CS228520B2 - Method for the production of 4-hydroxy-2-methyl-n-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide - Google Patents
Method for the production of 4-hydroxy-2-methyl-n-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide Download PDFInfo
- Publication number
- CS228520B2 CS228520B2 CS817107A CS710781A CS228520B2 CS 228520 B2 CS228520 B2 CS 228520B2 CS 817107 A CS817107 A CS 817107A CS 710781 A CS710781 A CS 710781A CS 228520 B2 CS228520 B2 CS 228520B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- dioxide
- hydroxy
- methoxyethyl
- piroxicam
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 11
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 10
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 abstract description 22
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 8
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 methoxyethyl ester Chemical class 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- SVLBINWLZIVRJX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 2-chloroacetate Chemical compound COCCOC(=O)CCl SVLBINWLZIVRJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VJGMQUWZFATDFA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C(=O)OCCOC)=C(O)C2=C1 VJGMQUWZFATDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEBOMJVUVHOAGO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 4-hydroxy-1,1-dioxo-2h-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)NC(C(=O)OCCOC)=C(O)C2=C1 HEBOMJVUVHOAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RGHFIAGYRHQQMS-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethylphenyl)methanol hydrate Chemical compound O.Cc1cccc(CO)c1C RGHFIAGYRHQQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XTIGGAHUZJWQMD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methoxyethane Chemical compound COCCCl XTIGGAHUZJWQMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFTPCUVCJPGKFN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methoxyethyl)-1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-2-yl]acetic acid Chemical compound COCCC1=CC=CC2=C1C(=O)N(CC(O)=O)S2(=O)=O IFTPCUVCJPGKFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHXVBSKNOOUBFH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methoxybutanoic acid Chemical compound COCCC(Cl)C(O)=O MHXVBSKNOOUBFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CUIGSPBMMQWNLR-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopyridine Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=N1 CUIGSPBMMQWNLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASQUQUOEFDHYGP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanolate Chemical compound COCC[O-] ASQUQUOEFDHYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPIFFCMMBZLKDK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,1-dioxo-3h-1$l^{6},2-benzothiazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(C)CC(=O)C2=C1 CPIFFCMMBZLKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHUHMDBGLBLTI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-(2-methoxyethyl)-1,1-dioxo-1lambda6,2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(CCOC)C(C(N)=O)=C(O)C2=C1 BYHUHMDBGLBLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQRCJRUUPFZABV-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(C(O)=O)N(C)SC2=C1 RQRCJRUUPFZABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEZONZYUIJKSND-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-n-phenyl-1,2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical class CN1SC2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 CEZONZYUIJKSND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGXDTHDXNCUXBJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-n-pyridin-2-yl-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound N1SC2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 JGXDTHDXNCUXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000003500 enol ether group Chemical group 0.000 description 1
- QWTNANUGXZEPFQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C(=O)OCC)=C(O)C2=C1 QWTNANUGXZEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- XEOCKQIQXJNTER-UHFFFAOYSA-N gold palladium platinum Chemical compound [Pd].[Pd].[Pd].[Pd].[Pd].[Pt].[Pt].[Pt].[Pt].[Pt].[Pt].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au] XEOCKQIQXJNTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002923 metal particle Substances 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 210000002500 microbody Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- UIICPZFWHBJNIG-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methoxyethanolate Chemical compound [Na+].COCC[O-] UIICPZFWHBJNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby preparátu piroxicam (4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu), který je v medicíně zaveden jako účinný protizánětlivý prostředek a odpovídá vzorci II
Vynález rovněž popisuje způsob výroby nového esteru shora uvedeného obecného vzorce I.
Je třeba poznamenat, že v dřívější praxi byla část sloučenin označována vzorcem
za použití nového esteru, konkrétně 2-methoxyethyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxylát-l,l-dioxidu, odpovídajícího vzorci I
a tyto sloučeniny byly alternativně pojmenovávány jako deriváty 3,4-dihydro-2-méthyl-4-oxo-2H-l,2-benzothlazin-l,l-dioxidu.
Je třeba mít na zřeteli, že se v daném případě jedná o ekvivalentní tautomerní formy jedné a téže sloučeniny, a že vynález zahrnuje obě tyto tautomerní formy, i když z hlediska účelnosti je hovořeno pouze o jedné z nich.
Piroxicam původně popsal Lombardino v americkém patentním spisu č. 3 591 584. Způsob výroby piroxicamu v tomto spisu spočívá v reakci esteru příslušné 3-karboxylové kyseliny s 2-aminopyridinem. Konkrétněji se jako, tyto estery uvádějí alkylestery s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylalkylestery s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části. Specifickým esterem, který je popsán, je methylester odpovídající vzorci III
[viz rovněž Lombardino a spol., J. Med. Chem. 14, str. 1171 — 1175 (1971)]. Nevýhoda tohoto jinak . užitečného způsobu výroby piroxicamu spočívá v nepravidelné tvorbě značných množství velmi intenzívně zbarveného vedlejšího produktu. Tento velmi intenzívně zbarvený vedlejší produkt, který je možno odstranit pouze několikanásobným překrystalováním spojeným se značnou ztrátou produktu, způsobuje nepřijatelné, silně žluté zbarvení vyrobeného piroxicamu i v případě, že je v tomto surovém produktu obsažen jen ve velmi malém množství (například 0,5 až 1 %). Tento vedlejší produkt byl izolován a identifikován jako sloučenina vzorce IV
Bylo zjištěno, že sloučenina vzorce IV nepochází z nečistot obsažených ve výchozí látce, ale že skutečně vzniká jako vedlejší produkt při shora zmíněné reakci. Není ještě úplně známo, jak se tato sloučenina v reakční směsi skutečně tvoří, i když metody zaměřené na rychlé odstraňování methanolu, vznikajícího. jako vedlejší produkt, ihned jak vzniká snižují výskyt šarží piroxicamu . s nepřijatelným zbarvením. Tyto metody však . nejsou zcela spolehlivé, a proto byly činěny pokusy nalézt ester, který by byl . pro danou syntézu snadno dostupný a při jehož použití by v průběhu přípravy plroxicanfu nevznikal obtížný vedlejší produkt, jako ether shora uvedeného vzorce IV.
Alternativní způsoby výroby piroxicamu, popsané v . literatuře, . zahrnují reakci 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-1,1-dioxidu s 2-pyridylisokyanátem (viz Lombardino, . americký patentní spis . číslo
591 584), transamidaci 4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxanilidů reakcí s
2-aminopyridinem (viz Lombardino, americký patentní spis č. 3 891 637, cyklizaci sloučeniny vzorce '''^^sCjNc^HOtoríH^I
CH* N ' ... 3 kde alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku [viz Lombardino, americký patentní spis č. 3 853 862), reakci 1,1-dioxidu 4-alkoxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin.-3-karboxylové kyseliny (kde alkoxyskupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku) . s 2-aminopyridinem, následovanou hydrolýzou enoletherového seskupení (viz Lombardino, americký patentní spis č. 3 892 740), reakci 4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny přes odpovídající chlorid kyseliny s 2-aminopyridinem (viz Hammen, americký patentní spis č. 4 100 347) a methylaci 4-hydroxy-N-2-pyridyl-2H-l,2-benzothi.azin-3-karboxamidu (viz kanadský patentní spis č. 1 069 894).
Jiným esterem konkrétně popsaným v literatuře, příbuzným novému methoxyethylesteru podle vynálezu, je ethyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxylát-1,1-dÍoxíd (viz Rasmussen, americký patentní spis č. 3 501 466 a rovněž Zinnes a spol., americký patentní spis č. 3 816 628).
Nyní bylo zjištěno, že použití nového 2-methoxyethylesteru shora uvedeného vzorce I namísto dříve používaného methylesteru shora uvedeného vzorce III při přípravě piroxicamu je překvapivě výhodné v tom ohledu, že takto vyrobený piroxicam neobsahuje žádné detekovatelné množství očekávaného, vysoce zbarveného; vedlejšího produktu etherového typu, jímž . je 4-(2-methoxyethoxy) -2-methyl-N-2-pyridyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxxmid-lll-dioxid vzorce V
analogický etheru shora uvedeného vzorce IV.
Předmětem vynálezu je zlepšený způsob
228523 výroby piroxicamu shora uvedeného vzorce II, vyznačující se tím, že se nový ester, jímž je 2-methoxyethyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxylát-l,l-dioxid vzorce I
nechá reagovat s 2-aminopyridinem v inertním crganickém rozpouštědle při teplotě v rozmezí od 115 do 175 °C.
Výhodným organickým rozpouštědlem pro tuto reakci je xylen.
Všechen 2-methoxyethanol, vznikající během reakce jako vedlejší produkt, se s výhodou odstraňuje oddestilováváním společně s rozpouštědlem.
Nový 2-methoxyethylester shora uvedeného obecného vzorce I je možno připravit z esteru sacharin-2-octové kyseliny (2-methoxyethyl-3-oxo-2H-l,2-benzisothiazolin-2-acetát-l,l-dioxidu níže uvedeného vzorce VI) následujícím sledem reakcí:
(VIJ
(VII ) methylace
V
OH γν сооснгснгосн3
ЧД^ЛсНз (li
Přesmyk sloučeniny · vzorce VI na sloučeninu vzorce VII se provádí reakcí výchozího: esteru sacharin-2-octové kyseliny vzorce VII s alkoxidem, výhodně s 2-methoxyethoxidem, jako s 2-methoxyethoxidem sodným, aby se předešlo komplikacím spojeným s případnou transesterifikací, v polárním organickém rozpouštědle, jako v dimethylsulfoxidu nebo· dimethylformamidu. Methylace se uskutečňuje působením methylačního činidla, jako dimethylsulfátu nebo methylhalogenidu, účelně methyljodidu, v inertním rozpouštědle, jako v nižším ketonu, nižším alkanolu, formamidu, dimethylformamidu či dimethylsulfoxidu.
Ester sacharin-2-octové kyseliny, potřebný jako: výchozí materiál pro shora popsanou reakci, se připravuje ze sacharinu a 2-methoxyethylesteru chloroctové kyseliny analogickým způsobem, jako se připravuje odpovídající methylester [viz Chemische Berichte 30, str. 1267 [1897]] nebo, poněkud méně přímou cestou, hydrolýzou shora zmíněného methylesteru na odpovídající sacharlnoctovou kyselinu a reakcí této kyseliny, například přes chlorid kyseliny, s 2-methoxyethanolem.
Reakce methoxyesteru shora uvedeného vzorce I s 2-aminopyridinem podle vynálezu, vedoucí k vzniku piroxicamu vzorce II
se provádí tak, že se obě reakční složky smísí při teplotě místnosti nebo při teplotě blízké teplotě místnosti v inertním rozpouštědlovém systému a reakční směs se zahřívá na teplotu v · rozmezí od 115 do 175 °C po dobu pohybující se zhruba od 0,5 do· něko·lika hodin. K úspěšnému průběhu reakce je sice jedinou nutnou podmínkou přítomnost obou reakčních složek v prakticky ekvimolárních množstvích, mírný nadbytek některé z reakčních složek (s výhodou snáze dostupného · výchozího aminu) však není na závadu a může dokonce napomoci dokončení amonolytické reakce. Výhodnými inertními organickými rozpouštědly použitelnými při amonolytické reakci jsou nižší N,N-dialkylalkanamidy, jako dimethylformamid nebo dimethylacetamid, a aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen či xylen, přičemž zvlášť výhodným rozpouštědlem je xylen.
V souhlase s výhodným provedením reakce podle vynálezu se těkavý alkohol, vznikající jako vedlejší produkt, okamžitě po svém vzniku z reakční směsi oddestilovává, čímž se posunuje rovnováha amonolytické reakce směrem k jejímu ukončení. V daném, případě je tedy xylen nanejvýš výhodným rozpouštědlem, protože při jeho použití je možno 2-methoxyethanol, vznikající jako vedlejší produkt, účinně odstraňovat ve formě nízkovroucí azeotropické směsi. Původní objem xylenu je možno· v průběhu oddestilovávání udržovat přidáváním dalšího xylenu.
Po odstranění alkoholu a ukončení reakce se výsledný piroxicam účelně izoluje ochlazením reakční směsi a jednoduchým odfiltrováním krystalického produktu. Je-li to žádoucí, lze piroxicam překrystalovat ze směsi dimethylacetamidu, acetonu a vody.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad l ..................
4- (2-methoxyethoxx) -2-methyl-N-2-pyridyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,l·dioxid (V) [ O4- (2- mekio xye Uryl ) piroxicam ]
V baňce vysušené nad plamenem se v atmosféře suchého dusíku rozpustí 1,814 g (5,47 mmolj piroxicamu ve 13 ml suchého dimethylformamidu. K roztoku se po částech pozvolna přidá 0,131 g (5,47 mmol) natriumhydridu a výsledná směs se cca 3 hodiny zahřívá na 40 až 45 °C až úplně zreaguje všechen natriumOydrid. Po přidání 1,0 ml (0,94 mmol) 2-methoxyethylchlxridu a 0,821 gramu (5,47 mmol) jodidu sodného se reakční směs 51 hodin zahřívá na teplotu 89 ° Celsia, pak se ochladí, zředí se přidáním cca 50 g ledu a extrahuje se pětkrát vždy 10 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, promyjí se sedmkrát vždy 15 ml vody a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří. Získá se 1,44 g olejov^ého zbytku, který - po trituraci s etherem poskytne 0,84 g pevného materiálu, z něhož se po překrystalování z acetoniirilu získá 0,57 g látky.
0,45 g této yřekrestalxvané látky se chromatografuje na 13,5 g silikagelu za použití směsi methanolu, cyklohexanu a ethylacetátu (2:3:6) jako elučního činidla, přičemž průběh chromatografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě za použití téhož гxzpxušhěd-xvéУx systému [detekce postřikem fosfomole^bd^enovou kyselinou). Prvotní frakce obsahující čistý produkt se spojí a odpaří se ve vakuu na pevný odparek, který se promyje tehrac01xrmet0anem a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se 0,31 g O4-(2-metOoxeethel) piroxicam o teplotě tání 155 až 157 °C; Rf = 0,5 (methano! — cyklohexan — ethylacetát 2:3:6); Rf = 0,4 (xylen — methanol — voda 10 : 4 : 3).
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ):
3,15 (singlet, 3H),
3,35 (singlet, 3H),
3,68 (multiplet, 2H),
4,23 (multiplet, 2H),
7.2 (multiplet, 1H),
7.9 (multiplet, 5H),
8.9 (multiplet, 2H),
10.2 (široký singlet, 1H).
Příklad 2
2-methoxyethyl-2-chloracetát
К ochlazenému roztoku 8,0 g (0,11 mol] pyridinu a 7,6 g (0,10 mol] 2-methoxyethanolu ve 35 ml methylenchloridu se za udržování teploty mezi —5 a 5 °C přikape během 1 hodiny roztok 11,2 g (0,10 mol) 2-chloracetylchloridu v 15 ml methylenchloridu. Reakční směs se ještě další hodinu míchá při teplotě 0 °C, pak se zahřeje na teplotu místnosti a extrahuje se dvakrát vždy 50 ml vody. Vodné extrakty se spojí, promyjí se 50 ml chloroformu, tento chloroformový extrakt se spojí s původní organickou vrstvou a výsledný roztok se promyje 50 ml 5% roztoku síranu měďnatého. 5% roztok síranu měďnatého se promyje 25 ml chlo roformu, který se spojí s organickou fází. Organický podíl se pak konečně promyje 50 ml roztoku chloridu sodného, vyčeří se aktivním uhlím, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí na olejovitý odparek, který destilací poskytne
14,1 g 2-methoxyethyl-2-chloracetátu o teplotě varu 80 až 82 °C.
; W···
Příklad 3 l,l-dioxid-2-methoxyethyl-3-oxo-2H-l,2-benzisothiazolin-2-acetátu (2-methoxyethylester sacharin-2-octové kyseliny; VI)
Ve 40 ml dimethylformamidu se smísí 18 g (0,008 mol) sodné soli sacharinu s 13,4 g (0,088 mol) 2-methoxyethyl-2-chloracetátu a směs se 4 hodiny zahřívá na 120 °C. Reakční směs se pak ochladí na 25 °C, vylije se do 100 ml vody, produkt se nechá 0,5 hodiny srážet při teplotě 5 až 10 °C, pak se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se na vzduchu. Získá se 23,2 g (90 °/o) 2-methoxyethylesteru sacharin-2-octové kyseliny o teplotě tání 91 až 92 CC.
m/e = 299;
IČ (KBr-technika):
2985 cm'1.
Příklad 4
2-methoxyethyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid
Do baňky vysušené nad plamenem a o patřené míchadlem se v atmosféře suchého dusíku předloží 72,9 ml (0,924 mol) 2-methoxyethanolu, к němuž se za míchání a za udržování teploty mezi 25 a 45 °C po částech přidá během 2 hodin 10,6 g (0,463 mol) kovového· sodíku ve formě kuliček promytých pentanem a mírně zploštěných pinzetou. Výsledná směs se ještě 1 hodinu míchá, pak se к ní přidá dalších 10 ml 2-methoxyethanolu, reakční směs se zahřeje na 57 °C a pak se mírně ochladí, přičemž ztuhne. Reakční směs se rozředí 75 ml suchého dimethylsulfoxidu a jednotlivé zbývající částečky kovového sodíku se mechanicky odstraní. К výsledné směsi se během 20 minut přikape 50 g (0,167 mol) 2-methoxyethylesteru sacharin-2-octové kyseliny v 70 ml teplého suchého dimethylsulfoxidu, reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se vylije do směsi 276 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 1,84 litru vody, přičemž se teplota vodné směsi udržuje chlazením ve vodě s ledem a regulací rychlosti přidávání mezi 20 a 25 °C. Z výsledné suspenze se nechá produkt 1 hodinu srážet při teplotě 6 až 8°C, pak se zfiltruje, promyje se studenou vodou a vysuší se na vzduchu. Získá se 32,8 g (66 %) 2-methoxyethyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxylát-l,l-dioxidu o teplotě tání 120 až 122 °C.
IČ (KBr-technika):
3448, 3226 cm-1.
P ř í к 1 a d 5
2-methoxyethyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxylát-1,1-dloxid (I)
Do 230 ml acetonu se vnese 31,0 g (0,1035 mol) 2-methoxyethyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxylát-l,l-dioxidu, směs se ochladí na 10 °C, přidá se к ní 21,9 g (0,155 mol) methyljodidu a pak se к ní během 10 minut přikape 103,5 ml IN hydroxidu sodného. Chladicí lázeň se odstraní, reakční směs se nechá pozvolna ohřát na teplotu místnosti (cca 45 minut), pak se 2 hodiny zahřívá na 35 °C a nakonec ještě 16 hodin na 39 až 40 CC. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se 200 ml acetonu, vyčeří se aktivním uhlím a po filtraci se zahustí ve vakuu při 0 až 5 °C na objem cca 50 ml. Výsledná suspenze se zfiltruje a pevný produkt se po promytí ledově chladnou vodou vysuší ve vakuu. Získá se 29,26 g (90 %) 2-methoxyethyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxylát-l,l-dioxidu o teplotě tání 106 až 107,5 °C.
m/e = 313;
IČ (KBr-technika):
3345, 2941, 1684, 1351, 1053 cm1.
228S20
Příklad 6
4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid
К 500 ml xylenu, předloženým v jednolitrové baňce opatřené přikapávací nálevkou a zpětným chladičem opatřeným destilační hlavou umožňující jak reflux, tak regulovatelné odebírání destilátu, se přidá 28 g (0,089 mol) 2-methoxyethyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazln-3-karboxylát-l,l-dioxidu a 9,26 g (0,098 mol) 2-aminopyridinu. Reakční směs se za míchání zahřeje к varu pod zpětným chladičem a rychlostí cca 100 ml/h se z ní oddestilovává xylen, přičemž objem směsi v reakční baňce se udržuje přidáváním čerstvého xylenu na téměř konstantní hodnotě. Po 6 hodinách, během kterých se teplota v destilační hlavě udržovala na poměrně stálé hodnotě 134 °C, tato teplota vystoupí na 142 °C a reflux se zpomalí. Reakční směs se ochladí v ledu, vysrážený pevný materiál se odfiltruje, promyje se hexanem a vysuší se ve vakuu při teplotě 45 °C. Získá se 28,5 g (96 °/o) piroxicamu o teplotě tání 167 až 174 °C.
Tento produkt se zkoumá vysokotlakou kapalinovou chromatografií za použití rozpouštědlového systému 0,1 M monohydrogenfosforečnan sodný, upravený kyselinou citrónovou na pH 7,5 — methanol (60:40) standardní náplni kolon pro vysokotlakou kapalinovou chromatografii, sestávající ze siloxysubstituovaného kysličníku křemičitého naneseného· na skleněných mikrotělískách (na náplni Micro-Bonda pak Cle). Za použitých podmínek má piroxicam retenční dobu zhruba 6 minut, zatímco potenciální nečistota, O4-methoxyethylpiroxicam, má retenční dobu 16,5 minuty. V produktu připraveném v tomto příkladu nebyla zjištěna přítomnost žádné nečistoty.
К překrystalování se 25 g shora připraveného piroxicamu vyjme při teplotě 70 až 75 °C 190 ml dimethylacetamidu, к roztoku se při teplotě 75 až 80 C|C přidá 1,26 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje přes křemelinu, která se pak promyje 55 ml teplého dimethylacetamidu. Směs 173 ml acetonu a 173 ml vody se ochladí na teplotu 0 až 10 °C a během 10 až 15 minut se к ní pomalu přidá shora připravený filtrát vyčeřený aktivním uhlím. Vylučující se krystaly se nechají 5 minut srážet při teplotě 0 až 5 °C.
Překrystalovaný piroxicam se izoluje filtrací, přičemž к vypláchnutí krystalizační baňky а к prcmytí produktu se použije 154 mililitry studeného methanolu. Získá se
18,75 g (75 %) produktu, který podle IČ (suspenze v nu jolu) je identický s autentickým piroxicamem.
Claims (3)
1. Způsob výroby 4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidu vzorce II vyznačující se tím, že se 2-methoxyethyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxylát-l,l-dloxid vzorce I
OCHj (l>
nechá reagovat s 2-aminopyridlnem v inertním organickém rozpouštědle při teplotě od 115 až 175 °C.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije xylen.
3. Způsob podle libovolného z bodů 1 a 2 vyznačující se tím, že se 2-methoxyethanol, vznikající v průběhu reakce jako vedlejší produkt, odstraňuje destilací společně s rozpouštědlem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/191,716 US4289879A (en) | 1980-09-29 | 1980-09-29 | Synthetic method and intermediate for piroxicam |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS228520B2 true CS228520B2 (en) | 1984-05-14 |
Family
ID=22706653
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS817107A CS228520B2 (en) | 1980-09-29 | 1981-09-28 | Method for the production of 4-hydroxy-2-methyl-n-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4289879A (cs) |
| EP (1) | EP0049099B1 (cs) |
| JP (2) | JPS5788172A (cs) |
| KR (1) | KR850000923B1 (cs) |
| AR (1) | AR228373A1 (cs) |
| AU (1) | AU528125B2 (cs) |
| CA (1) | CA1171413A (cs) |
| CS (1) | CS228520B2 (cs) |
| DD (1) | DD202151A5 (cs) |
| DE (1) | DE3171404D1 (cs) |
| DK (1) | DK148232C (cs) |
| EG (1) | EG16103A (cs) |
| ES (1) | ES8206518A1 (cs) |
| FI (1) | FI72719C (cs) |
| GR (1) | GR75772B (cs) |
| GT (1) | GT198171634A (cs) |
| HK (1) | HK52287A (cs) |
| HU (1) | HU186785B (cs) |
| IE (1) | IE51598B1 (cs) |
| IL (1) | IL63938A0 (cs) |
| MY (1) | MY8700511A (cs) |
| NO (1) | NO158061C (cs) |
| NZ (1) | NZ198475A (cs) |
| PH (1) | PH18475A (cs) |
| PL (1) | PL130042B1 (cs) |
| PT (1) | PT73738B (cs) |
| SG (1) | SG23187G (cs) |
| SU (1) | SU1122224A3 (cs) |
| YU (1) | YU42428B (cs) |
| ZA (1) | ZA816706B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4434164A (en) | 1981-06-01 | 1984-02-28 | Pfizer Inc. | Crystalline benzothiazine dioxide salts |
| IN158333B (cs) * | 1981-08-03 | 1986-10-18 | Pfizer | |
| GT198276334A (es) * | 1981-08-03 | 1984-01-10 | Procedimiento e inter-medios para la produccion de carboxamidas de benzotiazina. | |
| US4376204A (en) * | 1981-10-05 | 1983-03-08 | Pfizer Inc. | 3-Hydroxy 2-methyl benzisothiazolines as intermediates in production of piroxicam |
| IN159273B (cs) * | 1981-10-05 | 1987-04-25 | Pfizer | |
| CA1197244A (en) * | 1982-04-16 | 1985-11-26 | Medichem, S.A. | Process for the preparation of 4-hydroxy-2-methyl-2h- 1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides |
| SU1306476A3 (ru) * | 1982-06-17 | 1987-04-23 | Пфайзер,Инк (Фирма) | Способ получени 2-метил-3- @ -(2-пиридил)-карбамоил-3,4-дигидро-2 @ -1,2-бензтиазин-1,1-диоксида |
| ATE31309T1 (de) * | 1982-07-07 | 1987-12-15 | Siegfried Ag | Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-2-methyln-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid 1,1- dioxid. |
| IT1153293B (it) * | 1982-10-22 | 1987-01-14 | Francia Famaceutici S R L | Derivati del 4-idrossi-2-metil-2h-1, 2-benzotiazina-3-carbossamide 1, 1-biossido e procedimento per la loro preparazione |
| FI72317C (fi) * | 1983-10-06 | 1987-05-11 | Pfizer | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 2-metyl-4-hydroxi-2h-1,2-benzotiazin-1,1-dioxid -3-(n-2-pyridyl)-karboxamid och i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. |
| US4829062A (en) * | 1986-05-16 | 1989-05-09 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
| ES2002646A6 (es) * | 1987-03-27 | 1988-09-01 | Induspol Sa | Procedimiento para la obtencion de 4-hidroxi-2-metil-n-(2-piri-dil)-2h-1,2-benzotiacina-3-carboxamida 1,1-dioxido |
| US5081118A (en) * | 1987-10-26 | 1992-01-14 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
| FR2942797B1 (fr) * | 2009-03-03 | 2011-04-29 | Pf Medicament | Derives de benzothiazines, leur preparation et leur application a titre de medicaments |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3501466A (en) * | 1967-11-30 | 1970-03-17 | Mcneilab Inc | 3-carbamoyl and 3-alkoxycarbonyl benzothiazine-1,1-dioxides |
| US3591584A (en) * | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| US3787324A (en) * | 1971-03-01 | 1974-01-22 | Warner Lambert Co | 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production |
| US3853862A (en) * | 1973-04-23 | 1974-12-10 | Pfizer | Production of 4-hydroxy-1,2-benzothiazine-3-carboxamides |
| US4074048A (en) * | 1976-05-10 | 1978-02-14 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides |
-
1980
- 1980-09-29 US US06/191,716 patent/US4289879A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-09-23 DE DE8181304370T patent/DE3171404D1/de not_active Expired
- 1981-09-23 EG EG541/81A patent/EG16103A/xx active
- 1981-09-23 EP EP81304370A patent/EP0049099B1/en not_active Expired
- 1981-09-25 AR AR286875A patent/AR228373A1/es active
- 1981-09-25 IL IL63938A patent/IL63938A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-09-25 CA CA000386690A patent/CA1171413A/en not_active Expired
- 1981-09-25 YU YU2309/81A patent/YU42428B/xx unknown
- 1981-09-25 GT GT198171634A patent/GT198171634A/es unknown
- 1981-09-25 IE IE2233/81A patent/IE51598B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 ZA ZA816706A patent/ZA816706B/xx unknown
- 1981-09-28 CS CS817107A patent/CS228520B2/cs unknown
- 1981-09-28 KR KR1019810003626A patent/KR850000923B1/ko active
- 1981-09-28 AU AU75698/81A patent/AU528125B2/en not_active Ceased
- 1981-09-28 HU HU812792A patent/HU186785B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 PL PL1981233212A patent/PL130042B1/pl unknown
- 1981-09-28 PT PT73738A patent/PT73738B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 DD DD81233629A patent/DD202151A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 NO NO813290A patent/NO158061C/no unknown
- 1981-09-28 FI FI813003A patent/FI72719C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 DK DK428781A patent/DK148232C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 ES ES505851A patent/ES8206518A1/es not_active Expired
- 1981-09-28 GR GR66142A patent/GR75772B/el unknown
- 1981-09-28 SU SU813338298A patent/SU1122224A3/ru active
- 1981-09-28 JP JP56153540A patent/JPS5788172A/ja active Granted
- 1981-09-28 NZ NZ198475A patent/NZ198475A/xx unknown
- 1981-09-29 PH PH26285A patent/PH18475A/en unknown
-
1985
- 1985-11-06 JP JP60248694A patent/JPS61112064A/ja active Granted
-
1987
- 1987-03-09 SG SG231/87A patent/SG23187G/en unknown
- 1987-07-09 HK HK522/87A patent/HK52287A/xx unknown
- 1987-12-30 MY MY511/87A patent/MY8700511A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS228520B2 (en) | Method for the production of 4-hydroxy-2-methyl-n-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide | |
| US3960856A (en) | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide | |
| NO166712B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidonderivater. | |
| EP0276500A2 (en) | 2-Oxindole intermediates | |
| US4894457A (en) | 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same | |
| SU797579A3 (ru) | Способ получени амидов кислот или ихСОлЕй C щЕлОчНыМи МЕТАллАМи или ТРиАл-КилАМиНАМи | |
| RU2228929C2 (ru) | Способ получения 3s-3-амино-3-пиридилпропионовой кислоты и ее производных и промежуточное вещество | |
| US4599406A (en) | Process for preparing 2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives and intermediates therefor | |
| HU196207B (en) | Process for preparing 9-/2-hydroxy-ethoxy/-methyl-guanine | |
| US4424361A (en) | Process for preparing polycyclic triazoles used to inhibit allergic responses | |
| KR100399854B1 (ko) | 살절지동물성옥사디아진중간체 | |
| US4064137A (en) | Penicillin and cephalosporin derivatives and process for preparing the same | |
| US4959495A (en) | Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins | |
| KR890001241B1 (ko) | 4-아세틸 이소퀴놀리논 화합물의 제조방법 | |
| US5731433A (en) | Process for the preparation of rufloxacin and salts thereof | |
| CS204023B2 (en) | Method of producing derivatives of 2,1,5-thiadiazin-4-on-2,2-dioxide | |
| SU1192623A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров | |
| US4816580A (en) | Improved method for preparing penicillanic acid derivatives | |
| US4259499A (en) | Method for preparing 2-sulfochloride benzoates and the use of same in the preparation of saccharin | |
| Dimsdale | The formation of 2‐alkoxyquinolines from quinoline N‐oxides in alcoholic media | |
| US4024136A (en) | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide | |
| EP0119091A2 (en) | 2,2-Diethoxypropionic acid derivatives | |
| DK141502B (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af en 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyreester. | |
| US4933457A (en) | Preparation of 5,8,13,14-tetrahydrobenz[5,6]isoindolo[2,1-b]isoquinolin-8,13-dione derivatives | |
| CA1181749A (en) | Process for the preparation of 2-methoxyethyl 4- hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxylate 1,1-dioxide |