JPS632434B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は医療分野において有効な抗炎症剤で
ある次式のピロキシカム（４−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−２−ピリジル−2H−１，２−ベン
ゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキ
シド） の製造であつて、この合成に特に有用なエステル
である式 の４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボン酸２−メトキシエ
チル１，１−ジオキシドを２−アミノピリジンと
反応させることからなる製法に関する。過去にお
いてこのタイプの化合物のアシル基は下記の如く
記述されることが多い。

そしてこのような化合物は３，４−ジヒドロ−
２−メチル−４−オキソ−2H−１，２−ベンゾ
チアジン１，１−ジオキシド誘導体ともいわれ
る。当業者はこれらの化合物が同一化合物の同等
の互変異性体であることを理解するであろう。こ
の発明は、便宜の為に一方の形について記述して
いるが両方の互変異性体を包含するものである。

ピロキシカムはLombardinoによつて米国特許
第3591584号に初めて記載された。該特許に記載
されたピロキシカムの合成方法の１つは３−カル
ボン酸エステルと２−アミノピリジンを反応させ
ることからなる。より詳細には、このエステルは
（C₁−C₁₂）アルキルエステルまたはフエニル
（C₁−C₃）アルキルエステルとして開示されてい
る。記載されている特定のエステルは下記のメチ
ルエステルである。

（Lombardino et al.，J.Med.Chem.14，
pp1171−1175（1971）参照）ピロキシカムを製造
するための上記別法は濃く着色した副生成物が
種々の量で生成するという欠点がある。この濃く
着色した副生成物は何回も再結晶して大部分の生
成物を失うことによつてのみ除去され、非常に低
い濃度（たとえば0.5〜１％）でさえピロキシカ
ムバルク製品に不快な濃い黄色を着色させてしま
う。この副生成物は単離され下記構造を有するこ
とがわかつた。

式（）の化合物は上記反応において前駆体中
の混入物から誘導されるというよりも副生成物と
して形成されることが示された。この混合物が反
応混合物中で実際にどのように形成するかは充分
には理解されていないが、該反応中で形成された
メタノール副生成物を急速に除去するための方法
により望ましくない色を有するピロキシカムバツ
チの生成が減少するようである。しかし、これら
の方法は不確実であり、目標は合成によつて容易
に入手でき（）のようなエーテルをピロキシカ
ムへの転化の間に不快な副生成物として生ぜしめ
ないエステルを発見することであつた。

文献に開示されているピロキシカムの別の合成
方法は３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキ
ソ−2H−１，２−ベンゾチアジン１，１−ジオ
キシドを２−ピリジルイソシアネートと反応させ
（Lombardinoの米国特許第3591584号）、４−ヒ
ドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキサニリドを２−アミノピリ
ジンでアミノ交換し（Lombardinoの米国特許第
3891637号）、次式 の化合物を環化し（Lombardinoの米国特許第
3853862号）、４−（C₁−C₃）アルコキシ−２−メ
チル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボン酸１，１−ジオキシドを２−アミノピリジン
と結合させ、得られたエノール性エーテル結合を
加水分解し（Lombardinoの米国特許第3892740
号）、４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボン酸を酸クロリド
を経て２−アミノピリジンと結合させ
（Hammenの米国特許第4100347号）、４−ヒドロ
キシ−Ｎ−２−ピリジル−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキサミドをメチル化する
（カナダ特許第1069894号）ことからなる。

上記文献に特に記載されているそのメトキシエ
チルエステルに関連したもう１つのエステルは４
−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベン
ゾチアジン−３−カルボン酸エチル１，１−ジオ
キシド（Rasmussenの米国特許第3501466号；
Zinnes等の米国特許第3816628号）である。

相当する３−カルボン酸エステルをピロキシカ
ムに転化する公知方法において、メチルエステル
（）の代りに上記２−メトキシエチルエステル
（）を合成し使用した。上記新規エステル（）
を使用すると、生成したピロキシカムが何ら検出
し得るレベルの予想される濃く着色したエーテル
副生成物〔下記式の４−（２−メトキシエトキシ）
−２−メチル−Ｎ−ピリジル−2H−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキサミド、式（）の
エーテルに類似〕 を含有していないという驚くべき利点がある。

必要な２−メトキシエチルエステル（）は下
記反応工程によつてサツカリン−２−酢酸エステ
ル〔２−メトキシエチル−３−オキソ−2H−１，
２−ベンゾイソチアゾリン−２−アセテート１，
１−ジオキシド（式）〕から容易に製造される。

上記転位は中間体であるサツカリン−２−酢酸
エステルをアルコキシド、好ましくは２−メトキ
シエトキシド、たとえばナトリウム２−メトキシ
エトキシドでジメチルスルホキシドまたはジメチ
ルホルムアミドのような極性有機溶媒中で処理し
てエステル交換の複雑化を避ける。メチル化はジ
メチル硫酸またはメチルハライド、好ましくはヨ
ウ化メチルのようなメチル化剤によつて低級ケト
ン、低級アルカノール、ホルムアミド、ジメチル
ホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのよう
な反応不活性溶媒中で行う。

上記反応において出発化合物として要求される
サツカリン−２−酢酸エステルはサツカリンおよ
びクロル酢酸２−メトキシエチルから相当するメ
チルエステルの製造方法と類似の方法
〔Chemische Borichte 30，p.1267（1897）〕、また
は上記メチルエステルを加水分解して相当するサ
ツカリン酢酸にし、相当する酸クロリドにし、２
−メトキシエタノールと結合させることによつて
製造される。

上記メトキシエステル（）と２−アミノピリ
ジンと反応させてピロキシカム を生成するには、一般的に上記２つの成分をいつ
しよに反応不活性溶媒中で室温で混合し、次いで
得られた系を115−117℃で約30分ないし数時間加
熱する。これら２つの反応体は反応を行うために
は実質的に等モル量で存在する必要があるが、上
記反応体の一方（および好ましくはより入手し易
いアミン塩基試薬）をわずかに過剰使用しても反
応に有害ではなく、アンモノリシス反応を完了さ
せるのに役立つ。アンモノリシス反応に使用する
のに好適な反応不活性有機溶媒はジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド等の低級Ｎ，Ｎ−
ジアルキルアルカン酸アミドならびにベンゼン、
トルエン、キシレン等のような芳香族炭化水素で
ある。反応において、揮発性アルコール副生成物
が形成するにつれて留去することがもつとも有用
で適当であることがわかつた。この場合、最適の
溶媒はキシレンである。キシレンを使用すれば、
副生成物の２−メトキシエタノールが低い沸点の
共沸物として効果的に除去されるからである。キ
シレンの容量は蒸留の間にさらにキシレンを添加
することによつて維持できる。アルコールを除去
し反応を完了後、得られたピロキシカムは冷却し
結晶生成物を単に過することによつて都合よく
回収される。所望ならば、このピロキシカムをジ
メチルアセトアミドとアセトンと水の混合物から
再結晶する。

この発明は下記例によつて説明されるが、それ
によつて限定されるものではない。

参考例 １ ４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−Ｎ
−２−ピリジル−2H−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド
〔O⁴−（２−メトキシエチル）ピロキシカム〕
（） 乾燥窒素雰囲気下に維持された火炎によつて乾
燥されたフラスコ中、ピロキシカム（1.814ｇ，
5.47ミリモル）を13mlの乾燥ジメチルホルムアミ
ドに溶解した。水素化ナトリウム（0.131ｇ，
5.47ミリモル）を少量ずつゆつくり添加し、得ら
れた混合物を40−45℃で約３時間加熱して水素化
ナトリウムを完全に反応せしめた。２−メトキシ
エチルクロリド（1.0ml，0.94ミリモル）および
ヨウ化ナトリウム（0.821ｇ，5.47ミリモル）を
次に加え、反応物を89℃で51時間加熱した。冷却
した反応混合物を約50ｇの氷で希釈し、塩化メチ
レン10mlずつで５回抽出した。有機抽出物をいつ
しよにし、水15mlずつで７回逆洗し、ブラインで
１回洗い、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、
過し、蒸留して油状物とした（1.44ｇ）。この油
状物をエーテルで研和し、固体を得た（0.84ｇ）。
これをアセトニトリルから再結晶（0.84ｇ）し、
得られた再結晶生成物のうちの0.45ｇをシリカゲ
ル13.5ｇ上でクロマトグラフイーにかけ、メタノ
ール：シクロヘキサン：酢酸エチル２：３：６の
混合物で溶出し、TLC（溶出剤と同じ溶媒で展
開）にかけてリンモリブテン酸を噴霧することに
よつて監視した。清剰な生成物を含有する早い時
期のフラクシヨンを集め、真空蒸発乾固した。得
られた固体を四塩化炭素で取り出し、高度の真空
下で乾燥してO⁴−（２−メトキシエチル）ピロキ
シカムを得た。

〔0.31ｇ．，融点 155−157℃．；Rf0.5（２；
３；６ メタノール；シクロヘキサン；酢酸エチ
ル）；Rf0.4（10；４；３キシレン；メタノール；
水）；pnmr／CDC₃／デルタ 3.15（ｓ，3H）、
3.35（ｓ，3H）、3.68（ｍ，2H）、4.23（ｍ，2H）、
7.2（ｍ，1H）、7.9（ｍ，5H）、8.9（ｍ，2H）、10.2
（巾広い ｓ，1H）〕 参考例 ２ ２−クロル酢酸２−メトキシエチル 温度を−５〜５℃に維持しながら、15mlの塩化
メチレン中２−クロル酢酸クロリド（11.2ｇ，
0.10モル）を１時間かけて、35mlの塩化メチレン
にピリジン（8.0ｇ，0.11モル）と２−メトキシ
エタノール（7.6ｇ，0.10モル）を溶かした冷溶
液に加えた。この反応混合物をさらに１時間０℃
で撹拌し、室温に加温し、水50mlずつで２回抽出
した。この２つの水性抽出物をいつしよにし、50
mlのクロロホルムで逆洗した。もとの有機層と該
クロロホルム逆洗液いつしよにして５％硫酸銅溶
液50mlで洗つた。この５％硫酸銅溶液の洗液を25
mlのクロロホルムで逆洗し、上記有機層と再びい
つしよにした。最後に、この有機相を50mlのブラ
インで洗い、活性炭素で処理し、無水の硫酸マグ
ネシウムで処理し、過し、濃縮して油状物と
し、蒸留して２−クロル酢酸２−メトキシエチル
を得た。（14.1ｇ；沸点80−82℃） 参考例 ３ ３−オキソ−2H−１，２−ベンゾイソチアゾ
リン−２−酢酸２−メトキシエチル１，１−ジ
オキシド （２−メトキシエチル サツカリン−２−アセ
テート）（） ナトリウム サツカリン（18ｇ，0.088モル）
および２−クロル酢酸２−メトキシエチル（13.4
ｇ，0.088モル）を40mlのジメチルホルムアミド
中でいつしよにし、120℃で４時間加熱した。こ
の反応混合物を25℃に冷却し、100mlの水に注加
し、５〜10℃で0.5時間顆粒化し、水洗液ととも
に過し、風乾して２−メトキシエチルサツカリ
ン−２−アセテートを得た。

〔23.2ｇ；収率90％；融点91−92℃；ｍ／
e299；ir（KBr錠として）2985cm^-1〕 参考例 ４ ４−ヒドロキシ−2H−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボン酸２−メトキシエチル１，１
−ジオキシド 乾燥した窒素雰囲気下、２−メトキシエタノー
ル（72.9ml，0.924モル）を撹拌された火炎乾燥
フラスコに入れる。ナトリウム球（10.6ｇ，
0.463モル；ペンタンで洗いピンセツトでわずか
に平らたくしてある）を２時間かけて少しずつ添
加した。この間反応混合物の温度を25−45℃の範
囲に保持した。さらに１時間撹拌後、さらに10ml
の２−メトキシエタノールを加え、反応混合物を
57℃に加温した。この反応混合物を75mlの乾燥ジ
メチルスルホキシドで希釈し、残留する単一のナ
トリウム金属粒を機械的に除去した。70mlの温か
い乾燥ジメチルスルホキシド中２−メトキシエチ
ルサツカリン−２−アセチート（50ｇ，0.167モ
ル）を20分かけて滴加した。この反応混合物を１
時間室温で撹拌し、濃塩酸（276ml）と水（1.84
）との混合物に氷浴および添加速度によつて温
度を20−25℃に維持しながら加えて反応停止し
た。このスラリーを６−８℃で１時間顆粒化し、
冷たい水洗液とともに過し、風乾して４−ヒド
ロキシ−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カ
ルボン酸２−メトキシエチル１，１−ジオキシド
を得た。

〔32.8ｇ；収率66％；融点120−122℃；ir
（KBr錠として）3448，3226cm^-1〕 参考例 ５ ４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２ベ
ンゾチアジン−３−カルボン酸２−メトキシエ
チル１，１−ジオキシド（） ４−ヒドロキシ−2H−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボン酸２−メトキシエチル１，１−
ジオキシド（31.0ｇ，0.1035モル）を230mlのア
セトンといつしよにし、10℃に冷却した。ヨウ化
メチル（21.9ｇ，0.155モル）を加え、10分かけ
て1N水素化ナトリウムを103.5ml滴加した。冷却
浴をとり去り、反応混合物をゆつくり室温まで温
め（約45分かけた）、次いで35℃で２時間加熱し、
最終的には39−40℃で16時間加熱した。この反応
混合物を室温に冷却し、200mlのアセトンで希釈
し、活性炭で処理し、過し、０−５℃で真空濃
縮して50mlとした。得られたスラリーを過し、
固体を氷水で洗い、真空乾燥して４−ヒドロキシ
−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジン−
３−カルボン酸２−メトキシエチル１，１−ジオ
キシドを得た。〔29.26ｇ、収率90％；融点106−
107.5℃；ｍ／e313；ir（KBr錠として）3345，
2941，1684−1351，1053cm^-1〕 実施例 １ ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジ
ル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキサミド１，１−ジオキシド（ピロキシカ
ム）（） ４−ヒドロキシ−2H−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボン酸２−メトキシエチル１，１−
ジオキシド（28ｇ，0.089モル）および２−アミ
ノピリジン（9.26ｇ，0.098モル）を添加漏斗と
還流用の可変のとりはずしできる蒸留ヘツドが付
いている１リツトルのフラスコに入れ、500mlの
キシレンといつしよにした。撹拌された反応混合
物を加熱還流し、キシレンを約100ml／時間の速
度で蒸留した。この間新しいキシレンを添加して
反応混合物の容量を一定にした。６時間後、大体
134℃に維持されていたヘツドの温度を142℃まで
上昇させ、還流速度は低下した。次いで反応混合
物を氷浴中で冷却し、沈殿した固体を取し、ヘ
キサンで移し、洗い、45℃で真空乾燥しピロキシ
カムを得た〔28.5ｇ、収率96％；融点167−174
℃）。この生成物を、ミクロ−ボンダパツク
（Micro−Bonda pak）C₁₈（シロキシ置換シリカ
をミクロガラスビーズの上に塗布したものからな
る高速液体クロマトグラフイー用カラム充填物に
ついてのウオーター・アソシエーツ（Water
Associates）社の商標）上で、クエン酸でPH7.5
に調節した0.1MNa₂HPO₄：メタノール60：40の
混合物を使用して高速液体クロマトグラフイーに
かけた。これらの条件下に、ピロキシカムは約６
分間の滞留時間を示すが、主たる混入物である
O⁴−メトキシエチルピロキシカムは16.5分の滞留
時間を示す。この実施例においては何ら上記混入
物は検出されなかつた。

再結晶の目的で、上記ピロキシカム（25ｇ）を
190mlのジメチルアセトアミドに70−75℃で採り、
1.26ｇの活性炭で75−80℃で処理し、55mlの温ジ
メチルアセトアミドとともに珪藻土に通して過
し、移し、洗つた。173mlのアセトンと173mlの水
の混合物を５−10℃に冷却した。活性炭処理した
液を冷却した水性アセトンに10−15分かけてゆ
つくり添加し、得られた結晶を０−５℃で５分間
顆粒状にした。再結晶したピロキシカムを154ml
の冷メタノールとともに過して移入し、洗つ
た。収量18.75ｇ、収率75％，ir（スジヨールマ
ル）は標準物質ピロキシカムと同一であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 のエステルを反応不活性溶媒中115−175℃で２−
   アミノピリジンと反応が実質的に完了するまで反
   応させてピロキシカムに転化することからなる、
   次式で表わされるピロキシカムの製造方法。 ２ 溶媒がキシレンである特許請求の範囲第１項
   記載の方法。 ３ 副生成物である２−メトキシエタノールを反
   応の間に溶媒との共沸により除去する特許請求の
   範囲第１項または第２項記載の方法。