PL130042B1 - Process for preparing 1,1-dioxide of 4-hydroxy-2-methyl-n-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide - Google Patents
Process for preparing 1,1-dioxide of 4-hydroxy-2-methyl-n-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide Download PDFInfo
- Publication number
- PL130042B1 PL130042B1 PL1981233212A PL23321281A PL130042B1 PL 130042 B1 PL130042 B1 PL 130042B1 PL 1981233212 A PL1981233212 A PL 1981233212A PL 23321281 A PL23321281 A PL 23321281A PL 130042 B1 PL130042 B1 PL 130042B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- benzothiazine
- hydroxy
- dioxide
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 13
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 10
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 3
- AZSLPHLGYDIYIL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 4-hydroxy-2-methyl-1,2-benzothiazine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2SN(C)C(C(=O)OCCOC)=C(O)C2=C1 AZSLPHLGYDIYIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- -1 4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate ester Chemical class 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- SVLBINWLZIVRJX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 2-chloroacetate Chemical compound COCCOC(=O)CCl SVLBINWLZIVRJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- FKOSZDBJQBJDIV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SNC(C(=O)N)=CC2=C1 FKOSZDBJQBJDIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTIGGAHUZJWQMD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methoxyethane Chemical compound COCCCl XTIGGAHUZJWQMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASQUQUOEFDHYGP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanolate Chemical compound COCC[O-] ASQUQUOEFDHYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPZQUPZZVZHMGZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 2-(1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-2-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(CC(=O)OCCOC)C(=O)C2=C1 FPZQUPZZVZHMGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJGMQUWZFATDFA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C(=O)OCCOC)=C(O)C2=C1 VJGMQUWZFATDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPIFFCMMBZLKDK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,1-dioxo-3h-1$l^{6},2-benzothiazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(C)CC(=O)C2=C1 CPIFFCMMBZLKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MELAOBVNJRKUKM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethoxy)-2-methyl-N-pyridin-2-yl-1,2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound CN1SC2=CC=CC=C2C(OCCOC)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 MELAOBVNJRKUKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBICRQSSKKUVNN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1,1-dioxo-2h-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)NC(C(=O)O)=C(O)C2=C1 NBICRQSSKKUVNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWDMKTDPDJCJOP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound CC1(C)CC(O)(C(O)=O)CC(C)(C)N1 UWDMKTDPDJCJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTZOXRHYFAORSJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C(O)=O)=C(O)C2=C1 HTZOXRHYFAORSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGXDTHDXNCUXBJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-n-pyridin-2-yl-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound N1SC2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 JGXDTHDXNCUXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 235000000434 Melocanna baccifera Nutrition 0.000 description 1
- 241001497770 Melocanna baccifera Species 0.000 description 1
- HSNVNALJRSJDHT-UHFFFAOYSA-N P(=O)(=O)[Mo] Chemical compound P(=O)(=O)[Mo] HSNVNALJRSJDHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- CTGSUWSGSNKTPS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O.C1CCCCC1 CTGSUWSGSNKTPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- XEOCKQIQXJNTER-UHFFFAOYSA-N gold palladium platinum Chemical compound [Pd].[Pd].[Pd].[Pd].[Pd].[Pt].[Pt].[Pt].[Pt].[Pt].[Pt].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au] XEOCKQIQXJNTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QSNBIXOLKHEACL-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CN(C)C(C)=O QSNBIXOLKHEACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- UIICPZFWHBJNIG-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methoxyethanolate Chemical compound [Na+].COCC[O-] UIICPZFWHBJNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007056 transamidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-metylo-N-2-pirydylo-2H-1,2- -benzotiazyno%3-karboksamidu, piroxicamu, srodka przeciwzapalnego o ustalonej renomie w medycynie.Piroxicam okreslony jest wzorem 1, a wytwarza sie go zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku z nowego estru 2-metoksyetylowego 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-metylo-2H-1,2-benzotiazyno-3-karboksylanu o wzorze 2, którego sposób wytwarzania opisano w przykladach. Nalezy podkreslic, ze w przeszlosci grupa acylowa zwiaz¬ ków tego typu okreslana byla czasami wzorem 3 i zwiazki takie alternatywnie okreslano jako pochodne 1,1-dwu¬ tlenku 3,4-dwuwodoro-2-metylo-4-keto-2H-1,2-benzotiazyny. Winno byc zrozumiale, ze zwiazki te sa równowaz¬ nymi postaciami tautomerycznymi tego samego zwiazku, a zatem sposób wedlug wynalazku obejmuje wytwarza¬ nie obu postaci tautomerycznych, z tym, ze dla wygody pisze sie tylko o jednej z nich.Piroxicam zostal po raz pierwszy opisany przez Lombardino w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 591 584. Sposób wytwarzania piroxicamu znany z tego opisu polega na reakcji estru kwasu karbo¬ ksylowego- z 2-aminopirydyna. Bardziej szczególowo podano, ze estrem tym jest ester alkilowy o 1 - 12 ato¬ mach wegla w czesci alkilowej lub estrem alkilofenylowym o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej. Konkretnym opisanym estrem jest ester metylowy o wzorze 4. [Patrz równiez Lombardino i in., J. Med. Chem. 14, str. 1171- 1175 (1971)]. Niedogodnoscia tego skadinad uzytecznego procesu wytwarzania piroxicamu jest powstawanie duzych ilosci róznych, silnie zabarwionych produktów ubocznych. Te silnie zabarwione produkty uboczne, które daja sie usunac jedynie w drodze wielokrotnej krystalizacji z duza strata zasadniczego produktu, nadaja masie otrzymanego produktu, piroxicamu, niedopuszczalne, mocno zólte zabarwienie, nawet wtedy, gdy ich zawartosc w produkcie jest bardzo niska (np. 0,5 - 1%). Produkt uboczny wyodrebniono i okreslono jako zwiazek o wzo¬ rze 5.Wykazano, ze zwiazek o wzorze 5 tworzy sie jako produkt uboczny w toku reakcji, natomiast nie pochodzi z zanieczyszczen zawartych w substancji wyjsciowej. Nie jest w pelni zrozumiale jak rzeczywiscie tworzy sie ten zwiazek w mieszaninie reakcyjnej, pomimo stosowania metod skierowanych na szybkie usuwanie metanolowego produktu ubocznego, w miare jego powstawania, obnizajacych wystepowanie szarz piroxicamu o niedopuszczal¬ nym zabarwieniu. Jednak metody te maja wzajemna niepewna zaleznosc i dlatego czyniono wysilki zmierzajace¬ go do znalezienia estru, który bylby latwy do otrzymania na drodze syntezy, i takiego, który nie powodowalby2 130 042 wzrostu ilosci klopotliwego produktu ubocznego, takiego jak eter we wzorze 5, podczas przeksztalcania w piro- xicam.Alternatywne sposoby wytwarzania piroxicamu znane z literatury polegaja na reakcji 1,1-dwutlenku 3,4-dwuwodoro-2-metylo-4-keto-2H-1,2-benzotiazyny z izocyjanianem pirydylu-2 (Lombardino, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 591 584), transamidowaniu 4-hydroksy-2-metylo-2H-1,2-benzotiazy- rto-3-karboksanilJdów 2-arninopirydyna (Lombardino, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 891 673), cyklizacji zwiazku o wzorze 6, w którym alk oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, (Lom¬ bardino, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 853 862), sprzeganiu 1,1-dwutlenku kwasu 4-al- koksy-zHnetylo -2H-1,2-benzotiazynokarboksylowego-3, zawierajacego 1-3 atomów wegla w grupie alkoksyIo- wej, z 2-aminopirydyna i nastepujacej po tym hydrolizie wiazania eteru enolowego (Lombardino, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 892 740), sprzeganiu kwasu 4-hydroksy-2-metylo -2H-1,2-benzotiazyno- karboksylowego-3, przez chlorek kwasowy, z 2-aminopirydyna (Hammen, opis patentowy Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki nr 4 100 347) i metylowaniu 4-hydroksy-N-2-pirydylo -2H-1,2-benzotiazyno-3-karboksamidu (ka¬ nadyjski opis patentowy nr 1 069 894).Innym estrem pokrewnym nowemu estrowi metoksyetylowemu, który zostal szczególowo opisany w lite¬ raturze jest 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-2H-1,2-benzotiazyno-3-karboksylanu etylu (Rasmussen, opis pa¬ tentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 501 466 i Zinnes i in., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 816 628).Obecnie stwierdzono, ze uzycie nowego estru 2-metoksyetylowego o wzorze 2, zamiast stosowanego w zna¬ nych sposobach estru metylowego o wzorze 4, do wytwarzania piroxicamu ma nieoczekiwana zalete polegajaca na tym, ze wytworzony w ten sposób piroxicam nie zawiera wykrywalnych ilosci spodziewanego, silnie zabarwio¬ nego, eterowego produktu ubocznego, 4-(2-metoksyetoksy)-2-metylo-N-2-pirydylo-2H-1,2-benzotiazyno-3-ka- rboksam idu o wzorze 7, analogu eteru o wzorze 5.Zgodnie z tym, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania piroxicamu o wzorze 1, który polega na podawa¬ niu nowego estru 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-metylo-2H-1,2-benzotiazyno-3-karboksylanu 2-metoksyetylu o wzorze 2 reakcji z 2-aminopirydyna, w obojetnym wobec srodowiska reakcyjnego rozpuszczalniku organicz¬ nym, w temperaturze zawartej w zakresie 115—175°C, do czasu praktycznego jej zakonczenia. Korzystnym roz¬ puszczalnikiem organicznym jest ksylen.Ewentualny 2-metoksyetanolowy produkt uboczny wytwarzany wtoku reakcji usuwa sie korzystnie ze srodowiska reakcyjnego przez wspóldestylacje z rozpuszczalnikiem. Nowy ester 2-metoksyetylowy o wzorze 2 moze byc otrzymany z estru sacharyno-2-octowego [1,1-dwutlenek 3-keto-2H-1,2-benzoizotiazolino-2-octanu 2-metoksyetylu o wzorze 8] w sekwenq'i reakcji przedstawionych na schemacie na rysunku.Przegrupowanie zwiazku o wzorze 8 w zwiazek o wzorze 9 prowadzone jest przez reakcje przejsciowego estru kwasu sacharynooctowego-2 o wzorze 8 z alkoholanem, korzystnie z 2-metoksyetanolanem, takim jak 2-me- toksyetanolan sodu, w celu unikniecia klopotów wynikajacych z transestryfikacji, w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dwumetylosulfotlenek lub dwumetyloformamid. Metylowanie przeprowadza sie przy uzyciu srodka metylujacego, takiego jak siarczan dwumetylu lub halogenek metylu, korzystnie jodek metylu, w obojetnym wobec srodowiska reakqi rozpuszczalnika, takim jak nizszy keton, nizszy alkohol, formamid, dwumetyloformamid lub dwumetylosulfotlenek.Ester kwasu sacharyno-2-octowego potrzebny jako zwiazek wyjsciowy w sekwencji reakcji przedstawionych na schemacie na rysunku wytwarza sie z sacharyny i chlorooctanu 2-metoksyetylu w sposób analogiczny do wytwarzania odpowiedniego estru metylowego [Chemische Berechte 30, str. 1267 (1897)] lub, mniej bezposred¬ nio, przez hydrolize wspomnianego estru metylowego do odpowiedniego kwasu sacharynooctowego i sprzeganie, takie jak przez chlorek kwasowy, z 2-metoksyetanolem.Reakcje estru metoksylowego o wzorze 2 z 2-aminopirydyna wedlug wynalazku w celu wytworzenia piro- xicamu o wzorze 1 prowadzi sie przez mieszanie obu reagentów razem w obojetnym wobec srodowiska reakcyj¬ nego ukladzie rozpuszczalnikowym, w lub w poblizu temperatury pokojowej, i nastepnie ogrzewanie otrzymanej mieszaniny reakcyjnej do temperatury zawartej z zakresie 115—175°C, w okresie czasu od okolo 1/2 do kilku godzin. Chociaz jest wymagane aby oba uczestniczace w reakcji reagenty byly obecne w ilosciach zasadniczo równomolowych w celu zajscia reakcji, to maly nadmiar jednego lub drugiego, korzystnie latwiej dostepnego reagenta, czyli zasady aminowej, nie jest szkodliwy, a nawet moze sluzyc do przesuniecia równowagi reakqi amonolizy w kierunku zakonczenia. Korzystnymi, obojetnymi wobec srodowiska reakqi, rozpuszczalnikami or¬ ganicznymi do stosowania w reakcji amonolizy sa nizsze N,N-dwualkiloalkanoamidy, takie jak dwumetyloforma¬ mid, lub dwumetyloacetamid, i aromatyczne rozpuszczalniki weglowodorowe, takie jak benzen, toluen lub ksy¬ len, przy czym ksylen jest szczególnie korzystny.W korzystnej realizacji sposobu wedlug wynalazku pomocne jest oddestylowywanie lotnego, alkoholowego produktu ubocznego, w miare tworzenia sie go podczas reakcji i w ten sposób przesuwanie stanu równowagi reakq"i amonolizy w kierunku zakonczenia. Ksylen jest najkorzystniejszym rozpuszczalnikiem, poniewaz w przypadku jego stosowania uboczny produkt 2-metoksyetanolowy mozna skutecznie usuwac jako nizej wrzacy azeotrop. Objetosc ksylenu moze byc utrzymywana przez dodatek dalszej ilosci ksylenu podczas destylaqi. Po130 042 3 usunieciu alkoholu i zakonczeniu reakcji, otrzymany piroxicam odzyskuje sie dogodnie przez ochlodzenie i zwykle saczenie wykrystalizowanego produktu. W zaleznosci od potrzeby, piroxicam krystalizuje sie ponownie z ukladu dwumetyloacetamid(aceton)woda.Ponizsze przyklady ilustruja otrzymywanie substratu —zwiazku o wzorze 2, produktu ubocznego i zwiaz¬ ku o wzorze 1.Przyklad L 1,1-dwutlenek 4-(2-metoksyetoksy)-2-metyIb-N-2i3irydylo-2H-1#2-benzotianyno-3-ka- rboksamidu [04-2-metoksyetylo)piroxicam] (wzór 7). W suszonej plomieniem kolbie utrzymywanej w atmosfe¬ rze suchego azotu w 13 ml suchego dwumetyloformamidu rozpuszczone piroxicam (1,814 g, 5,47mmola). Do roztworu dodano powoli, porcjami wodorek sodu (0,131 g 5,47 mmola) i otrzymana mieszanine ogrzewano do temperatury 40-45°C, wciagu okolo 3godzin, czyli do czasu calkowitego przereagowania wodorku sodu.Nastepnie dodano chlorek 2-metoksyetylowy (1,0 ml, 0,94 mmola) i jodek sodowy (0,821 g, 5,47 mmola) i mie¬ szanine reakcyjna ogrzewano do temperatury 89°C w ciagu 51 godzin. Ochlodzona mieszanine reakcyjna roz¬ cienczono okolo 50 g lodu i ekstrahowano piecioma 10 ml porcjami chlorku metylenu. Wyciagi organiczne polaczono, ponownie przemyto siedmioma 15 ml porcjami wody, raz przemyto solanka, suszono bezwodnym siarczanem magnezu, saczono i odparowano do postaci oleju (1,44 g). Olej ten roztarto z eterem otrzymujac ciala stale (0,84 g), które krystalizowano ponownie z acetonitrylu (otrzymujac 0,57 g).Przekrystalizowany produkt (0,45 g) poddano chromatografii na zelu krzemionkowym (13,5 g), który eluowano ukladem 23:6. Metanol: cykloheksan: octan etylu, kontrolujac elucje chromatografia cienkowarstwo¬ wa przy tym samym eluencie z zastosowaniem sprayu fosfomolibdenowego. Pierwsze frakcje, zawierajace czysty produkt, laczono i odparowywano pod obnizonym cisnieniem do postaci ciala stalego. Produkt ten przemyto czterochlorkiem wegla i suszono pod silnie obnizonym cisnieniem, otrzymujac 04-(2-metoksyetylo/piroxicam) 0,31 g, temperatura topnienia 155-157°C, Rf 0,5 (236 metanolcykloheksan roctan etylu), Rf 0,4 (10:4:3 ksylenimetanolwoda), widmo protonowego rezonansu jadrowego pnmr (CDCL3) 3,15 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,68 (m 2H), 4,23 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,9 (m, 2H),. 10,2 (szeroki s, 1H).Przyklad II. 2-Chlorooctan 2-metoksyetylu. Utrzymujac temperature od -5 do 5°C, chlorek 2-chloro- acetylu (11,2 g,0,10 mola) w 15 ml chlorku metylenu dodawano kroplami, wciagu 1 godziny, do zimnego rozt¬ woru pirydyny (8,0 g, 0,11 mola) i 2-metoksyetanolu (7,6 g 0,10 mola) w 35 ml chlorku metylenu. Calosc mie¬ szano przez nastepna 1 godzine w temperaturze 0°C, ogrzano do temperatury pokojowej i ekstrahowano dwiema 50 ml porcjami wody. Wyciagi wodne polaczono i ponownie przemyto 50 ml chloroformu. Oryginalna faze organiczna i popluczki chloroformowe polaczono i przemyto 50 ml 5% roztworu siarczanu miedzi. Popluczki 5% roztworu siarczanu miedzi przemyto 25 ml chloroformu i ponownie polaczono z faza organiczna. W koncu, faze organiczna przemyto 50 ml solanki, zadano weglem aktywowanym i bezwodnym siarczanem magnezu, przesaczono, odparowano do postaci oleju i destylowano otrzymujac 2-chlorooctan 2-metoksyetylu (14,1 g, tem¬ peratura wrzenia 80—82°C).Przyklad III. 1,1-Dwutlenek 3-keto-2H-1,2-benzotiazolino-2-octanu 2-metoksyetylu. Sacharynian sodu (18 g, 0,008 mola) i 2-chlorooctan 2-metoksyetylu (13,4 &0,088 mota) mieszanow40 ml dwumetyloforma¬ midu i ogrzewano do temperatury 120°C wciagu 4godzin. Mieszanine reakcyjna ochlodzono do temperatu¬ ry 25°C, wylano do 100 ml wody, granulowano w temperaturze 5-10°C w ciagu 0,5 godziny, saczono z pluka¬ niem wody i suszono na powietrzu otrzymujac sacharyno-2-octan 2-metoksyetylu (23,2 g, 90%, temperatura topnienia 91-92°C, m/e 299, widmo ir (KBr) 2985 cm-1-).Przyklad IV. 1,1 -Dwutlenek 2-metoksyetylo-4-hydroksy-2H:1,2-benzotiazyno-3-karboksamidu.W atmosferze suchego azotu, 2-metoksyetanol (72,9 ml, 0,924 mola) umieszczono w suszonej plomieniem kolbie z mieszadlem. Kulki sodu (10,6 g, 0,463 mola, przemyte pentanem i lekko splaszczone szczypcami) dodano porcjami, w ciagu 2 godzin, do zawartego w kolbie 2-metoksyetanolu, utrzymujac temperature mieszaniny reak¬ cyjnej w zakresie 25—45°C. Po dodatkowej 1 godzinie mieszania dodano dalsze 10 ml 2-metoksyetanolu i miesza¬ nine reakcyjna ogrzano do temperatury 57°C. Podczas slabego chlodzenia mieszanina reakcyjna przechodzi w stan staly. Mieszanine reakcyjna rozcienczono 75 ml suchego dwumetylosulfotlenku i pojedyncza czastke pozostalego sodu metalicznego usunieto mechanicznie. Sacharyno-2-octan 2-metoksyetylu (50 g, 0,167 mola) w 70 ml cieplego, suchego dwumetylosulfotlenku dodano kroplami w ciagu 20rminut Calosc mieszano 1 godzi¬ ne w temperaturze otoczenia, chlodzac w mieszaninie stezonego kwasu solnego (276 ml) i wody (1,84 I), utrzy¬ mujac temperature tej mieszaniny w zakresie 20—25°C przy uzyciu lazni lodowo-wodnej i szybkosci dodawania.Zawiesine granulowano w temperaturze 6—8°C wciagu 1 godziny, saczono przemywajac zimna woda i suszono na powietrzu, przy czym otrzymano 1,1 dwutlenek 44iydrok$y-2H-1,2-benzotiazyrK-3-karboksylanu 2-metoksy¬ etylu (32,4 g, 66%, temperatura topnienia 120-122°C, widmo ir (KBr) 3448,3226 cm'1).Przyklad V. 1,1-Dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-2H-1/2-benzotiazyno-3-karboksylan 2-metoksyetylu (wzór 2). Do 230 ml acetonu dodano 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazyno-3-karboksylanu 2-metos byetylu (31,0g,0,1035mola) i mieszanine chlodzono do temperatury 10°C. Dodano jodek metylu (21,9 g, 0,155 mola), a nastepnie dodano kroplami, w ciagu 10 minut, wodorotlenek sodu (103,5 ml IN roztworu). Laz¬ nie chlodzaca usunieto i pozwolono, zeby mieszanina reakcyjna powoli ogrzala sie do temperatury pokojo*«j (okolo 45 minut), a nastepnie ogrzewano w temperaturze 35°C wciagu 2 godzin i w koncu w temperaturze4 130 042 39-40°C w ciagu 16 godzin. Mieszanine reakcyjna chlodzono do temperatury pokojowej, rozcienczono 200 ml acetonu, zadano aktywowanym weglem, odsaczono i odparowano pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 0—5°C do objetosci 50 mK Otrzymana zawiesine odsaczono i cialo stale przemyto woda z lodem, a nastepnie wysuszono pod obnizonym cisnieniem otrzymujac 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-2H-1,2-benzotiazyno- 3 - -karboksylanu 2-metoksyetylu (29,26 g 90%, temperatura topnienia 106-107,5°C, m/e 313, widmo ir (KBr) 3345, 2941,1684,1351, 1053 cm"1. Ponizszy przyklad stanowi ilustracje sposobu wedlug wynalazku.Przyklad VI. 1,1-Dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-2-pirydylo-2H-1,2-benzotiazynokarboksamidu (piroxicam) (wzór 1). Do 500 ml ksylenu w 1 litrowej kolbie wyposazonej w dodatkowy wkraplacz i chlodnice zwrotna, zmieniana na chlodnice do destylacji, dodano 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbo- ksylanu 2-metoksyetykj (28 g, 0,089 mola) i 2-aminopirydyne (9,26 g, 0,098 mola). Calosc mieszano i ogrzewa¬ no do wrzenia oddestylowujac ksylen z szybkoscia okolo 100 ml/godzine i utrzymujac objetosc cieczy w kolbie na niemal stalym poziomie przez dodawanie swiezego ksylenu. Po uplywie 6 godzin, gdy temperatura destylatu, która byla wzglednie stala i wynosila 134°C, wzrosla do 142°C, zwolniono tempo oddestylowywania. Mieszani¬ ne reakcyjna ochlodzono nastepnie w lazni lodowej i wytracony osad odzyskiwano przez odsaczenie, a uzyciem heksanu do przenoszenia i przemywania, a suszono w temperaturze 45°C pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac piroxicam (28,5 g, 90%, temperatura topnienia 167-174°C). Produkt ten badano metoda cisnieniowej chromato¬ grafii cieczowej stosujac uklad 60:40 0,1 M roztworu Na2HP04 o wartosci pH nastawionej na 7,5 kwasem cytrynowym jnetanolu na paku C18 Micro-Bonda (znak towarowy firmy Waters Associates uzywany do standar¬ dowych wypelnien kolumn, do cisnieniowej chromatografii cieczowej zlozonych z krzemionki podstawionej przy krzemie, powleczonej na mikro-kuleczkach szklanych). W stosowanych warunkach piroxicam na czas prze¬ bywania okolo 6 minut, natomiast potencjalne zanieczyszczenie, 04-metoksyetylo-piroxicam ma czas przebywa¬ nia 16,5 minut W produkcie otrzymanym w tym przykladzie nie wykryto zadnego potencjalnego zanieczyszcze¬ nia.W celu rekrystalizacji, otrzymany piroxicam (25 g) rozpuszczono w 190 ml dwumetyloacetamidu w tempe¬ raturze 70-75°C, zadano 1,26 g aktywowanego wegla w temperaturze 75-80°C i przesaczono przez ziemie okrzemkowa przy uzyciu, do przenoszenia i przemywania., 55 ml cieplego dwumetyloacetamidu. Mieszanine 173 ml acetonu i 173 ml wody ochlodzono do temperatury 5-10°C i przesacz traktowany weglem dodano powoli, w ciagu 10-15 minut do oziebionego wodnego acetonu, a otrzymane krysztaly granulowano w tempera¬ turze 0-5°C wciagu 5 minut. Rekrystalizowany piroxicam odzyskiwano przez saczenie ze 154 ml zimnego metanolu uzywanego do przenoszenia i przemywania. Wydajnosc 18,75 g, 75%, widmo ir (niujol muli) jest identyczne z autentycznym piroxicamem.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-metylo-N-2-pirydylo-2H - 1,2-benzotiazyno-3-karbo- ksamidu o wzorze 1, znamienny tym, ze 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-2H-1,2-benzotiazyno-3-kar- boksylanu 2-metoksyetylu o wzorze 2 poddaje sie reakcji z 2-aminopirydyna, w obojetnym wobec srodowiska reakcyjnego rozpuszczalniku organicznym w temperaturze zawartej w zakresie 115-175$C. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie ksylen. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze wytwarzany podczas reakcji uboczny produkt 2-metoksyetanolowy usuwa sie ze srodowiska reakcyjnego na drodze wspóldestylacji z rozpuszczalni¬ kiem.130 042 mór 2. 0 0 OH O SJCH3 Wzór 3 YSiór4 C-NH ^n ^NCH3 Wzór 5 C02Qlk ^ SOgl^CHpONH-O CHa Wzór 6 CHfHgOCHj ' 9 ^ Wztf/" z7130 042 0 •j^CHpOOCHf HjPCH3 6 Ylzór 8 CHjOCHpnp 0 CCOCHjPHjOCH, ^1H !flzór9 OH rC^XfC00CHfHz0CH3 ^NCHj 6^ ftaJr 2 Schemat Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 cgz.Cena 100 zl PL PL
Claims (2)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-metylo-N-2-pirydylo-2H - 1,2-benzotiazyno-3-karbo- ksamidu o wzorze 1, znamienny tym, ze 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-2H-1,2-benzotiazyno-3-kar- boksylanu 2-metoksyetylu o wzorze 2 poddaje sie reakcji z 2-aminopirydyna, w obojetnym wobec srodowiska reakcyjnego rozpuszczalniku organicznym w temperaturze zawartej w zakresie 115-175$C. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie ksylen. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze wytwarzany podczas reakcji uboczny produkt 2-metoksyetanolowy usuwa sie ze srodowiska reakcyjnego na drodze wspóldestylacji z rozpuszczalni¬ kiem.130 042 mór
2. 0 0 OH O SJCH3 Wzór 3 YSiór4 C-NH ^n ^NCH3 Wzór 5 C02Qlk ^ SOgl^CHpONH-O CHa Wzór 6 CHfHgOCHj ' 9 ^ Wztf/" z7130 042 0 •j^CHpOOCHf HjPCH3 6 Ylzór 8 CHjOCHpnp 0 CCOCHjPHjOCH, ^1H !flzór9 OH rC^XfC00CHfHz0CH3 ^NCHj 6^ ftaJr 2 Schemat Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 cgz. Cena 100 zl PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/191,716 US4289879A (en) | 1980-09-29 | 1980-09-29 | Synthetic method and intermediate for piroxicam |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL233212A1 PL233212A1 (pl) | 1982-08-30 |
| PL130042B1 true PL130042B1 (en) | 1984-07-31 |
Family
ID=22706653
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1981233212A PL130042B1 (en) | 1980-09-29 | 1981-09-28 | Process for preparing 1,1-dioxide of 4-hydroxy-2-methyl-n-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4289879A (pl) |
| EP (1) | EP0049099B1 (pl) |
| JP (2) | JPS5788172A (pl) |
| KR (1) | KR850000923B1 (pl) |
| AR (1) | AR228373A1 (pl) |
| AU (1) | AU528125B2 (pl) |
| CA (1) | CA1171413A (pl) |
| CS (1) | CS228520B2 (pl) |
| DD (1) | DD202151A5 (pl) |
| DE (1) | DE3171404D1 (pl) |
| DK (1) | DK148232C (pl) |
| EG (1) | EG16103A (pl) |
| ES (1) | ES505851A0 (pl) |
| FI (1) | FI72719C (pl) |
| GR (1) | GR75772B (pl) |
| GT (1) | GT198171634A (pl) |
| HK (1) | HK52287A (pl) |
| HU (1) | HU186785B (pl) |
| IE (1) | IE51598B1 (pl) |
| IL (1) | IL63938A0 (pl) |
| MY (1) | MY8700511A (pl) |
| NO (1) | NO158061C (pl) |
| NZ (1) | NZ198475A (pl) |
| PH (1) | PH18475A (pl) |
| PL (1) | PL130042B1 (pl) |
| PT (1) | PT73738B (pl) |
| SG (1) | SG23187G (pl) |
| SU (1) | SU1122224A3 (pl) |
| YU (1) | YU42428B (pl) |
| ZA (1) | ZA816706B (pl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4434164A (en) | 1981-06-01 | 1984-02-28 | Pfizer Inc. | Crystalline benzothiazine dioxide salts |
| IN158333B (pl) * | 1981-08-03 | 1986-10-18 | Pfizer | |
| GT198276334A (es) * | 1981-08-03 | 1984-01-10 | Procedimiento e inter-medios para la produccion de carboxamidas de benzotiazina. | |
| US4376204A (en) * | 1981-10-05 | 1983-03-08 | Pfizer Inc. | 3-Hydroxy 2-methyl benzisothiazolines as intermediates in production of piroxicam |
| IN159273B (pl) * | 1981-10-05 | 1987-04-25 | Pfizer | |
| CA1197244A (en) * | 1982-04-16 | 1985-11-26 | Medichem, S.A. | Process for the preparation of 4-hydroxy-2-methyl-2h- 1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides |
| SU1306476A3 (ru) * | 1982-06-17 | 1987-04-23 | Пфайзер,Инк (Фирма) | Способ получени 2-метил-3- @ -(2-пиридил)-карбамоил-3,4-дигидро-2 @ -1,2-бензтиазин-1,1-диоксида |
| DE3374865D1 (en) * | 1982-07-07 | 1988-01-21 | Siegfried Ag | Process for preparing 4-hydroxy-2-methyl-n-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide |
| IT1153293B (it) * | 1982-10-22 | 1987-01-14 | Francia Famaceutici S R L | Derivati del 4-idrossi-2-metil-2h-1, 2-benzotiazina-3-carbossamide 1, 1-biossido e procedimento per la loro preparazione |
| FI72317C (fi) * | 1983-10-06 | 1987-05-11 | Pfizer | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 2-metyl-4-hydroxi-2h-1,2-benzotiazin-1,1-dioxid -3-(n-2-pyridyl)-karboxamid och i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. |
| HU199833B (en) * | 1986-05-16 | 1990-03-28 | Pfizer | Process for producing benzothiazine dioxide derivatives |
| ES2002646A6 (es) * | 1987-03-27 | 1988-09-01 | Induspol Sa | Procedimiento para la obtencion de 4-hidroxi-2-metil-n-(2-piri-dil)-2h-1,2-benzotiacina-3-carboxamida 1,1-dioxido |
| WO1989003682A1 (en) * | 1987-10-26 | 1989-05-05 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
| FR2942797B1 (fr) * | 2009-03-03 | 2011-04-29 | Pf Medicament | Derives de benzothiazines, leur preparation et leur application a titre de medicaments |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3501466A (en) * | 1967-11-30 | 1970-03-17 | Mcneilab Inc | 3-carbamoyl and 3-alkoxycarbonyl benzothiazine-1,1-dioxides |
| US3591584A (en) * | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| US3787324A (en) * | 1971-03-01 | 1974-01-22 | Warner Lambert Co | 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production |
| US3853862A (en) * | 1973-04-23 | 1974-12-10 | Pfizer | Production of 4-hydroxy-1,2-benzothiazine-3-carboxamides |
| US4074048A (en) * | 1976-05-10 | 1978-02-14 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides |
-
1980
- 1980-09-29 US US06/191,716 patent/US4289879A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-09-23 DE DE8181304370T patent/DE3171404D1/de not_active Expired
- 1981-09-23 EP EP81304370A patent/EP0049099B1/en not_active Expired
- 1981-09-23 EG EG541/81A patent/EG16103A/xx active
- 1981-09-25 YU YU2309/81A patent/YU42428B/xx unknown
- 1981-09-25 GT GT198171634A patent/GT198171634A/es unknown
- 1981-09-25 IL IL63938A patent/IL63938A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-09-25 IE IE2233/81A patent/IE51598B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-25 AR AR286875A patent/AR228373A1/es active
- 1981-09-25 CA CA000386690A patent/CA1171413A/en not_active Expired
- 1981-09-28 NZ NZ198475A patent/NZ198475A/xx unknown
- 1981-09-28 ZA ZA816706A patent/ZA816706B/xx unknown
- 1981-09-28 JP JP56153540A patent/JPS5788172A/ja active Granted
- 1981-09-28 GR GR66142A patent/GR75772B/el unknown
- 1981-09-28 ES ES505851A patent/ES505851A0/es active Granted
- 1981-09-28 DD DD81233629A patent/DD202151A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 PT PT73738A patent/PT73738B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 PL PL1981233212A patent/PL130042B1/pl unknown
- 1981-09-28 DK DK428781A patent/DK148232C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 HU HU812792A patent/HU186785B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 CS CS817107A patent/CS228520B2/cs unknown
- 1981-09-28 SU SU813338298A patent/SU1122224A3/ru active
- 1981-09-28 KR KR1019810003626A patent/KR850000923B1/ko active
- 1981-09-28 FI FI813003A patent/FI72719C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 NO NO813290A patent/NO158061C/no unknown
- 1981-09-28 AU AU75698/81A patent/AU528125B2/en not_active Ceased
- 1981-09-29 PH PH26285A patent/PH18475A/en unknown
-
1985
- 1985-11-06 JP JP60248694A patent/JPS61112064A/ja active Granted
-
1987
- 1987-03-09 SG SG231/87A patent/SG23187G/en unknown
- 1987-07-09 HK HK522/87A patent/HK52287A/xx unknown
- 1987-12-30 MY MY511/87A patent/MY8700511A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL130042B1 (en) | Process for preparing 1,1-dioxide of 4-hydroxy-2-methyl-n-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide | |
| EP0306996A2 (en) | Process for the preparation of 3,5-dioxo cyclohexane carboxylic acid derivatives | |
| CH618699A5 (pl) | ||
| DE2809720A1 (de) | 1-azaxanthon-3-carbonsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US4894457A (en) | 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same | |
| US4634769A (en) | Process for the preparation of 8-halo-5,6-dialkoxyquinazoline-2,4-diones and their salts | |
| US4424361A (en) | Process for preparing polycyclic triazoles used to inhibit allergic responses | |
| EP0119091B1 (en) | 2,2-diethoxypropionic acid derivatives | |
| US4376204A (en) | 3-Hydroxy 2-methyl benzisothiazolines as intermediates in production of piroxicam | |
| NO149353B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 6-klor-alfa-metylkarbazol-2-eddiksyre | |
| CA1181749A (en) | Process for the preparation of 2-methoxyethyl 4- hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxylate 1,1-dioxide | |
| US4017490A (en) | Pyrido (3,4-d)pyridazines | |
| EP0076643B1 (en) | Processes for preparing piroxicam and intermediates leading thereto | |
| CA1232904A (en) | Substituted pyrimidones with antifungal properties | |
| CA1151659A (en) | Producing 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4- hydroxymethyl-1-phthalazone and intermediates | |
| US4483982A (en) | Processes for preparing piroxicam and intermediates leading thereto | |
| KR860001878B1 (ko) | 피라졸 유도체의 제법 | |
| NO157418B (no) | Nytt benzotiazinderivat egnet for anvendelse ved fremstilling av piroxicam. | |
| PL165452B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowej soli chinoliniowej PL PL PL | |
| US4189578A (en) | 3-(o-Hydroxyphenyl)-5-formylhydrazino-Δ2 -pyrazolines | |
| JP4055246B2 (ja) | ５−クロロ−６−（α−フルオロアルキル）−４−ピリミドン及びその製法 | |
| JP2002193915A (ja) | ベンゼンスルフォナート化合物 | |
| HU193186B (en) | Process for producing benzothiazine derivative | |
| JPH11217372A (ja) | ２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−３−ピリジンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JP2002187883A (ja) | ６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドン及びその製法 |