将反应混合物用水(4×100ml)洗涤，干燥有机层(Na2SO4)，过滤并于真空下蒸发至干，得到一泡沫体(4.48g)，经硅胶柱提纯，用逐步增加MeOH比例的MeOH：CH2Cl2洗脱，得到几个馏分，其由几个组分的混合物构成。一组馏分中含标题化合物，它以泡沫体被分离出来(0.63g)，mp90℃(软化)，100-110℃熔化。IR(KBr)cm-1：3420，1601，1317；1H NMR(CDCl3)δ：8.58(s，1H，2或8-H)，8.41(s，1H，2或8-H)，7.1-7.45(m，10H，Ar-H)，5.74(m，1H，N-CH-O-C)，4.58(m，2H，O-CH)，4.22〔S，1H，CH(O)2〕，4.13和2.80(br，每个s，1H，OCH2)，1.5-2.7(br.m.6H，N-CH2和OCH2)；MS：529(MH)+。
元素分析：C30H36N6O3·1/4H2O
计算值：C，67.50；H，6.90；N，15.76
测定值：C，67.25；H，6.70；N，15.99.
                   实施例206-〔3-〔4-(二苯甲基)哌嗪-1-基-2-羟基丙氧基〕嘌 呤
将6-〔3-〔4-(二苯甲基)哌嗪-1-基〕-2-羟基丙氧基〕-9-(四氢-2-吡喃基)嘌呤(0.89g，1.68mmol)溶于冰醋酸(60ml)中，并用水(40ml)稀释所得溶液。室温下搅拌该水溶液64小时，并在真空下将该反应混合物蒸发至干。用5％的碳酸氢钠水溶液(40ml)处理剩余物，并用乙醚∶CH2Cl2(3∶1)的混合物(100ml)萃取该沉淀固体。过滤有机层，用水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发，得到标题化合物，是一无色泡沫体，0.59g(79％)，mp.115℃(软化)，120-130℃(熔化)。IR(KBr)cm-1：3369，3220，1604，1338，1319，1113；1H NMR(DMSO-d6)δ：8.45(s，1H，2或8-H)，8.36(s，1H，2或8-H)，7.1-7.5(m，10H，Ar-H)，4.56(m，1H，OCHH)，4.37(m，1H，OCHH)，4.23〔s，1H，CH(O)2〕；MS：446(MH)+.
元素分析C25H28N6O2
计算值：C，67.55；H，6.35；N，18.91
测定值：C，67.34；H，6.42；N，18.99
                      实施例214-〔3-〔4-〔双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-1-基〕-2- 羟基丙氨基〕嘌呤
将6-氯嘌呤(0.728g，4.7mmol)、1-氨基-3-〔4-〔双(4-氟苯基)甲基〕-1-哌嗪基〕-2-丙醇(1.73g，4.77mmol)和三乙胺(1.36ml，9.5mmol)的混合物在甲醇(20ml)中加热回流7天，然后在真空下除去溶剂，将剩余物溶在CHCl3中并用碳酸氢钠水溶液萃取(2×100ml)；有机相用硫酸钠干燥，蒸发后得到一固体，该固体经硅胶快速色谱提纯，用5％MeOH的CHCl3液洗脱，产物是一无色固体，再用乙醚研制，1.5g(70％)，mp140-170℃；IR(KBr)3000cm-1；300MHz 1H NMR(CDCl3)δ：8.17(s，1H)，8.11(s，1H)，7.5-7.0(m，8H)，4.9(br，s，1H)，4.34(s，1H)，3.87(br，s，1H)，3.7-2.0(m，12H)；MS 480(MH+).元素分柝：C25H27F2N7O
计算值：C，62.62；H，5.68；N，20.45
测定值：C，62.55；H，5.74；N，20.10.
                  实施例224-〔3-〔4-〔双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-1-基〕-2- 乙酰氧基丙氨基〕嘌呤·1.75水合物
将三乙胺(0.15ml，1.08mmol)和乙酸酐(0.08ml，0.85mmol)加到4-〔3-〔4-〔双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-1-基〕-2-羟基丙氨基〕嘌呤(350mg，0.730mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中，并将该溶液搅拌18小时。再加入一定量的三乙胺(0.11ml)和乙酸酐(0.04ml)，将混合物再搅拌1小时。用碳酸氢钠水溶液(2×20ml)萃取该混合物，用硫酸钠干燥并浓缩，得到一玻璃状物(0.45g)。经硅胶柱提纯，用2％MeOH的CHCl3溶液洗脱，得到标题化合物，是一无色泡沫体，0.267g(66％)，mp110-155℃；IR(KBr)1738cm-1；300MHz 1H NMR(CDCl3)δ：8.42(s，1H)，7.97(s，1H)，7.5-6.9(m，8H)，5.24(br，s，1H)，4.23(s，1H)，3.87(br，s，1H)，3.7-2.0(m，12H)，2.03(s，3H)；MS522(MH)+.
元素分析：C25H27F2N7O·13/4H2O
计算值：C，58.63；H，5.92；N，17.72
测定值：C，58.75；H，5.37；N，17.66
                   实施例23强心活性
将成年的杂种狗用戊巴比妥钠(45mg/kg，i.p.)麻醉并进行人工呼吸，从插套管的股动脉记录平均动脉压(MAP)，并将药物灌入插套管的股静脉。用动脉压的搏动触发一心率计以测定心率(HR)。左心室压力用Millar导液管测量，并推导出dp/dtmax。进行右胸廓切开术并用缝合在右心室上的Walton Bro-die拉力计测量心肌的收缩力(CF)。心室肌被拉伸以产生100g的基线张力。给标准剂量的多巴胺(10-15ug/kg/min，3分钟)，以测定心肌对影响收缩力刺激作用反应。
将试验化合物溶于少量的DMF中，并用生理食盐水稀释到最终浓度10％。另外，可能的话可加入用生理食盐水稀释的0.1N的盐酸将其制成可溶性盐酸盐，以适当的量试验了各种赋形剂，发现它们对收缩力的影响小于5％。对于静脉注射(iv)的研究，用注射器(每个动物一种药物)以0.58-2.2ml/min的速度将化合物给药，并逐步增加剂量三到四次。一当前一个剂量的作用减小，立即将下一个剂量在5分钟内注入。用Beckman或Gould记录仪连续监测MAP、HR、dp/dtmax和CF的反应，并用前一药物对照值对给药累积计量的百分率变化表示。对这些研究，n代表使用的试验动物的数目。
通过计算收缩力(CF)ED50，可定量得出影响收缩力的效力。该ED50定义为心肌收缩力在基线以上产生50％增大值的化合物的剂量。或使用图型估计(n＜3)或使用线性回归分析(n≥3)的方法，从3～4个点的剂量一反应曲线可以得出这个值。该评价的数据列于表1。括号中的数字是所筛选的动物的数量。
                        表1
              本发明化合物的心血管活性
                                             (偏离对照％)实施例    剂量(mg/kg iv)          m        MAP      HR       dpdt      cF1.        1.875                      5         -5       1         127        214
      (ED50＝0.16(0.01-0.35))2.        1.875                      3         -13      -6        168        212
      (ED50＝0.07(0.05-0.09))3.        1.875                      3         -4       -8        91         151
      (ED50＝0.35(0.23-0.48))4.        1.875                      3         -12      -1        60         865.        1.875                      1         -3       5         58         436.        1.875                      1         4        15        80         797.        1.875                      1         1        0         75         977.        1.875                      2         -2       -4        75         10010.       1.875                      1         5        O         47         7111.       1.875(ED50 450ug/Kg)      2         -12      -4        62         14514.       1.875                      4         -6       2         17         3815.       1.875                      2         -14      -7        28         87
      (ED50 725ug/Kg)16.       1.875                      3          9       -4        99         151
      (ED50 608ug/Kg)17.       1.875                      1          -13     0         16         3718.       1.875                      2          4       12        58         80
      (ED50 825ug/Kg)
                            (续表1)
                                       (偏离对照％)实施例      剂量(mg/kg iv)19.          1.875                   1    2    3    19    4320.          1.875                   2    4    2    36    66
                            方法13-〔4-〔双(4-氟苯基)甲基〕-1-哌嗪基〕-1，2-丙 二醇。0.25水合物
在氮气氛下，慢慢将缩水甘油(1.63g，22mmol)的甲醇(25ml)溶液加入到搅拌着的、温热的4-氟代二苯甲基哌嗪(6.343g，22mmol)的甲醇(75ml)溶液中。将该混合物在室温下搅拌18小时，并回流2小时，然后蒸发至干。将CH2Cl2(4×100ml)加入到上述浆状剩余物中，并将混合物再次蒸干，浆状剩余物用硅胶柱色谱(中压)提纯，2％～5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物，是一无色浆状物，经长时间抽真空变成吸水性的泡沫状物(5.84g，73％)，mp40-50℃。IR(KBr)cm-1：3625，3575；1H NMR(CDCl3)δ：6.9-7.4(m，8H，Ar-H)；4.21〔s，1H，CH(O)2〕，3.80(m，1H，HCOH)，3.73和3.49(每个m，每个1H，HOCH2)，3.8-2.3(m，10H，N-CH 2)；MS(DCI)：363 (MH)+.元素分析：C20H24F2N2O2·1/4H2O
计算值：C，65.46；H，6.73；N，7.63
测定值：C，65.09；H，6.66；N，7.49.
                      方法23-〔4-(二苯甲基)-1-哌嗪基〕-1，2-丙二醇
用和上述方法1类似的方法，使4-二苯甲基哌嗪(12.61g，0.05mmol)的MeOH(50ml)溶液与缩水甘油(3.704g，0.05mmol)的MeOH(20ml)溶液进行反应，经处理得到标题化合物，是一无色结晶固体，13.20g(81％)，mp130-131℃(M.Verderame报导为mp125-126℃， J.Med.Chem.，11，1090(1968))。
元素分析：C20H26N2O2
计算值：C，73.59；H，8.03；N，8.58
测定值：C，73.32；H，8.21；N.8.48
                    方法31-(1-氯-2-羟基-3-丙基)-4-〔双(4-氟苯基)甲 基〕哌嗪-水合物
在氮气氛下，于45分钟内将〔双-(4-氟苯基)甲基〕哌嗪(14.4g，0.05mol)的乙醇(200ml)溶液滴加到维持在0℃(冰浴)的表氯醇(3.5ml，0.05mol)的乙醇(12ml)溶液和无水NaHCO3(4.2g，0.05mol)的混合物中，移去冰浴，并使混合物升至室温，18小时后用烧结玻璃漏斗滤掉NaHCO3，并于真空下除去滤液中的乙醇，得到粗产物(21.3g)，经硅胶快速色谱提纯，用2.0％MeOH：CH2Cl2洗脱，得到纯产物(10.05g，52.9％)，是一琥珀色的油状物。DCI/MS(M+1)381.400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：7.3(m，4H)，6.95(m，4H)，4.2(s，1H)，3.95(m，1H)，3.55(m，2H)，2.7(m，2H)，2.5(m，4H)，2.4(m，4H)。
元素分析：C20H23ClF2N2O·H2O
计算值：C，60.22；H，6.32；N，7.02
测定值：C，6.29；H，6.21；N，6.83.
                      方法41-(1-氯-2-羟基-3-丙基)-4-(二苯甲基)哌嗪
在室温氮气氛下，在45分钟内将二苯甲基哌嗪(16.4g，0.065mol)的乙醇(250ml)溶液滴加到维持在0℃的表氯醇(5.1ml，0.065mol)的乙醇(13ml)溶液和无水NaHCO3(0.065mol，5.46g)的混合物中，17小时后用烧结玻璃漏斗滤掉NaHCO3，并于真空下从滤液中除去乙醇，得到一淡黄色固体(21.5g)，该固体用Et2O(300ml)研制后得到一沉淀物，将其过滤并于真空中干燥，得到纯产物(5.11g，22.8％)；mp114-116℃。DCI/MS(M+1)345.400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：7.2-7.4(m，10H)，4.2(s，1H)，3.9(m，1H)，3.55-3.7(m，2H)，2.7(m，2H)，2.45(m，8H).
元素分析：C20H25ClN2O
计算值：C，69.60；H，7.20；N，8.10
测定值：C，69.59；H，7.44；N，7.96.
                        方法51-(1-氯-2-羟基-3-丙基)-4-苄基哌嗪
在0℃氮气氛下，在30分钟内将1-苄基哌嗪(8.66ml，50mmol)的乙醇(100ml)溶液滴加到表氯醇(3.92ml，50mmol)的乙醇(25ml)溶液和无水NaHCO3(4.2g，50mmol)的混合物中，16小时后于真空下除去乙醇，并将粗产物通过硅胶柱洗脱(5％MeOH：CH2Cl2)，得到纯产品(10.12g，75.3％)，是一琥珀色油状物。DCI/MS(M+1)269，400MHz 1HNMR(CDCl3)δ：7.3(m，5H)，4.95(m，1H)，4.5和4.6(m，2H)，3.95(m，1H)，3.6(m，2H)，3.5(s，2H)，2.7(m，4H)，2.4(m，4H).
元素分析：C14H21ClN2O
计算值：C，62.50；H，7.87；N，10.40
测定值：C，62.41；H，7.83；N，10.35.
                          方法61-(1-氯-2-羟基-3-丙基)-4-胡椒基哌嗪
在0℃氮气氛下，于4 5分钟内将1-胡椒基哌嗪(11.0g，50mmol)的EtOH(125ml)溶液滴加到表氯醇(3.9ml，50mmol)的EtOH(25ml)溶液和无水NaHCO3(4.2g，50mmol)的混合物中，16小时后，于真空下除去EtOH，将粗产物通过硅胶柱(真空，5％MeOH：CH2Cl2)，得到纯产物(3.85g，26.4％)，是一琥珀色油状物。DCI/MS(M+1)313.400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：7.25(s，1H)，6.7-6.8(m，2H)，5.9(s，2H)，4.6(m，1H)，3.9(m，1H)，3.5(m，2H)，3.4(s，2H)，2.4-2.7(m，10H).
元素分析：C15H21N2O3Cl
计算值：C，57.59；H，6.77；N，8.95
测定值：C，57.24；H，6.84；N，8.73.
                            方法71-(1-氯-2-羟基-3-丙基)-4-(4-氯二苯甲基)哌 嗪半水合物
在0℃氮气氛下，于45分钟内将4-氯二苯甲基哌嗪(14.34g，50mmol)的EtOH(150ml)溶液滴加到表氯醇(3.92ml，50mmol)的EtOH(25ml)溶液和NaHCO3(4.2g，50mmol)的混合物中，20小时后于真空下除去EtOH，剩余物通过硅胶柱洗脱(50％MeOH：CH2Cl2)，得到纯产物(3.40g，18.3％)，是一白色固体，mp72-74℃。DCI/MS(M+1)379；400MHz 1H NMR(CDCl8)δ：7.5-7.35(m，9H)，4.2(s，1H)，3.65(m，2H)，2.9(m，2H)，2.7-2.6(m，8H).
元素分析：C20H24Cl2N2O·1/2 H2O
计算值：C，61.80；H，6.44；N，7.20
测定值：C，61.67；H，6.37；N，7.10.
                         方法81-(1-氯-2-羟基-3-丙基)-4-〔双-(4-氯苯基) 甲基〕哌嗪
如上所述，使4，4′-二氯二苯甲基哌嗪(6.0g，18.7mmol)与表氯醇反应，得到标题化合物，是一琥珀色油状物，3.67g(49.8％).100MHz 1H NMR(CDCl3)δ：7.3(s，8H)，4.2(s，1H)，3.9(m，1H)，3.6(d，2H，J＝10Hz)，2.9(m，2H)，2.7-2.4(m，10H).
                         方法91-(1-氯-2-羟基-3-丙基)-4-乙氧甲酰基哌嗪·半 水合物
用上述方法，使乙氧甲酰基哌嗪(7.28ml，50mmol)与表氯醇反应，得到标题化合物，是一清亮的油状物，8.69g(69.3％).DCI/MS(M+1)251；400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：4.15(q，2H，J＝7.1Hz)，3.9(m，1H)，3.6(m，2H)，3.5(m，4H)，2.6-2.4(m，4H)，2.5(d，2H，J＝6.5Hz)，1.25(t，3H，J＝7.11Hz).
元素分析：C10H19ClN2O3·1/2H2O
计算值：C，46.24；H，7.76；N，10.78
测定值：C，46.58；H，7.47；N，10.65.
                         方法101-(1-氯-2-羟基-3-丙基)-4-〔双(3，4′-三氟 甲基苯基)甲基〕哌嗪·5/4水合物
用上述方法，使3，4′-三氟甲基苯基哌嗪(1.7g，4.4mmol)与表氯醇反应，得到标题化合物，是一琥珀色的油状物，1.23g(72％).DCI/MS(M+1)481；400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：7.68(s，1H)，7.6-7.4(m，7H)，4.39(s，1H)，3.9(m，1H)，3.55(m，2H)，2.7(m，2H)，2.55-2.4(m，8H).
元素分析：C22H23ClF6N2O·5/4H2O
计算值：C，52.54；H，5.11；N，5.57
测定值：C，52.48；H，5.41；N，5.22.
                         方法111-(1-氯-2-羟基-3-丙基)-4-(三苯甲基)哌嗪·1/4 水合物
用上述方法，使1-(三苯甲基)哌嗪(5.25g，16mmol)与表氯醇进行反应，得到标题化合物，是一白色固体，2.79g(41.4％)，mp91-94℃，DCI/MS(M+1)421；400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：7.5-7.15(m，15H)，3.86(m，1H)，3.52(d，2H，J＝4.85Hz)，2.9(m，2H)，2.8-2.4(m，10H).
元素分析：C26H29ClN2O·1/4H2O
计算值：C，73.39；H，6.99；N，6.58
测定值：C，73.34；H，6.83；N，6.53.
                         方法121-〔双-(4-氯苯基)甲基〕哌嗪
在15分钟内将亚硫酰氯(10ml，137mmol)滴加到氮气氛下的4-氯二苯基甲醇(12.66g，50mmol)的CH2Cl2(200ml)溶液中，18小时后于真空下除去溶剂，再将粗产物溶于CH2Cl2(100ml)中，并用饱和的NaHCO3洗涤(3X)，用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到稀的琥珀色油状物(12.53g)，在室温下静置1小时后出现结晶，得到纯产物(12.5g，88.4％)，是一白色固体，mp61-64℃，DCI/MS(M+1)235.400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：7.35(m，8H)，6.05(s，1H).
元素分析：C13H9Cl3
计算值：C，57.49；H，3.34
测定值：C，57.69；H，3.46.这个化合物是已知化合物： Chem.Abstract，1957， 51，9717a。
搅拌下于45分钟内将双(4-氯苯基)氯甲烷(9.5g，35mmol)的CHCl3(100ml)溶液滴加到氮气氛下的含有碘化钾(2.66g，16mmol)的哌嗪(9.15g，106mmol)的CHCl3(200ml)溶液中。6天后将反应混合物过滤，浓缩。粗产物用快速色谱提纯，10％MeOH：CH2Cl2洗脱，得到标题化合物，是一浓的琥珀色油状物，400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：7.25(m，8H)，4.25(s，1H)，2.9(m，4H)，2.3(m，4H).
                            方法13(2S)-(-)-(1，2-环氧丙基)-4-〔双-(4-氟苯 基)甲基〕哌嗪·1/4水合物
在0℃氮气氛下，于15分钟内将4，4′-二氟二苯甲基哌嗪(5.0g，17.4mmol)的DMF(15ml)溶液滴加到使用前经戊烷洗过的NaH(0.9g，18.75mmol，50％的液体石蜡悬浮液)的DMF(8ml)溶液中，在0℃维持15分钟后，将混合物升至室温，2小时后再将混合物冷至0℃，滴加(2R)-(-)-甲苯磺酸缩水甘油酯(4.0g，17.5mmol)的DMF(16ml)溶液，并于室温氮气氛下将混合物搅拌24小时，将上述混合物通过硅藻土过滤后，在真空下(1mmHg，55℃)浓缩，再将剩余物溶于CH2Cl2中，将其过滤、浓缩，并使所得到的油状物通过硅胶进行快速色谱提纯(10％MeOH：CH2Cl2洗脱)，得到标题化合物，是一琥珀色油状物，4.66g(82.6％)；DCI/MS(M+1)345；400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：7.4(m，4H)，7.0(m，4H)，4.25(s，1H)，3.1(m，1H)，2.8(m，2H)，2.7-2.4(m，8H)，2.3(m，2H)；〔α〕D 22-7.5°(5％的乙醇溶液)。
元素分析：C20H22F2N2O·1/4H2O
计算值：C，68.89；H，6.50；N，8.03
测定值：C，69.17；H，6.53；N，8.02.
                          方法14(2R)-(+)-(1，2-环氧丙基)-4-〔双-(4-氟苯 基)甲基〕哌嗪水合物
用类似上述的方法，用(2S)-(+)-甲苯磺酸缩水甘油酯(2.0g，8.76mmol)制得标题化合物，是一琥珀色油状物，2.57g(77.8％)；DCI/MS(M+1)345；400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：7.35(m，4H)，6.95(m，4H)，4.2(s，1H)，3.1(m，1H)，2.55(m，2H)，2.45-2.3(m，8H)，2.2(m，2H)；〔α〕D 22+7.2°(5％的EtOH溶液)。
元素分析：C20H22F2N2O·H2O
计算值：C，66.68；H，6.67；N，7.73
测定值：C，66.51；H，6.38；N，7.73.
                        实施例156-氯-9-(四氢-2-吡喃基)嘌呤
搅拌下于30分钟内将二氢吡喃(13.4ml，0.172mol)加入到6-氯嘌呤(20g，0.1294mol)和对-甲苯磺酸-水合物(0.35g)的温热的(60℃)浆状物中，再加热30分钟后，使混合物冷至室温放置1小时。加入浓氢氧化铵(12ml)，并继续搅拌5分钟，该溶液用水洗涤(4×70ml)并干燥有机层(Na2SO4)，过滤，于真空下浓缩得到一浆状物(约29g)，当静置时，该浆状物慢慢析出结晶，用沸腾的己烷萃取得到固体产物，两批共24.36g(78％)，mp70-71℃。
元素分析：C10H11ClN4O
计算值：C，50.32；H，4.65；N，23.47
测定值：C，50.25；H，4.59；N，23.25.该化合物是已知化合物：R.K.Robins等， J.Amer.Chem.Soc.， 83 2574(1961)。
                       方法161-(1-氯-3-丙基)-4-〔双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪
将戊烷(10ml)加入到氢化钠(0.50g，11mmol，50％的液体石蜡悬浮液)，并于氮气氛下搅拌该混合物，倾出戊烷，加入无水DMF(12ml)并将该悬浮液冷至0℃。于0℃下，在10分钟内加入〔双(4-氟苯基)甲基哌嗪(2.9g，10mmol)的无水DMF(14ml)溶液，将反应混合物温热至室温，1小时后再将混合物冷至0℃并在10分钟内将其加入到1-氯-3-溴丙烷(5ml，50mmol)的无水DMF(5ml)的淡绿色溶液中，于室温氮气氛下，将该混合物搅拌72小时。于50℃真空下(1mmHg)蒸掉溶剂，剩余物在二氯甲烷中研制并用硅藻土过滤。滤液用水洗涤(2×100ml)，干燥(Na2SO4)，再过滤，于真空下蒸发滤液得到粗的氯-丙基化合物(3.65g)，加入戊烷(50ml)，于次日过滤除去不溶于戊烷的固体，于真空下蒸发滤液，得到标题化合物(2.3g，75％)，是一清亮无色的油状物，100MHz 1H NMR(CDCl3)δ：7.32(m，4H)，6.95(m，4H)，4.2(s，1H)，3.57(m，2H)，2.2-2.6(m，10H)，1.9(m，2H).DCI/MS(M+1)361.
元素分析：C20H23ClF2N2
计算值：C，65.83；H，6.35；N，7.68
测定值：C，65.59；H，6.42；N，7.63.
                           方法171-〔1-(2，3-环氧)丙基〕-4-〔双(4-氟苯基)甲基〕 哌嗪
在40分钟内，将4，4′-二氟二苯甲基哌嗪(28.83g，100mmol)的乙腈(250ml)溶液加入到冰冷却的表溴醇(9.1ml，110mmol)和无水碳酸钾(15.2g，110mmol)的乙腈(150ml)溶液的混合物中，将该混合物在室温下搅拌100小时，过滤，固体用二氯甲烷洗涤，将合并的滤液浓缩至干，所得油状物通过硅胶柱快速色谱提纯，用2-3％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，是一玻璃体，23.98g(69.6％)；300MHz1H NMR(CDCl3)δ：7.4-6.9(m，8H)，4.22(s，1H)，3.09(br m，1H)，2.8-2.25(m，12H)，MS 345(MH+).
元素分析：C20H22F2N2O
计算值：C，69.75；H，6.44；N，8.13；F，11.50
测定值：C，69.73；H，6.49；N，8.19；F，11.66
                           方法181-氨基-3-〔4-〔双(4-氟苯基)甲基〕-1-哌嗪基〕- 2-丙醇
在高压气体贮罐的特氟隆反应器中，将1-〔1-(2，3-环氧)丙基〕-4-〔双-(4-氟苯基)甲基〕哌嗪(8.9g，25.8mmol)和液氨(20ml)的EtOH(40ml)溶液在110℃时加热28小时。然后将溶液蒸发至干，得到约10g的玻璃状物，将其用硅胶快速色谱提纯，用增加MeOH比例的MeOH∶CH2Cl2洗脱，得到油状产物，它在真空干燥后固化，5.7g(61％)。mp45-47℃，IR(纯净)3350cm-1；300MHz1H NMR(CDCl3)δ：7.4-6.9(m，8H)，4.21(s，1H)，3.68(br，m，1H)，2.8-2.2(m，12H)；MS 362(MH+)。
元素分析：C20H25F2N3O
计算值：C，66.46；H，6.97；N，11.63
测定值：C，66.21；H，7.1O；N，11.63。

Claims (14)

1.一种下式的化合物及其旋光异构体，限制条件是Ar1，Ar2和Ar3中至少有一个是芳香基团，并且当Y是C＝时，只存在Ar1和Ar2：
Figure 8910251600021
其中X选自S、O、NH、NR1，其中的R1是C1-4低级烷基；
M选自CH2，CHOH，CHOCOR2和CHOR2，其中的R2选自直链或支链的C1-8低级烷基，苯基或取代苯基，其取代基是C1-4低级烷氧基，CF3，卤素和C1-4低级烷基，NO2和CN；
Y是N，N(CH2)n，其中的n是0-4，或者Y是C＝；
Ar1，Ar2和Ar3分别选自氢，C1-4低级烷基，苯基，取代苯基，其取代基是C1-4低级烷基，C1-4低级烷氧基，CF3，卤素和全卤素，NO2和CN；它们还可以选自萘基，吡啶基和噻吩基；
Z选自H，CN，CO2R3，其中的R3是H或C1-4低级烷基；Z还可选自C1-4低级烷基，卤素和OH；
R选自H，C1-4低级烷基，环戊基，环己基，苄基，C2-6低级链烯基，C2-6低级炔基，四氢吡喃基和四氢呋喃基；
Q选自卤素，氨基，C1-4低级烷基和OH；
2.根据权利要求1的化合物，其中X是S。
3.根据权利要求1的化合物，其中X是O。
4.根据权利要求1的化合物，其中X是NH，或NS。
5.根据权利要求1的化合物，其中X是NH或NR1，其中的R1是C1-4低级烷基，Y是N，M是CHOH，Z是H，R是H，以及Ar1和Ar2是苯基或取代苯基。
6.根据权利要求1的化合物，其中X是S，Y是N，M是CHOH，Z是H，R是H，Ar1和Ar2是苯基或取代苯基，Ar3是H。
7.根据权利要求1的化合物，其中X是O，Y是N，M是CHOH，Z是H，R是H，Ar1和Ar2是苯基或取代苯基，Ar3是H。
8.根据权利要求1的化合物，其化合物是6-〔1-〔1-双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-羟基-3-丙基硫代〕嘌呤。
9.根据权利要求1的化合物，其化合物是(2S)-(+)-6-〔1-〔1-〔双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-羟基-3-丙基硫代〕嘌呤。
10.根据权利要求1的化合物，其化合物是(2R)-(-)-6-〔1-〔1-〔双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-羟基-3-丙基硫代〕嘌呤。
11.根据权利要求1的化合物，其选自下列-组化合物：6-〔2-羟基-3-(1-(二苯甲基)-哌嗪-4-基)丙烷-1-基〕巯基嘌呤；6-〔1-〔1-(苄基)哌嗪-4-基〕-2-羟基-3-丙基硫代〕嘌呤单丙二酸酯；6-〔3-〔4-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)甲基〕-哌嗪-4-基〕-2-羟基丙-1-基-硫代〕嘌呤；和6-〔1-〔1-(4-氯代二苯甲基)〕哌嗪-4-基〕-2-羟基-3-丙基硫代〕嘌呤；
根据权利要求1的化合物，其选自下列一组化合物：6-〔1-〔1-(三苯甲基)哌嗪-4-基〕-2-羟基-3-丙基硫代〕嘌呤；6-〔1-〔1-〔双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-(2，2，2-三甲基乙酰氧基)丙基硫代〕嘌呤； 6-〔1-〔1-双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氧基)-3-丙基硫代〕嘌呤；和6-〔1-〔1-〔双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-3-丙基硫代〕嘌呤；
根据权利要求1的化合物，其选自下列一组化合物：6-〔1-〔4-〔双(4′-氟苯基)亚甲基〕-1-哌嗪基〕-2-羟基-3-丙基-硫代〕嘌呤；6-〔1-〔1-〔双(4-氯苯基)甲基〕-哌嗪-4-基〕-2-羟基-3-丙基硫代〕嘌呤；6-氯-〔3-〔4-〔双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-1-基〕-2-羟基丙氧基〕-9-(四氢吡喃-2-基)嘌呤；6-〔3-〔4-双(4-氟苯基)甲基〕-哌嗪-1-基-2-羟基嘌呤；6-〔3-〔4-二苯甲基)-哌嗪-1-基〕-2-羟基-丙氧基〕-9-(四氢-2-吡喃基)-嘌呤；和6-〔3-〔4-二苯甲基)哌嗪-1-基〕-2一羟基丙氧基〕嘌呤。
12.制备下式的权利要求1化合物及旋光异构体的方法，限制条件是Ar1，Ar2和Ar3中至少有一个是芳香基团，并且当Y是C＝时，只存在Ar1和Ar2。式中X是S；M选自CH2，CHOH，CHOCOR2和CHOR2，其中R2选自直链或支链的C1-8低级烷基，苯基和取代苯基，其取代基是C1-4低级烷氧基，CF3，卤素，NO2，CN和C1-4低级烷基；Y是N，N(CH2)n其中的n是0-4，或者Y是C＝，Ar1，Ar2和Ar3分别选自氢，C1-4低级烷基，苯基，取代苯基，其取代基是C1-4低级烷基，C1-4低级烷氧基，CF3，卤素和全卤素，NO2，CN；Ar1，Ar2和Ar3还可以是萘基，吡啶基和噻吩基；
Z选自H，CN，CO2R3，其中R3是H或C1-4低级烷基；Z还可以是C1-4低级烷基，卤素和OH；
R选自H，C1-4低级烷基，环戊基，环己基，苄基，C2-6低级链烯基，C2-6低级炔基，四氢吡喃基和四氢呋喃基；
Q选自卤素，氨基，C1-4低级烷基和OH；
该方法包括下式化合物
与下列哌嗪或 在有碱的存在下进行反应，其中碱是三乙胺；
制备下式的权利要求1化合物及其旋光异构体的方法，限制条件是Ar1，Ar2和Ar3中至少有-个是芳香基团，并且当Y是C＝时，只存在Ar1和Ar2；
式中X选自S，O，NH，NR1，其中的R1是C1-4低级烷基；M是CHOH，Y是N，N(CH2)n，其中的n是0-4，或者Y是C＝；Ar1，Ar2和Ar3分别选自氢，C1-4低级烷基，苯基，取代苯基，其取代基是C1-4低级烷基，C1-4低级烷氧基，CF3，卤素和全卤素，NO2，CN；Ar1，Ar2和Ar3还可以是萘基，吡啶基和噻吩基；
Z选自H，CN，CO2R3，其中的R3是H或C1-4低级烷基；Z还可以是C1-4低级烷基，卤素和OH；
R选自H，四氢吡喃基和苄基；
L选自氯，溴，碘或甲苯磺酰基；
Q选自卤素，氨基，C1-4低级烷基和OH；
该方法包括下式化合物
Figure 8910251600071
与下式的取代哌嗪进行反应
Figure 8910251600072
制备下式的权利要求1化合物及其旋光异构体的方法，限制条件是Ar1，Ar2和Ar3中至少有一个是芳香基团，并且当Y是C＝时，只存在Ar1和Ar2：其中X选自S，O，NH，NR1，其中的R1是C1-4低级烷基；R4选自H，COR2，其中的R2选自直链或支链的C1-3低级烷基，苯基和取代苯基，其取代基是C1-4低级烷氧基，CF3，卤素和C1-4低级烷基；Y是N，N(CH2)n，其中的n是0-4；Y还可以是C＝；Ar1，Ar2和Ar3分别选自氢，C1-4低级烷基，苯基，取代苯基，其取代基是C1-4低级烷基，C1-4低级烷氧基，CF3，卤素和全卤素，NO2和CN；Ar1，Ar2和Ar3还可以是萘基，吡啶基和噻吩基；
Z选自H，CN，CO2R3，其中的R3是H或C1-4低级烷基；Z还可以是C1-4低级烷基，卤素，和OH；
R选自H或四氢吡喃基；
Q选自卤素，氨基，C1-4低级烷基和OH；
该方法包括下式化合物：
与下式的酰氯在有碱存在下进行反应，其中R4是C1-8低级烷基，苯基或取代苯基；所说的碱是三乙胺。
制备下式的权利要求1化合物及其旋光异构体的方法，限制条件是Ar1和Ar2中至少一个是芳香基团。
Figure 8910251600093
式蠿是S；Y是N；Ar1和Ar2分别选自氢，C1-4低级烷基，苯基，取代苯基，其取代基是C1-4低级烷基，C1-4低级烷氧基，CF3，卤素和全卤素，NO2和CN；Ar1和Ar2还可以是萘基，吡啶基和噻吩基；
Z选自H，CN，CO2R3，其中的R3是H或C1-4低级烷基；Z还可以是C1-4低级烷基，卤素和OH；
Q选自卤素，氨基，C1-4低级烷基和OH；
该方法包括下式化合物：
Figure 8910251600101
与下式的氯代醇进行反应生成下式的醇：
Figure 8910251600103
然后生成的产物再与下式的二苯甲基哌嗪进行反应
13.含一种下式的权利要求1化合物及其旋光异构体的药物组合物，限制条件是Ar1，Ar2和Ar3中至少有一个是芳香基团，并且当Y是C＝时，只存在Ar1和Ar2；组合物中还含有药学上可接受的载体；
Figure 8910251600111
式中X选自S，O，NH，NR1，其中的R1是C1-4低级烷基；M选自CH2，CHOH，CHOCOR2和CHOR2其中的R2选自直链或支链的C1-3低级烷基，苯基和取代苯基，其取代基是C1-4低级烷氧基，CF3，卤素，NO2，CN和C1-4低级烷基；Y是N，N(CH2)n，其中的n是0-4；Y还可以是C＝；Ar1，Ar2和Ar3分别选自氢，C1-4低级烷基，苯基，取代苯基，其取代基是C1-4低级烷基，C1-4低级烷氧基，CF3，卤素和全卤素，NO2和CN；Ar1，Ar2和Ar3还可以是萘基，吡啶基和噻吩基；
Z选自H，CN，CO2R3，其中的R3是H或C1-4低级烷基；Z还可以是C1-4低级烷基，卤素和OH；
R选自H，C1-4低级烷基，环戊基，环己基，苄基，C2-6低级链烯基，C2-6低级炔基，四氢吡喃基和四氢呋喃基；
Q选自卤素，氨基，C1-4低级烷基和OH；
14.根据权利要求13的组合物，其中的化合物是6-〔1-〔1-双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-羟基-3-丙基硫代〕嘌呤；
根据权利要求13的组合物，其中的化合物是(2S)-(+)-6-〔1-〔双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-羟基-3-丙基硫代〕嘌呤；
根据权利要求13的组合物，其中的化合物是(2R)-(-)-6-〔1-〔1-〔双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-羟基-3-丙基硫代〕嘌呤。
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