JPS58183685A - ４ｈ−チオピラン類 - Google Patents
４ｈ−チオピラン類Info
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- JPS58183685A JPS58183685A JP58054076A JP5407683A JPS58183685A JP S58183685 A JPS58183685 A JP S58183685A JP 58054076 A JP58054076 A JP 58054076A JP 5407683 A JP5407683 A JP 5407683A JP S58183685 A JPS58183685 A JP S58183685A
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- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規のチオビラン類の新規ガ且つ化学的に最初
の製造方法及び薬剤として、殊に循穢器系に作用する薬
剤としてのその用途に関する。
の製造方法及び薬剤として、殊に循穢器系に作用する薬
剤としてのその用途に関する。
α、β−不飽和チオンがツエン合成（Ｄｉｅｌｓ−Ａｌ
ｄａｒ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ）に関与し得ることはす
でに明らかにされている〔Ｎ１５ｈｉｏ％、Ｊ、 Ｈｅ
ｔｅｒｏｃ−ｙｃＬ、Ｃｈｅｍ、Ｌｌ、４０Ｆｌ （１
９８０）、Ｓｍｕｔｈｙ。
ｄａｒ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ）に関与し得ることはす
でに明らかにされている〔Ｎ１５ｈｉｏ％、Ｊ、 Ｈｅ
ｔｅｒｏｃ−ｙｃＬ、Ｃｈｅｍ、Ｌｌ、４０Ｆｌ （１
９８０）、Ｓｍｕｔｈｙ。
Ｔｕｒｎｅｒ、 １１ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２３ 、
３７８５ （１９６７） 、 ５ｔｎｕｔｈｙ、 Ｊ
、Ａｍ、 Ｃｈｅｍ＋Ｓｏｃ、９１．２０８（１９６９
）、ＫａＬｉｓｈ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ。
３７８５ （１９６７） 、 ５ｔｎｕｔｈｙ、 Ｊ
、Ａｍ、 Ｃｈｅｍ＋Ｓｏｃ、９１．２０８（１９６９
）、ＫａＬｉｓｈ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ。
１１ユ］、 ２２４１参照〕。
α、β−不飽和チオンエステルのツエン合成は２−アル
コキシチオビランを誘導するであろうアセチレンによっ
てはこれまで明らかにされていなかった〔製造： Ｓａ
ｈｅｉｔｈａｗｅｒ、 Ａ（ａｌｌｅｒ 、 Ｃｈｅｍ
。
コキシチオビランを誘導するであろうアセチレンによっ
てはこれまで明らかにされていなかった〔製造： Ｓａ
ｈｅｉｔｈａｗｅｒ、 Ａ（ａｌｌｅｒ 、 Ｃｈｅｍ
。
Ｈｅｒ、 １００ 、 ｌ ４１３ （１９６７） 、
Ｂａｒｎｔｋｏｗ。
Ｂａｒｎｔｋｏｗ。
Ｓｔｒｉｃｋｍａｎｎ、 Ｃｈｅｒｎ、Ｂｅｒ、 １０
０ 、１４２８ （１９６７）参照〕。
０ 、１４２８ （１９６７）参照〕。
本発明は一般式
式中、Ｒはアリール、フリル、ピリル、ピラゾリル、イ
ミダゾリル、オキサシリル、イソキサゾリル、ピリジル
、ビリダヅニル、ビリミソル、ピラノニル、キノリル、
イソキノリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、キナ
ゾリルまたはギノキザリルト表わし、−ｂｉｂのアリー
ル基及び複素環は随時フェニル、アルキル、アルケニル
、アルキニル、アルコキシ、アルキレン、ノオキシアル
キレン、ハロダン、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジドま
たはカルボキシアミドからなる群より選ばれる１、２ま
たは３個の同一もしくけ相異なる置換基を含んでいても
よく、 Ｒ１，Ｒ８及びＲ４は同一もしくト相異なるものであり
、各々水素またはアキラルな（ａｃｈｉｒαｌ）直鎖状
もしくけ弁杆鎖状のア９− ルキル基を表わすか、或いは各々Ｒの定義に示したこれ
と同一もしくけ相異なる基の一つ金表わすか、或いは基
Ｒ１まだはＲ４の一つは基Ｒと項を介して架橋していて
もよく、 Ｒ１け水素、アルキル、アリール、カルがキシアルキル
またはアミノアルキルを表わし、そして Ｘはυ、ＳまたはＮｌｌを表わす、 の新規なチオビラン類及びその薬理学的に許容し得る酸
付加塩に関する。
ミダゾリル、オキサシリル、イソキサゾリル、ピリジル
、ビリダヅニル、ビリミソル、ピラノニル、キノリル、
イソキノリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、キナ
ゾリルまたはギノキザリルト表わし、−ｂｉｂのアリー
ル基及び複素環は随時フェニル、アルキル、アルケニル
、アルキニル、アルコキシ、アルキレン、ノオキシアル
キレン、ハロダン、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジドま
たはカルボキシアミドからなる群より選ばれる１、２ま
たは３個の同一もしくけ相異なる置換基を含んでいても
よく、 Ｒ１，Ｒ８及びＲ４は同一もしくト相異なるものであり
、各々水素またはアキラルな（ａｃｈｉｒαｌ）直鎖状
もしくけ弁杆鎖状のア９− ルキル基を表わすか、或いは各々Ｒの定義に示したこれ
と同一もしくけ相異なる基の一つ金表わすか、或いは基
Ｒ１まだはＲ４の一つは基Ｒと項を介して架橋していて
もよく、 Ｒ１け水素、アルキル、アリール、カルがキシアルキル
またはアミノアルキルを表わし、そして Ｘはυ、ＳまたはＮｌｌを表わす、 の新規なチオビラン類及びその薬理学的に許容し得る酸
付加塩に関する。
また、本発明は一般式（１）
式中、Ｒ，Ｒ”、Ｒ’及びＸは上記の意味を有する、
−１〇−
のチオンを、０℃乃至２００℃間の湿度で随時不活性有
機溶媒の存在下に、一般式（Ｉｔ）ＣＯＯＲ” １１ Ｒ” （１） 式中、Ｒ１及びＲ２Ｈ上記の意味を有するのアセチレン
化合物と反応させることを特徴とする一般式（１）の化
合物の製造方法に関する。
機溶媒の存在下に、一般式（Ｉｔ）ＣＯＯＲ” １１ Ｒ” （１） 式中、Ｒ１及びＲ２Ｈ上記の意味を有するのアセチレン
化合物と反応させることを特徴とする一般式（１）の化
合物の製造方法に関する。
ベンジリデンチオノマロン酸メチル及びアセチレン力ル
デン酸メチルを用いる場合、反応過程は次の反応式によ
って表わすことができる：出発物質として用いる一般式
（Ｉｆ）のペンソリデンチオノマロン酸エステルは公知
のものであるか、或いは公知の方法によって製造するこ
とができる（ ５ｅｈｅｔｔｈａ１Ｌｅｒ及びＭａｙｏ
ｒ 、 Ｃｈｅｒｎ、Ｂａｒ。
デン酸メチルを用いる場合、反応過程は次の反応式によ
って表わすことができる：出発物質として用いる一般式
（Ｉｆ）のペンソリデンチオノマロン酸エステルは公知
のものであるか、或いは公知の方法によって製造するこ
とができる（ ５ｅｈｅｔｔｈａ１Ｌｅｒ及びＭａｙｏ
ｒ 、 Ｃｈｅｒｎ、Ｂａｒ。
１００ 、１４１３ （１９６７） 、 Ｂａｒｎｉｋ
ｏｗ。
ｏｗ。
Ｓｔｒｉｃｋｍａｎｎ、 Ｃｈｅｒｎ、 Ｂｅｒ、 １
００ 、１４２８ （１９６７）参照〕。
００ 、１４２８ （１９６７）参照〕。
また、出発物質として用いる一般式（Ｉ）のアセチレン
カルボン酸エステルは公知であるか、まだは公知の方法
によって製造することができる。
カルボン酸エステルは公知であるか、まだは公知の方法
によって製造することができる。
過剰量で用いる一般式（１）のアセチレンカルボン酸エ
ステル或いは不活性有機尚媒、例えば、トルエン、エタ
ノール、ソオキサンまたはエチレンダリコールが溶媒と
しての役割を果すととができる。
ステル或いは不活性有機尚媒、例えば、トルエン、エタ
ノール、ソオキサンまたはエチレンダリコールが溶媒と
しての役割を果すととができる。
本発明による方法を行う際に、使用する好ましい温度範
囲は０〜２００℃、殊に５０〜１５０℃範囲である。
囲は０〜２００℃、殊に５０〜１５０℃範囲である。
本反応は密圧下で普通に行われるが、しかし捷だ加圧下
で行うこともできる。
で行うこともできる。
本発明による一般式（１）の新規なチオビラン類は価値
ある系理学的特性を有する。本化合物の循環器系に影響
を及はす作用によって、該化合物は血管拡張剤として及
び冠状脈治療剤として用いることができ、従って架剤と
して価値あるものとみなされる。
ある系理学的特性を有する。本化合物の循環器系に影響
を及はす作用によって、該化合物は血管拡張剤として及
び冠状脈治療剤として用いることができ、従って架剤と
して価値あるものとみなされる。
一般式（１）の化合物の中で、Ｒがフェニル、ナフチル
、フリル、ピリルまたはビリヅルを表わし、これらの壌
は随時フェニル、各々炭素原子４個までを有するアルギ
ル、アルケニル、アルギニル、アルコキシ、アルキレン
、ジオキシアルキレン、アルキルアミノ、ハロゲノ、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シ
アン、アジドまたはカルボキシアミドからなる群より選
１３− ばれる１、２または３個の同一もしくは相異なる置換基
を含んでいてもよく、 ＲＩ 、Ｒｓ及びＲ４が同一もしくは相異なるものでを
、す、各々水素または炭素原子６個までを有するアルキ
ル基を表わすか、或いはＲに対して述べた基の一つを表
わすか、或いは基Ｒ４及びＲは６またけ７員壌を介して
共に架橋していてもよく、Ｒ８が水素、炭素伸子４個ま
でを有するアルキル基、フェニル、炭素原子６個までを
有するカルボキシアルキルまたは炭素原子４個までを有
するアミノアルキルを表わし、そして Ｘが０ 、 Ｓまｆｒ、は−ＮＨ−を表わすＡ化合物が
殊に重要である。
、フリル、ピリルまたはビリヅルを表わし、これらの壌
は随時フェニル、各々炭素原子４個までを有するアルギ
ル、アルケニル、アルギニル、アルコキシ、アルキレン
、ジオキシアルキレン、アルキルアミノ、ハロゲノ、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シ
アン、アジドまたはカルボキシアミドからなる群より選
１３− ばれる１、２または３個の同一もしくは相異なる置換基
を含んでいてもよく、 ＲＩ 、Ｒｓ及びＲ４が同一もしくは相異なるものでを
、す、各々水素または炭素原子６個までを有するアルキ
ル基を表わすか、或いはＲに対して述べた基の一つを表
わすか、或いは基Ｒ４及びＲは６またけ７員壌を介して
共に架橋していてもよく、Ｒ８が水素、炭素伸子４個ま
でを有するアルキル基、フェニル、炭素原子６個までを
有するカルボキシアルキルまたは炭素原子４個までを有
するアミノアルキルを表わし、そして Ｘが０ 、 Ｓまｆｒ、は−ＮＨ−を表わすＡ化合物が
殊に重要である。
殊に極めて′＃賛な化合物は、
Ｒがフェニル、ナフチルまたはぎリジルを表わし、これ
らの環は随時フェニル、各々炭素原子４個までを有する
アルキル、アルコキシ、アルキレ１４− ン、ジオキシアルキレン、アルキルアミノ、ノ＼ロケ゛
ン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニト
ロ、シアノ、アミドまたはカルボキシアミドからなる群
よｐ選ばれる１個もしくけ２個の同一もしくけ相異なる
置換基を含んでいてもよく、Ｒ’、Ｒｈ及びＲ４が同一
４しくけ相異なるものであり、各々水素まだけ炭素原子
４個までを有するアルキル基もしくけフェニルを表わす
か、或いは基Ｒ４及びＲは６員壊を介して架橋していて
もよく、 Ｒ２が水素、炭素原子４個までを有するアルキル基、フ
ェニル、炭素原子６個までを有するカルボキシアルキル
または炭素原子４個までを有するアミノアルキルを表わ
し、そして ＸがＯ，Ｓまたは−ＮＨ−を弄わす、 一般式（１）の化合物である。
らの環は随時フェニル、各々炭素原子４個までを有する
アルキル、アルコキシ、アルキレ１４− ン、ジオキシアルキレン、アルキルアミノ、ノ＼ロケ゛
ン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニト
ロ、シアノ、アミドまたはカルボキシアミドからなる群
よｐ選ばれる１個もしくけ２個の同一もしくけ相異なる
置換基を含んでいてもよく、Ｒ’、Ｒｈ及びＲ４が同一
４しくけ相異なるものであり、各々水素まだけ炭素原子
４個までを有するアルキル基もしくけフェニルを表わす
か、或いは基Ｒ４及びＲは６員壊を介して架橋していて
もよく、 Ｒ２が水素、炭素原子４個までを有するアルキル基、フ
ェニル、炭素原子６個までを有するカルボキシアルキル
または炭素原子４個までを有するアミノアルキルを表わ
し、そして ＸがＯ，Ｓまたは−ＮＨ−を弄わす、 一般式（１）の化合物である。
一般式（１）の化合物は興味ある生物学的作用含水す。
本化合物は広帥囲の１つ種々な薬理学的作用を有する。
殊に次の主な作用を挙げることができる。
１、 非経口的、経口的及び舌下的に投与した際、本化
合物は冠状脈の顕著で且つ持続的な拡張を起させる。冠
状脈に対するこの作用は、心臓における負担全滅じる同
時的な亜硝ｒ￥１＋４ （ｎｉｔｒｉｔｇ ）様効果に
よって強められる。
合物は冠状脈の顕著で且つ持続的な拡張を起させる。冠
状脈に対するこの作用は、心臓における負担全滅じる同
時的な亜硝ｒ￥１＋４ （ｎｉｔｒｉｔｇ ）様効果に
よって強められる。
本化合物はエネルギー節約の意味で心臓代謝作用に影響
を与えるかオたは該作用を改善する。
を与えるかオたは該作用を改善する。
λ 心臓における刺激生成及び伝達系の名刺性が減ぜら
れ、従ッテ抗＃１ＭＪＪ作用（ａｎｔｉｆｉｂｒｔｌ−
１ａｔｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔ ）をもたらし、これは治
療投楽州において検出することができる。
れ、従ッテ抗＃１ＭＪＪ作用（ａｎｔｉｆｉｂｒｔｌ−
１ａｔｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔ ）をもたらし、これは治
療投楽州において検出することができる。
３ 脈管の平滑筋の緊張力（ｔｏｎｅ ）が本化合物の
作用により著しるしく減じられる。この脈管鎮痙作用（
Ｖαｓｏｓｐａｓｍｏｌｙｔｉｃ ｅｆｆｅｏｔ ）け
全脈管系に起こり得るか、或いは多少離れｆＣ限定され
た脈管領域（例えば中枢神経系）に表われ得る。
作用により著しるしく減じられる。この脈管鎮痙作用（
Ｖαｓｏｓｐａｓｍｏｌｙｔｉｃ ｅｆｆｅｏｔ ）け
全脈管系に起こり得るか、或いは多少離れｆＣ限定され
た脈管領域（例えば中枢神経系）に表われ得る。
４、本化合物は正圧性及び高圧性動物の血圧を低下させ
、従って抗高血圧剤として使用することができる。
、従って抗高血圧剤として使用することができる。
５、本化合物は正の変力作用（ｐｏｓｉｔｉｖｅ １ｘ
−ｏｔｒｏｐｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ）を有し、従って
強心剤として用いることができる。
−ｏｔｒｏｐｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ）を有し、従って
強心剤として用いることができる。
６ 本化合物は強度の筋肉−鎮痙作用を有し、この作用
は胃、腸管、泌尿生殖器及び呼吸器系の平滑筋に顕著に
現われる。
は胃、腸管、泌尿生殖器及び呼吸器系の平滑筋に顕著に
現われる。
本発明の化合物のかかる優れた薬理学的作用は、下記の
実験により立証されうる： 本発明の化合物の正の変力作用をモルモットの心臓の単
離した左心耳について測定した。核心耳を酸素及び二酸
化炭素を含む等張の鉱物塩溶液に入れる。核心耳を電流
で処理し、その収縮を記録１７− する。化合物を添加し、収縮を少なくとも５０係改善す
る濃度を決定する。その結果を下肥の表に示す。
実験により立証されうる： 本発明の化合物の正の変力作用をモルモットの心臓の単
離した左心耳について測定した。核心耳を酸素及び二酸
化炭素を含む等張の鉱物塩溶液に入れる。核心耳を電流
で処理し、その収縮を記録１７− する。化合物を添加し、収縮を少なくとも５０係改善す
る濃度を決定する。その結果を下肥の表に示す。
丘
１ １０−１′
４ １「７
５ １ （１”−’
６ ｌ「６
１０６
９ １０′
１１ １ （１’−’１２
１１１１’−’１３ １ Ｆ
” 新規な活性化合物は、不活性な無毒性の製薬学的に安定
な賦形剤または溶媒を用いて、公知の方１８− 法において普通の調製物、例えば錠剤、カプセル剤、被
種された錠剤、丸剤、粒剤、エアロゾル、シロップ、乳
液、懸濁液及び溶液に変えることができる。治療的に活
性化合物は各々の場合に、全混合物の約０．５〜９０重
都チの濃度、即ち指示された投薬量範囲になるために十
分な葉で存在すべきである。
１１１１’−’１３ １ Ｆ
” 新規な活性化合物は、不活性な無毒性の製薬学的に安定
な賦形剤または溶媒を用いて、公知の方１８− 法において普通の調製物、例えば錠剤、カプセル剤、被
種された錠剤、丸剤、粒剤、エアロゾル、シロップ、乳
液、懸濁液及び溶液に変えることができる。治療的に活
性化合物は各々の場合に、全混合物の約０．５〜９０重
都チの濃度、即ち指示された投薬量範囲になるために十
分な葉で存在すべきである。
調製物は例えば活性化合物を溶媒及び／または賦形剤、
場合によっては乳化剤及び／または分散剤を用いて伸展
することによって製造され、そして希釈剤として水を用
いる場合には、随時有機溶媒を補助溶媒として用いるこ
とができる。
場合によっては乳化剤及び／または分散剤を用いて伸展
することによって製造され、そして希釈剤として水を用
いる場合には、随時有機溶媒を補助溶媒として用いるこ
とができる。
挙は得る補助剤の例は次のものである：水、無毒性の有
機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油
（例えば落花生油／ゴマ油）、アルコール（例えばエチ
ルアルコール及びグリセリン）、グリコール（例えばゾ
ロビレングリコール及びポリエチレングリコール）、固
体の賦形剤、例えば天然鉱石粉末（例えばカオリン、ア
ルミナ、タルク及びチョーク）、合成鉱石粉末（例えば
高度に分散１〜たシリカ及びケイ酸塩）、糖類（例えば
スクロース、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例
えばポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレン脂肪族アルコールエーテル、アルキルスルホ、＋
−）、ｌ”７１Ｊ−ルスルホネート）、分散剤（例えば
リグニン、スルファイト廃液、メチルセルロース、殿粉
及びポリビニルピロリドン）並びに潤滑剤（例えばステ
アリン１ｍマグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラ
ウリル硫酸ナトリウム）。
機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油
（例えば落花生油／ゴマ油）、アルコール（例えばエチ
ルアルコール及びグリセリン）、グリコール（例えばゾ
ロビレングリコール及びポリエチレングリコール）、固
体の賦形剤、例えば天然鉱石粉末（例えばカオリン、ア
ルミナ、タルク及びチョーク）、合成鉱石粉末（例えば
高度に分散１〜たシリカ及びケイ酸塩）、糖類（例えば
スクロース、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例
えばポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレン脂肪族アルコールエーテル、アルキルスルホ、＋
−）、ｌ”７１Ｊ−ルスルホネート）、分散剤（例えば
リグニン、スルファイト廃液、メチルセルロース、殿粉
及びポリビニルピロリドン）並びに潤滑剤（例えばステ
アリン１ｍマグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラ
ウリル硫酸ナトリウム）。
投与は普通の方法で、好ましく１−１経口的または非経
口的に、殊に舌下的または静脈内に行われる。
口的に、殊に舌下的または静脈内に行われる。
経口投与の場合、勿論、錠剤には上記の賦形剤に加えて
、１４ト々な追加物質例えば殿粉、好ましくはポテト殿
粉、ゼラチン等と共に、添加物例えばクエン酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含ませる
ことができる。更に錠剤を製造する際に、潤滑剤、例え
ばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム
及びメルクを補助使用することができる。経口用途を目
的とする水性懸濁液浸び／またけエリキシルの場合には
、活性化合物を上記の補助剤に加えて、種々な風味改良
剤または着色剤と配合することができる。
、１４ト々な追加物質例えば殿粉、好ましくはポテト殿
粉、ゼラチン等と共に、添加物例えばクエン酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含ませる
ことができる。更に錠剤を製造する際に、潤滑剤、例え
ばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム
及びメルクを補助使用することができる。経口用途を目
的とする水性懸濁液浸び／またけエリキシルの場合には
、活性化合物を上記の補助剤に加えて、種々な風味改良
剤または着色剤と配合することができる。
非経口投与の場合、適当な液体賦形剤を用いて、活性化
合物の溶液を使用することができる。
合物の溶液を使用することができる。
一般に、静脈内投与の場合、効果的な成果を得るために
約０．０１〜１ｏｑ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．
０５〜５■／に９７日の量を投与することが有利である
ことがわかり、経口投与の場合、投薬量は約０．０５〜
２０■／ ｋｇ体体重日日好ましくは０．５〜５即／ゆ
７日である。
約０．０１〜１ｏｑ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．
０５〜５■／に９７日の量を投与することが有利である
ことがわかり、経口投与の場合、投薬量は約０．０５〜
２０■／ ｋｇ体体重日日好ましくは０．５〜５即／ゆ
７日である。
２１−
それにもかかわらず、時には上記の投薬量よりはずれる
必要があり、殊にそのことは実験動物の体重まだは投与
方法の種類、また動物の種類及びその薬剤に対する個々
の反応のために、薬剤の性質または調製物並びに投与す
る時期及び間隔に依存する。かくして、成る場合には上
Ｒ己の最少投薬量より少ない量を用いて十分であシ、一
方、他の場合には上記の上限を超元々ければならない。
必要があり、殊にそのことは実験動物の体重まだは投与
方法の種類、また動物の種類及びその薬剤に対する個々
の反応のために、薬剤の性質または調製物並びに投与す
る時期及び間隔に依存する。かくして、成る場合には上
Ｒ己の最少投薬量より少ない量を用いて十分であシ、一
方、他の場合には上記の上限を超元々ければならない。
比較的多量に投与する場合、１日に数回に分けて投与す
ることが有利である。人間医薬における投与に対して上
記同様の投薬量範囲が考えられる。これに関しては上記
投薬量・を同様に適用する。
ることが有利である。人間医薬における投与に対して上
記同様の投薬量範囲が考えられる。これに関しては上記
投薬量・を同様に適用する。
実施例１
４−（２，４−ソクロロフェニル）−２−メトキシ−４
Ｈ−チオビラン−３，５−ソカルボン酸２２− ２．４−ジクロロペンソリデンチオノマロン酸ツメチル
３．１９（１０ミリモル）をメチルプロピレート６ｒｎ
ｔと共に還流下で３時間加熱した。油として２．’１（
７０％）が得られた。
Ｈ−チオビラン−３，５−ソカルボン酸２２− ２．４−ジクロロペンソリデンチオノマロン酸ツメチル
３．１９（１０ミリモル）をメチルプロピレート６ｒｎ
ｔと共に還流下で３時間加熱した。油として２．’１（
７０％）が得られた。
ｒＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ３．６ （ｓ 、 ６
Ｈ）。
Ｈ）。
３．９ （ｓ 、 ３Ｂ） 、 ５．６ （ｓ 、 Ｉ
Ｈ） 。
Ｈ） 。
７．１−７．６ （７Ｆｌ 、 ４Ｈ）実施例１と同様
の方法で次のものを製造した：実施例２ ４−（４−ニトロフェニル）−２−工）−１’−４Ｈ−
ｆ−Ａ−ビラン−３，ｓ−ジカルボン酸ジエチル ２３− トルｘン５ ｍｌ、Ｖｃ溶Ｗ４しだ４−ニトロペンツリ
チンチオノマロン酸ジエチル及びエチルプロピレートか
ら。
の方法で次のものを製造した：実施例２ ４−（４−ニトロフェニル）−２−工）−１’−４Ｈ−
ｆ−Ａ−ビラン−３，ｓ−ジカルボン酸ジエチル ２３− トルｘン５ ｍｌ、Ｖｃ溶Ｗ４しだ４−ニトロペンツリ
チンチオノマロン酸ジエチル及びエチルプロピレートか
ら。
Ｉｌｉ−ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃ１３）：δ＝ｔ、２ｓ（ｔ。
Ｊ＝ＴＩｌｚ、６ ）ｌ ） 、 １．４
（ｔ 、 Ｊ＝’ｌｌｌ’Ｚ。
（ｔ 、 Ｊ＝’ｌｌｌ’Ｚ。
Ｌ＃）、４．２ （ｑ、Ｊ−４Ｈｚ 、６＃）。
５．５ （ａ 、 ＩＨ） 、 ７．６ （８、ＩＨ
）。
）。
７．６ （ｄ 、Ｊ＝９Ｈｚ 、 ２Ｈ） 、 ８．１
（ｄ 。
（ｄ 。
Ｊ＝９１１ｚ 、２／／）。
Ｍ、Ｓ’：４０７ （Ｍ” 、 １１％）、３３４（１
００％）、２１１（８０％）。
００％）、２１１（８０％）。
収率：９０％
実施例３
２４−
４−（３−ニトロフェニル）−２−エトキシ−４Ｈ−チ
オビラン−３，５−ジカルボン酸ジエチル ３−ニトロペンツリチンチオノマロン酸ジエチル及びエ
チルプロピオレートから。
オビラン−３，５−ジカルボン酸ジエチル ３−ニトロペンツリチンチオノマロン酸ジエチル及びエ
チルプロピオレートから。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：δ＝１．３（ｔ、、７＝
８７’／ｇ 、 ６Ｈ） 、 １．４５ （ｔ 、 Ｊ
＝８ＨＥ、３Ｈ）、４．１−４．４ （ｍ、６Ｈ）。
８７’／ｇ 、 ６Ｈ） 、 １．４５ （ｔ 、 Ｊ
＝８ＨＥ、３Ｈ）、４．１−４．４ （ｍ、６Ｈ）。
５．５ （ａ 、 １／７） 、 ７．５ （ｔ 、Ｊ
＝’ｌＨｚ。
＝’ｌＨｚ。
ＩＨ）、７．６５（ａ、１７７）、７．８５（ｄ。
Ｊ＝’ｌＨｚ 、 ｌ＃） 、 ８．１ （ｄ 、Ｊ
＝’ｌｌｈ 。
＝’ｌｌｈ 。
ＩＨ）、＆３５ （ａ 、ＩＨ）。
収率：４０％（シリカダル上でＣＨＣｌ、にょって２５
− クロマトグラフィーにかけた後）。
− クロマトグラフィーにかけた後）。
実施例４
４− （２−） ＩＪフルオロメチルフェニル）−２−
エトキシ−４Ｈ−チオビラン−３，５−ノカルｌＨ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２ ）：δ＝１．１− ｔ、ｅ （ｍ。
エトキシ−４Ｈ−チオビラン−３，５−ノカルｌＨ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２ ）：δ＝１．１− ｔ、ｅ （ｍ。
ｓＨ） 、 ３．９−４．ｓ （７１１，６Ｈ）、 ５
．８（ｓ 、 ｌＨ） 、 ７．３−８．１ （毒、ｓ
Ｈ）。
．８（ｓ 、 ｌＨ） 、 ７．３−８．１ （毒、ｓ
Ｈ）。
収率ニア５％
実施例５
４−（２−クロロフェニル）−２−メトキシ−４Ｈ−チ
オビラン−３，５−ジカルボン酸ツメチル ２６− ｌＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、）： δ＝３．６５（ｓ。
オビラン−３，５−ジカルボン酸ツメチル ２６− ｌＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、）： δ＝３．６５（ｓ。
ｓ＃） 、 ａ、ｇ （ａ 、 ３Ｈ） 、 ５
．６５ （８。
．６５ （８。
ｔＨ）、７．０−７．６ （ｍ、４＃）、７．５５（ｓ
、ＩＨ）。
、ＩＨ）。
ＭＳ：３５４（Ｍ十、２％）、２９５（７％）。
２３５（１００％）。
収率ニア７％
実施例６
４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−４Ｈ−チ
オビラン−３，５−ジカルがン醒ジメテ融点二８５〜８
７℃ 収率：４３％ 実施例７ ４−メトキシ−９−ニトロ−５−オキソ−ｓＨ。
オビラン−３，５−ジカルがン醒ジメテ融点二８５〜８
７℃ 収率：４３％ 実施例７ ４−メトキシ−９−ニトロ−５−オキソ−ｓＨ。
１ｏｂｌｌ−ｆ：４−ビラ／［３，４−ｃ］−１−ベニ
ｙ収率：ｚ２ｇ（ｅＯ％）、融点： ２３０ ’Ｃ（酢
酸エチルから）。
ｙ収率：ｚ２ｇ（ｅＯ％）、融点： ２３０ ’Ｃ（酢
酸エチルから）。
実施例８
４−エト＊シー ５−、ｌ−７−５１１、１０ｂＨ−チ
オピラノ（３，４−ｃ）−１−ベンゾピラン−融点：１
３５〜１３６℃（アセトンから）収率：８０％ 実施例９ ４−エトキシ−９−二トロー５−オキソ−５Ｈ１０ｂＨ
−ｆ；４−ビラ／（３，４−ｃ）−１−べｙ融点：１３
１−１３５℃（エタノールから）２９− 収率：６７チ 実施例ｌ０ ９−プルモー４−ニトキシー５−オキソ−５Ｈ。
オピラノ（３，４−ｃ）−１−ベンゾピラン−融点：１
３５〜１３６℃（アセトンから）収率：８０％ 実施例９ ４−エトキシ−９−二トロー５−オキソ−５Ｈ１０ｂＨ
−ｆ；４−ビラ／（３，４−ｃ）−１−べｙ融点：１３
１−１３５℃（エタノールから）２９− 収率：６７チ 実施例ｌ０ ９−プルモー４−ニトキシー５−オキソ−５Ｈ。
１０ｂｆｌ−チオビラ／［３，４−ｃ〕−１−ベンＩＨ
−ＮＡ（Ｒ（ＣＤＣＩ、）： Ｊ＝１．３及び１．３５
（２ｔ、Ｊ＝ＴＨ廖、各々３Ｈ）、４．１及び４．３
（２ｑ、Ｊ＝’ｌＨｚ 、各々２Ｈ）。
−ＮＡ（Ｒ（ＣＤＣＩ、）： Ｊ＝１．３及び１．３５
（２ｔ、Ｊ＝ＴＨ廖、各々３Ｈ）、４．１及び４．３
（２ｑ、Ｊ＝’ｌＨｚ 、各々２Ｈ）。
５．１ （Ｊ 、１７７） 、 ６．８−７．８ （ｍ
、 ３Ｉｆ） 、 ７．６ （ａ 、 ＩＨ）。
、 ３Ｉｆ） 、 ７．６ （ａ 、 ＩＨ）。
収率ニア４％
実施例１１
７．９−フクロロー４−エトキシ−５−オキソ３０−
−５ｆｉ 、 １０ ｂＨ−−ｙ−オビラ／［３，４−
ｃ：］−融点＝１４８〜１４９℃ 収率：８６係 実施例１２ ’１．９−ソクロロー４−メトキシ−５−オキソ−５＃
、１０ ｂＨ−チオピラン（３，４−ｃ）−融点：２
０２〜２０３℃（酢酸エチルから）収率：５６係 実施例１３ ４−工ｉ・キシ−９−二ｌ−Ｏ−５−オキソ−５Ｉｆ
。
ｃ：］−融点＝１４８〜１４９℃ 収率：８６係 実施例１２ ’１．９−ソクロロー４−メトキシ−５−オキソ−５＃
、１０ ｂＨ−チオピラン（３，４−ｃ）−融点：２
０２〜２０３℃（酢酸エチルから）収率：５６係 実施例１３ ４−工ｉ・キシ−９−二ｌ−Ｏ−５−オキソ−５Ｉｆ
。
１０ ｂ Ｉｉ−チオぎラノ［３，４−ｃ〕−１−ペン
融点二１５６℃ 収率：６３％ 実施例１４ ４−（４−二トロフェニル）−６−ニトキシー４Ｈ−チ
オピラン−２，３，５−トリカルがン酸キシレン５０ゴ
中の４−二トロペンソリデンチオノマロン喰ソエチル４
７Ｉ！をアセチレンツカルがン酸ジメチル８ｄと共に還
流下で４時間加熱した。全ての揮発性物質をＪｌｒ空下
で留去し、残りの油をシリカケ゛ル上でエーテルによっ
てクロマトグラフィーにかけた。
融点二１５６℃ 収率：６３％ 実施例１４ ４−（４−二トロフェニル）−６−ニトキシー４Ｈ−チ
オピラン−２，３，５−トリカルがン酸キシレン５０ゴ
中の４−二トロペンソリデンチオノマロン喰ソエチル４
７Ｉ！をアセチレンツカルがン酸ジメチル８ｄと共に還
流下で４時間加熱した。全ての揮発性物質をＪｌｒ空下
で留去し、残りの油をシリカケ゛ル上でエーテルによっ
てクロマトグラフィーにかけた。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：δ＝１．３（ｔ、７＝８
Ｈｚ 、 ３Ｂ ） 、 １．４ （ｔ 、 Ｊ＝８１
ｈ。
Ｈｚ 、 ３Ｂ ） 、 １．４ （ｔ 、 Ｊ＝８１
ｈ。
３＃） 、 ３．８ （ｓ 、 ３Ｈ） 、 ３．８５
（ｇ 。
（ｇ 。
３１１）、４．２５ （ｑ 、Ｊ＝８Ｈｚ 、４Ｈ）。
５．５ （ｓ 、ＩＢ）、７．６ （ｄ、Ｊ＝９Ｅｚ。
２＃）、８．１ （ｄ 、Ｊ＝９Ｈｚ 、２Ｈ）。
収率：５０％（シリカケ゛ル上でエーテルによりクー３
３＝ ロマトダラフィーにかけだ後）。
３＝ ロマトダラフィーにかけだ後）。
３４−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（＋） 式中、Ｒはアリール、フリル、ピリル、ピラゾリル、イ
ミダゾリル、オキサシリル、インキサゾリル、ビリツル
、ビリダソニル、ピリミジル、ぎラジニル、キノリル、
イソキノリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、キナ
ゾリルまたはキノキサリルを表わし、上記のアリール基
及び複素３Ｊｉ、、ｉ随時フェニル、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アルコキシ、アルキレン、ジオキシ
ア １− ルキレン、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アソド
またはカルがキシアミドからなる群より選ばれる１、２
または３個の同一もしくけ相異々る置換基を含んでいて
もよく、 ＨＩ 、Ｈｓ及びＲ４は同一もしくは相異なるものであ
り、各々水素またはアキラルガ直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキル基を表わすか、或いは各々Ｒの定義に示した
これと同一もしくは相異なる基の一つを表わすか、或い
は基ＢＩ４たはＲ４の一つは基Ｒと猿を介して架橋して
いてもよく、 Ｒ１は水素、アルキル、アリール、カルがキシアルキル
またはアミノアルキルを表わし、そして ′ Ｘ＃−ｉｏ、Ｓ′またはＮＨを表わす、２− のチオピラン及びその薬理学的に許容し得る酸付加塩。 ２、Ｒがフェニル、ナフチル、フリル、ヒリルまたはビ
リノルを表わし、これらの猿は随時フェニル、各々炭１
原子４個までを有するアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アルコキシ、アルキレン、ジオキシアルキレ／、ア
ルキルアミノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アミド−またはカル
ボキシアミドからなる群より選ばれる１、２もしくけ３
個の同一もしくは相になる置換基を含んでいてもよく、
Ｒ１，Ｒ３及びＲ４が同一もしくは相異なるものであり
、各々水素まだは炭素原子６個までを有するアルキル基
を表わすか、或いＶＩＲに対して述べた基の一つを表わ
すか、或いは基Ｒ４及びＲけ６または７員環を介して共
に架橋していてもよく、 ／ｌ”が水素、炭素原子４個までを有するアルキル基、
フェニル、炭素原子６個までを有するカルボキシアルキ
ルまたは炭素原子４個までを有するアミノアルキルを表
わシフ、そして ＸがＯ，Ｓまたは−Ｎ １１−を表わす、特許請求の範
囲第１項記載の一般式（１）のチオピラン及びその製剤
上許容し得る酸付加塩。 ３ Ｒがフェニル、ナフチル−！たけピリジルを表わし
、これらの環は随時フェニル、各々炭素原子４個までを
有するアルキル、アルコキシ、アルキレン、ソオキシア
ルキレン、アルギルアミノ、ハロケ”ン、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アミ
ドまたはカルボキシアミドからなる群より選ばれる１個
もしくは２個の同一もしくは相異なる置換基を含んでい
てもよく、 Ｒ１、Ｒａ 及びＲ４が同一もしくは相異なるものであ
り、各々水素または炭素原子４細首でを有するアルキル
基もしくけフェニルを表わすか、或いは基７＜４Ｅ／び
Ｒは６員壌を介して架橋していてもよく、 Ｒ２が水素、炭素原子４個までを有するアルキル基、フ
ェニル、炭素原子６個までを有するカルボキンアルキル
または炭素原子４個までを有するアミノアルキルｅ［わ
し、そして ＸがＯ，Ｓまたは−ＮＢ−を表わす、 特許請求の範囲第１項記載の一般式（１）のチオピラン
及びその製剤上許容し得る酸付加塩。 ４、一般式 式中、Ｒ，Ｒ”、Ｒ４及びＸは上記の意味を有する、 ５− のチオンを、０℃乃至２００℃間の温度で随時不活性有
機溶媒の存在下に、一般式（躍）ＣＯＯＲ’ ■ １１ Ｒ２（１） 式中、Ｒ１及びＲ１は上記の意味を有するのアセチレン
化合物と反応させることを特徴とする特許請求の範囲第
１項ｉピ載の一般式（１）の化合物の製造方法。 ５、反応を５０乃至１５０℃間の温度で行う特許請求の
範囲第４項記載の方法。 ６、反応を用いるアセチレンカルボン酸エステルの過剰
量中にて或いは不活性有機溶媒、例えばトルエン、エタ
ノール、ジオキサンまたはエチレングリコール中にて行
う特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６一 ７、循壌器糸障害を抑制するために用いる特許請求の範
囲第１項記載の一般式（１）の化合物。 ８ 特許請求の範囲第１項記載の一般式（１）の化合物
の少なくとも１種金含んで人る薬剤。 ９ ％許請求の範囲第１項記載の一般式（１）の化合物
を、適当ならば普通の補助剤及び賦形剤を用いて、適当
な投与形態に変えることを特徴とする薬剤の製造方法。 １０ 病気を抑制するための特許請求の範囲第１項記叡
の一般式（１）の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823212737 DE3212737A1 (de) | 1982-04-06 | 1982-04-06 | 4h-thiopyrane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE32127375 | 1982-04-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58183685A true JPS58183685A (ja) | 1983-10-26 |
Family
ID=6160333
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58054076A Pending JPS58183685A (ja) | 1982-04-06 | 1983-03-31 | ４ｈ−チオピラン類 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0091051B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58183685A (ja) |
| KR (1) | KR840004423A (ja) |
| AT (1) | ATE24003T1 (ja) |
| CA (1) | CA1198107A (ja) |
| DE (2) | DE3212737A1 (ja) |
| DK (1) | DK151883A (ja) |
| ES (1) | ES521233A0 (ja) |
| IL (1) | IL68283A0 (ja) |
| ZA (1) | ZA832389B (ja) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2310128A2 (fr) * | 1975-05-06 | 1976-12-03 | Little Inc A | Nouveaux thiopyranobenzopyranes, produits intermediaires et procede pour leur obtention |
| US4198426A (en) * | 1977-11-28 | 1980-04-15 | Ayerst Mckenna & Harrison Ltd. | 2-Substituted-3-methyl-γ-pyrone tricyclic derivatives |
-
1982
- 1982-04-06 DE DE19823212737 patent/DE3212737A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-03-28 EP EP83103043A patent/EP0091051B1/de not_active Expired
- 1983-03-28 DE DE8383103043T patent/DE3368058D1/de not_active Expired
- 1983-03-28 AT AT83103043T patent/ATE24003T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-31 CA CA000425122A patent/CA1198107A/en not_active Expired
- 1983-03-31 JP JP58054076A patent/JPS58183685A/ja active Pending
- 1983-04-01 IL IL68283A patent/IL68283A0/xx unknown
- 1983-04-04 KR KR1019830001396A patent/KR840004423A/ko not_active Application Discontinuation
- 1983-04-05 DK DK151883A patent/DK151883A/da not_active IP Right Cessation
- 1983-04-05 ZA ZA832389A patent/ZA832389B/xx unknown
- 1983-04-05 ES ES521233A patent/ES521233A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8401975A1 (es) | 1984-01-01 |
| CA1198107A (en) | 1985-12-17 |
| DK151883A (da) | 1983-10-07 |
| KR840004423A (ko) | 1984-10-15 |
| ES521233A0 (es) | 1984-01-01 |
| IL68283A0 (en) | 1983-07-31 |
| EP0091051A3 (en) | 1984-07-25 |
| DE3368058D1 (en) | 1987-01-15 |
| EP0091051A2 (de) | 1983-10-12 |
| ATE24003T1 (de) | 1986-12-15 |
| DE3212737A1 (de) | 1983-10-06 |
| EP0091051B1 (de) | 1986-12-03 |
| DK151883D0 (da) | 1983-04-05 |
| ZA832389B (en) | 1983-12-28 |
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