NO171500B

NO171500B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-substituerte purinylpiperazinderivater

Info

Publication number: NO171500B
Application number: NO890893A
Authority: NO
Inventors: Zoltan G Hajos; Ramesh M Kanojia; Jeffrey B Press
Original assignee: Ortho Pharma Corp
Priority date: 1988-03-03
Filing date: 1989-03-02
Publication date: 1992-12-14
Also published as: NO890893L; ATE92067T1; HU205760B; ZA891623B; DK101589D0; HUT49352A; EP0331511A1; IE890684L; FI92587B; US4876257A; EP0331511B1; MY104959A; KR890014538A; DE68907750D1; CN1031056C; FI92587C; AU614583B2; AU3088289A; NO890893D0; ES2059724T3

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye 6-substituerte purinylpiperazinderivater med formelen:

som definert i det nedenstående. Forbindelsene er nyttige som kardiovaskulære midler. De har positiv inotropisk aktivitet og er spesielt nyttige som kardiotoniske midler for forbedring av hjerteejeksjon, spesielt i forbindelse med akutt eller kronisk hjertesvikt. Forbindelsene er også nyttige som antiarytmiske midler for behandling eller hin-dring av hjertearytmi.

US patent 4.849.423 angår purinderivater som har kardiotonisk og antiarytmisk aktivitet og har følgende formel:

hvor R er en eventuelt substituert difenylalkylgruppe. Side-kjeden i formelen ovenfor er bundet til et ringnitrogenatom.

US patent 4.460.586 angår 3-aminopropoksylarylderivater med formelen:

Forbindelsene er nyttige som kardiotoniske, antiarytmiske og a- og p-adrenoseptor-blokkerende midler. US patentet er et i en serie patenter som angår forskjellige 4-substituerte indolderivater.

De nye 6-substituerte purinylpiperazinderivatene som tilveiebringes ifølge oppfinnelsen har som angitt ovenfor den generelle formel:

hvor X er valgt fra S, 0, NH og NR^ hvor Rj er C±- C$ alkyl;

M er valgt fra CH2, CHOH, CH0R2 og CH0C0R2, og hvor R2 er valgt fra rett eller forgrenet C^-Cg alkyl, fenyl og substituert fenyl hvor substituenten er C^- C^ alkoksy;

Q er hydrogen, halogen, amino eller C-^- C^ alkyl;

Y er N eller C=;

Ar^ og År2 er uavhengig valgt fra hydrogen, fenyl eller substituert fenyl hvor substituenten er CF3 eller halogen, og Ar3 er hydrogen eller fenyl;

R er valgt fra E, C^- C^ alkyl eller tetrahydropyranyl;

og de optisk aktive isomerene derav; forutsatt at minst en av Ari, År2°S År3 er fenyl, og når Y er C=, så er bare Ar^ og Ar2 til stede.

Forbindelsene med formel I er nyttige som kardiovaskulære midler, og spesielt som kardiotoniske midler, og er også nyttige som antiarytmiske midler. Forbindelsene har i bredeste forstand positiv inotropisk aktivitet.

Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles de nye terapeutisk aktive 6-substituerte purinylpiperazinderivatene med formel I ved at man

a) omsetter en forbindelse med formelen:

med en piperazinforbindelse valgt fra eller 2)

hvor "X er S og Y, Ar^, Ar2 og Ar3 har de ovenfor angitte "betydninger, i nærvær av en base, eller

b) omsetter en forbindelse med formelen:

hvor L er en egnet avspaltningsgruppe, og Q og R har den ovenfor angitte betydning, med en substituert piperazinforbindelse med formelen:

hvor X er NE, NR^ eller 0, og Y, Ar^, Ar2 og Ar3 har de ovenfor angitte betydninger, eller

c) når M er CE0C0R2, omsetter en forbindelse med formelen:

hvor X, Y, Q, R, Ar^, Ar2 og Ar3 har de ovenfor angitte

betydninger, med et syreklorid med formelen:

i nærvær av en base, hvor R2 er C^-Cg laverealkyl, fenyl eller substituert fenyl hvor substituenten er C^- C^ alkoksy; eller med R2I n^r M er CH0R2,

eller

d) omsetter en forbindelse med formelen:

med en klorhydrinforbindelse med formelen: for dannelse av en alkohol med formelen: og omsetter det dannede produkt med en benzhydrylpiperazin-forbindelse med formelen:

I fremgangsmåtealternativ a) hvorved det kan fremstilles forbindelser med formel I hvor X er svovel, blir det passende substituerte 6-merkaptopurinderivatet 1 behandlet med en base slik" som aminer (f.eks. trietylamin), metallhydroksyder (f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd), metallhydrider (f.eks. natriumhydrid) i et inert oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid (DMF) eller tetrahydrofuran (THF). Det således dannede anion omsettes med passende substituerte alkyleringsmidler slik som kloridet 2 eller epoksydet 3, og reaktantene får reagere i fra 2 til 200 timer ved en temperatur fra 0 til 100°C til dannelse av forbindelser med formel I. Kloridene 2 og epoksydene 3 benyttet som alkyleringsmidler er enten kommersielt tilgjengelige, eller de kan fremstilles ved metoder som finnes i den kjemiske litteraturen, og er tilgjengelige for fagfolk på området.

I fremgangsmåtealternativ b) kan det fremstilles forbindelser med formel (I) hvor X er svovel (S), NH, NR^ eller oksygen (0). En passende substituert purin 5 som har en egnet avspaltningsgruppe (L) i 6-stillingen på den 6-leddede ringen, omsettes med en passende substituert alkohol 6 hvor X er oksygen, med et amin hvor X er NH, NR^, eller med et mer-kaptan, hvor X er svovel, i et egnet oppløsningsmiddel slik som benzen, toluen, DMF, DMSO eller THF, f.eks. Som avspaltningsgruppe (L) kan en klor-, brom- eller tosylgruppe benyttes. Purin-utgangsmateriale kan eventuelt være substituert ved N-9-stillingen. Reaksjonen kan utføres i nærvær av en base og/eller en katalysator. Egnede baser som kan benyttes, innbefatter alkalimetall- og jordalkalimetall-hydroksyder og -hydrider, slik som natrium- eller kaliumhydroksyd, og natrium- eller kaliumhydrid, og natrium- eller kaliummetall. Reaksjonen kan også utføres i nærvær av en faseoverførings- eller en kroneeter-katalysator slik som 18-krone-6, f. eks. Når gruppen ved N-9 er en beskyttende gruppe, kan den fjernes med syre (i det tilfelle hvor R er tetrahydropyranyl).

I fremgangsmåtealternativ c) blir en passende substituert alkohol 8 omsatt med et syreklorid, slik som acetylklorid eller propionylklorid, f.eks., eller det tilsvarende syre-anhydrid i nærvær av en base slik som f. eks. trietylamin eller pyridin, i et egnet oppløsningsmiddel slik som THF eller metylenklorid, f.eks., til dannelse av esterderivatet (M er CH0C0R2). Dersom et alkyliodid slik som f.eks. metyliodid anvendes som alkyleringsmiddelet, utføres reaksjonen vanligvis i nærvær av en sterk base slik som f.eks. natriumhydroksyd eller natriumhydrid, for dannelse av eterderivatene (M er CHOR2). I de tilfeller hvor R er tetrahydropyranyl, f.eks., kan den beskyttende gruppen fjernes ved hydrolyse med svak syre slik som fortynnet saltsyre.

I fremgangsmåtealternativ d) kan det fremstilles forbindelser med formel I hvor X er svovel. Et passende substituert 6-merkaptopurinderivat 1 behandles med epiklorhydrin eller glycidyltosylat i enten dets racemiske eller optisk aktive [(2R)-(-) eller 2S-(+)] form i et egnet oppløsningsmiddel slik som etanol, acetonitril, DMF eller DMSO. Reaksjonen utføres ved en temperatur i området 0-50°C i en periode fra flere timer til 10 dager for oppnåelse av kloridderivatet 11. Reaksjonen kan eventuelt utføres i nærvær av en base slik som natriumbikarbonat. Behandling av kloridderivatet 11 med en passende substituert benzhydrylpiperazin 12 enten alene eller i nærvær av et oppløsningsmiddel ved en temperatur i området 15-50°C i fra omkring flere timer til flere uker resulterer i purinylpiperazinderivatet (I) som racemiske eller optisk aktive former. Egnede oppløsningsmidler som kan benyttes i reaksjonen, er metanol, etanol, DMF og DMSO.

Benzhydrylpiperazinforbindelsene 12 er kommersielt tilgjengelige, eller de kan fremstilles ifølge metoder i litteraturen som er kjent for fagmannen på området. Usymmetriske triaryl-forbindelser kan fremstilles ved omsetning av et aromatisk karboksylsyrederivat slik som etyl-2-naftalenkarboksylat med en organometallisk reagens slik som 2-pyridyllitium under regulerte betingelser for oppnåelse av 2-naftyl-2-pyridyl-keton. Dette kan igjen omsettes med en organometallisk reagens slik som 2-tienyllitium til dannelse av l-(2-naftyl)-l-(2-pyridyl)-l-(2-tienyl)metanol. Denne alkoholen kan Igjen omsettes med halogeneringsmidler slik som tionylklorid til oppnåelse av det tilsvarende klormetanderivat på en måte lik den som er beskrevet i fremgangsmåte 12. Omsetning med piperazin på en måte lik den beskrevet i fremgangsmåte 12 gir det nødvendige piperazinderivatet. Ved å variere det aromatiske karboksylsyrederivatet og valget av de organo-metalliske reagenser i denne fremgangsmåten kan en rekke forskjellige tris- og bis-usymmetriske benzhydrylpiperazin-derivater fremstilles.

Følgende eksempler beskriver oppfinnelsen mer detaljert. Noen av forbindelsene i eksemplene ble oppnådd som hydratet. Vannet kan fjernes fra hydratene ved tørking ved temperaturer under forbindelsens smeltepunkt.

Eksempel 1

6- fl - fl - Tb i s( 4- fluorofenvl) metyllpiperazin- 4- yl1- 2- hydroksy-3- propanvltiolpurinhemihydrat

Til DMF (7 ml) ble det tilsatt 6-merkaptopurin (5 mmol, 0,85 g) i porsjoner, og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur under N2 i 5 min. Et3N (5 mmol, 0,69 ml) ble tilsatt dråpevis. Etter 5 min. ble l-(l-klor-2-hydroksy-3-propanyl)-4-[bis(4-fluorfenyl)-metyl]-piperazin (5 mmol, 1,9 g) i DMF (5 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 5 min. ved romtemperatur under N2. Etter 22 timer ble oppløsningen filtrert gjennom en sintret glasstrakt, og filtratet ble inndampet (1,0 mm Hg, 50°C, omrøring). Silisiumdioksydgel-flammekromatografi av råproduktet (2,34 g) ved anvendelse av 10% MeOH:CH2Cl2 ga rent produkt, 0,630 g (25 ,456), smp. 115-116°C (dek.). DCI/MS (M+l) 497. 400 MHz ^-H NMR (CDC13) S: 8,6 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,35 (m, 4H), 6,95 (m, 4H), 4,2 (s, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,45 og 3,6 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,6 (m, 4H), 2,4 (m, 4H).

Analyse beregnet for C^H^F^fcOS* 1/2 H20:

C, 25,40; H, 5,38; N, 16,62

Funnet: C, 58,88; H, 5,34; N, 16,56.

Eksempel 2

f 2S )- (+ )- fl - fl - Tb is ( 4- f luorfenvl ) metvl1piperazin- 4- vl" l- 2-hydroksy- 3- propanyltiolpurin

Til NaH (0,56 g, 11,6 mmol, 5056 suspensjon i mineralolje for-vasket med pentan) i DMF (12 ml) ved 0°C ble 6-merkaptopurin (1,97 g, tilsatt i porsjoner i løpet av 10 min. (2S)-(-)-(1,2-epoksypropyl)-4-[bis(4-fluorfenyl)metyl]piperazin (4,0 g, 11,6 mmol) i DMF (10 ml) ble tilsatt dråpevis ved 0°C i løpet av en 5 minutters periode. Eeaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur etter ytterligere 5 min. og ble omrørt i 72 timer. DMF ble fjernet i vakuum (1 mm Hg, 55°C) og resten ble oppløst 1C12C12 (100 ml). Oppløsningen ble filtrert gjennom celitt, konsentrert, og resten ble renset ved flammekromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av 10$ MeOH:CH2Cl2 til oppnåelse av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff, 1,37 g (235^), smp. 118-120°C (dek.); DCI/MS (M+I) 497. 400 MHz <X>H NMR (CDC13) S: 8,65 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,35 (m, 4H), 6,98 (m, 4H), 4,2 (s, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,65-3,45 (m, 2H), 2,7-2,4 (m, 10H); [5]<g2> + 7,2° (556 i EtOH).

Analyse beregnet for C25H25F2N(,0S:

C, 60,46; H, 5,28; N, 16,92

Funnet: C, 60,12; H, 5,43; N, 16,94.

Eksempel 3

( 2R )-(- 1- 6- ri- ri- rbis( 4- fluorfenvl ) metynpiperazin- 4- yl1- 2-hvdroksv- 3- propanyltiolpurln

På lignende måte som i eksempel 2 når (2R)-(+)-(1,2-epoksy-propyl)-4-[bis(4-fluorfenyl)metyl]plperazin (2,18 g, 6,33 mmol) ble benyttet, ble tittelforbindelsen isolert som et hvitt, krystallinsk fast stoff, 0,61 g ( 20%, smp. 118-120°C (dek.); DCI/MS (M+l) 497.400 MHz % NMR (CDC13) S: 8,63 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,32 (m, 4H), 6,95 (m, 4H), 4,20 (s, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 2,7-2,4 (m, 10H); [S]<g2> -7,3°C ( 5% i EtOH).

Analyse beregnet for C25<H>2f,F2N60S:

C, 60,46; H, 5,28; N, 16,92

Funnet: C, 60,31; H, 5,71; N, 16,53.

Eksempel 4

6 - f 2- hvdroksv- 3-( 1- difenvimetvi) piperazin- 4- vl) propan- l-ylltiopurinhemihvdrat

Til DMF (6 ml) ble natriumhydroksydpellets (200 mg, 5 mmol) og 6-merkaptopurinmonohydrat (0,85 g, 5 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 30 min. under nitrogen. Den nesten klare oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og l-(l-klor-2-hydroksy-3-propanol)-4-(difenylmetyl)piperazin (1,72 g, 5 mmol) i DMF (10 ml) ble tilsatt i løpet av 5 min. Etter omrøring under nitrogen i 72 timer ble blandingen filtrert gjennom celitt på en sintret glasstrakt, og trakten ble skylt med DMF (2x5 ml). Inndampning av oppløsningsmiddelet fra filtratet ved 1,0 mm Hg ved 50°C ga en rest som ble triturert med 1056 metanol/metylenklorid. Filtrering fjernet ureagert 6-merkaptopurin (0,5 g). Oppløsningen ble renset ved bruk av flammekromatografi på silisiumdioksydgel ved anvendelse av 1056 metanol/metylenklorid som elueringsmlddel. Produktet ble isolert ved konsentrasjon av de ønskede fraksjonene og renset ved triturering med n-pentan til oppnåelse av tittelforbindelsen (0,35 g, 15,056), smp. 105-110°C (dek.) DCI/MS M+I 461. 100 MHz <1->H NMR (DMS0-d6) S: 8,6 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 10H), 4,21 (s, 1H) 4,20 (m, 1H), 3,5 (m, 2E), 2,6 (m, 2H), 2,5-2,6 (m, 8H).

Analyse beregnet for C25H28<N>fc0S-1/2 H20:

C, 63,94; H, 6,22; N, 17,70

Funnet: C, 64,04; H, 6,51; N, 17,86

Eksempel 5

6 - Tl - fl - ( benzyl ) piperazin- 4- vll - 2- hydroksy- 3- propanyltio1 - purinmonomalonat• 5/ 2 hydrat

6-merkaptopurin (0,85 g, 5 mmol) og Et3N (0,7 ml, 5 mmol) ble tilsatt til DMF (7 ml). Etter 10 min. ble l-(l-klor-2-hydroksy-3-propanyl)-4-benzylpiperazin (1,27 g, 5 mmol) i DMF (10 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 5 min. under nitrogen. Etter 96 timer ble DMF fjernet i vakuum til oppnåelse av råproduktet (1,99 g). Flammekromatografi ved bruk av silisiumdioksydgel og 1056 MeOH:CH2Cl2 ga ren base (1,01 g, 52 ,656). Til dette hvite faste stoffet (700 mg, 1,82 mmol) oppløst i MeOH (5 ml) ble malonsyre (0,96 M, 1,822 mmol, 1,9 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 5 min. under nitrogen. Etter 5 timer ble MeOH fjernet i vakuum, og det resulterende faste stoffet tørket ytterligere under vakuum ved 40°C til oppnåelse av den rene tittelf orbindelsen (0,860 g, 92,7656, totalt utbytte 48,856), smp. 175°C (dek.) DCI/MS (M+l) 385. 400 MHz % NMR (DMS0-d6) S: 8,7 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,35 (M, 5H), 4,1 (m, 1H), 3,7 (s, 2H), 3,4-3,6 (m, 2H), 2,95 (s, 2H), 2,5-2,9 (m, 10H).

Analyse beregnet for C^gH^NfcOS*C3H4O4• 5/2 EgO:

C, 49,52; E, 6,23; N, 15,75

Funnet: C, 49,58; E, 5,95; N, 15,55.

Eksempel 6

6- fl- l" l-( 4- klorbenzhydryl) 1piperazin- 4- yl1- 2- hydroksy- 3-propany11 i ol pur inmonohydrat

6-merkaptopurin (0,850 g, 5 mmol) og Et^ N (0,7 ml, 5 mmol) ble tilsatt tilDMF (7 ml). Etter 10 min. ble l-(l-klor-2-hydroksy-3-propanyl)-4-(4-klorbenzhydryl)piperazin (1,9 g, 5 mmol) i DMF (10 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 5 min. ved romtemperatur under nitrogen. Etter 7 dager ble den resulterende oppløsning filtrert og DMF fjernet i vakuum, hvilket ga råproduktet (2,5 g). Silisiumdioksydgel-flammekrornato-grafi ved bruk av 1056 MeOE:CE2Cl2 ga det ønskede produkt (1,0 g, 40,556) som et hvitt, fast stoff; smp. 117-120°C (dek.). DCI/MS (M+l) 495. 400 MEz % NMR (CDCI3) S: 8,6 (s, 1E), 8,2 (s, 1E), 7,35 (m, 4E), 7,2 (m, 4E), 4,25 (n, 1E), 3,4-3,6 (m, 2E), 2,8 (m, 6E), 2,4 (m, 4E).

Analyse beregnet for: C25<E>27C^N^,0S*E20:

C, 58,55; E, 5,70; N, 16,39

Funnet: C, 58,86; H, 5,53; N, 16,35

Eksempel 7

6- l" l- l" l-( trifenylmetyl ) piperazin- 4- yl1 - 2- hvdroksy- 3- propanyl-tiol1 purinmonohydrat

1-(l-klor-2-hydroksy-3-propoksy)-4-(trifenylmetyl )piperazin (2,3 g, 5,5 mmol) ble omsatt som ovenfor med 6-merkaptopurin

til "oppnåelse av tittelf orbindelsen som et gråhvitt, fast stoff, 0,63 g (21,356), smp. 158-161°C. DCI/MS (M+l) 537. 400 MHz XE NMR (CDC13) S: 8,55 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,25 (m, 4H), 4,15 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,59 (dd, 1H, J = 4,85 Hz), 3,45 (dd, 1H, J = 7,27 Hz), 2,8-2,4 (m, 10H).

Analyse beregnet for: C2iRs2^ b^'^ 20:

C, 67,12; H, 6,18; N, 15,15

Funnet: C, 67,29; H, 5,91; N, 14,96.

Eksempel 8

6- l" l- l" l-( 3. 4 ' l" bis( trif luormetvlfenyl ) metyl1 ) piperazin- 4- vl1-2- hydroksy- 3- propanyltio~ lpurin l-( l-klor-2-hydroksy-3-propoksy )-4-[bis(3 ,4 '-trif luormetyl-fenyl)metyl]piperazin (1,0 g, 2,1 mmol) ble omsatt som ovenfor med 6-merkaptopurin til oppnåelse av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff, 160 mg (12,856), smp. 108-110°C. DCI/MS (M+l) 597. 400 MHz % NMR (CDCI3) S: 8,65 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,59-7,4 (m, 7H), 4,39 (s, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,65 (dd, 1H, J = 4,86 Hz), 3,5 (dd, 1H, J = 7,29 Hz), 2,7-2,4 (m, 10H).

Analyse beregnet for CbFb^ b0S:

C, 54,37; H, 4,39; N, 13,99

Funnet: C, 54,42; H, 4,21; N, 14,09.

Eksempel 9

6- ri- ri- l" bis( 4- f luorfenyl ) metyllpiperazin- 4- yl1 - 2- acetoksy- 3-propanyltiolpurin 3/ 4 hydrat

Til en oppløsning av 6-[l-[l-[bis(4-fluorfenyl)metyl]-piperazin-4-yl]-2-hydroksy-3-propanyltio]purin (1,0 g, 0,002 mol)' i CH2C12 (7 ml) ble eddiksyreanhydrid (0,2 ml, 0,002 mol) i Et3N (0,2 ml, 0,002 mol) tilsatt dråpevis i løpet av 5 min. ved romtemperatur under nitrogen. Etter 70 timer ble CH2C12 (50 ml) tilsatt, og oppløsningen ble ekstrahert med mettet NaHC03 (2 x 100 ml), H20 (1 x 100 mol), og mettet saltoppløsning (1 x 100 ml); det organiske laget ble tørket over Na2S04. Oppløsningsmiddelfjerning fra det tørkede organiske laget ga et fast stoff som ble tørket i vakuum ved 40°C til oppnåelse av rent produkt (0,7 g, 64,856), smp. 105-109°C (dek). DCI/MS (M+l) 539. 400 MHz % NMR (CDC13) S: 8,7 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,3 (m, 4H), 6,95 (m, 4H), 5,3 (m, 1H), 4,2 (s, 1H), 3,4 og 4,0 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,6 (m, 4H), 2,4 (m, 4H), 2,0 (s, 3H).

Analyse beregnet for C27<H>28<F>2N602S-3/4 H20:

C, 58,74; H, 5,38; N, 15,22

Funnet: C, 58,69; H, 5,37; N, 15,02.

Eksempel 10

6- n- ri- l" bis( 4- f luorfenyl ) metvllpjperazin- 4- yll - 2-( 2. 2 . 2-trimetylacetoksy ) propanyltiolpropanyltio" lpurln

Til 6-[l-[l-[bis(4-fluorfenyl)metyl]piperazin-4-yl]-2-hydroksy-3-propanyltio]purin (4,04 g, 8 mmol) i CH2C12 (5 ml) ble trimetyleddiksyreanhydrid (8 mmol, 1,62 ml) i Et3N (1,15 ml, 8 mmol) tilsatt dråpevis under nitrogen. Etter 21 timer blke en ytterligere ekvivalent av anhydridet tilsatt. Etter 92 timer og silisiumdioksydgel-flammekromatografi (10$ MeOH:CH2Cl2) av den oppløsningsmiddelfrie resten, ble råproduktet oppnådd. Råproduktet ble oppløst i CH2C12 (10 ml) og omrørt med mettet NaHC03 (10 ml) i 16 timer. CH2C12-materialet ble separert og ekstrahert med H2= (1 gang) og mettet NaCl (1 gang) tørket over Na2SC>4, og CH2Cl2-materialet ble fjernet i vakuum til oppnåelse av rent produkt (0,88 g, 37,556) som et hvitt, fast stoff. Smp. 102-104°C (dek.). DCI/MS (M + 1) 581. 400 MHz ^-H NMR (CDC13) S: 8,7 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 6,95 (m, 4H), 7,35 (m, 4H), 5,4 (m, 1H), 4,2 (s, 1H), 3,5 & 4,0 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,4 & 2,6 (m, 8H), 1,15 (S, 9H).

Analyse beregnet for C30H34F2N5<O>2S:

C, 62,05; H, 5,90; N, 14,47

C, 61,85; H, 5,95; N, 14,04

Eksempel 11

6- fl- Tl- Tbis( 4- fluorfenyl) metvl1piperazin- 4- vll- 2-( 3 . 4 . 5-trimetoksybenzoyloksy)- 3- propanyltio1purin

Trimetoksybenzylklorid (0,92 g, 4 mmol) i Et3N (0,4 ml, 4 mmol) og CH2CH2 (2 ml) ble tilsatt dråpevis ved 0°C til 6-[l-[l-[bis-(4-fluorfenyl)metyl]piperazin-4-yl]-2-hydroksy-3-propanyltio]purin (2 g, 4 mmol) i CH2CI2 (3 ml). Etter 16 timer ble oppløsningen filtrert og filtratet konsentrert i vakuum, fulgt av silisiumdioksydgel-f lammekromatograf i (1056 MeOH:CH2Cl2) til oppnåelse av råprodukt (2,23 g). Råproduktet ble oppløst i eter (50 ml) og pentan (10 ml) og det resulterende bunnfall isolert som et hvitt, fast stoff (0,83 g, 30,0#), smp. 114-118°C (dek.) DCI/MS (M+l) 691. 400 MHz <i>H NMR (CDCI3) S: 8,55 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 6,95-7,3 (m, 8H), 7,2 (s, 2H), 5,78 (m, 1H), 4,2 (s, 1H), 3,9 (s, 1H), 3,8 (s, 2H), 3,4 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,5-2,4 (m, 8H).

Analyse beregnet for C35<H>35F2N5O5S:

C, 60,86; H, 5,25; N, 12,17

Funnet: C, 60,65; H, 5,32; N, 12,01.

Eksempel 12

6- fl - fl - Tb is ( 4- f luorf enyl ) metyllpiperazin- 4- yll - 3- propanyl-tiolpurin

Pentan (10 ml) ble tilsatt i til natr iumhydr id (0,3 g, 6,3 mmol, 5056 suspensjon i mineralolje), og blandingen ble omrørt under nitrogen. Pentanen ble dekantert, vannfri DMF (12 ml) ble tilsatt, og suspensjonen ble avkjølt til 0°C. 6-merkaptopurinmonohydrat (0,93 g, 5,5 mmol) ble tilsatt i små porsjoner i løpet av en 15 minutters periode. Til den lys beige-fargede, svakt uklare blandingen ble det etter ytterligere 10 min. ved 0°C tilsatt l-(l-klor-3-propanyl )-4-[bis(4-fluorfenyl )metyl]piperazin (2,0 g, 5,5 mol) oppløst i vannfri DMF (4 ml) i løpet av 5 min. Etter at tilsetningen var fullført fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur, og den ble om-rørt under nitrogen i 4 dager. DMF-materialet ble inndampet i vakuum (1 mm Hg) ved 50°C. Resten ble triturert i metylenklorid, og blandingen ble filtrert gjennom celitt. Filtratet ble vasket med vann (2 x 50 ml), tørket (natriumsulfat), filtrert, og inndampet i vakuum til oppnåelse av råproduktet (2,79 g). Silisiumddioksydgel-flammekromatografi ved anvendelse av 1056 metanol/metylenklorid ga det ønskede produktet (1,18 g, 4556), smp. 90-93°C. 300 MHz % NMR (CDCI3) S: 8,60 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,31 (m, 4H), 6,95 (m, 4H), 4,17 (s, 1H), 3,38 (m, 2H), 2,35-2,6 (m, 10H), 2,02 (m, 2H). DCI/MS (M+l) 481.

Analyse beregnet for C25H26<F>2N5S:

C, 62,61; H, 5,25; N, 17,53

C, 62,38; H, 5,46; N, 17,62

Eksempel 13

6- ri- r4- l" bis( 4 ' - f luorfenyl ) metylen~ l- l- pjperidinyl" l- 2-hydroksy- 3- propanyl11olpur inhemihydrat

Til benzyl-4-[bis(4-fluorfenyl)metylen]-1-piperidin (8,0 g, 21 mmol) oppløst i MeOH (140 ml) ble 10* Pd/C (4,0 g) dis-pergert i MeOH, tilsatt under nitrogen, fulgt av tilsetning av ammoniumformiat (6,3 g, 100 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt og tilbakeløpskokt. Den resulterende oppløsning ble filtrert over celitt under nitrogen. Inndampning i vakuum ga en olje som størknet ved henstand natten over til det debenzylerte piperidinderivatet (5,99 g, 10056).

Til det ovenfor isolerte piperidinderivatet (6,0 g, 21 mmol) oppløst i EtOH (60ml) med NaHC03 (1,8 g, 21 mmol) ble epiklorhydrin (1,7 ml, 22 mmol) i EtOH (20 ml) tilsatt dråpevis ved 0°C under nitrogen. Etter 30 min. fikk reaks jons-blandingen oppnå romtemperatur. Etter 24 timer ga fjerning av EtOH i vakuum råproduktet (7,86 g). Silisiumdioksydgel-flammekronratografi ved anvendelse av 1056 MeOHiCHgClg ga det rene klorpropylderivatet (4,0 g, 5056).

Til NaH (280 mg, 5,8 mmol, 5056 suspensjon i mineralolje, pentanvasket og -fjernet) i DMF (12 ml) ved 0°C ble 6-merkaptopurin (850 mg, 5 mmol) tilsatt i porsjoner i løpet av 15 min. under nitrogen. Etter 1 time ble det ovenfor opp-nådde klorid (2,08 g, 5 mmol) i DMF (14 ml) tilsatt i løpet av 15 min. ved 0°C under nitrogen. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i 3 dagerog ble deretter oppvarmet til 70°C under nitrogen i 1 dag. Oppløsningsmiddel-fjerning i vakuum og ekstraksjon av resten med CH2CI2 ga råprodukt (2,4 g). Silisiumdioksydgel-flammekronratografi ved bruk av 1056 MeOH:CH2Cl2 ga tittelf orbindelsen (1,28 g). Videre triturering av dette produktet med pentan (100 ml) ga rent produkt (0,73 g, 29 ,256), smp. 107-110°C (dek.). DCI/MS (M+l) 494. 400 MHz ^-H NMR (CDC13) S: 8,65 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), "7,16 (m, 4H), 6,9 (m, 4H), 4,2 (m, 1H), 33,55-3,65 (m, 2H), 2,4-2,7 (m, 2H).

Analyse beregnet for C26H25F2N50S*I/2H2O:

C, 62,13; H, 5,21; N, 13,94

Funnet: C, 62,24; H, 4,80; N, 14,38.

Eksempel 14

6- f 1- fl - Tb is( 4- klorfenyl) metyll piperazin- 4- yll- 2- hydroksy- 3-propanyltiolpurin' 5/ 4 hydrat

Et3N (0,7 ml, 5 mmol) ble tilsatt til 6-merkaptopurin (0,85 g, 5 mmol) i DMF (7 ml). Etter 5 min. ble l-(l-klor-2-hydroksy-3-propanyl)-4-[bis(4-klorfenyl)-metylpiperazin (2,07 g, 5 mmol) i DMF (13 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 5 min. under nitrogen. Etter 14 dager og filtrering av den resulterende reaksjonsblanding ble DMF-materialet fjernet i vakuum til oppnåelse av råproduktet. Silisiumdioksydgel-flammekromatografi ved bruk av 10* MeOH:CH2Cl2 ga det ønskede produkt (0,710 g) inneholdende noe DMF. Produktet ble opp-løst i CH2CI2 (100 ml) og ekstrahert med EtøO (2 x 25 ml) og mettet NaCl (1 x 25 ml), tørket over Na2S04, og CH2CI2-materialet ble fjernet i vakuum til oppnåelse av rent produkt (0,590 g, 23,3*), smp. 120-124°C (dek.). DCI/MS (M+l) 529. 400 MHz 1-H NMR (CDCI3) S: 8,6 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,25 (m, 8H), 4,2 (s, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 2,7(m, 2H), 2,3-2,6 (m, 8H).

Analyse beregnet for C25H26C12N60S-5/4H20:

C, 54,39; H, 5,20; N, 15,22

Funnet: C, 54,03; H, 4,76; N, 14,91.

Eksempel 15

6-f 3- r4- fbls( 4- f luorfenyl Imetyllpiperazin- l- yll- 2- hydroksypropoksyl- 9-( tetrahydropyran- 2- yl) purin

Til en omrørt blanding av 6-klor-9-(tetrahydro-2-pyranyl)-purin (2,387g, 10 mmol) i toluen (40 ml), pulverformig KOH (1,22, 21,4 mmol) og 18-krone-6 (0,132 g, 0,5 mmol) ble en oppløsning av 3-[4-[di-(4-fluorfenyl)metyl]-1-piperazinyl]-1,2-propandiol (3,8 g, 10,25 mmol) i toluen (80 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 5 min. Etter 3 timers omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen behandlet med iskaldt vann (70 ml). Det organiske laget ble separert og vasket med is-vann (4 x 70 ml), tørket (NagSC^), filtrert og inndampet i vakuum til oppnåelse av et skum (ca. 6 g) som ble eluert gjennom en silisiumdioksydgelkolonne ved middels trykk ved bruk av økende mengder av MeOH i CHgClg som elueringsmiddel. Fraksjonene ble oppsamlet til oppnåelse av flere hoved-komponenter. Den fraksjonen (I) som beveget seg hurtigst var bis-purinylforbindelsen (1,14 g). Det midtre fraksjonen var tittelforbindelsen (1,26 g, fargeløst skum) som myknet ved 115°C og smeltet ved 120-125°C. IR(KBr) cm-<1>: 3400, 1602, 1578, 1506, 1341, 1224; ^ NMR (CDC13) S: 8,52 (s, 1H, 2 eller 8-H), 8,14 (s, 1H, 2 eller 8-H), 6,9-7,4 (m, 8H, Ar-H), 5,76 (d, 1H, N-CH-0-C), 4,63 (m, 2H, 0CH2), 4,21 [s, 1H, CH(0-F)2], 4,20 (m, 3,79 (m, 1,5-2,9 (m); MS 565 (MH)+.

Analyse beregnet for: C30<H>34<F>2N5O3•I/4H2O:

C, 63,31; H, 6,11; N, 14,77

Funnet: C, 63,15; H, 5,85; N, 14,88.

Eksempel 16

6- f 3 - f4- bis( 4- fluorfenyl ) metyl~ l piperazin- l- yl- 2- hvdroksyl - propoksypurin 6 - [3- [4 - [bis (4-f luorfenyl )metyl]piperazin-l-yl]-2-hydroksy-propoksy]-9-(tetrahydro-2-pyranyl)purin (0,84 g, 1,488 mmol) ble oppløst i iseddik (50 ml), og den resulterende oppløsning ble fortynnet med vann (30 ml). Den vandige oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, inndampet til tørrhet, og resten ble behandlet med mettet vandig natriumbikarbonat (100 ml). Det utfelte faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann og eter. Den eteroppløselige delen av det faste stoffet var utvunnet utgangsmateriale. Den eteroppløselige delen ble ekstrahert på nytt med kokende eter/CHgClg (100 ml) og det uoppløselige faste stoffet ble isolert til oppnåelse av den rensede tittelforbindelsen (380 mg, 53*), smp. 147-155°C. IR (KBr) cm"<1>; 3327, 3365, 1605, 1506; <i>H NMR (DMS0-d6) S: 8,45 (s, 1E, 2 eller 8-H), 8,37 (br, 1E, 2 eller 8-H), 7,05-7,50 (m, 8H, År-H), 4,54 (m, 1E, OCEE), 4,38 (m, 1E, OCEE); MS(DCI): 481 (MH)<+>.

Analyse beregnet for: C25B26F2^6°2:

C, 62,49; H, 5,45; N, 17,49; F, 7,91 Funnet: C, 62,43; E, 5,27; N, 17,64; F, 7,76.

Eksempel 17

6- f 3- f 4- dif envlmetyl ) piperazin- l- yl1 - 2- hydroksypropoksyl- 9-( tetrahydro- 2- pyranylIpurin* 1/ 4 hydrat

Til en oppløsning av 6-klor-9-(tetrahydro-2-pyranyl)purin (2,387 g, 10 mmol) i toluen (50 ml) ble kaliumhydroksyd (1,22 g, 21,4 mmol), 18-krone-6 (0,132 g, 0,05 mmol), og 2-[(4-fenylmetyl)-l-piperazinyl]-1,2-propandiol (3,346 g, 10,25 mmol) tilsatt; blandingen ble omrørt kraftig i 2 timer ved romtemperatur og ble oppvarmet til 90°C 1 14 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen vasket med vann (4 x 100 ml); det organiske laget ble tørket (NagSC^), filtrert og inndampet til tørrhet i vakuum til oppnåelse av et skum (4,48 g). Rensing på en silisiumdioksydgel-kolonne ved eluering med økende andeler av MeOH i CH2C12 ga flere fraksjoner be-stående av en blanding av flere komponenter; ett sett fraksjoner inneholdt tittelforbindelsen som ble isolert som et skum, (0,63 g), smp.: 90°C (mykning), 100-110°C smelting. IR(KBr) cm-<1>; 3420, 1601, 1317; % NMR (CDCI3) S: 8,58 (s, 1H, 2 eller 8-H), 8,41 (s, 1H, 2 eller 8-H), 7,1-7,45 (m, 10H, Ar-H), 5,74 (m, 1H, N-CH-O-C), 4,58 (m, 2H, 0-CH2), 4,22 [s, 1H, CH(0)2], 4,13 og 2,80 (br s hver, 1H, 0CH2) 1,5-2,7 (br m, 16 H, N-CH2 og 0CH2); MS: 529 (MH)+.

Analyse besregnet for: 03(^36^03' 1/4H20:

C, 67,50; H, 6,90; N, 15,76

Funnet: C, 67,25; H, 6,70; N, 15,99.

Eksempel 18

6- r3- f4-( dif envlmetyl ) piperazin- l - yll - 2- hydroksypropoksyl - pur in

6-[3- [4-dif enylmetyl)piperazin-l-yl]-2-hydroksy-propoksy]-9-(tetrahydro-2-pyranyl)purin (0,89 g, 1,68 mmol) ble oppløst i iseddik (60 ml), og den resulterende oppløsning ble fortynnet med vann (40 ml). Den vandige oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 64 timer, og reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet i vakuum. Resten ble behandlet med 5* vandig natriumbikarbonat (40 ml) og det utfelte, faste stoffet ble ekstrahert med en blanding av eter:CH2Cl2 (3:1)

(lOOml). Det organiske laget ble filtrert, vasket med vann, tørket (Na2S04) og inndampet til oppnåelse av tittelforbindelsen som et fargeløst skum, 0,59 g (795é), smp. 115°C (mykning), 120-130°C (smelting). IR (KBr) cm-<1>: 3369, 3220,

1604", 1338, 1319, 1113; % NMR (DMS0-d6) S: 8,45 (s, 1H, 2 eller 8-H), 8,36 (s, 1H, 2- eller 8-H), 7,1-7,5 (m, 10H, Ar-H), 4,56 (m, 1H, OCHH), 4,37 (m, 1H, OCHH), 4,23 [s, 1H, CH(0)2]; MS 446 (MH)<+.>

Analyse beregnet for C25H28N6°2:

C, 67,55; H, 6,35; N, 18,91

C, 67,34; H, 6,42; N, 18,99.

Eksempel 19

4- r3- r4- l" bis( 4- f luorfenyl ) metvll piper az in- 1 - yll - 2- hydroksy-propylaminolpurin

En blanding av 6-klorpurin (0,728 g, 4,7 mmol), l-amino-3-[4-[bis(4-fluorfenyl)metyl]-1-piperazinyl]-2-propanol (1,73 g, 4,77 mmol) og trietylamin (1,36 ml, 9,5 mmol) i MeOH (20 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 7 dager, og oppløsnings-middelet ble fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i CHCI3 og deretter ekstrahert med vandig natriumbikarbonat (2 x 100 ml); den organiske fasen ble tørket over natriumssulfat og inndampet til oppnåelse av et fast stoff som ble renset ved flammekromatografi på silisiumdioksydgel med 5* MeOH i CHCI3. Produktet var et fargeløst, fast toff som ble triturert med eter, 1,5 g (70*), smp. 140-170°C; IR (KBr) 3000 cm-<1>; 300 MHz <*>H NMR (CDCI3); S 8,17 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,5-7,0 (m, 8H), 4,90 (br s, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,87 (br s, 1H), 3,7-2,0 (m, 12H); MS 480 (MH<+>).

Analyse beregnet for C25<H>27F2N70:

C, 62,62; H, 5,68; N, 20,45

Funnet: C, 622,55; H, 5,74; N, 20,10.

Eksempel 20

4- r3- r4- rbis ( 4- f luorf enyl ) metyllpiperazin- l- yl1 - 2- acetoksy-propylaminolpurin' 1. 75 hydrat

Trietylamin (0,15 ml, 1,08 mmol) og eddlksyreanhydrid (0,08 ml, 0,85 mmol) "ble tilsatt til en oppløsning av 4-[3-[4-[bis(4-fluorf enyl)metyl]piperazin-l-yl]-2-hydroksypropyl-amino]purin (350 mg, 0,730 mmol) i CH2C12 (5 ml), og oppløs-ningen ble omrørt i 18 timer. En ytterligere mengde trietylamin (0,11 ml) og eddiksyreanhydrid (0,04 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time. Blandingen ble ekstrahert med vandig natriumbikarbonat (2 x 20ml), tørket over natriumssulfat og konsentrert til oppnåelse av et glassaktig materiale (0,45 g). Rensing på silisiumdioksydgel med 2* MeOH i CHCI3 ga tittelforbindelsen som et fargeløst skum, 0,267 g (66*), smp. 110-155°C; IR (KBr) 1738 cm-<1>; 300 MHz <1>H NMR (CDCI3: S 8,42 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,5-6,9 (m, 8H), 5,24 (br s, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,87 (br s, 1H), 3,7-2,0 (m, 12H), 2,03 (s, 3H); MS 522 (MH<+>).

Analyse beregnet for C25H27F2N70*13/4H20:

C, 58,63; H, 5,92; N, 17,72

Funnet: C, 58,75; H, 5,37; N, 17,66.

Kardiotonisk aktivitet

Voksne bastardhunder ble bedøvet med natriumpentobarbital (45 mg/i.p.) og gitt kunstig åndedrett. Midlere arterietrykk (MAP) ble registrert fra en kanyleforsynt lårarterie og lege-midler ble infusert i en kanyleforsynt lårvene. Arterie-trykkpulsen ble benyttet for å starte et kardiotakometer for bestemmelse av hjertehastighet (HR). Venstre ventrikkeltrykk ble målt med et Miller-kateter og dP/dtju^s ble utledet. En høyre toraktomi ble foretatt, og myokardial kontraktil kraft

(CF)"ble målt med en Walton Brodie-spenningsmåler påsydd den høyre ventrikkelen. Ventrikkelmuskelen ble strukket for oppnåelse av en basislinjespenning på 100 g. En standard dose av dopamin (10-15 jig/kg/min i 3 min.) ble administrert for å bestemme myokardial respons overfor inotropisk stimulering.

Testforbindelser ble oppløst i et lite volum DMF fortynnet til en sluttkonsentrasjon på 10* i fysiologisk saltoppløs-ning. Alternativt, der det var mulig, ble et oppløselig hydrokloridsalt fremstilt ved tilsetning av 0,1 N HC1 fortynnet i fysiologisk saltoppløsning. Bærere ble testet i passende volumer og funnet å utøve mindre enn en 5* defekt på kontraktilkraften. For IV-studier ble det administrert forbindelser ved hjelp av infusjonspumpe (ett legemiddel pr. dyr) i mengder på 0,58-2,2 ml/min i tre til fire trinnvis økende doser. Hver dose ble infusert i løpet av 5 min. umiddelbart etter at defekten av den foregående dose var på topp. MAP, HR, dP/dtmakS og CF-responser ble kontinuerlig overvåket på et Beckman- eller Gold-registreringsapparat og uttrykt som en prosent forandring fra pre-legemiddelkontroll-verdier mot den kumulative dose av administrert legemiddel. For disse studiene representerer n antall testede dyr som ble benyttet.

Kvantifisering av den inotropiske virkningsgrad ble oppnådd ved beregning av den kontraktile kraft (CF) ED5Ø. Denne ble definert som dosen av forbindelsen som ga en 50* økning over basislinjen i myokardial kontraktil kraft. Verdien ble oppnådd fra tre til fire punktdose-responskurver under anvendelse av enten grafisk bestemmelse (n<3) eller lineær re-gresjonsanalyse (n>3). Data fra denne evaluering er vist i tabell 1. Tallene i parentes er antall undersøkte dyr. I dét nedenstående illustreres fremstilling av mellom-produkter .

Fremgangsmåte 1

3 - f 4 - fbis( 4- fluorfenyl) metyl1- 1- piperazinyll- 1. 2- propandiol- 0. 25 h<y>drat

Til en omrørt og oppvarmet oppløsning av 4-fluorbenzhydryl-piperazin (6,343 g, 22 mmol) i MeOH (75 ml), ble det langsomt tilsatt en oppløsning av glycidol (1,63 g, 22 mmol) i MeOH (25 ml) under nitrogen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, tilbakeløpskokt i 2 timer og inndampet til tørrhet. CH2C12 (4 x 100 ml) ble tilsatt til den sirupaktige resten, og blandingen ble inndampet til tørrhet. Den sirupaktige resten ble renset ved kromatografi på en silisiumdioksydgelkolonne (middels trykk). Eluering med 256-5* MeOH/CH2Cl2 ga tittelforbindelsen som en fargeløs sirup som ved forlenget evakuering dannet et hygroskopisk skum (5,84 g, 7356), smp. 40-50°C. IR (KBr) cm-<1>: 3625, 3575; % NMR (CDC13) S: 6,9-7,4 (m, 8H, Ar-H); [s, 1H, CH(0)2], 3,80 (m, 1H, HCOH), 3,73 og 3,49 (hver m, hver 1H, H0CH2), 3,8-2,3 (m, 10H, N-CH2); MS (DCI):363 (MH)+.

Analyse beregnet for C2qH24<F>2N202'1/4 H20:

C, 65,46; H, 6,73; N, 7,63

Funnet: C, 65,09; H, 6,66; N, 7,49.

Fremgangsmåte 2

3- r4-( difenylmetyl)- l- piperazinyll- 1. 2- propandiol

I en fremgangsmåte analog med den i fremgangsmåte 1 ovenfor ble 4-benzhydrylpiperazin (12,61 g, 0,05 mmol) i MeOH (50 ml) omsatt med glycidol (3,704 g, 0,05 mmol) i MeOH (20 ml) og opparbeidet til oppnåelse av tittelforbindelsen som et farge-løst, krystallinsk, fast stoff, 13,20 (81*), smp. 130-131°C (smp. 125-126°C rapportert av M. Verderame, J. Med. Chem., 11, 1090 (1968)).

Analyse beregnet for C£oH26N2^2<:>

C, 73,59; H, 8,03; N, 8,58

Funnet: C, 73,32; H, 8,21; N, 8,48.

Fremgangsmåte 3

l-( l- klor- 2- hydroksy- 3- propanyl )- 4 - fbls( 4- fluorfenyl ) - metvilpiperazinmonohydrat

Til en blanding av epiklorhydrin (3,5 ml, 0,05 mol) i etanol (12 ml) ved 0°C (isbad) og vannfritt NaHC03 (4,2 g, 0,05 mol) ble [bis(4-fluorfenyl)metyl]piperazin (14,4 g, 0,05) i etanol (200 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 45 min. under N2-Isbadet ble fjernet, og blandingen fikk nå romtemperatur. Etter 18 timer ble NaHCOs-materialet fjernet ved filtrering via en sintret glasstrakt, og etanolen i filtratet ble fjernet i vakuum til oppnåelse av råproduktet (21,3 g). Silisium-di oks sy dgel -fl ammekr ornat ograf i ved bruk av 2,0* MeOE^HgClg ga rent produkt (10,05 g, 52,9*) som en ravfarget olje. DCI/MS (M+l) 381. 400 MHz % NMR (CDC13) S: 7,3 (m, 4H), 6,95 (m, 4H), 4,2 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,5 (m, 4H), 22,4 (m, 4H).

Analyse beregnet for: Cgo<Hg>sClFgNgC^HgO:

C, 60,22; H, 6,32; N, 7,02

Funnet: C, 6,29; H, 6,21; N, 6,83.

Fremgangsmåte 4

l-( l- klor- 2- hydroksy- 3- propanyl)- 4-( difenvlmetyl)- pjperazin

Til en blanding av epiklorhydrin (5,1 ml, 0,065 ml) i etanol (13 ml) og vannfritt NaHC03 (0,065 mol, 5,46 g) ved 0°C ble difenylmetylpiperazin (16,4 g, 0,065 mol) i etanol (250 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 45 min. ved romtemperatur under N2. Etter 17 timer ble NaHC03-materialet fjernet ved filtrering via en sintret glasstrakt, og etanolen ble fjernet fra filtratet i vakuum, hvilket ga et hvitgult, fast stoff (21,5 g). Dette faste stoffet ga etter triturering med Et20 (300 ml) et bunnfall som ble filtrert og tørket i vakuum til oppnåelse av det rene produktet (5,11 g, 22,8*), smp. 114-116°C. DCI/MS (M+l) 345. 400 MHx % NMR (CDC13) S: 7,2-7,4 (m, 10H), 4,2 (s, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,55-3,7 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,45 (m, 8H).

Analyse beregnet for C2q<H>25C1N20:

C, 69,60; H, 7,20; N, 8,10

Funnet: C, 69,59; E, 7,,44; N, 7,96.

Fremgangsmåte 5

l-( l- klor- 2- hydroksy- 3- propanvl)- 4- benzvlpiperazin

Til en blanding av epiklorhydrin (3,92 ml, 50 mmol) i EtOE (25 ml) og vannfritt NaEC03 (4,2 g, 50 mmol) ble 1-benzyl-piperazin (8,66 ml, 50 mmol) i EtOE (lOOml) tilsatt dråpevis i løpet av 30 min ved 0°C under nitrogen. Etter 16 timer ble EtOE-materialet fjernet i vakuum, og råproduktet ble eluert gjennom silisiumdioksydgel (5* MeOE:CE2Cl2) til oppnåelse av rent produkt (10,12 g, 75,3*) som en ravfarget olje. DCI/MS (M+l) 269. 400 MBz % NMR (DCC13) S: 7,3 (m, 5E), 4,95 (m, 1H),"4,5 & 4,6 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 2,7 (m, 4H), 2,4 (m, 4H).

Analyse beregnet for C14<H>21CIN2O:

C, 62,50; H, 7,87; N, 10,40

Funnet: C, 62,41; H, 7,83; H, 10,35.

Fremgangsmåte 6

l-( l- klor- 2- hydroksy- 3- propanvl)- 4- piperonylpiperazin

Til en blanding av epiklorhydrin (3,9 ml, 50 mmol) i EtOH (25 ml) og vannfritt NaHC03 (4,2 g, 50 mmol) ble 1-piperonylpiperazin (11,0 g, 50 mmol) i EtOH (125 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 5 min. ved 0°C under nitrogen. Etter 16 timer og fjerning av EtOH i vakuum ble råmaterialet ført gjennom silisiumdioksydgel (vakuum, 5* MeOH:CH2Cl2) til oppnåelse av rent produkt (3,85 g, 26,4*) som en ravfarget olje. DCI/MS (M+l) 313. 400 MHz ^-H NMR (CDC13)S: 7,25 (s, 1H), 6,7-6,8 (m, 2H), 5,9 (s, 2H), 4,6 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,4 (s, 2H), 2,4-2,7 (m, 10H).

Analyse beregnet for C15<H>21N2O3CI:

C, 57,59; H, 6,77; N, 8,95

Funnet: C, 57,24; H, 6,84; N, 8,73.

Fremgangsmåte 7

1-( l- klor- 2- hydroksy- 3- propanyl)- 4-( 4- klorbenzhydryl) pipera-zinhemihydrat

Til en blanding av epiklorhydrin (3,92 ml, 50 mmol) i etanol (25 ml) og NaHC03 (4,2 g, 50 mmol) ble 4-klorbenzhydryl-piperazin (14,34, 50 mmol) i EtOH (150 ml) tilsatt dråpevis 1 løpet av 45 min. ved 0°C under nitrogen. Etter 20 timer ble EtOH fjernet i vakuum, og resten ble eluert gjennom silisiumdioksydgel ved bruk av 50* MeOHrCHgClg til oppnåelse av det rene produktet (3,40 g, 18,3*) som et hvitt, fast stoff, smp. 72-74°C. DCI/MS (M+l) 379; 400 MHz <*>H NMR (CDC13) S: 7,5-7,35 (m, 9H), 4,2 (s, 1H), 3,65 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,7-2,6 (m, 8H).

Analyse beregnet for C20<H>24C12N2°'1/2H2°:

C, 61,80; H, 6,44; N, 7,20

Funnet: C, 611,67; H, 6,37; N, 7,10.

Fremgangsmåte 8

l-( l- klor- 2- hydroksy- 3- propanyl )- 4- l" bis( 4- klorfenyl ) metvl1-piperazin

4,4'-diklorbenzhydrylpiperazin (6,0 g, 18,7 mmol) ble omsatt som angitt ovenfor med epiklorhydrin tiloppnåelse av tittelforbindelsen som en ravfarget olje, 3,67 g (49,8*). 100 MHz <!>h NMR (CDCI3) S: 7,3 (s, 8H), 4,2 (s, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,6 (d, 2H, J = 10Hz), 22,9 (m, 2H), 2,7-2,4 (m, 10H).

Fremgangsmåte 9

l-( l- klor- 2- hydroksy- 3- propoksv)- 4- karbetoksypipeazin- hemi-hydrat

Karbetoksypiperazin (7,28 ml, 50 mmol) ble omsatt som ovenfor med epiklorhydrin til oppnåelse av tittelforbindelsen som en klar olje (8,69 g (69,3*). DCI/MS (M+l) 251; 400 MHz % NMR (CDCI3) S: 4,15 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,9 (m, 1H), 3,6 (m, 2H),"3,5 (m, 4H), 2,6-2,4 (m, 4H), 22,5 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 1,25 (t, 3H, J = 7,11 Hz).

Analyse beregnet for Cio<H>19clN03"!/2 H20:

C, 46,24; H, 7,76; N, 10,78

Funnet: C, 46,58; H, 7,47; N, 10,65.

Fremgangsmåte 10

1- ( l- klor- 2- hydroksy- 3- propanyl )- 4- l" bis( 3 . 4 ' - trif luormetyl-fenvl) metvl1piperazin' 5/ 4hvdrat

3,4'-trifluormetylfenylpiperazin (1,7 g, 4,4 mmol) ble omsatt som ovenfor med epiklorhydrin til oppnåelse av tittelforbindelsen som en ravfarget olje, 1,23 g (74*). DCI/MS (M+l) 481; 400 MHz % NMR (CDC13) S: 7,68 (s, 1H), 7,6-7,4 (m, 7H), 4,39 (s, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,55-2,4 (m, 8H).

Analyse beregnet for C22<H>23C1F6N2°<*>5/4H20:

C, 52,54; H, 5,11; N, 5,57 Funnet: C, 52,48; H, 5,41; N, 5,22 Fremgangsmåte 11 l-( l- klor- 2- hvdroksv- 3- propanvl)- 4-( trifenylmetyl)- piperazin-• l/ 4hydrat l-(trifenylmetyl)piperazin (5,25 g, 16 mmol) ble omsatt som ovenfor med epiklorhydrin til oppnåelse av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (2,79 g (41,4*), smp. 91-94°C. DCI/MS (M+l) 421; 400MHz % NMR (CDCI3) S: 7,5-7,15 (m, 15H), 3,86"(m, 1H), 3,52 (d, 2H, J = 4,85 Hz), 2,9 (m. 2H), 2,8-2,4 (m, 10H).

Analyse beregnet for C26<H>29C1N2°"1/4^20:

C, 73,39; H, 6,99; N, 6,58

Funnet: C, 73,34; H, 6,83; N, 6,53.

Ffremgangsmåte 12

l- l" bis( 4- klorfenvl ) metvllpiperazin

Til 4-klorbenzhydrol (12,66 g, 50 mmol) i CH2C12 (200 ml) under nitrogen ble tionylklorid (10 ml, 137 mmol) tilsatt dråpevis i løpet av 15 min. Etter 18 timer og fjerning av oppløsningsmiddelet i vakuum ble råproduktet oppløst i CH2C12 (100 ml) og vasket med mettet NaHC03 (3 ganger), tørket over Na2S04 og konsentrert i vakuum til en tynn, ravfarget olje (12,53 g). Ved henstand i romtemperatur i 1 time oppsto krystallisering til dannelse av rent produkt (12,5, 88,4*) som et hvitt fast stoff, smp. 61-64°C. DCI/MS (M+l) 235. 400 MHz <1->H NMR (CDC13) S: 7>35 (m« 8H)» 6»05 (s» 1H)-

Analyse beregnet for C13H9<C>13<:>

C, 57,49; H, 3,34

Funnet: C, 57,69; H, 3,46.

Dette er en kjent forbindelse: Chem. Abstract, 1957, 51, 9717a.

Til piperazin (9,15 g, 106 mmol) i CHCI3 (200 ml) inneholdende kaliumiodid (2,66, 16 mmol) under en nitrogen-atmosfære ble bis(4-klorfenyl)klormetan (9,5 g, 35 mmol) i CHCI3 (100 ml) tilsatt dråpevis under omrøring i løpet av 45 min. Etter 6 dager ble reaksjonsblåndingen filtrert, konsentrert og råproduktet ble renset ved flammekronratografi ved bruk'av 10* MeOH i CH2C12 til oppnåelse av tittelforbindelsen som en tykk ravfarget olje. 400MHz ^-H NMR (CDC13) S: 7,25 (m, 8H), 4,25 (s, 1H), 2,9 (m, 4H), 2,3 (m, 4H).

Fremgangsmåte 13

f2S)- f-)-( l . 2- epoksypropyl)- 4- fbis( 4- f luorfenyl ) metvll - piperazin* l/ 4hydrat

Til NaH (0,9 g, 18,75 mmol, 50* suspensjon i mineralolje) på forhånd vasket med pentan i DMF (8 ml) ble4,4'-difluorbenzhydrylpiperazin (5,0 g, 17,4 mmol) i DMF (15 ml) tilsatt dråpevis under nitrogen i løpet av 15 min. ved 0°C. Etter 15 min. ved 0°C ble blandingen oppvarmet til romtemperatur. Etter 2 timer ble blandingen avkjølt til 0°C, (2R)-(-)-glycidyltosylat (4,0 g, 17,5 mmol) i DMF (16 ml) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer under nitrogen. Etter filtrering gjennom celitt ble blandingen konsentrert i vakuum (1 mm Hg, 55°C), og resten ble oppløst i CH2C12. Refiltrering av oppløsningen, kon-sentrering og flammekronratografi av den resulterende oljen gjennom silisiumdioksydgel ved bruk av 10* MeOH:CH2Cl2 ga tittelforbindelsen som en ravfarget olje, 4,66 g (82,6*); DCI/MS (M+l) 345; 400 MHz ^H NMR (CDCI3) S: 7,4 (m, 4H), 7,0 (m, 4H), 4,25 (s, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 2,7-2,4 (m, 8H), 2,3 (m, 2H); [S]<g2> -7,5° (5* i EtOH).

Analyse beregnet for C2q<H>22<F>2Nq<*>1/4H20:

C, 68,89; H, 6,50; N, 8,03

Funnet: C, 69,17; H, 6,53; N, 8,02.

Fremgangsmåte 14

( 2R )-( +)-( 1 . 2- epoksypropyl)- 4- l" bis( 4- f luorfenyl ) metyl" l - pjperazinhydrat

Ved bruk av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet ovenfor ble (2S)-(+)-glycidyltolysat (2,0 g, 8,76 mmol) benyttet for fremstilling av tittelforbindelsen som en ravfarget olje. 2,57 g (77,8*); DCI/MS (M+l) 345: 400MHz ^ NMR (CDC13) S: 7,35 (m, 4E), 6,96 (m, 4H), 4,2 (s, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,45-2,3 (m, 8H), 2,2 (m, 2H); [S]<g2> +7,2° (5* i EtOH).

Analyse beregnet for C2oH22F2N2°"H20:

C, 66,68; H, 6,67; N, 7,73

C, 66,51; H, 6,38; N, 7,73

Fremgangsmåte 15

6- klor- 9-( tetrahydro- 2- pyranylInurin

Til en oppvarmet (60°C) oppslemming av 6-klorpurin (20 g, 0,1294 mol)og p-toluensulfonsyremonohydrat (0,35 g), ble dihydropyran (13,4 ml, 0,172 mol) tilsatt under omrøring i løpet av 30 min. Etter ytterligere 30 min. ved oppvarming fikk blandingen avkjøles til romtemperatur i 1 time. Konsentrert ammoniumhydroksyd (12 ml) ble tilsatt, og omrøring ble fortsatt i 5 min. Oppløsningen ble vasket med vann (4 x 70 ml), og det organiske laget ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum til dannelse av en sirup (ca. 29 g) som langssomt krystalliserte ved henstand. Ekstraksjon med kokende heksan ga produktet som et fast stoff, 24,36 g i to porsjoner (78*), smp. 70-71°C.

Analyse beregnet for C10<E>11CIN4IO:

C, 50,32; H, 4,65; N, 23,47

Funnet: C, 50,25; E, 4,59; N, 23,25

Dette er en kjent forbindelse: R. K. Robins et al., J. Amer. Chem. Soc, 83, 2574 (1961).

Fremgangsmåte 16

l-( l- klor- 3- propanyl)- 4- fbis( 4- fluorfenyl) metyllpiperazin

Pentan (10 ml) ble tilsatt til natriumhydrid (0,50 g, 11 mmol av 50* suspensjon i mineralolje), og blandingen ble om-rørt under nitrogen. Pentanen ble dekantert. Vannfri DMF (12 ml) ble tilsatt, og suspensjonen ble avkjølt til 0°C. Bis(4-fluorfenyl)metylpiperazin (2,9 g, 10 mmol) i vannfri DMF (14 ml) ble tilsatt ved 0°C i løpet av 10 min. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter 1 time ble blandingen avkjølt til 0°C, og til den lysegrønne oppløsningen ble l-klor-3-brompropan (5 ml, 50 mmol) i vannfri DMF (5 ml) tilsatt i løpet av en periode på 10 min. Blandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur i 72 timer. Oppløsningsmidlene ble inndampet i vakuum (1 mm Eg) ved 50°C. Resten ble triturert i metylenklorid, og filtrert gjennom celitt. Filtratet ble vasket med vann (2 x 100 ml), tørket (natriumsulfat), filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum til oppnåelse av klorpropyl-råproduktet (3,65 g). Pentan (50 ml) ble tilsatt, og neste dag ble det pentan-uoppløselige faste stoffet fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet i vakuum til oppnåelse av tittelforbindelsen (2,3 g, 75*) som en klar, fargeløs olje. 100 MEz NMR (CDCI3) S: 7,32 (m, 4E), 6,95, (m, 4E), 4,2 (s, 1E), 3,57 (m, 2E), 2,2-2,6 (m, 10E), 1,9 (m, 2E). DCI/MS (M+l) 361.

Analyse beregnet for C2()E23C1F2N2:

C, 65,83; H, 6,35; N, 7,68

Funnet: C, 65,59; H, 6,42; N, 7,63.

Fremgangsmåte 17

1- fl - ( 2 . 3- epoksy ) propyl1 - 4- l" bis( 4- f luorfenyl Imet vil piper az in

En oppløsning av 4,4'-difluorbenzhydrylpiperazin (28,83 g, 100 mmol) i acetonitril (250 ml) ble tilsatt til en iskald blanding av epibromhydrin (9,1 ml, 110 mmol) og vannfritt kaliumkarbonat (15,2 g, 110 mmol) i acetonitril (150 ml) i løpet av 40 min. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 100 timer, filtrert, og de faste stoffene ble vasket med metylenklorid. De kombinerte filtratene ble konsentrert til tørrhet til dannelse av en olje som ble eluert gjennom en silisiumdioksydgel-flammekromatografisk kolonne ved bruk av 2- 3* metanol/metylenklorid til oppnåelse av tittelforbindelsen som et glassaktig materiale, 23,98 (69,6*); 300 MHz % NMR (CDC13) S: 7,4-6,9 (m, 8H), 4,22 (s, 1E), 3,09 (br m, 1E), 22,8-2,25 (m, 12E); MS 345 (MH<+>).

Analyse beregnet for C2o<H>22^2^2^:

C, 69,75; E, 6,44; N, 8,13; F, 11,50 Funnet: C, 69,73; E, 6,49; N, 8,19; F, 11,66.

Fremgangsmåte 18

l- amino- 3- r4- rbis( 4- fluorfenyl) metyl1- 1- piperazinvi1- 2-propanol

En oppløsning av l-[l-(2,3-epoksy )propyl]-4-[bis-(4-fluorfenyl)metyl]piperazin (8,9 g, 25,8 mmol) og flytende ammoni-akk (20 ml)i EtOE (40 ml) ble oppvarmet i en teflon-reaksjonsbeholder 1 en bombereaktor ved 110°C i 28 timer. Oppløsningen ble deretter inndampet til tørrhet til dannelse av ca. 10 g av et glassaktig materiale som ble renset ved bruk av flammekromatografi på silisiumdioksydgel og økning av andelene av metanol i metylenklorid for oppnåelse av produktet som en olje som størknet ved vakuumtørking, 5,7 g (61*), smp. 45-47°C. IR (netto) 3350 cm-<1>; 300 MHz ^H NMR (CDC13) 5: 7,4-6,9 (m, 8E), 4,21 (s, 1E), 3,68 (br m, 1E) 2,8-2,2 (m, 12E); MS 362 (ME<+>).

Analyse beregnet for: C20H25F2N3O:

C, 66,46; E, 6,97; N, 11,63

Funnet: C, 66,21; E, 7,10; N, 11,63.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 6-substituerte purinylpiperazinderivater med formelen: hvor X er valgt fra S, 0, NH og NR^ hvor R-^ er C1-C4 alkyl; M er valgt fra CH2, CHOH, CH0R2 og CHOC0R2, og hvor R2 er valgt fra rett eller forgrenet C^-Cg alkyl, fenyl og substituert fenyl hvor substituenten er C^- C^ alkoksy; Q er hydrogen, halogen, amino eller C1-C4 alkyl; Y er N eller C=; Ar^°S År2 er uavhengig valgt fra hydrogen, fenyl eller substituert fenyl hvor substituenten er CF3 eller halogen, og Ar3 er hydrogen eller fenyl; R er valgt fra H, C1-C4 alkyl eller tetrahydropyranyl; og de optisk aktive isomerene derav; forutsatt at minst en av Ar^, Ar2 og Ar3 er fenyl, og når Y er C=, så er bare Ar^ og Ar2 til stede, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med formelen: med en piperazinforbindelse valgt fra eller 2) hvor X er S og Y, Ar^, Ar2 og Ar3 har de ovenfor angitte betydninger, i nærvær av en base, eller b) omsetter en forbindelse med formelen: hvor L er en egnet avspaltningsgruppe, og 0 og R har den ovenfor angitte betydning, med en substituert piperazinforbindelse med formelen: hvor X er NH, NR^ eller 0, og Y, Ar^, Ar2 og Ar3 har de ovenfor angitte betydninger, eller c) når M er CH0C0R2, omsetter en forbindelse med formelen: hvor X, Y, Q, R, År^, Ar2 og Ar3 har de ovenfor angitte betydninger, med et syreklorid med formelen: i nærvær av en base, hvor R2 er C^-Cg laverealkyl, fenyl eller substituert fenyl hvor substltuenten er C1-C4 alkoksy; eller med R2I når M er CH0R2, eller d) omsetter en forbindelse med formelen: med en klorhydrinforbindelse med formelen: for dannelse av en alkohol med formelen: og omsetter det dannede produkt med en benzhydrylpiperazin-forbindelse med formelen:

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6-[1- [1- [bi s(4-fluorofenyl )metyl]piperazin-4-yl]-2-hydroksy-3-propanyltio]purinhemihydrat, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (2S)-( + )-[l-[l-[bis(4-fluorfenyl )metyl]piperazin-4-yl]-2-hydroksy-3-propanyltio]purin, karakterisert ved at anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (2R)-(-)-6-[l-[l-[bis( 4 -f luorfenyl )metyl] piperazin-4-yl] -2-hydroksy-3-propanyltio]purin, karakterisert ved at anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6-[ 1- [1- [bi s(4-klorfenyl)metyl]piperazin-4-yl]-2-hydroksy-3-propanyltio]purin*5/4 hydrat, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.