JPH0597859A - １５−ヒドロキシミルベマイシン誘導体及びその製法 - Google Patents
１５−ヒドロキシミルベマイシン誘導体及びその製法Info
- Publication number
- JPH0597859A JPH0597859A JP25803591A JP25803591A JPH0597859A JP H0597859 A JPH0597859 A JP H0597859A JP 25803591 A JP25803591 A JP 25803591A JP 25803591 A JP25803591 A JP 25803591A JP H0597859 A JPH0597859 A JP H0597859A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- group
- formula
- milbemycin
- derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】１５−ヒドロキシミルベマイシン誘導体及びそ
の製造方法を提供すること 【構成】一般式（Ｉ） 【化９】 （Ｒ＝メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル基）の
１５−ヒドロキシミルベマイシン誘導体と、一般式（Ｉ
Ｉ） 【化１０】 （Ｒ＝メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル基）を
二酸化マンガンで酸化する、上記一般式（Ｉ）のミルベ
マイシン誘導体の製造法。 【効果】優れた駆虫活性を有するミルベマイシン誘導体
を収率良く製造することができる。
の製造方法を提供すること 【構成】一般式（Ｉ） 【化９】 （Ｒ＝メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル基）の
１５−ヒドロキシミルベマイシン誘導体と、一般式（Ｉ
Ｉ） 【化１０】 （Ｒ＝メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル基）を
二酸化マンガンで酸化する、上記一般式（Ｉ）のミルベ
マイシン誘導体の製造法。 【効果】優れた駆虫活性を有するミルベマイシン誘導体
を収率良く製造することができる。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の目的】本発明は、１３位にエーテル結合を有す
るミルベマイシン誘導体の、有用な合成中間体である１
５−ヒドロキシミルベマイシン誘導体及びその製造方法
を提供することを目的とする。
るミルベマイシン誘導体の、有用な合成中間体である１
５−ヒドロキシミルベマイシン誘導体及びその製造方法
を提供することを目的とする。
【０００２】
【産業上の利用分野】本発明は、優れた駆虫活性を有す
るミルベマイシン誘導体の新規な中間体及びその製造方
法に関する。
るミルベマイシン誘導体の新規な中間体及びその製造方
法に関する。
【０００３】
【従来の技術】１３位にエーテル結合を有するミルベマ
イシン誘導体が高い駆虫活性を有することは特開平２−
１７４７８０号公報に記載されている。
イシン誘導体が高い駆虫活性を有することは特開平２−
１７４７８０号公報に記載されている。
【０００４】１３−エーテル置換ミルベマイシン誘導体
の製造法としては、特開平２−１７４７８０号公報、特
開昭６１−１７８９８６号公報に記載されている方法等
が挙げられる。
の製造法としては、特開平２−１７４７８０号公報、特
開昭６１−１７８９８６号公報に記載されている方法等
が挙げられる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかし、特開平２−１
７４７８０号公報に記載の方法においては、銀は高価で
あり、また水銀は有毒であり、産業上これら触媒の使用
は困難である。
７４７８０号公報に記載の方法においては、銀は高価で
あり、また水銀は有毒であり、産業上これら触媒の使用
は困難である。
【０００６】本発明者等はミルベマイシン誘導体の１３
位にエーテル置換基を導入する方法について鋭意検討を
行なった結果、トリフルオロメタンと沃化銅のような触
媒の存在下、１５−ヒドロキシミルベマイシンにアルコ
ールを作用させることにより、１３−エーテル体を高収
率で製造できることを見出した。
位にエーテル置換基を導入する方法について鋭意検討を
行なった結果、トリフルオロメタンと沃化銅のような触
媒の存在下、１５−ヒドロキシミルベマイシンにアルコ
ールを作用させることにより、１３−エーテル体を高収
率で製造できることを見出した。
【０００７】しかし、特開昭６０−１５８１９１号公報
や、 Helvetica chimica act Vol.73(1990), 1905 〜19
17に記載されている１５−ヒドロキシミルベマイシン類
は、このエーテル化反応の原料として適当でない。ま
た、天然に得られるミルベマイシン類からの、特開昭６
０−１５８１９１号公報や、 Helvetica chimica act V
ol.73(1990), 1905 〜1917に記載されている１５−ヒド
ロキシミルベマイシン類への合成収率は低く、１３−エ
ーテルミルベマイシン誘導体の製造に使用するには満足
できる方法ではなかった。
や、 Helvetica chimica act Vol.73(1990), 1905 〜19
17に記載されている１５−ヒドロキシミルベマイシン類
は、このエーテル化反応の原料として適当でない。ま
た、天然に得られるミルベマイシン類からの、特開昭６
０−１５８１９１号公報や、 Helvetica chimica act V
ol.73(1990), 1905 〜1917に記載されている１５−ヒド
ロキシミルベマイシン類への合成収率は低く、１３−エ
ーテルミルベマイシン誘導体の製造に使用するには満足
できる方法ではなかった。
【０００８】本発明者等は、上記１３位エーテル化反応
の原料として、５−オキソ−１５−ヒドロキシミルベマ
イシン誘導体が適していることを見い出し、本発明を完
成した。
の原料として、５−オキソ−１５−ヒドロキシミルベマ
イシン誘導体が適していることを見い出し、本発明を完
成した。
【０００９】
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）
【００１１】
【化４】
【００１２】（式中、Ｒはメチル基、エチル基、イソプ
ロピル基又はt-ブチル基を示す）で表される１５−ヒド
ロキシミルベマイシン誘導体、及び一般式（ＩＩ）
ロピル基又はt-ブチル基を示す）で表される１５−ヒド
ロキシミルベマイシン誘導体、及び一般式（ＩＩ）
【００１３】
【化５】
【００１４】（式中、Ｒはメチル基、エチル基、イソプ
ロピル基又はt-ブチル基を示す）で表されるミルベマイ
シン誘導体を二酸化マンガンで酸化することを特徴とす
る、一般式（Ｉ）で表されるミルベマイシン誘導体の製
造法である。
ロピル基又はt-ブチル基を示す）で表されるミルベマイ
シン誘導体を二酸化マンガンで酸化することを特徴とす
る、一般式（Ｉ）で表されるミルベマイシン誘導体の製
造法である。
【００１５】本発明の、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表
されるミルベマイシン誘導体としては、好適には、Ｒが
メチル基又はエチル基のミルベマイシン誘導体であり、
更に好適には、Ｒがエチル基のミルベマイシン誘導体で
ある。
されるミルベマイシン誘導体としては、好適には、Ｒが
メチル基又はエチル基のミルベマイシン誘導体であり、
更に好適には、Ｒがエチル基のミルベマイシン誘導体で
ある。
【００１６】本発明の５−オキソ−１５−ヒドロキシミ
ルベマイシン誘導体は下記の工程に従ってミルベマイシ
ンより製造される。
ルベマイシン誘導体は下記の工程に従ってミルベマイシ
ンより製造される。
【００１７】（第１工程）
【００１８】
【化６】
【００１９】第１工程は、特開昭６０−１５８１９１号
公報に記載の一般式（ＩＩ）で表されるミルベマイシン
誘導体を原料として、溶媒中で二酸化マンガンと接触さ
せることにより、一般式（Ｉ）で表される５−オキソ−
１５−ヒドロキシミルベマイシン誘導体を製造する工程
である。
公報に記載の一般式（ＩＩ）で表されるミルベマイシン
誘導体を原料として、溶媒中で二酸化マンガンと接触さ
せることにより、一般式（Ｉ）で表される５−オキソ−
１５−ヒドロキシミルベマイシン誘導体を製造する工程
である。
【００２０】窒素気流下に反応を行なうと、反応時間が
短縮される。
短縮される。
【００２１】使用される二酸化マンガンは、好適には、
特開平１−１９７４８７号公報に記載されているγ−タ
イプ二酸化マンガンである。
特開平１−１９７４８７号公報に記載されているγ−タ
イプ二酸化マンガンである。
【００２２】反応に使用される溶媒としては、反応を阻
害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に
限定はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、１，
２−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化
炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステ
ル類；エ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタンのようなエ−テル類；ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロト
リアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのよ
うなスルホキシド類等であり、更に好適には、メチレン
クロリド、１，２−ジクロルエタンである。
害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に
限定はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、１，
２−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化
炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステ
ル類；エ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタンのようなエ−テル類；ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロト
リアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのよ
うなスルホキシド類等であり、更に好適には、メチレン
クロリド、１，２−ジクロルエタンである。
【００２３】反応温度は−１０℃乃至１００℃で行なわ
れるが、好適には、０℃乃至５０℃である。
れるが、好適には、０℃乃至５０℃である。
【００２４】反応時間は、主に反応温度、原料化合物又
は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常５分間
乃至５時間であり、好適には、３０分間乃至２時間であ
る。
は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常５分間
乃至５時間であり、好適には、３０分間乃至２時間であ
る。
【００２５】反応終了後、目的物は反応混合物から、常
法に従って容易に採取することができる。例えば、反応
混合物を瀘過して不溶物を除き、瀘液から溶媒を留去す
ることによって得ることができる。さらに、必要なら、
常法、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精
製することもできる。
法に従って容易に採取することができる。例えば、反応
混合物を瀘過して不溶物を除き、瀘液から溶媒を留去す
ることによって得ることができる。さらに、必要なら、
常法、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精
製することもできる。
【００２６】
【発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）を有する１５−ヒ
ドロキシミルベマイシン誘導体に、強力な有機酸である
トリフルオロメタンスルホン酸の存在下、一般式（ＩＩ
Ｉ）
ドロキシミルベマイシン誘導体に、強力な有機酸である
トリフルオロメタンスルホン酸の存在下、一般式（ＩＩ
Ｉ）
【００２７】
【化７】Ｒ1 ＯＨ （ＩＩＩ） ｛式中、Ｒ1 は、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル基［当該アルキル
基は、下記置換基群Ｂより選ばれる１乃至３個の同一又
は異なった置換基で置換されていてもよい。］、Ｃ3 〜
Ｃ6 シクロアルキル基［当該シクロアルキル基は、下記
置換基群Ａより選ばれる１乃至３個の同一又は異なった
置換基で置換されていてもよい。］を示す。｝で表され
るアルコールを作用させることにより、一般式（ＩＶ）
基は、下記置換基群Ｂより選ばれる１乃至３個の同一又
は異なった置換基で置換されていてもよい。］、Ｃ3 〜
Ｃ6 シクロアルキル基［当該シクロアルキル基は、下記
置換基群Ａより選ばれる１乃至３個の同一又は異なった
置換基で置換されていてもよい。］を示す。｝で表され
るアルコールを作用させることにより、一般式（ＩＶ）
【００２８】
【化８】
【００２９】で表される１３−エーテルミルベマイシン
誘導体（式中、Ｒ及びＲ1 は前記と同意義を示す）が製
造される。
誘導体（式中、Ｒ及びＲ1 は前記と同意義を示す）が製
造される。
【００３０】［置換基群Ａ］ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ3
アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキシ基、ニトロ基、シア
ノ基。
アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキシ基、ニトロ基、シア
ノ基。
【００３１】［置換基群Ｂ］ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ3
アルキル基、Ｃ3 〜Ｃ6 シクロアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ 3
アルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシカルボニル基、ニ
トロ基、シアノ基、フェニル基（当該フェニル基は、下
記置換基群Ｃより選ばれる１乃至３個の同一又は異なっ
た置換基で置換されていてもよい。）。
アルキル基、Ｃ3 〜Ｃ6 シクロアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ 3
アルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシカルボニル基、ニ
トロ基、シアノ基、フェニル基（当該フェニル基は、下
記置換基群Ｃより選ばれる１乃至３個の同一又は異なっ
た置換基で置換されていてもよい。）。
【００３２】［置換基群Ｃ］ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ3
アルキル基、Ｃ3 〜Ｃ6 シクロアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3
アルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシカルボニル基、ニ
トロ基、シアノ基、式Ｒ5 ＳＯ2 （Ｒ6 ）Ｎ−で表され
る基（式中、Ｒ5 はＣ1 〜Ｃ6 アルキル基を示し、Ｒ6
は水素原子又はＣ1 〜Ｃ3 アルキル基を示す。）、Ｃ1
〜Ｃ8 アシルアミノ基、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシカルボニ
ルアミノ基又は窒素原子を少なくとも１個含有するヘテ
ロ環。
アルキル基、Ｃ3 〜Ｃ6 シクロアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3
アルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシカルボニル基、ニ
トロ基、シアノ基、式Ｒ5 ＳＯ2 （Ｒ6 ）Ｎ−で表され
る基（式中、Ｒ5 はＣ1 〜Ｃ6 アルキル基を示し、Ｒ6
は水素原子又はＣ1 〜Ｃ3 アルキル基を示す。）、Ｃ1
〜Ｃ8 アシルアミノ基、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシカルボニ
ルアミノ基又は窒素原子を少なくとも１個含有するヘテ
ロ環。
【００３３】本反応においてトリフルオロメタンスルホ
ン酸は触媒として使用されるため、当量は必要としな
い。
ン酸は触媒として使用されるため、当量は必要としな
い。
【００３４】また、反応系中に、無機化合物の粉末を添
加すると、反応を促進し、良好な結果をあたえる。その
ような無機化合物としては、トリフルオロメタンスルホ
ン酸銅、沃化第一銅、沃化亜鉛、沃化コバルト、沃化ニ
ッケルのような金属塩、セライト、シリカゲル、アルミ
ナ等を挙げることができ、好適には、トリフルオロメタ
ンスルホン酸銅、沃化第一銅のような銅塩であり、最も
好適には、トリフルオロメタンスルホン酸銅又は沃化第
一銅である。
加すると、反応を促進し、良好な結果をあたえる。その
ような無機化合物としては、トリフルオロメタンスルホ
ン酸銅、沃化第一銅、沃化亜鉛、沃化コバルト、沃化ニ
ッケルのような金属塩、セライト、シリカゲル、アルミ
ナ等を挙げることができ、好適には、トリフルオロメタ
ンスルホン酸銅、沃化第一銅のような銅塩であり、最も
好適には、トリフルオロメタンスルホン酸銅又は沃化第
一銅である。
【００３５】反応に使用される溶媒としては、反応を阻
害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に
限定はないが、一般式（ＩＩＩ）で表されるアルコール
自身を溶媒として用いることもできる。好適には、ベン
ゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；
メチレンクロリド、１，２−ジクロロエタン、クロロホ
ルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸
プロピルのようなエステル類；エ−テル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエ−テ
ル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジ
メチルスルホキシドのようなスルホキシド類等を挙げる
ことができる。
害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に
限定はないが、一般式（ＩＩＩ）で表されるアルコール
自身を溶媒として用いることもできる。好適には、ベン
ゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；
メチレンクロリド、１，２−ジクロロエタン、クロロホ
ルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸
プロピルのようなエステル類；エ−テル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエ−テ
ル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジ
メチルスルホキシドのようなスルホキシド類等を挙げる
ことができる。
【００３６】反応温度は−１０℃乃至１００℃で行なわ
れ、好適には、０℃乃至５０℃である。
れ、好適には、０℃乃至５０℃である。
【００３７】反応時間は、主に反応温度、原料化合物又
は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常５分間
乃至２時間であり、好適には１０分乃至１時間である。
は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常５分間
乃至２時間であり、好適には１０分乃至１時間である。
【００３８】反応終了後、反応目的物は容易に反応混合
物から、常法に従って採取することができる。例えば、
反応混合物を水不混和性有機溶媒で希釈し、不溶物を瀘
別後、４％炭酸水素ナトリウム、水の順に洗い、溶媒を
留去することによって得ることができる。さらに、必要
なら、常法、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィー
等で精製することもできる。
物から、常法に従って採取することができる。例えば、
反応混合物を水不混和性有機溶媒で希釈し、不溶物を瀘
別後、４％炭酸水素ナトリウム、水の順に洗い、溶媒を
留去することによって得ることができる。さらに、必要
なら、常法、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィー
等で精製することもできる。
【００３９】以上のように、一般式（Ｉ）で表されるミ
ルベマイシン誘導体は、トリフルオロメタンスルホン酸
を触媒とする１３−エーテル置換誘導体の合成の原料と
して極めて優れている。すなわち、一般式（Ｉ）で表さ
れるミルベマイシン誘導体は、５位がカルボニル基であ
るケトンであるため、トリフルオロメタンスルホン酸を
触媒とする酸性条件に極めて安定であり、分解生成物を
生ずることなく、目的の１３−エーテル体を高収率で与
えることができる。また、その１３−エーテル体を、ナ
トリウムボロハイドライドのような還元剤で処理するこ
とにより、容易に５−ヒドロキシ化合物に変換可能であ
る。
ルベマイシン誘導体は、トリフルオロメタンスルホン酸
を触媒とする１３−エーテル置換誘導体の合成の原料と
して極めて優れている。すなわち、一般式（Ｉ）で表さ
れるミルベマイシン誘導体は、５位がカルボニル基であ
るケトンであるため、トリフルオロメタンスルホン酸を
触媒とする酸性条件に極めて安定であり、分解生成物を
生ずることなく、目的の１３−エーテル体を高収率で与
えることができる。また、その１３−エーテル体を、ナ
トリウムボロハイドライドのような還元剤で処理するこ
とにより、容易に５−ヒドロキシ化合物に変換可能であ
る。
【００４０】本発明の、一般式（Ｉ）で表されるミルベ
マイシン誘導体の製造方法は、一般式（ＩＩ）で表され
る１５−ヒドロキシミルベマイシン誘導体の３個の水酸
基のうち５位の水酸基のみが選択的に酸化されるという
利点を有し、また、高収率である。
マイシン誘導体の製造方法は、一般式（ＩＩ）で表され
る１５−ヒドロキシミルベマイシン誘導体の３個の水酸
基のうち５位の水酸基のみが選択的に酸化されるという
利点を有し、また、高収率である。
【００４１】以下、実施例及び参考例をあげて本発明を
更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限られるもの
ではない。
更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限られるもの
ではない。
【００４２】
【００４３】
【実施例１】 ５−オキソ−１５−ヒドロキシ−Δ13,14 −ミルベマイ
シンＡ4 の製造 １５−ヒドロキシ−Δ13,14 −ミルベマイシンＡ4(9.38
g)をジクロルメタン(150ml) に溶解し、氷冷下に二酸化
マンガン(53g) を加え、窒素雰囲気下、室温で８０分間
撹拌した。セライトを使用して不溶物を瀘去し、瀘液を
減圧下に蒸発乾固して目的化合物(8.6g,93.4%)を得た。
シンＡ4 の製造 １５−ヒドロキシ−Δ13,14 −ミルベマイシンＡ4(9.38
g)をジクロルメタン(150ml) に溶解し、氷冷下に二酸化
マンガン(53g) を加え、窒素雰囲気下、室温で８０分間
撹拌した。セライトを使用して不溶物を瀘去し、瀘液を
減圧下に蒸発乾固して目的化合物(8.6g,93.4%)を得た。
【００４４】質量スペクトル m/e:556(M+,C32H44O8) 、
核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm):1.89(3H,
s,C4-CH3),3.92(1H,s,C6-H),4.08(1H,d-d,J=10.8,4.4H
z,C15-H),5.16(1H,d,J=9.3Hz,C13-H)
核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm):1.89(3H,
s,C4-CH3),3.92(1H,s,C6-H),4.08(1H,d-d,J=10.8,4.4H
z,C15-H),5.16(1H,d,J=9.3Hz,C13-H)
【００４５】
【実施例２】 ５−オキソ−１５−ヒドロキシ−Δ13,14 −ミルベマイ
シンＡ3 の製造 １５−ヒドロキシ−Δ13,14 −ミルベマイシンＡ3(1.98
g)をジクロルメタン(30ml)に溶解し、氷冷下に二酸化マ
ンガン(11g) を加え、窒素雰囲気下、室温で７０分間撹
拌した。セライトを使用して不溶物を瀘去し、瀘液を減
圧下に蒸発乾固して目的化合物(1.76g,89.1%) を得た。
シンＡ3 の製造 １５−ヒドロキシ−Δ13,14 −ミルベマイシンＡ3(1.98
g)をジクロルメタン(30ml)に溶解し、氷冷下に二酸化マ
ンガン(11g) を加え、窒素雰囲気下、室温で７０分間撹
拌した。セライトを使用して不溶物を瀘去し、瀘液を減
圧下に蒸発乾固して目的化合物(1.76g,89.1%) を得た。
【００４６】質量スペクトル m/e:542(M+,C31H42O8) 、
核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δｐｐｍ）：１．
８８（３Ｈ，ｓ，Ｃ４−ＣＨ３），３．９２（１Ｈ，
ｓ，Ｃ６−Ｈ），４．０７（１Ｈ，ｄ−ｄ，Ｊ＝１０．
８，４．４Ｈｚ，Ｃ１５−Ｈ），５．１５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｃ１３−Ｈ）
核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δｐｐｍ）：１．
８８（３Ｈ，ｓ，Ｃ４−ＣＨ３），３．９２（１Ｈ，
ｓ，Ｃ６−Ｈ），４．０７（１Ｈ，ｄ−ｄ，Ｊ＝１０．
８，４．４Ｈｚ，Ｃ１５−Ｈ），５．１５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｃ１３−Ｈ）
【００４７】
【００４８】
【参考例１】 ５−オキソ−１５−ヒドロキシ−Δ13,14 −ミルベマイ
シンＡ4 からの１３−〔２−（４−ニトロフェニル）エ
チルオキシ〕ミルベマイシンＡ4 の製造 工程Ａ ４−ニトロフェネチルアルコール(4.35g) を１，２−ジ
クロルエタン(25ml)に溶解し、トリフルオロメタンスル
ホン酸(0.770ml) 及び沃化第一銅(1.05g) を加え、室温
で５分間撹拌する。５−オキソ−１５−ヒドロキシ−Δ
13,14 −ミルベマイシンＡ4(3.00g)を１，２−ジクロル
エタン(5ml) に溶解して上記混合物に加え、室温で３０
分間撹拌した。反応液に酢酸エチル(200ml) を加え、不
溶物をセライトを用いて瀘去し、瀘液は水、４％炭酸水
素ナトリウム、ついで水の順で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をカラムク
ロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝
３：７で溶出）で精製することにより、５−オキソ−１
３−〔２−（４−ニトロフェニル）エチルオキシ〕ミル
ベマイシンＡ4(3.12g,82.5%)を得た。
シンＡ4 からの１３−〔２−（４−ニトロフェニル）エ
チルオキシ〕ミルベマイシンＡ4 の製造 工程Ａ ４−ニトロフェネチルアルコール(4.35g) を１，２−ジ
クロルエタン(25ml)に溶解し、トリフルオロメタンスル
ホン酸(0.770ml) 及び沃化第一銅(1.05g) を加え、室温
で５分間撹拌する。５−オキソ−１５−ヒドロキシ−Δ
13,14 −ミルベマイシンＡ4(3.00g)を１，２−ジクロル
エタン(5ml) に溶解して上記混合物に加え、室温で３０
分間撹拌した。反応液に酢酸エチル(200ml) を加え、不
溶物をセライトを用いて瀘去し、瀘液は水、４％炭酸水
素ナトリウム、ついで水の順で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をカラムク
ロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝
３：７で溶出）で精製することにより、５−オキソ−１
３−〔２−（４−ニトロフェニル）エチルオキシ〕ミル
ベマイシンＡ4(3.12g,82.5%)を得た。
【００４９】質量スペクトル m/e:705(M+,C40H51NO10)
、核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm):1.89(3
H,s,C4-CH3),2.94(2H,t,J=6.3Hz,PhCH2),3.20(1H,d,J=
9.8Hz,C13-H),3.84(1H,s,C7-OH),3.93(1H,s,C6-H) 工程Ｂ 前工程で得られた５−オキソ−１３−〔２−（４−ニト
ロフェニル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ4(0.200
g) をメタノール(7.6ml) に溶解し、−２５℃で、ナト
リウムボロハイドライド(0.010g)を加え、２０分間撹拌
した。反応液に酢酸エチル(30ml)を加え２回水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残
留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エ
チル／シクロヘキサン＝２：８で溶出）で精製し、0.19
8gの目的化合物を得た。
、核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm):1.89(3
H,s,C4-CH3),2.94(2H,t,J=6.3Hz,PhCH2),3.20(1H,d,J=
9.8Hz,C13-H),3.84(1H,s,C7-OH),3.93(1H,s,C6-H) 工程Ｂ 前工程で得られた５−オキソ−１３−〔２−（４−ニト
ロフェニル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ4(0.200
g) をメタノール(7.6ml) に溶解し、−２５℃で、ナト
リウムボロハイドライド(0.010g)を加え、２０分間撹拌
した。反応液に酢酸エチル(30ml)を加え２回水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残
留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エ
チル／シクロヘキサン＝２：８で溶出）で精製し、0.19
8gの目的化合物を得た。
【００５０】質量スペクトル m/e:707(M+,C40H53NO10)
、核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δｐｐｍ）：
１．８７（３Ｈ，ｓ，Ｃ４−ＣＨ３），３．２４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｃ１３−Ｈ），３．９５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ）
、核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δｐｐｍ）：
１．８７（３Ｈ，ｓ，Ｃ４−ＣＨ３），３．２４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｃ１３−Ｈ），３．９５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ）
Claims (2)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒはメチル基、エチル基、イソプロピル基又は
t-ブチル基を示す）で表される１５−ヒドロキシミルベ
マイシン誘導体。 - 【請求項２】一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒはメチル基、エチル基、イソプロピル基又は
t-ブチル基を示す）で表されるミルベマイシン誘導体を
二酸化マンガンで酸化することを特徴とする、一般式
（Ｉ） 【化３】 （式中、Ｒは前記と同意義を示す）で表されるミルベマ
イシン誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3258035A JP2591552B2 (ja) | 1991-10-04 | 1991-10-04 | １５−ヒドロキシミルベマイシン誘導体及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3258035A JP2591552B2 (ja) | 1991-10-04 | 1991-10-04 | １５−ヒドロキシミルベマイシン誘導体及びその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0597859A true JPH0597859A (ja) | 1993-04-20 |
| JP2591552B2 JP2591552B2 (ja) | 1997-03-19 |
Family
ID=17314634
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3258035A Expired - Fee Related JP2591552B2 (ja) | 1991-10-04 | 1991-10-04 | １５−ヒドロキシミルベマイシン誘導体及びその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2591552B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU666750B2 (en) * | 1992-09-01 | 1996-02-22 | Novartis Animal Health K.K. | Novel processes for the production of 13-ether derivatives of milbemycins, and novel intermediates therefor |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61178986A (ja) * | 1984-12-04 | 1986-08-11 | チバ―ガイギー アクチェンゲゼルシャフト | １３β−ミルベマイシン誘導体，その製法，および有害生物防除剤組成物 |
| JPS6456681A (en) * | 1987-08-25 | 1989-03-03 | Sankyo Co | Novel macrolide compound |
-
1991
- 1991-10-04 JP JP3258035A patent/JP2591552B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61178986A (ja) * | 1984-12-04 | 1986-08-11 | チバ―ガイギー アクチェンゲゼルシャフト | １３β−ミルベマイシン誘導体，その製法，および有害生物防除剤組成物 |
| JPS6456681A (en) * | 1987-08-25 | 1989-03-03 | Sankyo Co | Novel macrolide compound |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU666750B2 (en) * | 1992-09-01 | 1996-02-22 | Novartis Animal Health K.K. | Novel processes for the production of 13-ether derivatives of milbemycins, and novel intermediates therefor |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2591552B2 (ja) | 1997-03-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3882236B1 (en) | Production method for 2,5-dicyano-3,6-dihalogenopyrazine | |
| SE444811B (sv) | Azetidinylforening for framstellning av 3-hydroxi-cefemforeningar och forfarande for dess framstellning | |
| JPWO2004099149A1 (ja) | ２−クロロ−５−フルオロ−３−置換ピリジンまたはその塩の製造方法 | |
| EP0418925B1 (en) | Method of producing (S)-4-hydroxymethyl-gamma-lactone | |
| JPS632434B2 (ja) | ||
| CA2424278A1 (en) | A process for the preparation of pantoprazole and intermediates therefor | |
| JPS6046104B2 (ja) | ブテン誘導体の製造方法 | |
| JP2591552B2 (ja) | １５−ヒドロキシミルベマイシン誘導体及びその製法 | |
| JP2003513983A (ja) | 高純度セフポドキシムプロキセチルの製造方法 | |
| CN108794396B (zh) | 4-氧代-2,3-二氢喹啉类化合物的氧化方法 | |
| JP2719841B2 (ja) | チオ尿素誘導体及びその製造方法 | |
| WO2020020190A1 (zh) | 一种喹啉衍生物的合成方法 | |
| JP2698250B2 (ja) | ５，１５−ジヒドロキシミルベマイシンの製法 | |
| JPH10139768A (ja) | ナフタレン誘導体の製造方法 | |
| JPS60246382A (ja) | アルキル２‐（２‐アシルアミドチアゾール‐４‐イル）‐２‐ブテノエード類およびそれらの製法 | |
| JP4306213B2 (ja) | ６，７−メチレンジオキシクマリンの製造法 | |
| JP3953225B2 (ja) | キノリン誘導体の製造方法 | |
| JP4055246B2 (ja) | ５−クロロ−６−（α−フルオロアルキル）−４−ピリミドン及びその製法 | |
| JP2006508156A (ja) | 触媒として白金を用いたテルビナフィンの製造方法 | |
| JPH0631246B2 (ja) | ５−オキソミルベマイシン誘導体の製造方法 | |
| JP2898029B2 (ja) | セフェム誘導体ジメチルホルムアミド溶媒和結晶 | |
| JP3037816B2 (ja) | ピラノインドリジンジオン誘導体の製法 | |
| JPH07291953A (ja) | ２−アシルイミノチアゾリン誘導体の製造法 | |
| JP2000273078A (ja) | アミジン誘導体の製造方法 | |
| JP2005015402A (ja) | 光学活性３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピンおよびそのシュウ酸塩の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313115 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313115 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071219 Year of fee payment: 11 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081219 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081219 Year of fee payment: 12 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 12 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081219 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081219 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091219 Year of fee payment: 13 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |