JPH01279887A - ６―置換プリニルピペラジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ここでさらに定義する、式：の化合物の関す
る。これらお化合物は心臓血管剤として有用である。そ
れらは陽性の変力活性を有しそして、ことに心臓の拍出
（ｃａｒｄｉａｃｅｊｅｃｔｉｏｎ）を改良するための
強心剤として、とくに急性または慢性の心不全の調１ｍ
　（ｓ　ｅｔｔｉｎｇ）において、有用である、化合物
は、また、不整脈の処置または予防のための抗不整脈剤
として有用である。

本発明を要約すれば、６−置換プリニルピペラジン誘導
体および前記誘導体を合成する方法を記載する。６−置
換プリニルピペラジン誘導体は、強心剤および抗不整脈
剤として有用である。

英国特許出願第ＧＢ２１８６５７３号およびドイツ国特
許出願第ＤＥ３７０３６３３号は、強心および抗不整脈
活性をもつかつ次の式を有する、プリン誘導体に関する
： ｐ。

式中、Ｒは置換されていてもよいジフェニルアルキル基
である。上の式の側鎖は環の窒素原子に結合している。

米国特許第４．４６０．５８６号は、式：の３−アミノ
プロポキシアリール誘導体に関する。

これらの化合物は、強心、抗不整脈およびα−およびβ
−アドレノセプター遮断剤として有用である。この米国
特許は、種々の４−置換インドール誘導体を特許請求す
る、発行されたｌ系列の特許の１つである。

本発明は、一般式： 式中、 ＸはＳ、Ｏ，ＮＨおよびＮＲＩから選択され、ここでＲ
４はＣ，−Ｃ，−低級アルキルであり、ＭはＣＨ，、Ｃ
ＨＯＨ、ＣＨＯＣＯＲｓおよびＣＨＯＲｘから選択され
、ここでＲ３は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ，−Ｃ，−
低級アルキル、フェニルおよび置換フェニルから選択さ
れ、ここで置換基はＣＩ　　Ｃ４−低級アルコキシ、Ｃ
Ｆ、％ハロおよびＣ，−Ｃ４−低級アルキル、ＮＯ，お
よびＣＮであり、 ＹはＮ１Ｎ　（ＣＨりｎ　（ここでｎはθ〜４である）
またはＡｒ、、Ａｒ２およびＡｒｓが結合する炭素原子
に結合する二重結合を有する炭素原子（Ｃ−）であり、 Ａｒ、、Ａｒ、およびＡｒｌは、水素、Ｃ，−Ｃ６−低
級アルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は
ＣＩ　　Ｃ４−低級アルキル、Ｃｒ　　Ｃ＊−低級アル
コキシ、ＣＦ、、ハロおよびバーハロ、例えば、フルオ
ロ、クロロ、ブロモおよびヨウド、ＮＯ３およびＣＮで
ある）、ナフチル、ピリジルおよびチエニルから独立に
選択され、 ２はＨ，ＣＮ、　ＣＯｘＲｓ　（ココテＲｓはＨまたは
Ｃｔ　　Ｃａ−低級アルキルである）、Ｃ１−０４−低
級アルキル、ハロ、例えば、クロロ、ブロモ、ヨウドま
たはフルオロおよびＯＨから選択され、 ＲはＨ，Ｃｌ−Ｃ４−低級アルキル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、ベンジル、Ｃ２−ｃｏ−低ｍアルケニ
ル、Ｃ，−Ｃ，−アルキニル、テトラヒドロピラニルお
よびテトラヒドロフラニルから選択され、 Ｑはハロ、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨ
ウド、アミノ、Ｃｓ−Ｃｍ−低級アルキルおよびＯＨで
ある、 の６−置換プリニルピペラジン誘導体に関する。

また、６−置換プリニルピペラジン誘導体の光学的に活
性な異性体が包含される。

上の式において、Ａｒ、、Ａｒ２およびＡｒ３の少なく
とも１つは芳香族であり、モしてＹが二重結合（Ｃ＝）
であるときのみ、ＡｒＩおよびＡｒ。

は存在する。

上の一般式の化合物は、心臓血管剤として、とくに強心
剤として、有用でありそして、また、抗不整脈剤として
有用である。

本発明は、最も広い意味において、陽性の変力活性（ｉ
ｎｏｔｒｏｐｉｃ　　ａｃｔｉｖｉｔｙ）を示す、６−
置換プリニルピペラジン誘導体に関する。

Ｘがイオウである本発明の化合物は、反応図１に概略さ
れるように調製できる。

説吐殺 この場合において、適当に置換された６−メルカプトプ
リン誘導体１を塩基、例えば、アミン（例えば、トリエ
チルアミン）、金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウム）、金属水素化物（例えば、水
素化ナトリウム）で不活性溶媒、例えば、ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロ７ラン（ＴＨＦ
）中で処理する。そのようにして生成したアニオンを適
当に置換されたアルキル化剤、例えば、クロライド２ま
たはエポキシド３と反応させ、そして反応成分を約２〜
２００時間、約０〜１００℃の温度において反応させて
、本発明の化合物４を生成する。

アルキル化剤として有用したクロライド３およびエポキ
シド３は、商業的に入手可能なであるか、あるいは化学
的文献に記載されか当業者にとって入手可能な手順によ
って調製できる。

あるいは、Ｘがイオウ（Ｓ）　、ＮＨ，ＮＲ，または酸
素（０）である、本発明の化合物は、反応図２に概略的
に示す手順によって調製することができる。６員の環上
の６＝位置における適当な離脱基（Ｌ）を有する、適当
に置換されたプリン５を、Ｘが酸素である適当に置換さ
れたアルコールと、ＸがＮＨまたはＮＲ，であるアミン
と、またはＸがイオウであるメルカプタンと、適当な溶
媒、例えば、ベンゼン、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯま
たはＴＨＦ中で反応させる。離脱基（Ｌ）として、クロ
ロ、ブロモまたはトシル基を使用できる。

プリン出発物質は、置換されていないか、あるいはＮ−
９位置において置換されることができる。

この反応は塩基および／または触媒の存在下に実施でき
る。使用できる適当な塩基は、アルカリ金属およびアル
カリ土類金属の水酸化物および水素化物、例えば、水酸
化ナトリウムまたは水酸化カリウム、および水素化ナト
リウムまたは水素化カリウム、およびナトリウム金属ま
たはカリウム金属を包含する。この反応は、また、転相
剤またはクラウンエーテル触媒、例えば、１８−クラウ
ン−６中で実施できる。Ｎ−９における基が保護基であ
るとき、それは酸（Ｒがテトラヒドロピラニルまたはテ
トラヒドロフラニルであるとき）または水添分解（Ｒが
ベンジルであるとき）によって除去できる。

模吐創 ■ 本発明の化合物は、また、反応図３に概略的に示すよう
にして調製することができる。適当に置換された酸クロ
ライド８を、酸クロライド、例えば、アセチルクロライ
ドまたはプロピオニルクロライド、あるいは対応する酸
無水物と、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはピリ
ジンの存在下に、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦまたは塩
化メチレン中で反応させて、エステル誘導体９（Ｒ４は
Ｃ０Ｒ２であり、ここでＲ１は上に定義した通りである
）を生成する。ヨウ化アルキル、例えば、ヨウ化メチル
をアルキル化剤として使用であるとき、この反応は一般
に強塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたは水素化ナト
リウムの存在下に実施して、エーテル誘導体１０（Ｒａ
＝Ｒ＊、ここでＲ８は上に定義した通りである）を生成
する。例えば、Ｒがテトラヒドロピラニルである場合に
おいて、保護基は温和な酸、例えば、希塩酸を使用する
加水分解によって除去できる。

Ｘがイオウである本発明の化合物は、また、反応図４に
概略的に示されるように調製することができ、ここで適
当に置換された６−メルカプトプリン誘導体ｌを、ラセ
ミ体または光学的に活性な形態［（２Ｒ）−（−）また
は（２３）−（＋）］のエピクロロヒドリンまたはグリ
シジルトシレートで適当な溶媒、例えば、エタノール、
アセトニトリル、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ中で処理する。

この反応は、約Ｏ〜５０℃の温度において、約数時間〜
約ＩＯ日間実施して、クロライドの誘導体ｌｌを生成す
る。この反応は、必要に応じて、塩基、例えば、重炭酸
ナトリウムの存在下に実施できる。

クロライド誘導体１１を、適当に置換されたベンズヒド
リルピペラジン１２で、そのままの形態で、あるいは溶
媒の存在下に、約数時間〜数週間処理すると、プリニル
ピペラジン誘導体１３がラセミ体または光学的に活性な
形態で得られる。使用できる適当な溶媒は、メタノール
、エタノール、ＤＭＦおよびＤＭＳ○を包含する。

反応図３ ９、Ｒ４−ＣＯＲ。

１０ＳＲａ−１ 反応図４ ＳＨ ベンズヒドリルピペラジン１２は、商業的に入手可能で
あるか、あるいは当業者に知られている文献の手順に従
って調製することができる。非対称のトリアリール化合
物は、芳香族カルボン酸誘導体、例えば、エチル２−ナ
フタレンカルボキシレートを有機金属試薬、例えば、２
−ピリジルリチウムと、制御した条件下に反応させて、
２−ナフチル２−ピリジルケトンを生成することによっ
て調製できる。次いで、これを有機金属試薬、例えば、
２−チエニルリチウムと反応させて、１−（２−す７チ
ル）−１−（２−ピリジル）−１−（２−チエニル）メ
タノールを生成できる。次いで、このアルコールをハロ
ゲン化剤、例えば、塩化チオニルと、手順１２に記載す
る方法に類似する方法で、反応させて、対応するクロロ
メタン誘導体を生成することができる。手順１２に記載
する方法に類似する方法で、とペラジンとの反応により
、必要なピペラジン誘導体を生成する。この手順におい
て芳香族カルボン酸誘導体を変化させかつ有機金属試薬
を選択することによって、種々のトリス−およびビスー
非対称ベンズヒドリルピペラジン誘導体を調製できる。

活性成分として本発明の化合物を製薬学的担体と緊密に
混合して含有する製薬学的組成物は、普通の製薬学的技
術に従って調製することができる。

担体は、投与、例えば、静脈内、経口的または非経口的
投与について望む調製物の形態に依存して、広い種々の
形態を取ることができる。組成物は、また、エゾールに
よって投与できる。経口的投与の形態の組成物を調製す
るとき、通常の製薬学的媒質、例えば、水、グリコール
、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などを、経
口的液状調製物（例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶
液）の場合において、あるいは担体、例えば、澱粉、糖
、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを、経口
的固体の調製物（例えば、粉末、カプセル剤および錠剤
）の場合において使用できる。投与が容易なため、錠剤
およびカプセル剤は最も有利な経口的投与の単位の形態
を表し、この場合において固体の製薬学的担体が明らか
に用いられる。必要に応じて、標準技術によって錠剤を
糖被覆または腸被覆することができる。非経口的投与の
ため、担体は通常無菌の水含むが、他の成分を、例えば
、溶解性または保存の目的で、含めることができる。

注射可能な懸濁液は、また、調製することができ、この
場合において適当な液体の担体、懸濁剤などを使用でき
る。製薬学的組成物は、一般に、投与単位、例えば、錠
剤、カプセル剤、粉末、注射、茶さじ一杯など、約０、
Ｏ１〜約５０ｍｇ／ｋｇ。

好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの活性成分を含
有するであろう。

以下の実施例により、本発明をさらに詳しく説明する。

これらの実施例は本発明を例示することを意図するが、
本発明を限定しない。実施例における化合物のあるもの
は、水和物として得られた。

水は、水和物から、この化合物の融点以下の温度におい
て乾燥することによって除去できる。

実施例１ ６−　［１−［１−［ビス（４−フルオロフェニル）メ
チルｊ　ピペラジン−４−イル］−２−ヒドロキシー３
−プロパニルチオ］プリン半水和物ＤＭＦ（７ｍ＜２）
に、６−メルカプトプリン（５ミリモル、０．８５ｇ）
を少しずつ加え、溶液を室温でＮ、下に５分間撹拌した
。ＥｔｓＮ（５ミリモル、０．６９ｍ１２）を滴下によ
り加えた。５分の後、ＤＭＦ（５ｍＱ）中の１−（１−
クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）−４−［ビ
ス（４−フルオロフェニル）−メチル］　ピペラジン（
５ミリモル、１．９ｇ）をＮ、下に室温で５分間にわた
り滴下により加えた。２２時間の後、焼結ガラス漏斗を
とおしてろ過しモしてろ液を蒸発させた（１．ｏｍｍＨ
ｇｓ　５０℃、撹拌）。１０％Ｍ　ｅ　ＯＨ：　ＣＨｘ
　Ｃ１！を使用する粗生成物（２，３４ｇむのシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィーにより純粋な生成物、
０．６３０ｇ（２５，４％）、融点１１５−１１６℃（
分解）を得た。

ＤＣＩ／ＭＳ　（Ｍ＋１）４９７．４００ＭＨｚ凰Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　、）　　δ　：　　８．６　　（
Ｓ、　　　ｌ　　Ｈ）。

８．２５　　（ｓ、　　ＩＨ）、７．３５　　（ｍ、４
Ｈ）。

６．９５　　（ｍ、４Ｈ）、４．２　　（ｓ、ＩＨ）。

４．１５　（ｍ、Ｉ　Ｈ）、３．４５及び３．６　（ｍ
。

２Ｈ）、２．６５　　（ｍ、２Ｈ）、２．６　　（ｍ。

４Ｈ）、　　２．４　　（ｍ、　　４Ｈ）。

分析、　ＣｚｓＨ２＠Ｆ　２Ｎ　ｇｏ　Ｓ　ｌ／２Ｈｓ
ｏに対する計算値： Ｃ，５９，４０；Ｈ，５，３８；Ｎ、　１６．６２実測
値： Ｃ，５８，８８；Ｈ，５，３４；Ｎ、１６．５６゜実施
例２ （２ｓ）−（＋）−６−［１−［１−［ビス（４−フル
オロフェニル）メチル１　ピペラジン−４−イル］−２
−ヒドロキシー３−プロパニルチオ］フリン ０°ＣのＤＭＦ（１２ｍ１２）中のＮａＨ（０，５６ｇ
。

１１．６ミリモル、ペンタンで予め洗浄された鉱油中の
５０％懸濁液）に、６−メルカプトプリン（１，９７ｇ
、１１．６ミリモル）を１０分間にわたり少しずつ加え
た。ＤＭＦ（１０ｍ１２）中の（２ｓ）−（−）−（１
，２−エポキシプロピル）−４−［ビス（４−フルオロ
フェニル）メチル］　ピペラジン（４，０ｇ、１１．６
ミリモル）を５分間にわたり０℃で滴下により加えた。

更に５分の後反応混合物を室温に加温せしめそして７２
時間撹拌した。

ＤＭＦを真空（１ｍｍＨｇ、５５℃）中で除去し、残留
物をＣＨ２Ｃｌ　！（ｌ　ＯＯｒｎＱ）に溶解した。溶
液をセライトを通してろ過し、濃縮しそして残留物をｌ
Ｏ％ＭｅＯＨ：ＣＨ，ＣＩ２を使用するシリカゲルでの
フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固
体として標題の化合物、■−３７ｇ（２３％）、融点１
１８−１２０°Ｃ（分解）が得られた。

ＤＣＩ／ＭＳ　　（Ｍ＋１）４９７．４００ＭＨｚ’Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、）　　δ：　８．６５（ｓ　、
ｌ　Ｈ）。

８．２　　（ｓ、ＩＨ）、７．３５　　（ｍ、４Ｈ）　
　。

６．９８　　（ｍ、４Ｈ）、４．２　　（ｓ、ＩＨ）。

４．１８　　（ｍ、ＩＨ）、３，６５−３．４５　　（
ｍ。

２Ｈ）、２．７−２．４　　（ｍ、ｌ０Ｈ）；　　［α
］　１３＋７．３’　　（５％、ＥｔＯＨ中）。

分析、Ｃ□Ｈ□Ｆ　、Ｎ　ｓｏ　Ｓに対する計算値：Ｃ
，６０，４６ｉＨ，５，２８；Ｎ、１６．９２実測値： Ｃ，６０，１２；Ｈ，５，４３；Ｎ、１６．９４゜実施
例３ （２Ｒ）−（−）−６−［１−［１−［ビス（４−フル
オロフェニル）メチル］　ピペラジン−４−イル］−２
−ヒドロキシー３−プロパニルチオ］プリン （２Ｒ）−（＋）−（１、２−エポキシプロピル）−４
−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］　ピペラジ
ン（２，１８ｇ、６．３３ミリモル）を使用して、実施
例２と同様にして、白色結晶性固体、０．６１ｇ（２０
％）、融点１１８−１２０°Ｃ（分解）、として標題の
化合物が単離された。

ＤＣＩ／ＭＳ　（Ｍ＋１）４９７．４００ＭＨｚ’Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ　りδ：　８．６３（ｓ、ＩＨ）。

８．２０　（ｓ、ＩＨ）、７．３２　（ｍ、４Ｈ）。

６．９５　（ｍ、４Ｈ）、４．２０　（ｓ、ＬＨ）。

４．１　５　　Ｃｍ、　　ｌ　Ｈ）、３．５５　　（ｍ
、２Ｈ）。

２．７−２．４　　（ｍ、ｌ０Ｈ）；［α］　’１に−
７，３゜（ＥｔＯＨ中５％中）。

分析、ＣｘｓＨｚａＦ　２Ｎ　ｓｏ　Ｓに対する計算値
：Ｃ，６０，４６；Ｈ，５，２８、Ｎ、１６．９２実測
値： Ｃ，６０，３１；Ｈ，５，７１；Ｎ、１６．５３゜実施
例４ ６−［２−ヒドロキシ−３−（１−（ジフェニルメチル
）ピペラジン−４−イル）プロパン−１−イル］　トリ
オプリン半水和物 ＤＭＦ（６ｍＱ）に、水酸化ナトリウムペレット（２０
０＋ｎｇ、５ミリモル）及び６−メルカプトプリン−水
和物（０，８５ｇ、５ミリモル）を加えた。

反応混合物を撹拌しそして窒素下に３０分間８０℃に加
熱した。殆ど透明な溶液を室温に冷却しそしてＤＭＦ（
ｌｏｍｆｆ）中の１−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−
３−プロパニル）−４−（ジフェニルメチル）ピペラジ
ン（１，７２ｇ、５ミリモル）を５分以内に加えた。窒
素下に７２時間撹拌の後、混合物を焼結ガラス漏斗上の
セライトをとおしてろ過しそして漏斗をＤＭＦ（２Ｘ　
５　ｍｏ）で洗浄した。

ろ液から溶媒を５０℃、１．ＱｍｍＨｇで蒸発させると
、残留物が得られ、このものをｌＯ％メタノール／塩化
メチレンで摩砕した。ろ過により未反応の６−メルカプ
トプリン（０，５ｇ）を除去した。

溶離剤としてｌＯ％メタノール／塩化メチレンを使用す
るシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより
溶液を精製した。生成物は所望の画分の濃度により単離
されそしてｎ−ペンタンでの摩砕により精製されて、標
題化合物（０，３５ｇ。

１５．０％）、融点１０５−１１０℃（分解）、が得ら
れた。

ＤＣＩ／ＭＳ　　Ｍ＋１　４６１．ｌＯＯＭＨｚ’Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄ　ａ）δ：８．６（ｓ。

ＩＨ）、８．１８　（ｓ、Ｉ　Ｈ）、７．２−７．４　
（ｍ。

１０Ｈ）、４．２１　（ｓ、ＩＨ）、４．２０　（ｍ。

ｌ　Ｈ）、３．５　（ｍ、２Ｈ）、２−６　（ｍ、２Ｈ
）。

２．５−２．６　（ｍ、８Ｈ）。

分析、Ｃ□ＨｚａＮ　ｓＯＳ　ｌ７ｘＨ！Ｏに対する計
算値： Ｃ，６３，９４；Ｈ，６，２２；Ｎ、　１７．９０実測
値： Ｃ，６４，０４；Ｈ，６，５１；Ｎ、１７．８６゜実施
例５ ６−　［１−Ｎ−（ベンジル）ピペラジン−４−イル］
−２−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］プリン　モノ
マロネート・５／２水和物６−メルカプトプリン（０，
８５ｇ、５ミリモル）及びＥ５Ｎ（０，７ｍＱ、５ミリ
モル）をＤＭＦ（７ｍＱ）に加えた。１０分の後、ＤＭ
Ｆ（１０ｍ１２）中の１−（ｌ−クロロ−２−ヒドロキ
シ−３−プロパニル）−４−ベンジルピペラジン（１，
２７ｇ。

５ミリモル）を窒素下に５分間にわたり滴下により加え
た。９６時間の後、ＤＭＦを真空中で除去して粗生成物
（１，９９ｇ）を得た。シリカゲル及びｌＯ％ＭｅＯＨ
：ＣＨ２Ｃ１、を使用するフラッシュクロマトグラフィ
ーにより、純粋な塩基（１，ＯＩｇ、５２．６％）を得
た。ＭｅＯＨ（５ｍ＜２）に溶解したこの白色固体（７
００ｍｇ、１．８２ミリモル）に、マロン酸（０，９６
Ｍ、１．８２ミリ七）１１．９ｍ（２）を窒素下に５分
間にわたり滴下により加えた。５時間の後、ＭｅＯＨを
真空中で除去しそして得られる固体を４０℃で真空下に
更に乾燥して、純粋な標題化合物（０，８６ｇ、９２．
７６％、全収率４８．８％）、融点１７５℃（分解）、
が得られた。

ＤＣＩ／ＭＳ　（Ｍ＋１）３８５−４００ＭＨｚ’Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　δ：　８．７　　（ｓ、
　　ＩＨ）、８．４　　（ｓ、ＩＨ）、７．３５　（ｍ
、５Ｈ）。

４．１　　（ｍ、ＩＨ）、３−７　　（ｍ、２Ｈ）、３
．４−３．６　　（ｍ、２Ｈ）、２．９５　　（ｓ、２
Ｈ）。

２．５−２．９　（ｍ、１０Ｈ）。

分析、Ｃ＋ｓＨｚ＊Ｎｉ０５−ＣｓＨ４０ａ・５／２Ｈ
２０に対する計算値： Ｃ，４９，５２；Ｈ，６，２３；Ｎ、１５．７５実測値
： Ｃ，４９，５８；Ｈ，５，９５；Ｎ、１５．５５゜実施
例６ ６−　［３−［４−（１，３−ペンゾジオキソール−５
−イル）メチル］　ピペラジン−１−イル］−２−ヒド
ロキシプロプ−１−イルチオ］プリンセスキ水和物 ６−メルカプトプリン（０，８５ｇ、５ミリモル）及び
Ｅ　ＬｓＮ　（０，７ｒｎ　Ｑ−５ミリモル）をＤＭＦ
（７ｍ１２）に加えた。１０分の後、ＤＭＦ（１０ｍ１
２）中の１−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロ
パニル）−４−ビペロニルビペラジン（１，５６ｇ。

５ミリモル）を窒素下に５分間にわたり滴下により加え
た。９６時間の後且つ沈澱したＮａＣ１のろ過による除
去の後、ＤＭＦを真空中で除去して粗生成物（１，９９
ｇ）を得た。シリカゲル及び１０％Ｍ　ｅ　ＯＨ：　Ｃ
Ｈｚ　ＣＩ　２を使用する７ラツシユクロマトグラフイ
ーにより、純粋な生成物（１−０１ｇ。

４７．２％）が白色固体、融点１３８−１４０℃として
得られた。

ＤＣＩ／ＭＳ　（Ｍ＋１）４２９．４００ＭＨｚ’Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　　δ　二　８．６５（ｓ。

ＩＨ）、８．４５　（ｓ、ＩＨ）、６−８５及び６．７
５　（ｍ、３Ｈ）、６．０　（ｓ、２Ｈ）、３．９５（
ｍ、　　ＩＨ）、３．７０　　（ｍ、２Ｈ）、　　３．
３５（ｓ、　　ＩＨ）、　　３．３０　　（ｍ、　　２
Ｈ）、　　２−３−２．６　　（ｍ、　　８Ｈ）。

分析、Ｃ３゜Ｈ２４Ｎ　ｓｏ　ｓｓ・３／４Ｈ２０に対
する計算値： Ｃ，５２，７４；Ｈ，５，９７；Ｎ、１８．４５実測値
： Ｃ，５２，９８；Ｈ，５，５６；Ｎ、１８．４０゜実施
例７ ６−　［１−［１−（４−クロロベンズヒドリル）１ピ
ペラジン−４−イル］−２−ヒドロキシー３−プロパニ
ルチ第１プリン　−水和物 ６−メルカブトプリン（０，８５ｇ、５ミリモル）及び
Ｅｔ３Ｎ（０，７ｍ＜ｊ、５ミリモル）をＤＭＦ（７ｍ
Ｑ）に加えた。１０分の後、ＤＭＦ（１０ｍ（２）中の
１−（ｌ−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）
−４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン（１，
９ｇ、５ミリモル）を窒素下に室温で５分間にわたり滴
下により加えた。７日間の後、得られる溶液をろ過しそ
してＤＭＦを真空中で除去して粗生成物（２，５ｇ）を
得た。１０％Ｍ８０Ｈ：ＣＨ！　ＣＩ　！を使用するシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の
生成物（１−Ｏｇｓ４０．５％）が、白色固体：融点１
１７−１２０℃（分解）、として得られた。

ＤＣＩ／ＭＳ　（Ｍ＋１）４９５．４００ＭＨｚ’Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）δ：　８．６　（ｓ、ＩＨ）。

８．２　（ｓ、ＩＨ）、７．３５　（ｍ、４Ｈ）。

７．２　（ｍ、４Ｈ）、４．２５　（ｍ、ＬＨ）、４゜
２　（ｓ、ＬＨ）、３．４−３．６　（ｍ、２Ｂ）。

２．８　（ｍ、６Ｈ）、２．４　（ｍ、４Ｈ）。

分析、　ＣｉｓＨｚｙｃ　ｌ　Ｎ　ｓｏ　Ｓ−Ｈｔｏに
対する計算値： ｃ、　５８．５５；Ｈ，５，７０；Ｎ、　１６．３９実
測値： Ｃ，５８，８６；Ｈ＋　５．５３　；Ｎ、１６．３５゜
実施例８ ６−　［１−［１−（１−リフェニルメチル）ピペラジ
ン−４−イル〕−２−ヒドロキシー３−プロパニルチオ
］プリン−水和物 １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロポキシ）
−４−（）リフェニルメチル）ピペラジン（２，３ｇ、
５．５ミリモル）を、６−メルカブトプリンと上記の如
く反応させて、オフホワイトの固体、０．６３ｇ（２１
，３％）、融点１５８−１６１℃、として標題化合物が
得られた。

ＤＣＩ／ＭＳ　（Ｍ＋１）５３７．４００ＭＨ２’Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、）δ：　８．５５　（ｓ、ＩＨ）
。

８．１５　（ｓ、　　ｌＨ）、７．４５　（ｍ、４Ｈ）
。

７．２５　（ｍ、４Ｈ）、４−１５　（ｍ、ＩＨ）　。

４．１５　（ｍ、ＩＨ）、３．５９　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ
＝４．８５Ｈｚ）、３．４５　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ　−７
，２７Ｈｚ）、２．８−２−４　（ｍ＋　　ｌ０Ｈ）。

分析、　Ｃｓ＋Ｈ３！Ｎ　ｓｏ　Ｓ−Ｈｘｏに対する計
算値：Ｃ，６７，１２；Ｈ，６，１８：Ｎ、１５．１５
実測値： Ｃ，６７，２９、Ｈ，５，９１ｉＮ、１４．９６゜実施
例９ ６−　［１−［１−（カルボエトキシ）ピペラジン−４
−イル］　−２−ヒドロキシ−３−プロバニルチオ］プ
リン １−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロポキシ）
−４−カルボエトキシピペラジン（１，２４ｇ、５．５
ミリモル）を、６−メルカプトプリンと上記の如く反応
させて、透明な油１．１２０ｍｇ（６，５４％）、とし
て標題化合物が得られた。

ＤＣＩ／ＭＳ　（Ｍ＋１）３６７．４００ＭＨｚＩＨ−
ＮＭＲ（ＣＤＣ１りδ：　８．７　（ｓ、ＩＨ）。

８．２　（ｓ、ＬＨ）、４．１５　（ｑ、２Ｈ，Ｊ　−
４，８５１（ｚ）、３．６　（ｍ、２Ｈ）、３．５　（
ｍ。

４Ｈ）、２．６　（ｍ、４Ｈ）、２．４５　（ｍ。

２Ｈ）、２．２５　（ｔ、３Ｈ，Ｊ−４，８５Ｈｚ）−
分析、　Ｃ＋ａＨ２２Ｎ　ｇｏ　ｓ　Ｓに対する計算値
：Ｃ，４９，１７、Ｈ，６，０５、Ｎ、２２．９３実測
値： Ｃ，４９，３５；）（，６，２４；Ｎ、２２．０９゜実
施例１０ ６−　［１−［１−（３，４’　　［ビス（トリフルオ
ロメチルフェニル ー２ーヒドロキシー３ープロパニルチオ］プリン１−（
１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロポキシ）−４−
［ビス（３．４’　−トリフルオロメチルフェニル）メ
チル］　ピペラジン（１．Ｏｇｘ　２。

１ミリモル）を、６−メルカプトプリンと上記の如く反
応させて、オフホワイトの固体、１　６　３ｍｇ（１２
．８％）、融点１０８−１１０’ｃ，として標題化合物
が得られた。

ＤＣＩ／ＭＳ　（Ｍ＋１）５９７．４００ＭＨｚ”Ｈ−
ＮＭＲ　（ＣＤＣ　１．）δ：　８．６５　（ｓ，ＩＨ
）。

８、３　（ｓ，ＩＨ）、７．６５　（ｓ，ＬＨ）、７。

５９−７．４　（ｍ．７Ｈ）、４．３９　（ｓ，ＩＨ）
。

４、１５　（ｍ，ＩＨ）、３．６５　（ｄｄ，ＩＨ。

Ｊ＝４．８６Ｈｚ）、３．５　（ｄｄ．ＩＨ，Ｊ　−７
、２９Ｈｚ）、２．７−２．４　（ｍ．ＩＯＨ）。

分析．　Ｃ　ｘｔＨ　ｘ．ＦａＮ　ｓ○Ｓに対する計算
値：Ｃ，５４．３７　：Ｈ，４．３９　；Ｎ．１３．９
９実測値： Ｃ，５４．４２；Ｈ．４．２１；Ｎ．１４．０９。

実施例１１ ６−　［１−　［１−　［ビス（４−フルオロフェニル
）メチルコ　ピペラジン−４−イル］ー２ーアセトキシ
ー３ープロパニルチオ］プリン　３／４水和物 Ｃ　Ｈ　２Ｃ　ｌ　２（７　ｍＱ）中の６−　［１−　
［１−　［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］　ピ
ペラジン−４−イル１−２−ヒドロキシ−３−プロパニ
ルチオ］プリン（１．０ｇ，０．００２モル）の溶液に
、ＥＬ３Ｎ（０−　２ｍＬ　０．００　２モル）中の無
水酢酸（０．２ｍＱ，０．００２モル）を窒素下に室温
で５分間にわたり滴下により加えた。７０時間の後、Ｃ
　Ｈ　２Ｃ　ｌ　２（５　０　ｍＱ）を加えそして溶液
を飽和ＮａＨＣＯｓ（２　Ｘ　ｌ　０　０ｍｆｆ）、Ｈ
ｚＯ（ｌ　Ｘ　Ｉ　ＯＯｍ（１）及び飽和プライン（ｌ
　Ｘ　ｌ　０　０ｍＣ）で抽出し、有機相をＮａ．ＳＯ
，上で乾燥した。乾燥した有機相から溶媒を除去すると
、固体が得られ、このものを４０℃で真空中で乾燥して
、純粋な生成物（０．７ｇ，６４．８％）、融点１０５
−１０９℃（分解）、が得られた。

ＤＣＩ／ＭＳ　ＣＭ＋１）５３９．４００ＭＨｚ’Ｈ−
ＮＭＲ　（ＣＤＣ　Ｉ　３）δ：　８．７（ｓ，ＩＨ）
。

８、２　　（ｓ．ｌ　Ｈ）、７．３　　（ｍ．４Ｈ）、
６．９５　　（ｍ．４Ｈ）、５．３　　（ｍ．ＩＨ）、
４．２（ｓ，ＩＨ）、３．４及び４．０　（ｍ．２Ｈ）
。

２、６５　　（ｍ．２Ｈ）、２．６　　（ｍ，４Ｈ）。

２、４　　（ｍ．４Ｈ）；　２．Ｏ　　（ｓ，３Ｈ）−
分析．ＣａｙＨｚａＦ＊ＮａＯｘＳ　・３／４Ｈ＊Ｏに
対する計算値： ｃ，５８．７４　；Ｈ．５．３８　；Ｎ．！　５．２２
実測値： ｃ，５８．６９　；Ｈ．５．３７　；Ｎ，ｌ　５．０２
。

実施例１２ ６−　［１−　［１−　［ビス（４−フルオロフェニル
）メチル］　ピペラジン−４−イル］−２−（２。

２、２−トリメチルアセトキシ）プロパニルチ第１プリ
ン Ｃ　Ｈ　！　Ｃ　Ｉ　！（　５　ｍ　１２）中の６−　
［１−［１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル３
ピペラジン−４−イル］ー２ーヒドロキシー３ープロパ
ニルチオ］　プリン（４．０４ｇ．８゛ミリル）に、Ｅ
　ｔ．Ｎ（１．１５ｍ１２，ｇミリモル）中の無水トリ
メチル酢酸（８ミリモル、１．６２ｍ１２）を窒素下に
滴下により加えた。２１時間の後追加の当量の前記無水
物を加えた。９２時間の後且つ溶媒を含まない残留物の
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％Ｍ　
ｅｏ　Ｈ：　ＣＨ！　ＣＩ　ｘ”）の後、粗生成物が得
られた。この粗生成物をＣＨＩＣＩ　ｚ（ｌ　Ｏｍｆｆ
）に溶解しそして飽和ＮａＨＣＯｓ（ｌ　ＯｍＱ）と共
に１６時間撹拌した。ＣＨ，Ｃ１，を分離しそしてＨ＊
Ｏ（１ｘ）及び飽和ＮａＣＩＵｘ）で抽出し、Ｎａ。

Ｓ０４上で乾燥した。モしてＣＨ，Ｃ１，を真空中で除
去して純粋な生成物（０，８８ｇ、３７．５％）が、白
色固体、融点１０２−１０４℃（分解）として得られた
。

ＤＣＩ／ＭＳ　（Ｍ＋　１）　５８１．４００ＭＨｚ’
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）δ：　８．７（ｓ、ｌＨ）
。

８．２　（ｓ、ＩＨ）、６．９５　（ｍ、４Ｈ）。

７．３５　（ｍ、４Ｈ）、５．４　（ｍ、ＩＨ）。

４−２　（ｓ、ＩＨ）、３．５及び４．０（ｍ。

２Ｈ）、２．６５　（ｍ、２Ｈ）、２．４及び２．６（
ｍ、８Ｈ）；　１−１５　（ｓ、９）（）。

分析、Ｃ１゜Ｈ３４Ｆ　ｚ　Ｎ　ａ　Ｏ２Ｓに対する計
算値：Ｃ，６２，０５、Ｈ，５，９０、Ｎ、１４．４７
実測値： Ｃ，６１，８５；Ｈ，５，９８；Ｎ、１４．０４゜実施
例１３ ６−　［１−［１−［ビス（４−フルオロフェニル）メ
チル］　ピペラジン−４−イル］−２−（３゜４．５−
トリメトキシベンゾイルオキシ）−３−グロバニルチオ
］プリン ＣＨＩＣＩ　２（３ｍＱ）中の６−　［１−［１−［ビ
ス（４−フルオロフェニル）メチル］　ピペラジン−４
−イル］　−２−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］プ
リン（２ｇ、４ミリモル）の溶液に、Ｅ　ｔ、Ｎ（０−
４ｍＱ、４ミリモル）及びＣＨ、ＣＩ　！（２ｍＱ）中
のトリメトキシベンジルクロライド（０，９２ｇ。

４ミリモル）を０℃で滴下により加えた。１６時間の後
、溶液をろ過しモしてろ液を真空中で濃縮し、続いてシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％Ｍ　ｅ
ｏ　Ｈ：　ＣＨｚ　ＣＩ　ｉ）により、粗生成物（２，
２３ｇ）を得た。この粗生成物をエーテル（５０ｍＩ２
）及びペンタン（１０ｒｒｌ）に溶解し、得られる沈澱
を白色固体（０，８３ｇ、３０．０％）、融点１１４−
１１８℃（分解）、として単離した。

ＤＣＩ／ＭＳ　（Ｍ＋１）６９１．４００ＭＨｚ’Ｈ−
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　ｓ）δ：　８．５５（ｓ　、
Ｉ　Ｈ）。

８．１５　（ｓ、ＬＨ）、６．９５−７．３　（ｍ、８
Ｈ）、７．２　（ｓ、２Ｈ）、５．７８　（ｍ、ＩＨ）
。

４．２　（ｓ、ＩＨ）、３．９　（ｓ、ＬＨ）、３．８
（ｓ、２Ｈ）、３−４　（ｍ、２Ｈ）、２．８　（ｍ。

２Ｈ）、２．５−２．４　（ｍ、８Ｈ）−分析、　Ｃｓ
ｓＨｓａＦ　ｚＮ　ｓｏ　ａｓに対する計算値：Ｃ，６
０，８６；　Ｈ，５，２５；Ｎ、１２．１７実測値： Ｃ，６０，６５；Ｈ，５，３２，Ｎ、１２．０１゜実施
例１４ ５−［１−［１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル］　ピペラジン−４−イル］−３−プロパニルチオ］
プリン ペンタン（ｌｏｍＱ）を水素化ナトリウム（０，３ｇ、
６．３ミリモル、鉱油中５０％懸濁液）に加えそして混
合物を窒素下に撹拌した。ペンタンをデカンテーション
し、無水ＤＭＦ（１２ｍＱ）を加えそしてこの懸濁液を
０℃に冷却した。６−メルカプトプリン−水和物（０，
９３ｇ、５．５ミリモル）を１５分間にわたり少しずつ
加えた。この淡いベージュ色の僅かに曇った混合物に、
０℃で更に１０分の後、無水ＤＭＦ（４ｍ１２）中に溶
解した１−（ｌ−クロロ−３−プロパニル）−４−［ビ
ス（４−フルオロフェニル）−メチルコピペラジン（２
゜０ｇ、５．５ミリモル）を５分以内に加えた。添加が
終了した後、混合物を室温に加温せしめ、それを窒素下
に４日間撹拌した。ＤＭＦを真空中（ｌ＋ｕ＋Ｈｇ）で
５０℃で蒸発させた。残留物を塩化メチレンで摩砕しそ
して混合物をセライトをとおしてろ過した。ろ液を水（
２Ｘ５０ｍ１２）で洗浄し、乾燥しく硫酸ナトリウム）
、ろ過しそして真空中で蒸発させて、粗生成物（２，７
９ｇ）を得た。１０％メタノール／塩化メチレンを使用
するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、
所望の生成物（１，１８ｇ、４５％）、融点９０−９３
°Ｃ１が得られた。

３００ＭＨｚ　　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：８．
６０（ｓ、ｌＨ）、８．１４　（ｓ、ＬＨ）、７．３１
　（ｍ、４Ｈ）、６．９５　（ｍ、４Ｈ）、４．１７（
ｓ、ＩＨ）、３．３８　（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．
６　（ｍ、ｌ０Ｈ）、２．０２　（ｍ、２Ｈ）　。

ＤＣＩ／ＭＳ　（Ｍ＋　１）４８１゜ 分析−Ｃｘ６Ｈ＊＊ＦｘＮｍＳに対する計算値：Ｃ，６
２，６１、Ｈ，５，２５；Ｎ、１７．５３実測値： Ｃ，６２，３８；Ｈ，５，４６、Ｎ、１７．６２゜実施
例１５ ６−　［１−［４−［ビス（４′−フルオロフェニル）
メチレン］−１−ピペリジニル］−２−ヒドロキシ−３
−プロパニルチオ］プリン　半水和物 ＭｅＯＨ（１４０ｍ１２）中に溶解したベンジル　４−
［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］−１−ピペ
リジン（８，０ｇ、２１ミリモル）に、ＭｅＯＨに分散
させたｌＯ％Ｐｄ／Ｃ（４，０ｇ）を窒素下に加え、続
いてギ酸アンモニウム（６，３ｇ、１００ミリモル）を
加えた。反応混合物を撹拌しそして還流した。得られる
溶液を窒素下にセライト上でろ過した。真空中の蒸発に
より、油が得られ、このものは−夜装置すると固化し脱
ベンジル化とベリジン誘導体（５，９９ｇ、１００％）
が得られた。

ＮａＨＣＯｓ（１，５ｇ−２１ミリモル）によりＥｔＯ
Ｈ（６０ｍ１２）中に溶解した上記の単離されたピペリ
ジン誘導体（６，０ｇ、２１ミリモル）に、Ｅ　ｔｏ　
Ｈ（２０ｍ１２）中のエビクロロヒドリン（１，７ｍ１
２，２２ミリモル）を窒素下にＯ′Ｃで滴下により加え
た。３０分の後、反応混合物を室温に至らしめた。２４
時間の後、真空中でＥ　ｔｏ　Ｈを除去すると、粗生成
物（７，８６ｇ）が得られた。ｌＯ％ＭｅＯＨ：ＣＨ２
Ｃｌ２を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィーにより純粋なりロロプロピル誘導体（４，０ｇ、５
０％）が得られた。

ＤＭＦ（１２ｍｆｆ）中の水素化ナトリウム（０゜２８
ｇ、５．８ミリモル、鉱油中５０％の懸濁液、ペンタン
で洗浄し、そして取り出す）に、６−メルカブトプリン
＜８５０ｍｇ）を０℃において１５分かけて窒素下に少
しずつ滴々添加した。１時間後、ＤＭＦ　（４ｍ１２　
）中の上で得られたクロライド（２，０８ｇ、５ミリモ
ル）を、窒素下に０℃において１５分かけて滴々添加し
た。この反応混合物を３日間室温に加温し、次いで７０
℃に１日間加熱した。溶媒を真空除去し、そして残留物
をＣＨ，Ｃ１，で抽出すると、粗生成物（２，４ｇ）が
得られた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー
にかけ、１０％のメタノール／塩化メチレンを使用する
と、標題化合物（１，２８ｇ）が得られた。この生成物
をヘキサン（１００ｍＱ）でさらに粉砕すると、純粋な
生成物（０，７３ｇ１２９．２％）、融点１０７−１１
０℃（分解）、が得られた。ＤＣＩ／ＭＳ　（Ｍ＋　１
）４９４゜４００ＭＨｚ　　’ＨＮＨＲ（ＣＤＣＩ　ｓ
）δ：８゜６５　（ｓ、ＩＨ）；８．２５　（３，ＩＨ
）；　７゜１６　　（ｍ、４Ｈ）　　：６−　９　　（
ｍ、４Ｈ）　　；４．２（ｍ、ＩＨ）；３．５５−３．
６５　　（ｍ、２Ｈ）；２．４−２．７　　（ｍ、２Ｈ
）。

Ｃ！＠Ｈ！。Ｆ＊Ｎ５ＯＳ−１／２Ｈ＊Ｏについての分
析： 計算値：Ｃ，６２，１３；Ｈ，５，・２１；Ｎ、１３．
９４゜ 実測値：Ｃ，６２，２４；Ｈ，４，８０；Ｎ、１４．３
８゜ 実施例１６ ）：ｔ３Ｎ　（９，７ｍｍ、５ミリモル）を、ＤＭＦ（
７ｍｍ）中の６−メルカプトプリン（０，８５ｇ１５ミ
リモル）に滴々添加した。５分後、ＤＭＦ（１３ｍ１２
）中の１−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパ
ニル）−４−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］ピ
ペラジン（２，０７ｇｑ５金属酸化物を窒素下に５分か
けて滴々添加した。１４日後および得られたＮａＣ１を
濾過した後、ＤＭＦを真空除去すると、粗生成物が得ら
れた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにか
け、１０％のメタノール／塩化メチレンを使用すると、
多少のＤＭＦを含有する所望の生成物が得られた。この
生成物をｃＨｚｃＩｘ（１００ｍ１２）中に溶解し、Ｈ
，Ｏ（２×２５ｍＱ）および飽和ＮａＣｌ　（ｌＸ２５
ｒｒｌ）で抽出し、そしてＣＨ２Ｃｌ２を真空除去する
と、純粋な生成物（０，５９０ｇ、２２．３％）、融点
１１０−１２４°Ｃ（分解）が得られた。ＤＣＩ／ＭＳ
　（Ｍ＋１）５２９．４００ＭＨｚ　　’Ｈ−ＮＨＲ（
ＣＤＣｌ２）δ：　８．６　（ｓ、ＩＨ）；８．２　（
ｓ。

ＩＨ）；７．２５　（ｍ、８Ｈ）：４．２　（ｓ、ＩＨ
）；４．１　（ｍ、ＩＨ）：３．６　（ｍ、２Ｈ）；２
．７　（ｍ、２Ｈ）；　２．３−２．６　（ｍ、８Ｈ）
。

ｃｉｓ）（ｔｉｃ　ｌ　、Ｎａｏ　Ｓ　”　５／４　Ｈ
２０ニツイテの分析： 計算値：Ｃ，５４，３９；Ｈ，５，２０；Ｎ、１５．２
２゜ 実測値：Ｃ，５４，３９；Ｈ，４，７６、Ｎ、１４．９
１゜ 実施例１７ トルエン（４０ｍ１２）、粉末状ＫＯＨ（１，２２ｇ、
２１．４ミリモル）および１８−クラウン−６（（Ｌ　
　１３２ｇ、０．５ミリモル）中の６−クロロ−９−（
テトラヒドロ−２−ピラニル）プリンの撹拌した溶液に
、トルエン（８０ｍｆｆ）中の３−　［４−［ジ（４−
フルオロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］−１
，２−プロパンジオ−ル（３，８ｇ１１０．２５ミリモ
ル）の溶液を５分かけて滴々添加した。室温において３
時間撹拌した後、反応混合物を氷冷水（７０ｍｌ］で処
理した。有機層を分離し、そして氷水（４×１０ｍＱ）
で洗浄し、乾燥（Ｎ　ａ　２Ｓ　Ｏａ）　Ｌ、濾過し、
そして真空蒸発すると、泡（約６ｇ）が得られ、これを
シリカゲルのカラムに中圧において通過させ、ＣＨ，Ｃ
Ｉ、中のＭ　ｅ　ＯＨの増加する比率で溶離した。分画
をプールすると、いくつかの主要成分が得られた。より
速く動く分画（１）はビス−プリニル化合物（１，１４
ｇ）であった。中央の分画は標題化合物（１，２６ｇ、
無色の泡）であり、これは１１５℃で軟化し、そして１
２０−１２５℃で溶融した。Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）ｃｍ”
”＝３４００．１６０２．１５０６．１３４１．１２２
４　；　’Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣＩ　３）δ：８．５２（
ｓ、ＩＨ，２または８−Ｈ）；８．１４　（ｓ。

ＩＨ１２または８−Ｈ）；６．９−７．４　（ｍ。

８Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；５．７６　（ｄ、ＩＨ，Ｎ−ＣＨＯ
Ｃ）；　４．６３　（ｍ、２Ｈ，ＯＣＨ＊）：４．２１
　　［ｓ、ＩＨ，ＣＨ（０）！］　　；４．２０（ｍ、
３．７９　（ｍ、１．５−２．９　（ｍ）；ＭＳ　５６
５　（ＭＨ）＋。

Ｃ３゜Ｈ＊５Ｆ２Ｎ＊Ｏｓ・１／４Ｈ，Ｏについての分
析：計算値：Ｃ１６３，３１；Ｈ，６，１１；ＮＳ　１
４．７７゜ 実測値：Ｃ，６３，３１；Ｈ，５，８５：Ｎ、、１４．
８８゜ 実施例１８ ６−　［３−［４−ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ルコピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキ
シ］　−９−（テトラヒドロ−２−ピラニル）プリン（
０，８４ｇ、１．４８８ミリモル）を、氷酢酸（５０ｍ
（２）中に溶解し、そして得られた溶液を水（３０ｍａ
）で希釈した。水溶液を室温において１８時間撹拌し、
蒸発乾固し、そして残留物を飽和水性重炭酸ナトリウム
（１００ｍＩ２）で処理した。沈澱した固体を濾過によ
り集め、そして水およびエーテルで洗浄した。固体のエ
ーテル可溶性部分は回収された出発物質であった。エー
テル不溶性部分を沸騰するエーテル／ＣＨ＊Ｃ１ｘ（ｌ
ｏｏｍ（ｉ）で再び抽出し、そして不溶性固体を単離す
ると、精製された標題化合物（３８０ｍｇ、５３％）、
融点１４７−１５５℃、が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃ
ｍ−’：　３３２７．３３６５、１６０５、１５０６　
；　ＩＨ−ＮＨＲ（ＤＭＳＯｄａ）δ：８．４５　（ｓ
、ＩＨ，２または８−Ｈ）；８．３７　（ｂｒ、ＩＨ，
２または８Ｈ）　　；　７−　０５−７．５０　　（ｍ
、８Ｈ，Ａｒ　−Ｈ）；４．５４　　（ｍ、ＩＨ，０Ｃ
ＮＨ）；４．３８　　（ｍ、ｌ０Ｈ）；ＭＳ　　（ＤＣ
り：４８１　　（ＭＨ）＋。

ＣｚｓＨＺ６Ｆ　２Ｎ　８０□についての分析：計算値
：（，６２，４９；Ｈ，５，４５；Ｎ１７゜９１゜ 実測値：Ｃ，６２，４３；Ｈ，５，２７、Ｎ、７゜７６
゜ 実施例１９ ／４ＨｚＯ トルエン（５０ｍ１２）中の６−クロロ−９−（テトラ
ヒドロ−２−ピラニル）プリン（２，３８７ｇ、１０ミ
リモル）の溶液に、水酸化カリウム（１，２２ｇ、２１
．４ミリモル）、１８−クラウン−６（０，１３２ｇ、
０．０５ミリモル）および２−［（４−フェニルメチル
）−１−ピペラジニル］−１，２−プロパンジオール（
３，３４６ｇ％　１０．２５ミリモル）を添加し、この
混合物を室温において激しく２時間撹拌し、そして１４
時間９０℃に加熱した。冷却後、この反応混合物を水（
４Ｘ１００ｍ（２）で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎ　ａ　
ｉｓ　Ｏａ）　Ｌ、濾過し、そして蒸発乾固すると、泡
（４゜４８ｇ）が得られた。シリカゲルのカラムで精製
し、ＣＨＩＣＩ！中のＭｅＯＨの増大する比率で溶離す
ると、いくつかの成分から成るいくつかの分画が得られ
た。分画の１組は標題化合物を含有し、これを泡（０，
６３ｇ）、融点９０℃（軟化）、融点１００−１１０℃
、として得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　３４２
０．１６１０．１３１７　：　’Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣＩ
　３）δ：８．５８　（ｓ、ＩＨ１２または８−Ｈ）；
　８．４１　（ｓ、ＩＨ，２または８−）（）ｉ７．１
−７゜４５　　（ｍ、　　ＩＯＨ，Ａｒ−Ｈ）　　；５
．　７４　　（ｍ。

ＩＨ，Ｎ−０−ＣＨ−Ｃ）　　；４．５８　　（ｍ、２
Ｈ。

０ＣＨ２）；　４．２２［ｓ、ｌ　Ｈ，ＣＨ（０）ｚｌ
Ｇ４．１３８よび２．８０（各々ｂ　ｒ　　ｓ　＋　　
ｌ　Ｈ＋ｏｃＨｚ）　　；　　１．５−２．７　　（ｂ
ｒ　　　ｍ、　　１６Ｈ。

Ｎ−ＣＨ，および０ＣＨ２）；　ＭＳ　：　５２９（Ｍ
Ｈつ。

Ｃ５゜Ｈ３＠　Ｎ　８０３・ｌ／４Ｈ，Ｏについての分
析：計算値：Ｃ，６７，５０；Ｈ，６，９０；Ｎ、１５
、７６゜ 実測値：Ｃ，６７，２５ｉＨ１６，７０ｉＮ、１５、９
９゜ 実施例２０ リン ６−　［３−［４−（ジフェニルメチル）ピペラジン−
１−イル］　−９−（テトラヒドロ−２−ピラニル）プ
リン（０，８９、■、６８ミリモル）を、木酢ａ（６０
ｍ１２）中に溶解し、そして得られた溶液を水（４０ｍ
１２）で希釈した。この水溶液を室温において６４時間
撹拌し、そしてこの反応混合物を真空蒸発乾固した。残
留物を５％の水性重炭酸ナトリウム（４０ｍｆｆ）で処
理し、そして沈澱した固体をエーテル：　ＣＨ２ＣＩ　
２の混合物（１００ｍ１２）を抽出した。有機層を濾過
し、水で洗浄し、乾燥（Ｎ　ａ　！Ｓ　Ｏ４）　ｌ／％
そして蒸発させると、標題化合物が無色の泡、０．５９
ｇ　（７９％）、融点１１５℃（軟化）、１２０−１３
０℃（溶融）、として得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−
’：３３６９．３２２０．１６０４．１３３８．１３１
９．１１３　；　’Ｈ−ＮＨＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）δ：
８．４５　（ｓ、ＩＨ，２または８−Ｈ）；８゜３６　
（ｓ、ＩＨ，２または８−Ｈ）；７．１−７゜５　（ｍ
、１ＯＨＡｒ−Ｈ）；４．５６　（ｍ、ＩＨ。

ＯＣＣＨ）；　４．３７　（ｍ、ＩＨ，ＯＣＨ旦）；４
．２３　［ｓ、ＩＨ，ＣＨ（０）ｚ］　　；ＭＳ　：　
４４６（ＭＨつ。

ＣＩＩＨ！ｍＮ　ｓＯ＊についての分析：計算値：Ｃ，
６７，５５＋Ｈ，６，３５；Ｎ、１８．９１゜ 実測値：Ｃ，６７，３４；Ｈ，６，４２；Ｎ、１８、９
９゜ 実施例２１ ＭｅＯＨ（２０ｍ１２）中の６−クロロプリン（０，７
２８ｇ、４．７ミリモル）、１−アミノ−３−［４−［
ビス（４−フルオロフェニル）メチル１−１−ピペラジ
ニル１−２−プロパツール（１，３７ｇ、４．７７ミリ
モル）およびトリエチルアミン（１，３７ｍＱ、９．５
ミリモル）の混合物を、７日間還流加熱し、そして溶媒
を真空除去した。残留物をＣＨＣ１、中に溶解し、そし
て水性重炭酸ナトリウム（２Ｘ１００ｍＱ）で抽出した
。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる
と、固体が得られ、これをシリカゲルの７ラツシユクロ
マトグラフイーにかけ、ＣＨＣｌ３中の５％のＭ　ｅ　
ＯＨで溶離し、た。生成物は無色の固体であり、これを
エーテルで粉砕する二１．５ｇ　（７０％）、融点１４
０−１７０℃；■Ｒ（ＫＢ　ｒ）　ｃｍ−’：　３００
０゜３００ＭＨｚ’Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣ＋３）δ：８．
１７　（ｓ、ＩＨ）；　８．１１　（ｓ、ＩＨ）；　７
．５−７．０　（ｍ。

８Ｈ）；４．９０　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ）；４．３４（
ｓ、ＩＨ）；３．８７　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ）；３゜７
−２．０　（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ＝４８０（ＭＨつ。

Ｃ□Ｈ！７ＦＩＮアＯについての分析：計算値：Ｃ，６
２，６２ｉＨ，５，６８ｉＮ、２０．４５゜ ゛実測値：Ｃ，６２，５５；Ｈ，５，７４、Ｎ、２０、
ｌＯｏ 実施例２２ トリエチルアミン（０，１５ｍａ）および酢酸無水物（
０，０８ｍＱ、０．８５ミリモル）を、ＣＨ，ＣＩ、中
の４−　［３−［４−ビス（４−フルオロフェニル）メ
チル】ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピ
ルアミノ］プリン（３５０ｍｇｓ　０．７３０ミリモル
）の溶液に添加し、そしてこの溶液を１８時間撹拌した
。追加量のトリエチルアミン（０−１１ｍ１２）および
酢酸無水物（０，０４ｍＱ）を添加し、そしてこの混合
物をさらに１時間撹拌した。この混合物を水性重炭酸ナ
トリウム（２Ｘ２０ｍＱ）で抽出し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、そして濃縮すると、ガラス（０，４５ｇ）が得
られた。シリカゲルで精製し、ＣＨＣ１、中の２％のＭ
　ｅ　ＯＨで溶離すると、無色の泡。０．２６７ｇ　（
６６％）、融点１１〇−１５５℃、が得られた。Ｉ　Ｒ
（ＫＢ　ｒ）ｃｍ−’：１７３８；３００ＭＨｚ　　’
Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣＩ、）δ：８．４２　（ｓ、１）Ｉ
）；７．９７（ｓ、ＩＨ）；７．５−６．９　（ｍ、８
Ｈ）；５゜２４　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ）；４．２３　（
ｓ、ＩＨ）；３．８７　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ）；３．７
　２．０（ｍ、１２Ｈ）；　２．０３　（ｓ、３Ｈ）；
ＭＳ５２２（ＭＨつ。

ＣｚｉＨｚｔＦｘＮｙＯ”ｌ　　３／４ＨｚＯｇ：ツイ
テ（７）分析： 計算値：Ｃ，５８，６３；Ｈ，５，９２，Ｎ、＋７．７
２゜ 実測値：Ｃ，５８，７５；Ｈ，５，３’７；Ｎ、１７．
６６゜ 強心活性 成体のモングレル（ｍｏｎｇｒｅｌ）イヌをナトリウム
ベンドパルビタール（４５ｍｇ／ｋｇ。

腹腔内）で麻酔し、そして人工的に呼吸させた。

平均の動脈の圧力（ＭＡＰ）をカニユーレを挿入した大
腿動脈から記録し、そして薬物をカニユーレを挿入した
静脈の中に注入した。動脈の圧力のパルスを使用して、
心拍数（ＨＲ）の決定のため、カージオメーターを始動
した。左心室の圧力をミラー（Ｍｉｌｌａｒ）カテーテ
ルで測定し、モしてｄ　Ｐ／ｄ　ｔ　、、、を誘導した
。右の側脚（ｒｉｇｈｔ　　ｔｈｏｒａｃｏｔｏｍｙ）
を実施し、そして心筋の収縮力（ＣＦ）を右心室に縫合
したワルトン・プロプ４−（Ｗａｌｔｏｎ　　Ｂｒｏｄ
ｉｅ）歪み計（ｓｔｒａｉｎ　　ｇａｕｇｅ）で測定し
７こ。

心室の筋肉を伸長して、ｌｏｏｇの基線張力を生成した
。標準の投与量（１０〜１５μｇ／ｋｇ／分、３分間）
の、ドーパミンを投与して、変力性刺激に対する心筋の
応答を決定した。

試験化合物を小さい体積のＤＭＦ中に可溶化して、生理
的塩類溶液中の１０％の最終濃度の希釈した。あるいは
、可能ならば、生理的塩類溶液中に希釈したＯ、ＩＮの
ＨＣＩの添加により、可溶性塩酸塩を調製した。賦形剤
を適当な体積で試験し、そして収縮力に５％より低い作
用を及ぼすことが分かった。静脈内の研究のため、化合
物を注入ポンプにより０．５８〜２．２ｍＱ／分の速度
で３〜４段階の増加する投与量で投与した（１薬物／動
物）。前の投与量の作用がピークになった直後、投与量
の各々を５分かけて注入した。ＭＡＰ、ＨＲ，ｄＰ／ｄ
　ｔ、、、およびＣＦをベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）
またはゴウルド（Ｇｏｕｔｄ）のレコーダーで連続的に
監視し、そして前薬物（ｐｒｅ−ｄｒｕｇ）の対照値対
投与した薬物の累積投与量からの変化の百分率として表
した。

これの研究のため、ｎは使用した動物の数を表す。

変力の効能の定量は、収縮力（ＣＦ）のＥＤ、。

を計算することによって得た。これは、心筋の収縮力に
おいて基線より上の５０％の増加を生成する、化合物の
投与量として定義する。この値は、グラフの推定（ｎ＜
３）または線形回帰の分析（ｎ≧３）を使用して、３〜
４点の投与量一応答曲線から得た。この評価からのデー
タを表１に示す。

表に示す。カッコ内の数値はスクリーニングした動物の
数を表す。

表土 本発明の化合物の心臓血管活性 （０，０１−０，３５）） （０，０５−０，０９）） ３　　　　１．８７５　　　　　　３−４　　−８　　
９１　　１５１（０，２３−０，４８）） ４　　　　１．８７５　　　　　　３　−１２　−１　
　６０　　８６５　　　　１．８７５　　　　　　１　
−３　　５　　　５８　　４３６　　　　１．８７５　
　　　　　１４　　　１５　　８０　　７９７　　　　
１．８７５　　　　　　１１　　　０　　　７５　　９
７７　　　　１．８７５　　　　　　２　−２　　−４
　　７５　　１００１０　　　１．８７５　　　　　　
１５　　　０　　　４７　　７１４５０μｇ／ｋｇ） １４　　　１．８７５　　　　　　４−６　　２　　　
１７　　３８７２５μｇ／ｋｇ） ６０８μｇ／ｋｇ） １７　　　１．８７５　　　　　　１　−１３　０　　
　１６　　３７８２５μｇ／ｋｇ） １９　　　１．８７５　　　　　　１　２　　　３　　
　１９　　４３２０　　　１．８７５　　　　　　２４
　　　２　　　３６　　６６手順１ ＭｅＯＨ（２５ｍ１２）中のグリシドール（１゜６３ｇ
、２２ミリモル）の溶液を、メタノール（７５ｍＱ）中
の４−フルオロベンズヒドリルピペラジン（６，３４３
ｇ、２２ミリモル）の撹拌しかつ加温した溶液に、窒素
下にゆっくり添加した。

この混合物を室温において１８時間撹拌し、２時間還流
させ、そして蒸発乾固した。ＣＨｘＣＩｚ（４Ｘ１００
ｍ＜２）をシロップ状残留物に添加し、そしてこの溶液
を蒸発乾固した。シロップ状残留物をシリカゲルカラム
（中圧）のクロマトグラフィーにによって精製した。２
％−５％Ｍ　ｅ　ＯＨ／ＣＨＩＣｉ□で溶離すると、標
題化合物が無色のシロップとして得られ、これは長時間
排気すると、吸湿性泡（５，８４ｇ、７３％）、融点４
Ｏ−５０ｘｃ、として得られたｏｆ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）ｃ
ｍ−’：３６２５．３５７５　、’Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣ
Ｉ、）δ　：　　６．　９−７．　４　　（ｍ、　　８
Ｈ，Ａｒ−Ｈ）　　；　　４゜２１　　［ｓ、ＩＨ，Ｃ
Ｈ（０）２］　　；　　３．８０　　（ｍ。

ＩＨ，ＨＣＯＨ）；　３．７３および３．４９（各々ｍ
、各々ＩＨ，ＨＯＣＨｚ）；　３．８−２．３（ｍ、ｌ
　ＯＨ，Ｎ　　ＣＨｘ）；　ＭＳ　　（ＣＤ　Ｉ）：３
６３（ＭＨ）　　＋。

Ｃ２゜８２４Ｆ　２Ｎ　ｚｏ　２・ｌ／４Ｈ，Ｏについ
ての分析：計算値：Ｃ１６５，４６、Ｈ，６，７３、Ｎ
、７゜６３゜ 実測値：Ｃ１６５，０９；Ｈ，６，６６ｉＮ、７゜４９
゜ 手順２ 上に記載する方法に類似する方法において、ＭｅＯＨ（
５０ｒｒｌ）中の４−ベンズヒドリルピペラジン（１２
，６１ｇ、０．０５ミリモル）をメタノール（２０ｍＱ
）中のグリシドール（３゜７０４ｇ、０．０５ミリモル
）と反応させ、そして仕上げると、標題化合物が無色の
結晶質固体、１３゜２０ｇ（８１％）、融点１３０−１
３１’０［Ｊ　、　Ｍ　ｅ　ｄ　、　　Ｃｈ　ｅ　ｍ　
、　、１土、１０９０（１９８６）に報告される融点１
２５−１２６°Ｃ］、として得られた。

Ｃｚｏｌ（２＠Ｎ　、ｏ　２についての分析：計算値：
Ｃ，７３，５９；Ｈ，８，０３、Ｎ１８゜５８゜ 実測値：Ｃ，７３，３２；Ｈ２Ｓ、２１；Ｎ、８゜４８
゜ 手順３ エタノール（２００ｍ１２）中の［ビス（４−フルオロ
フェニル）メチル］ヒヘラジン（１４，４ｇ、０．０５
モル）を、エタノール（１２ｍ（２）中のエビクロロヒ
ドリン（３−５ｍＱ、０．０５モＪｌｚ）４こ、０℃に
おいて無水Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ　（４。

２ｇｘ　ｏ、０５モル）とともに、窒素下に４５分かけ
て滴々添加した。水浴を除去し、そして混合物を室温に
加温させた。１８時間後、Ｎａ１ＣＯｓを焼結ガラスの
漏斗で濾過により除去し、モして濾液中のエタノールを
真空除去すると、粗生成物（２１，３ｇ）が得られた。

シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、２
．０％のメタノール：塩化メチレンを使用すると、純粋
な生成物（１０，５ｇ、５２．９％）が黄褐色油として
得られた。ＤＣＩ／ＭＳ　（Ｍ＋１）３８１．４００Ｍ
Ｈｚ　　’ＨＮＨＲ（ＣＤＣＩｓ）δニア、３（ｍ、４
Ｈ）；６．９５　（ｍ、４Ｈ）；　４．２　（ｓ。

ＩＨ）；３．９５　（ｍ、ＩＨ）；３．５５　（ｍ。

２Ｈ）；　２．５　（ｍ、４Ｈ）；　２．４　（ｍ、４
Ｈ）。

Ｃ３゜Ｈ！、ＣＩ　Ｆ、Ｎ、・Ｈ，Ｏについての分析：
計算値：Ｃ，６０，２２；Ｈ，ａ、３２；Ｎ、７゜０２
゜ 実測値：Ｃ，６０，２９；Ｈ，６，２１、Ｎ、６゜８３
゜ 手順４ １−　（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル
）−４−（ジフェニルメチル）ピペラジンエタノール（
２５０ｍＱ）中のジフェニルメチルピペラジン（１６，
４ｇ、０．０６５モル）を、エタノール（１３ｍｆｆ）
中のエビクロロヒドリン（５，１ｍｆｆ、Ｑ。０６５モ
ル）に、０℃において無水Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ　（５−４
６ｇ　１０　、０６５モル）とともに、窒素下に４５分
かけて嫡々添加した。１７時間後、Ｎａ、Ｃｏ、を焼結
ガラスの漏斗で濾過により除去し、そして濾液中のエタ
ノールを真空除去すると、白−黄色の固体（２１，５ｇ
）が得られた。この固体をＥ　ｔ、Ｏ（３００ｍＱ）と
ともに粉砕すると、沈澱が形成し、これを濾過し、そし
て真空乾燥すると、純粋な生成物（５゜ｆｉｇ、２２．
８％）が得られた、融点１１４−１１６℃。ＤＣＩ／Ｍ
Ｓ　（Ｍ＋　１）３４５゜４００ＭＨｚ　　’Ｈ−ＮＨ
Ｒ（ＣＤＣＩ　３）δニア、２−７．４　（ｍ、ｌ０Ｈ
）；　４．２　（ｓ、ＩＨ）；３．９　（ｍ、ＩＨ）；
３．５５−３．７　（ｍ、２Ｈ）：２−７　（ｍ、２Ｈ
）；２．４５　（ｍ、８Ｈ）。

ＣｚｏＨ２ＳＣＩ　Ｎ　２ｏについての分析：計算値：
Ｃ，６９，’６０　；Ｈ，７，２０；Ｎ、８゜ｌ　Ｏｏ 実測値：Ｃ，６９，５９、Ｈ，７，４４、Ｎ、７゜９６
゜ 手順５ Ｅ　ｔＯＨ（ｌ　ＯＯｍ（＋　）中の一ベンジルピペラ
ジン（８，６６ｍ１２，５０ミリモル）を、ＥｔＯＨ（
２５ｍＱ）中のエビクロロヒドリン（３，９２ｍ４，５
０ミリモル）にＮ　ａ　ＨＣＯｓ　（４，２ｇ、５０ミ
リモル）とともに、窒素下に０℃において３０分かけて
滴々添加した。１６時間後、ＥｔＯＨを真空除去し、そ
して粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ
、５％のメタノール／塩化メチレンでで溶離すると、純
粋な生成物（１０，１２ｇ、７５．３％）が琥珀色油と
して得られた。ＤＣＩ／ＭＳ　（Ｍ＋　１）２６９゜４
００ＭＨｚ　　’ＨＮＨＲ（ＣＤＣＩｓ）δニア。

３　（ｍ、５Ｈ）；　４．９５　（ｍ、ＩＨ）；　４．
５および４．６　（ｍ、２Ｈ）；　３．９５　（ｍ、Ｉ
Ｈ）；３．６　　（ｍ、２Ｈ）；３．５　　（ｓ、２Ｈ
）　　：２−７　　（ｍ、４Ｈ）；　　２．４　　（ｍ
、４Ｈ）。

Ｃｌ４Ｈｚｌｃ　ｌ　Ｎ　２０についての分析：計算値
：Ｃ，６２，５０；Ｈ，７，８７；Ｎ、１０．４０゜ 実測値：Ｃ，６２，４１；Ｈ，７，８３；Ｎ、１０．３
５゜ 手順６ ＥｔＯＨ（１２５ｍ１２）中の１−ピペロニルビペラジ
ン（１１，０ｇ、５０ミリモル）を、ＥｔＯＨ（２５ｍ
＋２）中のエビクロロヒドリン（３゜９ｍ＜２，５０ミ
リモル）およびＮ　ａ　ＨＣＯｓ　（４−２ｇ、５０ミ
リモル）に、窒素下に０℃において４５分かけて滴々添
加した。１６時間後およびＥｔＯＨの真空除去後、粗製
物質をシリカゲル（真空、５％のメタノール／塩化メチ
レン）に通過させると、純粋な生成物（３，８５ｇ、２
６゜４％）が琥珀色油として得られた。ＤＣＩ／ＭＳ（
Ｍ＋１）３１３．４００ＭＨｚ　　　’Ｈ−ＮＨＲ（Ｃ
ＤＣ１１）　　δ　ニア、２５　　（ｓ、　　ＩＨ）；
６゜７−６−　８　　（ｍ、２Ｈ）；　５．９　　（ｓ
、２Ｈ）；４．６　　（ｍ、　　ＩＨ）：３．９　　（
ｍ、　　ＩＨ）；３−５　　（ｍ、　　２Ｈ）　　；　
　３．　４　　（ｓ、　　２Ｈ）　　；　　２．　４−
２、　７　　（ｍ、　　ｌ０Ｈ）　　。

Ｃ＋ｓＨｚ＋　ＣＩ　Ｎ　ｘｏ　ｓについての分析：計
算値：Ｃ，５７，５９；Ｈ，６，７７ｉＮ、８゜９５゜ 実測値：Ｃ，５７，２４；Ｈ，６，８４；Ｎ、８゜７３
゜ 手順７ Ｅ　ｔＯＨ（１５０ｍ１２　）中の４−クロロベンズヒ
ドリルピペラジン（１４，３ｇ、５０ミリモル）を、エ
タノール（２５ｍ１２）中のエビクロロヒドリン（３，
９２ｍ（＋、５９ミリモル）およびＮａＨＣＯｓ　（４
−２ｇ、５０ミリモル）に、窒素下に０℃において４５
分かけて滴々添加した。２０時間後、ＥｔＯＨの真空除
去し、残留物をシリカゲルに通過させ、５０％のメタノ
ール／塩化メチレン）で溶離すると、純粋な生成物（３
，４０ｇ。

１８．３％）が白色固体、融点７２−７４℃、として得
られた。ＤＣＩ／ＭＳ　（Ｍ＋　１）３７９゜４００Ｍ
Ｈｚ　　’ＨＮＨＲ（ＣＤＣＩ　ｓ）δニア。

５−７．３５　（ｍ、９Ｈ）；４．２　（ｍ、ＩＨ）；
３．６５　（ｍ、２Ｈ）；　２．９　（ｍ、２Ｈ）；　
２゜７−２．６　（ｍ、８Ｈ）。

Ｃ１６Ｈ２４ＣＩ　ｚＮ＊ｏ　・１　／　２　Ｈ２Ｏに
ツいての分析： 計算値：Ｃ，６１，８０ｉＨ，６，４４ｉＮ、７゜２０
゜ 実測値：Ｃ，６１，６７；Ｈ，ａ、３７；Ｎ、７゜ｌＯ
ｏ 手順８ ４．４′−ジクロロベンズヒドリルピペラジン（６，０
ｇ、１８．７ミリモル）を、上のようにして、エビクロ
ロヒドリンと反応させて、標題化合物を琥珀色油、３．
６７ｇ　（４９，８％）、として得た。１００ＭＨｚ　
　’ＨＮＨＲＣＣＤＣＱｓ）δニア、３　（ｓ、８Ｈ）
；４．２　（ｓ、ＩＨ）；３．９　（ｍ、ＩＨ）；　３
．６　（ｄ、２Ｈ，Ｊ−１０Ｈｚ）；　２．９　（ｍ、
２Ｈ）；　２．７−２．４（ｍ、　　ｌ　ＯＨ）。

手順９ 惣 カルボエトキシピペラジン（７，２８ｍ１２，５０ミリ
モル）を、上のようにして、エビクロロヒドリンと反応
させて、標題化合物を透明油、８゜６９ｇ　（６９，３
％）、として得た。ＤＣＩ／ＭＳ（Ｍ＋１）２５１；４
００ＭＨｚ　　’Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：４．１
５　（ｑ、２Ｈ，Ｊ　−７，１Ｈｚ）；　３−９　（ｍ
、ＬＨ）；　３−６　（ｍ。

２Ｈ）　　；　　３．５　　（ｍ、４Ｈ）　　；　　２
．６−２．４　　（ｍ。

４Ｈ）　　：２−　５　　（ｄ、２Ｈ，Ｊ−６，５Ｈｚ
）；１、　２５　　（ｔ、　　３Ｈ，Ｊ−７，ＩＩＨ２
）　　。

Ｃ１゜Ｈ＋ｓＣＩ　Ｎ　！Ｏｓ・１／２Ｈ，Ｏについて
の分析： 計算値：Ｃ１４６，２４；Ｈ，７，７６；８％　１Ｏ０
７８゜ 実測値：Ｃ，４６，５８；Ｈ，７，４７ｉＮ％　１Ｏ１
６５゜ 手順ｌＯ 惣 ３．４’　−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（
１，７ｇ、４．４ミリモル）を、上におけるように、反
応させると、標題化合物が琥珀色油、１．２３ｇ　（７
２％）、として得られた。ＤＣＩ／ＭＳ　（Ｍ＋　１）
　４８１．４００ＭＨｚ　　’Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣ１ｓ
）δ：　７．６８　（ｓ、ＩＨ）；７．６−７．４　　
（ｍ、７Ｈ）　　；４．３９　　（ｓ、　　ＩＨ）　　
；　　３．９　　（ｍ、　　ｌ　Ｈ）；　　３．５５　
　（ｍ、２）１）；２．７　　（ｍ、２Ｈ）　　：２．
５５−２．４　　（ｍ、８Ｈ）。

ｃ　ｘｘＨ、ｓＦ　、Ｎ　２０−５／４Ｈｔｏについて
の分析：計算値：Ｃ，５２，５４；Ｈ，５，１１ｉＮ、
５゜５７゜ 実測値：Ｃ，５２，４８；Ｈｓ　５．４１　；Ｎ、５゜
２２゜ 手順１１ １／４水和物 １−　（トリフェニルメチル）ピペラジン（５゜２５ｇ
、１６ミリモル）を、上のようにして、エビクロロヒド
リンと反応させて、標題化合物を白色固体、２．７９ｇ
　（４１，４５）、融点９１−９４°Ｃ１として得た。

ＤＣＩ／ＭＳ　（Ｍ＋　１）４２１　；　４００ＭＨｚ
　　’Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣＩ　３）δ：　７．５−７．
１５　（ｍ、１５Ｈ）；３．８６（ｍ、　　ＩＨ）　　
：３．５２　　（ｄ、２Ｈ，Ｊ−４，８５Ｈｚ）　　；
２．９　　（ｍ、２Ｈ）　　；２．８−２．４（ｍ、１
ＯＨ）　　。

Ｃ！＠Ｈ！ＩＣＩ　Ｎ　！Ｏ−１／４Ｈ！Ｏにツイテノ
分析：計算値：Ｃ１７３，３９、Ｈ，６，９９；Ｎ１６
゜５８゜ 実測値：Ｃ，７３，３４；Ｈ，６，８３；Ｎ１６゜５３
゜ 手順１２ １−ビス（４−クロロフェニル）メチル］　ピペラジン ＣＨ２ＣＩ　！　（２００ｍＱ　）中の４−クロロベン
ズヒドリル（１２，６６ｇ、５０ミリモル）を、窒素下
に、塩化チオニル（１０ｍＱ、１３７ミリモル）を１５
分かけて滴々添加した。１８時間後および溶媒の真空除
去後、粗生成物をＣＨｚＣ１！　（１００ｍ１２）中に
溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ。

（３Ｘ）で洗浄し、Ｎａ２５Ｏａで乾燥し、そして真空
濃縮すると、薄い琥珀色の油（１２，５３ｇ）が得られ
た。室温において１時間放置すると、結晶化が起こって
、純粋な生成物（１２，５ｇ、８８゜４％）が白色固体
、融点６ｌ−６４ｘｃ、として得られた。ＤＣＩ／ＭＳ
　（Ｍ＋　１）２３５゜４００ＭＨｚ　、’ＨＮＨＲ（
ＣＤＣＩ　ｓ”）δニア。

３５　（ｍ、８Ｈ）；　６．０５　（ｍ、ＩＨ）。

Ｃ＋　ｓ　Ｈ＊　ＣＩ　３についての分析：計算値：Ｃ
，５７，４９；Ｈ，３，３４゜実測値：Ｃ，５７，６９
，Ｈ２Ｓ、４６゜これは既知の化合物である（Ｃｈ　ｅ
ｍ、　Ａｂ　ｓ　ｔｒａｃｔ、１９５７．５１，９７１
７ａ。

ヨウ化カリウム（２，６６ｇ％　１６ミリモル）を含有
するＣＨＣＩｓ（２００ｍＱ）中のピペラジン（９，１
５ｇ、１０６ミリモル）に、窒素下ニ、ヒス（４−クロ
ロフェニル）メタン（９，５ｇ、３５ミリモル）を、４
５分かけて撹拌しなから滴々添加した。６日後、反応混
合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにか
け、ＣＨＩＣＱ、中の１０％のメタノールを使用すると
、標題化合物が濃厚な油として得られた。４００ＭＨｚ
’ＨＮＨＲ（ＣＤＣＩｓ）　ａ　：　７．２５　（ｍ。

８Ｈ）　　；４．２５　　（ｓ、　　ＩＨ）　　；２．
９　　（ｍ、４Ｈ）　　；　　２．３　　（ｍ、４Ｈ）
。

手順１３ ＤＭＦ（８ｍ１２）中で前もって洗浄した水素化ナトリ
ウム（０，９ｇ％　１８．７５ミリモル、鉱油中５０％
の懸濁液）に、ＤＭＦ（１５ｍＱ）中の４．４′　−ジ
フルオロベンズヒドリルピペラジン（５，０ｇ％　１７
．４ミリモル）を、窒素下に０℃において１５分かけて
滴々添加した。０°Ｃにおいて２時間後、ＤＭＦ（１６
ｍ４）中の（２Ｒ）−（−）−グリシジルトシレート（
４，０ｇ、１７．５ミリモル）をを滴々添加し、そして
この混合物を室温において窒素下に２４時間撹拌した。

セライトで濾過後、この混合物を真空（１ｍｍＨｇ１５
５℃）濃縮し、そして残留物をＣＨ，ＣＩ。

中に溶解した。この溶液を再び濾過し、濃縮し、そして
得られた油をシリカゲルの７ラツシユクロマトグラフイ
ーにかけ、１０％のメタノール／塩化メチレンを使用す
ると、標題化合物が琥珀色油、４．６６ｇ　（８２，６
％）、として得られた。ＤＣ１／ＭＳ　（Ｍ＋１）３４
５　；　４００Ｍ）（ｚ　　　’Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣ１
３）δ：　７．４　（ｍ、４Ｈ）；７、Ｏ（ｍ、４Ｈ）
；４．２５　（ｓ、ＩＨ）；３゜１　（ｍ、ＩＨ）；２
．８　（ｍ、２Ｈ）ｉ２．７−２．４　（ｍ、８Ｈ）；
　２．３　（ｍ、２Ｈ）；［α］　２２．−７．７°　
（５％、ＥｔＯＨ中）。

Ｃ２゜Ｈ２！Ｆ　、Ｎ　２０・ｌ／４Ｈ，Ｏについての
分析：計算値：（１６８，８９；Ｈ，ａ、５０；Ｎ、ｓ
。

０３゜ 実測値：Ｃ，６９，１７；Ｈ１６，５３；Ｎ、８゜０２
゜ 手順１４ 前述の手順に類似する手順に従い、（２Ｓ）−（＋）−
グリシジルトシレート（２，０ｇ、８゜フロミリモル）
を使用して、標題化合物を琥珀色油、２．５７ｇ　（７
７，８％）、として得た。ＤＣＩ／ＭＳ　（Ｍ＋　１）
３４５゜４００ＭＨｚ’ＨＮ　ＨＲ（ＣＤ　Ｃ１ｓ）δ
：　７．３５　（ｍ、４Ｈ）；　６．９５　（ｍ、４Ｈ
）；　４．２　（ｓ、ＬＨ）；３、ｌ　（ｍ、ＩＨ）；
　２．５５　（ｍ、２Ｈ）；　２゜４５−２．３　（ｍ
、８Ｈ）；２．２　（ｍ、２Ｈ）；［ａ）”Ｄ＋７．２
°　（５％、ＥｔＯＨ中）。

Ｃ２゜Ｈ＊ｓＦ＊Ｎ＊Ｏ・Ｈ，Ｏについての分析：計算
値：Ｃ，６６，６８；Ｈ，ａ、６７；Ｎ、７゜７３゜ 実測値：Ｃ１６６，５１；Ｈ１６，３８；Ｎ１７゜７３
゜ 手順１５ ６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２−ピラニル）プリ
ン ６−クロロプリン（２０ｇ、０．１２９４モル）および
ｐ−トルエンスルホン酸−水和物（０，３５ｇ）の加温
した（６０℃）のスラリーに、ジヒドロビラン（１３，
４ｍＱ、０．１２７モル）を撹拌しながら３０分かけて
嫡々添加した。さらに３０分間加熱した後、この混合物
を室温に１時間冷却した。濃水酸化アンモニウム（１２
ｍＭ）を添加し、そして撹拌を５分間続けた。この溶液
を水（４Ｘ７０ｒｒｌ）で洗浄し、そして有機層を乾燥
（Ｎ　ａ　＊Ｓ　Ｏ４）　Ｌ、濾過し、真空濃縮すると
、シロップ（約２９ｇ）が得られ、これは放置するとゆ
っくり結晶化した。沸騰するヘキサンで抽出すると、生
成物が固体、２４．３６ｇ　（７８％）、２つの収穫で
、融点７０−７１’Ｃ，として得られＩこ　。

Ｃ１゜Ｈ１ＩＣＩＮ４０についての分析：計算値：Ｃ，
５０，３２；Ｈ，４，６５；Ｎ、２３．４７゜ 実測値：Ｃ，５０，２５；Ｈ，４，５９；Ｎ、２３．２
５゜ この化合物は既知である：Ｒ，に、Ｒｏｂｉｎｓｅｔ　
　ａ１、Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、。

８３．２５７４　　（１９６１）。

手順１６ １−（１−クロロ−３−プロパニル）−４−［ビヘンタ
ン（ｌｏｍ（２）を水素化ナトリウム（０゜５０ｇ１１
１ミリモル、鉱油中５０％の懸濁液）に添加し、そして
この混合物を窒素下に撹拌した。

ペンタンをデカンテーションした。無水ＤＭＦ　（１２
ｍＣ）を添加し、そしてこの懸濁液をｏ′ｃ冷却した。

［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン（
２，９ｇ、１０ミリモル）を無水ＤＭＦ（１４ｍ（１）
に０°Ｃにおいて１ｏ分以内に添加した。この反応混合
物を室温に加温した。１時間後、この混合物を０℃に冷
却し、そして無水ＤＭＦ（５ｍｆｆ）中の１−クロロ−
３−ブロモプロパン（５ｍａ、５０ミリモル）を得られ
た薄みどり色の溶液に１０分かけて滴々添加した。この
混合物を窒素下に室温において７２時間撹拌した。

溶媒を５０°Ｃにおいて真空（１ｍｈｇ）蒸発した。

残留物を混合物中で粉砕し、そしてセライトで濾過した
。濾液を水（２Ｘ１ｏｏｍＩ２）で洗浄し、乾燥（硫酸
ナトリウム）シ、濾過し、モして濾液を真空蒸発すると
、粗製のクロロプロピル化合物（３，６５ｇ）が得られ
た。ペンタン（５０ｍＭ）を添加し、次の日に、ペンタ
ン不溶性固体を濾過した。濾液を真空蒸発させると、標
題化合物（２゜３ｇ、７５％）が透明無色油として得ら
れた。１００ＭＨｚ　　’ＨＮＨＲ（ＣＤＣＩ　３）δ
ニア。

３２　（ｍ、４Ｈ）；６．９５　（ｍ、４Ｈ）；４゜２
　（ｓ、ＩＨ）；３．５７　（ｍ、２Ｈ）；２．２−２
．６　（ｍ、ｌ　ＯＨ）；　１．９　（ｍ、２８）。

ＤＣＩ／ＭＳ　（Ｍ＋　１）３６１゜ Ｃ２゜Ｈ２３ＣＩ　Ｆ　２Ｎ　２についての分析：計算
値：Ｃ１６５，８３；Ｈ，６，３５、Ｎ、７゜６８゜ 実測値：Ｃ，６５，５９；Ｈ，ａ、４２；Ｎ、７゜６３
゜ 手順１７ ラジン アセトニトリル（２５０ｍ１２）中の４．４’　−ジフ
ルオロベンズヒドリルピペラジン（２８，８３ｇ、１０
０ミリモル）の溶液を、アセトニトリ４（１５０ｍＱ）
中のエビクロロヒドリン（９゜１ｍ（１，ＩＩＯミリモ
ル）および無水炭酸カリウム（１５，２ｇ％　１１０ミ
リモル）の水冷混合物に、４０分かけて添加した。この
混合物を室温において１００時間撹拌し、濾過し、そし
て固体を塩化メチレンで洗浄した。−緒にした濾液を濃
縮乾固すると、油が得られ、これをシリカゲルのフラッ
シュクロマトグラフィーにかけ、２−３％のメタノール
／塩化メチレンで溶離すると、標題化合物がガラス、２
３．９ｇ　（６９，６％）、として得られた。３００Ｍ
Ｈｚ　　’Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣＩ、）δ：　７．４−６
．９　（ｍ、８Ｈ）；　４゜２２　（ｓ、ＩＨ）；３．
０９（ｂｒ、ｍ、ＬＨ）；２．８−２．２５　（ｍ、１
２Ｈ）；ＭＳ３４５（ＭＨ”）。

Ｃ２ｏＨ２２Ｆ　２Ｎ　！Ｏについての分析：計算値：
（，６９，７５ｉＨ１８，１３；Ｎ１１１．５０゜ 実測値：Ｃ，６９，７３；Ｈ，８，１９；Ｎ、１１　、
６６゜ 手順１８ パノール ＥｔＯＨ（４０ｍ１２）中の１−　［１−（２，３−エ
ポキシ）プロピル］　−４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチル１ピペラジン（８，９ｇ５２５．８ミリモ
ル）および液体アンモニア（２０ｍｆｆ）の溶液を、ボ
ンベ中のテフロン反応器内で１１０℃において２８時間
撹拌した。次いで、この溶液を蒸発乾固すると、約１０
ｇのガラスが得られ、これをシリカゲルの７ラツシユク
ロマトグラフイーによって精製し、そして塩化メチレン
中のメタノールの増大する比率で溶離すると、生成物が
油として得られ、これは真空乾燥すると、固化した、５
．７ｇ（６１％）、融点４５−４７℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）３３５０ｃｍ−’；３００ＭＨｚ’Ｈ−
ＮＨＲ（ＣＤＣＩ　ｓ）δ：　７．４−６．９　（ｍ。

８Ｈ）；４．２１　　（ｓ、　　ＩＨ）：３．６８　　
（ｂｒ。

ｍ、　　ＩＨ）　　；　　２−　８−２．２　　（ｍ、
　　１２Ｈ）　　：ＭＳ　３６２　　（ＭＨ”）　。

Ｃ２゜ＨｚｓＦ　２Ｎ　ｓＯについての分析：計算値：
Ｃ，６６，４６；Ｈ，６，９７、Ｎ、１１．６３゜ 実測値：Ｃ１６６，２１；Ｈ，７，１０，Ｎ％　１１．
６３゜ 本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。

１１式 式中、 ＸはＳ１０、ＮＨおよびＮ　ＲＩから選択され、ここで
Ｒ＋はＣ，−Ｃ４−低級アルキルであり、ＭはＣＨ，、
ＣＨＯＨｌＣＨＯＣＯＲ，およびＣ）ＩＯＲ，から選択
され、ここでＲ１は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ，−Ｃ
，−低級アルキル、フェニルおよび置換フェニルから選
択され、ここで置換基はＣ，−Ｃ，−低級アルコキシ、
ＣＦ１、ハロおよびＣ，−Ｃ，−低級アルキル、ＮＯｌ
およびＣＮであり、 ＹはＮ、　Ｎ　（ＣＨｚ）　ｎ　（ここでｎは０〜４で
ある）またはＣ−であり、 Ａｒ、、ＡｒｚおよびＡｒ、は、水素、Ｃ，−０４−低
級アルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は
Ｃ，−Ｃ４−低級アルキル、Ｃ，−Ｃ，−低級アルコキ
シ、ＣＦ３、ハロおよびパーハロ、Ｎｏ２およびＣＮで
ある）、ナフチル、ピリジルおよびチエニルから独立に
選択され、 ＺはＨ，ＣＮ、Ｃｏ、Ｒ３（：こＴＲＩはＨまたはＣ，
−Ｃ，−低級アルキルである）、Ｃｌ−Ｃ２−低級アル
キル、ハロゲンおよびＯＨから選択され、 ＲはＨ，Ｃ，−Ｃ，−低級アルキル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、ベンジル、Ｃ８−Ｃ６−低級アルケニ
ル、Ｃ，−Ｃ，−アルキニル、テトラヒドロピラニルお
よびテトラヒドロフラニルから選択され、 Ｑはハロ、アミノ、Ｃ，−Ｃ，−低級アルキルおよびＯ
Ｈから選択される、 ただしＡｒ、、Ａｒ、およびＡｒｓの少なくとも１つは
芳香族であり、モしてＹがＣ＝であるときのみ、Ａｒｌ
およびＡｒ、は存在する、の化合物およびそれらの光学
的に活性な異性体。

２、ＸはＳである上記第１項記載の化合物。

３、ＸはＯである上記第１項記載の化合物。

４、ＸはＮＨまたはＮＳである上記第１項記載の化合物
。

５、ＸはＮＨまたはＮＲ，であり、ここでＲ，はＣ，−
Ｃ４−低級アルキルであり、ＹはＮであり、ＭはＣＨＯ
Ｈであり、２はＨであり、ＲはＨであり、そしてＡｒＩ
およびＡｒ２はフェニルまたは置換フェニルである上記
第１項記載の化合物。

６、ＸはＳであり、ＹはＮｒあり、ＭはＣＨＯＨであり
、ＺはＨであり、ＡｒＩおよびＡｒ２はフェニルまたは
置換フェニルであり、モしてＡｒ３はＨである上記第１
項記載の化合物。

７、Ｘは０であり、ＹはＮであり、ＭはＣＨＯＨであり
、２はＨであり、Ａ　ｒ　（およびＡｒ２はフェニルま
たは置換フェニルであり、モしてＡｒｓはＨである上記
第１項記載の化合物。

８．６−　［１−［１−［ビス（４−フルオロフェニル
）メチル１ピペラジン−４−イル］　−２−ヒドロキシ
−３−プロパニルチオ］プリンである上記第１項記載の
化合物。

９、（２Ｓ）−（＋）−６−［１−［１−［ビス（４−
フルオロフェニル）メチル］　ピペラジン−４−イル］
−２−ヒドロキシー３−プロパニルチオ］プリンである
上記第１項記載の化合物。

１Ｏ１（２Ｒ）−（−）−６−［１−［１−［ビス（４
−フルオロフェニル）メチルコピペラジン−４−イル］
−２−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］プリンである
上記第１項記載の化合物。

１１．６−［２−ヒドロキシ−３−（１−（ジフェニル
メチル）ピペラジン−４−イル）−１−イル］　メルカ
プトプリン、６−　［１−［１−（ベンジル）ピペラジ
ン−４−イル］−２−ヒドロキシー３−プロパニルチ第
１プリンモノマロネート、６−　Ｃ３−［４−（１，３
−ベンゾジオキソル−５−イル）メチル１　ピペラジン
−４−イル］−２−ヒドロキシプロプ−１−イルーチオ
］プリン、′および６−　［１−［１−（４−クロロベ
ンズヒドリル）］］ピペラジンー４−イル］−２−ヒド
ロキシ３−プロパニルチオ］プリンから成る群より選択
される上記第１項記載の化合物。

１２．６−　［１−［１−（トリフェニルメチル）ピペ
ラジン−４−イル］−２−ヒドロキシー３−プロパニル
チオ］プリン、６−　Ｎ−［１−［ビス（４−フルオロ
フェニル）メチル１ピペラジン−４−イル］　−２−（
２，２，２−）リメチルアセトキシ）プロパニルチオ］
プリン、６−　［１−［１−ｔ’ス（４，−ｙルオロフ
ェニル）メチルコピペラジン−４−イル）−２−（３，
４，５−）リメトキシペンゾイルオキシ）−３−プロパ
ニルチオ］プリン、および６−　［１−［１−［ビス（
４−フルオロフェニル）メチルコピペラジン−４−イル
】−３−プロパニルチオ］プリンから成る群より選択さ
れる上記第１項記載の化合物。

１３．６−　［１−［４−（４’　−フルオロフェニル
）メチレン１−１−ピペラジニル］−２−ヒドロキシ−
３−プロパニルチオ］プリン、６−［１−［１−［ビス
（４−クロロフェニル）メチル１ピペラジン−４−イル
１−２−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］プリン、６
−クロロ−［３−［４−ビス（４−フルオロフェニル）
メチル］　ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］−９−（テトラヒドロビラン−２−イル）プ
リン、６−　［３−［４−ビス（４−フルオロフェニル
）メチル］　ピペラジン−１−イル−２−ヒドロキシプ
リン、６−　［３−［４−（ジフェニルメチルピペラジ
ン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ］−９−（
テトラヒドロ−２−ピラニル）プリン、および６−　［
３−　［４−　（ジフェニルメチル）ピペラジン−１−
イル］ー２ーヒドロキシズロボキシ］プリンから成る群
より選択される上記第１項記載の化合物。

１４、式 式中、 ＸはＳであり、 ＭはＣＨ！、ＣＨＯＨｌＣＨＯＣＯＲ，およびＣＨＯＲ
ｌから選択され、ここでＲ２は直鎖状もしくは分枝鎖状
のＣ，−Ｃ，−低級アルキル、フェニルおよび置換フェ
ニルから選択され、ここで置換基はＣ，−Ｃ，−低級ア
ルコキシ、ＣＦ，、ハロ、ＮＯ２、ＣＮおよびＣ，−Ｃ
，−低級アルキルであり、 ＹはＮ％Ｎ　（ＣＨｚ）　ｎ　（ここでｎはθ〜４であ
る）またはＣ−であり、 Ａｒ．、ＡｒｃおよびＡｒ３は、水素、Ｃ，−Ｃ４−低
級アルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は
ＣＩ−Ｃ４−低級アルキル、Ｃ，−Ｃ，−低級アルコキ
シ、ＣＦ、、ハロおよびパーハロ、ＮＯｌおよびＣＮで
ある）、ナフチル、ピリジルおよびチエニルから独立に
選択され、。

ＺはＨ，ＣＮ、ＣＯ，Ｒ３にこ−Ｃ”Ｒ３はＨまたはＣ
，−Ｃ，−低級アルキルである）、Ｃｌ−Ｃ１−低級ア
ルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択され、 ＲはＨ，Ｃ，−Ｃ，−低級アルキル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、ベンシル、Ｃ１−Ｃ６−低級アルケニ
ル、Ｃ２−Ｃ１−アルキニル、テトラヒドロピラニルお
よびテトラヒドロフラニルから選択され、 Ｑｌｉハロ、アミノ、Ｃ，−Ｃ，−低級アルキルおよび
ＯＨから選択される、 ただしＡ　ｒ　＋％　Ａ　ｒ！およびＡｒｓの少なくと
も１つは芳香族であり、モしてＹがＣ−であるときにの
み、Ａｒ、およびＡｒ２は存在する、の化合物およびそ
れらの光学的に活性な異性体を製造する方法であって、
式 の化合物を、 ａ） または ｂ） から選択されるピペラジンと、塩基の存在下に、反応さ
せることを特徴とする方法。

１５、塩基はトリエチルアミンである上記第１４項記載
の方法。

１６、式 式中、 ＸはＳ、０１ＮＨおよびＮＲ，から選択され、ここでＲ
１はＣ，−Ｃ，−低級アルキルであり、ＭはＣＨＯＨで
あり、 ＹはＮ、　Ｎ　（ＣＨｚ）　ｎ　（ここでｎはＯ〜４で
ある）またはＣ＝であり、 Ａｒ、、Ａｒ、およびＡｒｓは、水素、ｃ、−Ｃ１−低
級アルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は
Ｃ，−Ｃ４−低級アルキル、Ｃ，−Ｃ，−低級アルコキ
シ、ＣＦ、、ハロおよびパーハロ、Ｎｏ、およびＣＮで
ある）、ナフチル、ピリジルおよびチエニルから独立に
選択され、 ＺはＨ，ＣＮ、ＧＯ２Ｒ３（、：：”ｌ’Ｒ３はＨまた
はＣ，−Ｃ４−低級アルキルである）、Ｃ４−０４−低
級アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択され、 ＲはＨ１テトラヒドロピラニルおよびベンジルから選択
され、 Ｌはクロロ、ブロモ、ヨウドまたはトシルから選択され
、 Ｑはハロ、アミノ、ＣＩ−Ｃ，−低級アルキルおよびＯ
Ｈから選択される、 ただしＡｒ＋、Ａ　ｒ　２およびＡｒ、の少なくとも１
つは芳香族であり、モしてＹがＣ−であるときのみ、Ａ
ｒ、およびＡｒ、は存在する、の化合物およびそれらの
光学的に活性な異性体を製造する方法であって、式 の化合物を、式 の置換ピペラジンと、反応させることを特徴とする方法
。

１７、式 式中、 ＸはＳ１０、ＮＨおよびＮＲ，から選択され、ここでＲ
３はＣｒ　　Ｃ４−低級アルキルであり、Ｒ４はＨおよ
びＣＯＲ，から選択され、ここでＲ３は直鎖状もしくは
分枝鎖状のＣＩ　　Ｃｍ−低級アルキル、フェニルおよ
び置換フェニルから選択され、ここで置換基はＣ，−Ｃ
，−低級アルコキシ、ＣＦ、、ハロおよびＣ，−Ｃ，−
低級アルキルであり、 ＹはＮ、　Ｎ　（ＣＨ２）　ｎ　（ここでｎは０〜４で
ある）またはＣ−であり、 Ａｒ１、ＡｒｌおよびＡｒｓは、水素、Ｃ，−ＣＩ−低
級アルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は
Ｃ，−Ｃ，−低級アルキル、Ｃｒ　　Ｃ４−低級アルコ
キシ、ＣＦ、、ハロおよびパーハロ、Ｎｏ、およびＣＮ
である）、ナフチル、ピリジルおよびチエニルから独立
に選択され、 ２はＨ％ＣＮ、Ｃｏ、Ｒ３（こ：でＲ，はＨまたはＣｒ
　　Ｃ４−低級アルキルである）、ｃｌ−０４−低級ア
ルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択され、 ＲはＨまたはテトラヒドロピラニルであり、Ｑはハロ、
アミノ、Ｃ，−Ｃ，−低級アルキルおよびＯＨから選択
される、 ｊ；だしＡｒ１、Ａｒ２およびＡ−ｒ　、の少なくとも
１つは芳香族であり、そしてＹがＣｍであるときのみ、
Ａｒ、およびＡｒ、は存在する、の化合物およびそれら
の光学的に活性な異性体を製造する方法であって、式 ％式％ 式中ＮＲ４はＣ，−Ｃ，−低級アルキル、フェニルまた
は置換フェニルである、 の峻クロライドと、塩基の存在下に、反応させることを
特徴とする方法。

１８、前記塩基はトリエチルアミンである上記第１７項
記載の方法。

Ｉ９、式 式中、 ＸはＳであり、 ＹはＮであり、 Ａｒ、およびＡｒ２は、水素、Ｃｒ−Ｃ４−低級アルキ
ル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基はＣ，−Ｃ
，−低級アルキル、Ｃ，−Ｃ１−低級アルコキシ、ＣＦ
８、ハロおよびパーハロ、ＮＯ８およびＣＮである）、
ナフチＡｙ。

ピリジルおよびチエニルから独立に選択され、２はＨ１
ＣＮ　、　ＣＯ！　Ｒｓ　（コニ−テＲ３ハＨマタハＣ
＋　　Ｃ４−低級アルキルである）、Ｃ８−Ｃ６−低級
アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択され、 Ｑはハロ、アミノ、Ｃ，−Ｃ４−低級アルキルおよびＯ
Ｈから選択される、 ただしＡｒ、およびＡｒｚの少なくとも１つは芳香族で
ある、 の化合物およびそれらの光学的に活性な異性体を製造す
る方法であって、式 亡べ、／ＣＩ と反応させて、式 のアルコールを生成し、そして生成した生成物を式 のベンズヒドリルと反応させることを特徴とする方法。

２０、式 式中、 ＸはＳ１０．ＮＨおよびＮＲ，から選択され、ここでＲ
１はＣ，−Ｃ，−低級アルキルであり、ＭはＣＨ，、Ｃ
ＨＯＨ，ＣＨＯＣＯＲ，およびＣＨＯＲ，から選択され
、ここでＲ３は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ，−Ｃ，−
低級アルキル、フェニルおよび置換フェニルから選択さ
れ、ここで置換基はＣ，−Ｃ，−低級アルコキシ、ＣＦ
１、ハロ、Ｎｏ、、ＣＮおよびＣ，−Ｃ，−低級アルキ
ルであり、 ＹはＮ、　Ｎ　（ｃ　Ｈｚ）　ｎ　（ここでれは０〜４
である）またはＣ−であり、 Ａ　ｒ　Ｉｓ　Ａ　ｒ　２およびＡｒｌは、水素、Ｃｒ
　−〇、−低級アルキル、フェニル、置換フェニル（こ
こで置換基はＣｒ　−Ｃａ−低級アルキル、Ｃ，−Ｃ４
−低級アルコキシ、ＣＦ、、ハロおよびパーハロ、ＮＯ
２およびＣＮである）、ナフチル、ピリジルおよびチエ
ニルから独立に選択され、 ＺはＨｌＣＮ−ＣＯ２Ｒｓ　（ここでＲ８はＨまたはＣ
，−Ｃ，−低級アルキルである）、Ｃ１−Ｃ４−低級ア
ルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択され、 ＲはＨ，Ｃ，−Ｃ，−低級アルキル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、ベンジル、Ｃ，−Ｃ６−低級アルケニ
ル、Ｃ，−Ｃ，−アルキニル、テトラヒドロピラニルお
よびテトラヒドロフラニルから選択され、 Ｑはハロ、アミノ、Ｃ，−Ｃ，−低級アルキルおよびＯ
Ｈから選択される、 ただしＡｒ、、Ａｒ２およびＡｒ３の少なくとも１つは
芳香族であり、モしてＹがＣ−であるときのみ、Ａｒ＋
およびＡｒ、は存在する、の化合物およびそれらの光学
的に活性な異性体を含んでなることを特徴とする組成物
。

２１、ＸはＳである上記第２０項記載の組成物。

２２、Ｘは０である上記第２０ＸＪ記載の組成物。

２３、ＸはＮＨまたはＮＲＩであり、ココでＲ。

はＣ，−Ｃ，−低級アルキルである上記第２０項記載の
組成物。

２４、化合物は６−［１−［１−［ビス（４−フルオロ
フェニル）メチル］　ピペラジン−４−イル］−２−ヒ
ドロキシー３−プロパニルチオ］プリンである上記第２
０項記載の組成物。

２５、化合物は（２Ｓ）−（＋）−６−［１−［１−［
ビス（４−フルオロフェニル）メチルコピペラジン−４
−イル］−２−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］プリ
ンである上記第２０項記載の組成物。

２６、化合物は（２Ｒ）−（−）−６−［１−［ｌ−［
ビス（４−フルオロフェニル）メチルコピペラジン−４
−イル］−２−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］プリ
ンである上記第２０項記載の組成物。

２７、有効量の式 式中、 ＸはＳ、０１ＮＨおよびＮＲ１から選択され、ここでＲ
１はＣ，−Ｃ４−低級アルキルであり、ＭはＣＨ，、Ｃ
ＨＯＨ，ＣＨＯＣＯＲ２およびＣＨＯＨ２から選択され
、ここでＲ２は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ，−Ｃ，−
低級アルキル、フェニルおよび置換フェニルから選択さ
れ、ここで置換基はＣ，−Ｃ，−低級アルコキシ、ＣＦ
１、ハロおよびＣｌ−Ｃ４−低級アルキル、ＮＯ，およ
びＣＮであり、 ＹはＮ、　Ｎ　（ＣＨｘ）　ｎ　（ここでｎは０〜４で
ある）またはＣ−であり、 Ａｒ、、Ａｒ、およびＡｒ３は、水素、Ｃ，−Ｃ６−低
級アルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は
Ｃ，−Ｃ，−低級アルキル、Ｃ，−Ｃ４−低級アルコキ
シ、ＣＦ、、ハロおよびパーハロ、ＮＯ２およびＣＮで
ある）、ナフチノ呟　ピリジルおよびチエニルから独立
に選択され、 ＺはＨ，ＣＮ、　ＣＯ２Ｒｓ　（ここでＲ１はＨまたは
Ｃｒ　　Ｃａ−低級アルキルである）、Ｃ１−０４−低
級アルキ）Ｌｓ、／−ロゲンおよびＯＨから選択され、 ＲはＨ、Ｃｔ　　Ｃａ−低級アルキル、シクロペンチル
、シクロヘキシル、ベンジル、Ｃ２−Ｃ６−低級アルケ
ニル、ＣＩ　　Ｃ，−アルキニル、テトラヒドロピラニ
ルおよびテトラヒドロ７ラニルから選択され、 Ｑはハロ、アミノ、Ｃ，−Ｃ，−低級アルキルおよびＯ
Ｈから選択される、 ただしＡｒ、、Ａｒ、およびＡｒ３の少なくとも１つは
芳香族であり、モしてＹがＣ−であるときのみ、ＡＹＩ
およびＡｒ、は存在する、の化合物およびそれらの光学
的に活性な異性体を投与することを特徴とする心臓の病
気を処置する方法。

２８、化合物は６−　［１−［１−［ビス（４−フルオ
ロフェニル）メチルコピペラジン−４−イル］−２−ヒ
ドロキシ−３−７’ロバニルチオ］フリン、（２ｓ、）
−（＋）−６−［１−［１−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチル］　ピペラジン−４−イル］−２−ヒドロ
キシー３−プロパニルチオ］プリン、および（２Ｒ）−
（−）−６−Ｎ−［１−［ビス（４−フルオロフェニル
）メチルコピペラジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−
３−プロパニルチオ］プリンから選択される上記第２７
項記載の方法。

２９、有効量の式 式中、 ＸはＳ、０１ＮＨおよびＮＲ１から選択サレ、ここでＲ
，はＣ，−Ｃ，−低級アルキルであり、ＭはＣＨ，、Ｃ
ＨＯＨｌＣＨＯＣＯＲ，およびＣＨＯＲ，から選択され
、ここでＲ２は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣＩ　　Ｃｍ
−低級アルキル、フェニルおよび置換フェニルから選択
され、ここで置換基はＣ，−Ｃ，−低級アルコキシ、Ｃ
Ｆ３、ハロおよびＣ，−Ｃ，−低級アルキル、Ｎｏ、お
よびＣＮであり、 ＹはＮ、　Ｎ　（ＣＲ２）　ｎ　（ここでｎは０〜４で
ある）またはＣ−であり、 Ａｒ、、Ａｒ、およびＡｒｓは、水素、Ｃ，−Ｃ４−低
級−アルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基
はＣ，−Ｃ，−低級アルキル、Ｃ，−Ｃ，−低級アルコ
キシ、ＣＦ１、ハロおよびパーハロ、ＮＯ８およびＣＮ
である）、ナフチル、ピリジルおよびチエニルから独立
に選択され、 ２はＨ１ＣＮ　、　ＣＯ２Ｒｓ　（ココテＲｓはＨまた
はＣ，−Ｃ，−低級アルキルである）、Ｃｌ−０４−低
級アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択され、 ＲはＨ−ＣＩ−Ｃ４−低級アルキル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、ベンジル、Ｃ２−Ｃ，−低級アルケニ
ル、Ｃ，−Ｃ，−アルキニル、テトラヒドロピラニルお
よびテトラヒドロ７ラニルから選択され、 Ｑはハロ、アミノ、Ｃｌ−Ｃ４−低級アルキルおよびＯ
Ｈから選択される、 ただしＡｒ、％ＡｒｃおよびＡｒｓの少なくとも１つは
芳香族であり、モしてＹがＣ−であるときのみ、Ａｒ、
およびＡｒｌは存在する、の化合物およびそれらの光学
的に活性な異性体を投与することを特徴とする不整脈を
予防する方法。

３０、化合物は６−　［１−［１−［ビス（４−フルオ
ロフェニル）メチルコピペラジン−４−イル］−２−ヒ
ドロキシ−３−プロパニルチオ］プリン、（２Ｓ）　−
（＋）−６−［１−［１−［ビス（４−フルオロフェニ
ル）メチルコピペラジン−４−イル］−２−ヒドロキシ
−３−プロバニルチ第１プリン、および（２Ｒ）　−Ｃ
−’）−６−［１−［１−［ビス（４−フルオロフェニ
ル）メチルコピペラジン−４−イル］−２−ヒドロキシ
−３−プロパニルチオ］プリンから選択される上記第２
９項記載の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 ＸはＳ、Ｏ、ＮＨおよびＮＲ＿１から選択され、ここで
   Ｒ＿１はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルであり、ＭはＣ
   Ｈ＿２、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＣＯＲ＿２およびＣＨＯＲ＿
   ２から選択され、ここでＲ＿２は直鎖状もしくは分枝鎖
   状のＣ＿１−Ｃ＿３−低級アルキル、フェニルおよび置
   換フェニルから選択され、ここで置換基はＣ＿１−Ｃ＿
   ４−低級アルコキシ、ＣＦ＿３、ハロおよびＣ＿１−Ｃ
   ＿４−低級アルキル、ＮＯ＿２およびＣＮであり、 ＹはＮ、Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｎ（ここでｎは０〜４である
   ）またはＣ＝であり、 Ａｒ＿１、Ａｒ＿２およびＡｒ＿３は、水素、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４−低級アルキル、フェニル、置換フェニル（ここ
   で置換基はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキル、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４−低級アルコキシ、ＣＦ＿３、ハロおよびパーハロ
   、ＮＯ＿２およびＣＮである）、ナフチル、ピリジルお
   よびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、ＣＮ、ＣＯ＿２Ｒ＿３（ここでＲ＿３はＨまた
   はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルである）、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４−低級アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択され
   、 ＲはＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−低級アルキル、シクロペンチ
   ル、シクロヘキシル、ベンジル、Ｃ＿２−Ｃ＿６−低級
   アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿６−アルキニル、テトラヒド
   ロピラニルおよびテトラヒドロフラニルから選択され、 Ｑはハロ、アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルおよ
   びＯＨから選択される、 ただしＡｒ＿１、Ａｒ＿２およびＡｒ＿３の少なくとも
   １つは芳香族であり、そしてＹがＣ＝であるときのみ、
   Ａｒ＿１およびＡｒ＿２は存在する、の化合物およびそ
   れらの光学的に活性な異性体。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 ＸはＳであり、 ＭはＣＨ＿２、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＣＯＲ＿２およびＣＨ
   ＯＲ＿２から選択され、ここでＲ＿２は直鎖状もしくは
   分枝鎖状のＣ＿１−Ｃ＿３−低級アルキル、フェニルお
   よび置換フェニルから選択され、ここで置換基はＣ＿１
   −Ｃ＿４−低級アルコキシ、ＣＦ＿３、ハロ、ＮＯ＿２
   、ＣＮおよびＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルであり、 ＹはＮ、Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｎ（ここでｎは０〜４である
   ）またはＣ＝であり、 Ａｒ＿１、Ａｒ＿２およびＡｒ＿３は、水素、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４−低級アルキル、フェニル、置換フェニル（ここ
   で置換基はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキル、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４−低級アルコキシ、ＣＦ＿３、ハロおよびパーハロ
   、ＮＯ＿２およびＣＮである）、ナフチル、ピリジルお
   よびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、ＣＮ、ＣＯ＿２Ｒ＿３（ここでＲ＿３はＨまた
   はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルである）、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４−低級アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択され
   、 ＲはＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−低級アルキル、シクロペンチ
   ル、シクロヘキシル、ベンジル、Ｃ＿２−Ｃ＿６−低級
   アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿６−アルキニル、テトラヒド
   ロピラニルおよびテトラヒドロフラニルから選択され、 Ｑはハロ、アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルおよ
   びＯＨから選択される、 ただしＡｒ＿１、Ａｒ＿２およびＡｒ＿３の少なくとも
   １つは芳香族であり、そしてＹがＣ＝であるときにのみ
   、Ａｒ＿１およびＡｒ＿２は存在する、の化合物および
   それらの光学的に活性な異性体を製造する方法であって
   、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を、 ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ または ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼ から選択されるピペラジンと、塩基の存在下に、反応さ
   せることを特徴とする方法。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 ＸはＳ、Ｏ、ＮＨおよびＮＲ＿１から選択され、ここで
   Ｒ＿１はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルであり、ＭはＣ
   ＨＯＨであり、 ＹはＮ、Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｎ（ここでｎは０〜４である
   ）またはＣ＝であり、 Ａｒ＿１、Ａｒ＿２およびＡｒ＿３は、水素、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４−低級アルキル、フェニル、置換フェニル（ここ
   で置換基はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキル、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４−低級アルコキシ、ＣＦ＿３、ハロおよびパーハロ
   、ＮＯ＿２およびＣＮである）、ナフチル、ピリジルお
   よびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、ＣＮ、ＣＯ＿２Ｒ＿３（ここでＲ＿３はＨまた
   はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルである）、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４−低級アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択され
   、 ＲはＨ、テトラヒドロピラニルおよびベンジルから選択
   され、 Ｌはクロロ、ブロモ、ヨウドまたはトシルから選択され
   、 Ｑはハロ、アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルおよ
   びＯＨから選択される、 ただしＡｒ＿１、Ａｒ＿２およびＡｒ＿３の少なくとも
   １つは芳香族であり、そしてＹがＣ＝であるときのみ、
   Ａｒ＿１およびＡｒ＿２は存在する、の化合物およびそ
   れらの光学的に活性な異性体を製造する方法であって、
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の置換ピペラジンと、反応させることを特徴とする方法
   。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 ＸはＳ、Ｏ、ＮＨおよびＮＲ＿１から選択され、ここで
   Ｒ＿１はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルであり、Ｒ＿４
   はＨおよびＣＯＲ＿２から選択され、ここでＲ＿２は直
   鎖状もしくは分枝鎖状のＣ＿１−Ｃ＿３−低級アルキル
   、フェニルおよび置換フェニルから選択され、ここで置
   換基はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルコキシ、ＣＦ＿３、ハ
   ロおよびＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルであり、 ＹはＮ、Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｎ（ここでｎは０〜４である
   ）またはＣ＝であり、 Ａｒ＿１、Ａｒ＿２およびＡｒ＿３は、水素、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４−低級アルキル、フェニル、置換フェニル（ここ
   で置換基はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキル、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４−低級アルコキシ、ＣＦ＿３、ハロおよびパーハロ
   、ＮＯ＿２およびＣＮである）、ナフチル、ピリジルお
   よびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、ＣＮ、ＣＯ＿２Ｒ＿３（ここでＲ＿３はＨまた
   はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルである）、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４−低級アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択され
   、 ＲはＨまたはテトラヒドロピラニルであり、Ｑはハロ、
   アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルおよびＯＨから
   選択される、 ただしＡｒ＿１、Ａｒ＿２およびＡｒ＿３の少なくとも
   １つは芳香族であり、そしてＹがＣ＝であるときのみ、
   Ａｒ＿１およびＡｒ＿２は存在する、の化合物およびそ
   れらの光学的に活性な異性体を製造する方法であって、
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を、式 Ｒ＿４−Ｃ−Ｃｌ 式中、Ｒ＿４はＣ＿１−Ｃ＿３−低級アルキル、フェニ
   ルまたは置換フェニルである、 の酸クロライドと、反応させることを特徴とする方法。 ５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 ＸはＳであり、 ＹはＮであり、 Ａｒ＿１およびＡｒ＿２は、水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４−低
   級アルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は
   Ｃ＿１−Ｃ＿４−低級アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４−低級
   アルコキシ、ＣＦ＿３、ハロおよびパーハロ、ＮＯ＿２
   およびＣＮである）、ナフチル、ピリジルおよびチエニ
   ルから独立に選択され、ＺはＨ、ＣＮ、ＣＯ＿２Ｒ＿３
   （ここでＲ＿３はＨまたはＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキ
   ルである）、Ｃ＿１−Ｃ＿４−低級アルキル、ハロゲン
   およびＯＨから選択され、 Ｑはハロ、アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルおよ
   びＯＨから選択される、 ただしＡｒ＿１およびＡｒ＿２の少なくとも１つは芳香
   族である、 の化合物およびそれらの光学的に活性な異性体を製造す
   る方法であって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアルコールを生成し、そして生成した生成物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のベンズヒドリルと反応させることを特徴とする方法。 ６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 ＸはＳ、Ｏ、ＮＨおよびＮＲ＿１から選択され、ここで
   Ｒ＿１はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルであり、ＭはＣ
   Ｈ＿２、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＣＯＲ＿２およびＣＨＯＲ＿
   ２から選択され、ここでＲ＿２は直鎖状もしくは分枝鎖
   状のＣ＿１−Ｃ＿３−低級アルキル、フェニルおよび置
   換フェニルから選択され、ここで置換基はＣ＿１−Ｃ＿
   ４−低級アルコキシ、ＣＦ＿３、ハロ、ＮＯ＿２、ＣＮ
   およびＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルであり、 ＹはＮ、Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｎ（ここでｎは０〜４である
   ）またはＣ＝であり、 Ａｒ＿１、Ａｒ＿２およびＡｒ＿３は、水素、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４−低級アルキル、フェニル、置換フェニル（ここ
   で置換基はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキル、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４−低級アルコキシ、ＣＦ＿３、ハロおよびパーハロ
   、ＮＯ＿２およびＣＮである）、ナフチル、ピリジルお
   よびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、ＣＮ、ＣＯ＿２Ｒ＿３（ここでＲ＿３はＨまた
   はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルである）、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４−低級アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択され
   、 ＲはＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−低級アルキル、シクロペンチ
   ル、シクロヘキシル、ベンジル、Ｃ＿２−Ｃ＿６−低級
   アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿６−アルキニル、テトラヒド
   ロピラニルおよびテトラヒドロフラニルから選択され、 Ｑはハロ、アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルおよ
   びＯＨから選択される、 ただしＡｒ＿１、Ａｒ＿２およびＡｒ＿３の少なくとも
   １つは芳香族であり、そしてＹがＣ＝であるときのみ、
   Ａｒ＿１およびＡｒ＿２は存在する、の化合物およびそ
   れらの光学的に活性な異性体を含んでなることを特徴と
   する組成物。 ７、有効量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 ＸはＳ、Ｏ、ＮＨおよびＮＲ＿１から選択され、ここで
   Ｒ＿１はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルであり、ＭはＣ
   Ｈ＿２、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＣＯＲ＿２およびＣＨＯＲ＿
   ２から選択され、ここでＲ＿２は直鎖状もしくは分枝鎖
   状のＣ＿１−Ｃ＿３−低級アルキル、フェニルおよび置
   換フェニルから選択され、ここで置換基はＣ＿１−Ｃ＿
   ４−低級アルコキシ、ＣＦ＿３、ハロおよびＣ＿１−Ｃ
   ＿４−低級アルキル、ＮＯ＿２およびＣＮであり、 ＹはＮ、Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｎ（ここでｎは０〜４である
   ）またはＣ＝であり、 Ａｒ＿１、Ａｒ＿２およびＡｒ＿３は、水素、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４−低級アルキル、フェニル、置換フェニル（ここ
   で置換基はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキル、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４−低級アルコキシ、ＣＦ＿３、ハロおよびパーハロ
   、ＮＯ＿２およびＣＮである）、ナフチル、ピリジルお
   よびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、ＣＮ、ＣＯ＿２Ｒ＿３（ここでＲ＿３はＨまた
   はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルである）、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４−低級アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択され
   、 ＲはＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−低級アルキル、シクロペンチ
   ル、シクロヘキシル、ベンジル、Ｃ＿２−Ｃ＿６−低級
   アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿６−アルキニル、テトラヒド
   ロピラニルおよびテトラヒドロフラニルから選択され、 Ｑはハロ、アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルおよ
   びＯＨから選択される、 ただしＡｒ＿１、Ａｒ＿２およびＡｒ＿３の少なくとも
   １つは芳香族であり、そしてＹがＣ＝であるときのみ、
   Ａｒ＿１およびＡｒ＿２は存在する、の化合物およびそ
   れらの光学的に活性な異性体を投与することを特徴とす
   る心臓の病気を処置する方法。 ８、有効量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 ＸはＳ、Ｏ、ＮＨおよびＮＲ＿１から選択され、ここで
   Ｒ＿１はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルであり、ＭはＣ
   Ｈ＿２、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＣＯＲ＿２およびＣＨＯＲ＿
   ２から選択され、ここでＲ＿２は直鎖状もしくは分枝鎖
   状のＣ＿１−Ｃ＿３−低級アルキル、フェニルおよび置
   換フェニルから選択され、ここで置換基はＣ＿１−Ｃ＿
   ４−低級アルコキシ、ＣＦ＿３、ハロおよびＣ＿１−Ｃ
   ＿４−低級アルキル、ＮＯ＿２およびＣＮであり、 ＹはＮ、Ｎ（ＣＨ＿２）ｎ（ここでｎは０〜４である）
   またはＣ＝であり、 Ａｒ＿１、Ａｒ＿２およびＡｒ＿３は、水素、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４−低級アルキル、フェニル、置換フェニル（ここ
   で置換基はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキル、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４−低級アルコキシ、ＣＦ＿３、ハロおよびパーハロ
   、ＮＯ＿３およびＣＮである）、ナフチル、ピリジルお
   よびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、ＣＮ、、ＣＯ＿２Ｒ＿＿３、（ここでＲ＿３は
   ＨまたはＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルである）、Ｃ＿
   １−Ｃ＿４−低級アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選
   択され、 ＲはＨＮ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−低級アルキル、シクロペン
   チル、シクロヘキシル、ペンシル、Ｃ＿２−Ｃ＿６−低
   級アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿３−アルキニル、テトラヒ
   ドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルから選択され
   、 Ｑはハロ、アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルおよ
   びＯＨから選択される、 ただしＡｒ＿１、Ａｒ＿２およびＡｒ＿３の少なくとも
   １つは芳香族であり、そしてＹがＣ＝であるときのみ、
   Ａｒ＿１およびＡｒ＿２は存在する、の化合物およびそ
   れらの光学的に活性な異性体を投与することを特徴とす
   る不整脈を予防する方法。