Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-metylo-N-2-pirydylo-2H-1,2- -benzotiazyno%3-karboksamidu, piroxicamu, srodka przeciwzapalnego o ustalonej renomie w medycynie.Piroxicam okreslony jest wzorem 1, a wytwarza sie go zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku z nowego estru 2-metoksyetylowego 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-metylo-2H-1,2-benzotiazyno-3-karboksylanu o wzorze 2, którego sposób wytwarzania opisano w przykladach. Nalezy podkreslic, ze w przeszlosci grupa acylowa zwiaz¬ ków tego typu okreslana byla czasami wzorem 3 i zwiazki takie alternatywnie okreslano jako pochodne 1,1-dwu¬ tlenku 3,4-dwuwodoro-2-metylo-4-keto-2H-1,2-benzotiazyny. Winno byc zrozumiale, ze zwiazki te sa równowaz¬ nymi postaciami tautomerycznymi tego samego zwiazku, a zatem sposób wedlug wynalazku obejmuje wytwarza¬ nie obu postaci tautomerycznych, z tym, ze dla wygody pisze sie tylko o jednej z nich.Piroxicam zostal po raz pierwszy opisany przez Lombardino w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 591 584. Sposób wytwarzania piroxicamu znany z tego opisu polega na reakcji estru kwasu karbo¬ ksylowego- z 2-aminopirydyna. Bardziej szczególowo podano, ze estrem tym jest ester alkilowy o 1 - 12 ato¬ mach wegla w czesci alkilowej lub estrem alkilofenylowym o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej. Konkretnym opisanym estrem jest ester metylowy o wzorze 4. [Patrz równiez Lombardino i in., J. Med. Chem. 14, str. 1171- 1175 (1971)]. Niedogodnoscia tego skadinad uzytecznego procesu wytwarzania piroxicamu jest powstawanie duzych ilosci róznych, silnie zabarwionych produktów ubocznych. Te silnie zabarwione produkty uboczne, które daja sie usunac jedynie w drodze wielokrotnej krystalizacji z duza strata zasadniczego produktu, nadaja masie otrzymanego produktu, piroxicamu, niedopuszczalne, mocno zólte zabarwienie, nawet wtedy, gdy ich zawartosc w produkcie jest bardzo niska (np. 0,5 - 1%). Produkt uboczny wyodrebniono i okreslono jako zwiazek o wzo¬ rze 5.Wykazano, ze zwiazek o wzorze 5 tworzy sie jako produkt uboczny w toku reakcji, natomiast nie pochodzi z zanieczyszczen zawartych w substancji wyjsciowej. Nie jest w pelni zrozumiale jak rzeczywiscie tworzy sie ten zwiazek w mieszaninie reakcyjnej, pomimo stosowania metod skierowanych na szybkie usuwanie metanolowego produktu ubocznego, w miare jego powstawania, obnizajacych wystepowanie szarz piroxicamu o niedopuszczal¬ nym zabarwieniu. Jednak metody te maja wzajemna niepewna zaleznosc i dlatego czyniono wysilki zmierzajace¬ go do znalezienia estru, który bylby latwy do otrzymania na drodze syntezy, i takiego, który nie powodowalby2 130 042 wzrostu ilosci klopotliwego produktu ubocznego, takiego jak eter we wzorze 5, podczas przeksztalcania w piro- xicam.Alternatywne sposoby wytwarzania piroxicamu znane z literatury polegaja na reakcji 1,1-dwutlenku 3,4-dwuwodoro-2-metylo-4-keto-2H-1,2-benzotiazyny z izocyjanianem pirydylu-2 (Lombardino, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 591 584), transamidowaniu 4-hydroksy-2-metylo-2H-1,2-benzotiazy- rto-3-karboksanilJdów 2-arninopirydyna (Lombardino, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 891 673), cyklizacji zwiazku o wzorze 6, w którym alk oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, (Lom¬ bardino, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 853 862), sprzeganiu 1,1-dwutlenku kwasu 4-al- koksy-zHnetylo -2H-1,2-benzotiazynokarboksylowego-3, zawierajacego 1-3 atomów wegla w grupie alkoksyIo- wej, z 2-aminopirydyna i nastepujacej po tym hydrolizie wiazania eteru enolowego (Lombardino, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 892 740), sprzeganiu kwasu 4-hydroksy-2-metylo -2H-1,2-benzotiazyno- karboksylowego-3, przez chlorek kwasowy, z 2-aminopirydyna (Hammen, opis patentowy Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki nr 4 100 347) i metylowaniu 4-hydroksy-N-2-pirydylo -2H-1,2-benzotiazyno-3-karboksamidu (ka¬ nadyjski opis patentowy nr 1 069 894).Innym estrem pokrewnym nowemu estrowi metoksyetylowemu, który zostal szczególowo opisany w lite¬ raturze jest 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-2H-1,2-benzotiazyno-3-karboksylanu etylu (Rasmussen, opis pa¬ tentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 501 466 i Zinnes i in., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 816 628).Obecnie stwierdzono, ze uzycie nowego estru 2-metoksyetylowego o wzorze 2, zamiast stosowanego w zna¬ nych sposobach estru metylowego o wzorze 4, do wytwarzania piroxicamu ma nieoczekiwana zalete polegajaca na tym, ze wytworzony w ten sposób piroxicam nie zawiera wykrywalnych ilosci spodziewanego, silnie zabarwio¬ nego, eterowego produktu ubocznego, 4-(2-metoksyetoksy)-2-metylo-N-2-pirydylo-2H-1,2-benzotiazyno-3-ka- rboksam idu o wzorze 7, analogu eteru o wzorze 5.Zgodnie z tym, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania piroxicamu o wzorze 1, który polega na podawa¬ niu nowego estru 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-metylo-2H-1,2-benzotiazyno-3-karboksylanu 2-metoksyetylu o wzorze 2 reakcji z 2-aminopirydyna, w obojetnym wobec srodowiska reakcyjnego rozpuszczalniku organicz¬ nym, w temperaturze zawartej w zakresie 115—175°C, do czasu praktycznego jej zakonczenia. Korzystnym roz¬ puszczalnikiem organicznym jest ksylen.Ewentualny 2-metoksyetanolowy produkt uboczny wytwarzany wtoku reakcji usuwa sie korzystnie ze srodowiska reakcyjnego przez wspóldestylacje z rozpuszczalnikiem. Nowy ester 2-metoksyetylowy o wzorze 2 moze byc otrzymany z estru sacharyno-2-octowego [1,1-dwutlenek 3-keto-2H-1,2-benzoizotiazolino-2-octanu 2-metoksyetylu o wzorze 8] w sekwenq'i reakcji przedstawionych na schemacie na rysunku.Przegrupowanie zwiazku o wzorze 8 w zwiazek o wzorze 9 prowadzone jest przez reakcje przejsciowego estru kwasu sacharynooctowego-2 o wzorze 8 z alkoholanem, korzystnie z 2-metoksyetanolanem, takim jak 2-me- toksyetanolan sodu, w celu unikniecia klopotów wynikajacych z transestryfikacji, w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dwumetylosulfotlenek lub dwumetyloformamid. Metylowanie przeprowadza sie przy uzyciu srodka metylujacego, takiego jak siarczan dwumetylu lub halogenek metylu, korzystnie jodek metylu, w obojetnym wobec srodowiska reakqi rozpuszczalnika, takim jak nizszy keton, nizszy alkohol, formamid, dwumetyloformamid lub dwumetylosulfotlenek.Ester kwasu sacharyno-2-octowego potrzebny jako zwiazek wyjsciowy w sekwencji reakcji przedstawionych na schemacie na rysunku wytwarza sie z sacharyny i chlorooctanu 2-metoksyetylu w sposób analogiczny do wytwarzania odpowiedniego estru metylowego [Chemische Berechte 30, str. 1267 (1897)] lub, mniej bezposred¬ nio, przez hydrolize wspomnianego estru metylowego do odpowiedniego kwasu sacharynooctowego i sprzeganie, takie jak przez chlorek kwasowy, z 2-metoksyetanolem.Reakcje estru metoksylowego o wzorze 2 z 2-aminopirydyna wedlug wynalazku w celu wytworzenia piro- xicamu o wzorze 1 prowadzi sie przez mieszanie obu reagentów razem w obojetnym wobec srodowiska reakcyj¬ nego ukladzie rozpuszczalnikowym, w lub w poblizu temperatury pokojowej, i nastepnie ogrzewanie otrzymanej mieszaniny reakcyjnej do temperatury zawartej z zakresie 115—175°C, w okresie czasu od okolo 1/2 do kilku godzin. Chociaz jest wymagane aby oba uczestniczace w reakcji reagenty byly obecne w ilosciach zasadniczo równomolowych w celu zajscia reakcji, to maly nadmiar jednego lub drugiego, korzystnie latwiej dostepnego reagenta, czyli zasady aminowej, nie jest szkodliwy, a nawet moze sluzyc do przesuniecia równowagi reakqi amonolizy w kierunku zakonczenia. Korzystnymi, obojetnymi wobec srodowiska reakqi, rozpuszczalnikami or¬ ganicznymi do stosowania w reakcji amonolizy sa nizsze N,N-dwualkiloalkanoamidy, takie jak dwumetyloforma¬ mid, lub dwumetyloacetamid, i aromatyczne rozpuszczalniki weglowodorowe, takie jak benzen, toluen lub ksy¬ len, przy czym ksylen jest szczególnie korzystny.W korzystnej realizacji sposobu wedlug wynalazku pomocne jest oddestylowywanie lotnego, alkoholowego produktu ubocznego, w miare tworzenia sie go podczas reakcji i w ten sposób przesuwanie stanu równowagi reakq"i amonolizy w kierunku zakonczenia. Ksylen jest najkorzystniejszym rozpuszczalnikiem, poniewaz w przypadku jego stosowania uboczny produkt 2-metoksyetanolowy mozna skutecznie usuwac jako nizej wrzacy azeotrop. Objetosc ksylenu moze byc utrzymywana przez dodatek dalszej ilosci ksylenu podczas destylaqi. Po130 042 3 usunieciu alkoholu i zakonczeniu reakcji, otrzymany piroxicam odzyskuje sie dogodnie przez ochlodzenie i zwykle saczenie wykrystalizowanego produktu. W zaleznosci od potrzeby, piroxicam krystalizuje sie ponownie z ukladu dwumetyloacetamid(aceton)woda.Ponizsze przyklady ilustruja otrzymywanie substratu —zwiazku o wzorze 2, produktu ubocznego i zwiaz¬ ku o wzorze 1.Przyklad L 1,1-dwutlenek 4-(2-metoksyetoksy)-2-metyIb-N-2i3irydylo-2H-1#2-benzotianyno-3-ka- rboksamidu [04-2-metoksyetylo)piroxicam] (wzór 7). W suszonej plomieniem kolbie utrzymywanej w atmosfe¬ rze suchego azotu w 13 ml suchego dwumetyloformamidu rozpuszczone piroxicam (1,814 g, 5,47mmola). Do roztworu dodano powoli, porcjami wodorek sodu (0,131 g 5,47 mmola) i otrzymana mieszanine ogrzewano do temperatury 40-45°C, wciagu okolo 3godzin, czyli do czasu calkowitego przereagowania wodorku sodu.Nastepnie dodano chlorek 2-metoksyetylowy (1,0 ml, 0,94 mmola) i jodek sodowy (0,821 g, 5,47 mmola) i mie¬ szanine reakcyjna ogrzewano do temperatury 89°C w ciagu 51 godzin. Ochlodzona mieszanine reakcyjna roz¬ cienczono okolo 50 g lodu i ekstrahowano piecioma 10 ml porcjami chlorku metylenu. Wyciagi organiczne polaczono, ponownie przemyto siedmioma 15 ml porcjami wody, raz przemyto solanka, suszono bezwodnym siarczanem magnezu, saczono i odparowano do postaci oleju (1,44 g). Olej ten roztarto z eterem otrzymujac ciala stale (0,84 g), które krystalizowano ponownie z acetonitrylu (otrzymujac 0,57 g).Przekrystalizowany produkt (0,45 g) poddano chromatografii na zelu krzemionkowym (13,5 g), który eluowano ukladem 23:6. Metanol: cykloheksan: octan etylu, kontrolujac elucje chromatografia cienkowarstwo¬ wa przy tym samym eluencie z zastosowaniem sprayu fosfomolibdenowego. Pierwsze frakcje, zawierajace czysty produkt, laczono i odparowywano pod obnizonym cisnieniem do postaci ciala stalego. Produkt ten przemyto czterochlorkiem wegla i suszono pod silnie obnizonym cisnieniem, otrzymujac 04-(2-metoksyetylo/piroxicam) 0,31 g, temperatura topnienia 155-157°C, Rf 0,5 (236 metanolcykloheksan roctan etylu), Rf 0,4 (10:4:3 ksylenimetanolwoda), widmo protonowego rezonansu jadrowego pnmr (CDCL3) 3,15 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,68 (m 2H), 4,23 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,9 (m, 2H),. 10,2 (szeroki s, 1H).Przyklad II. 2-Chlorooctan 2-metoksyetylu. Utrzymujac temperature od -5 do 5°C, chlorek 2-chloro- acetylu (11,2 g,0,10 mola) w 15 ml chlorku metylenu dodawano kroplami, wciagu 1 godziny, do zimnego rozt¬ woru pirydyny (8,0 g, 0,11 mola) i 2-metoksyetanolu (7,6 g 0,10 mola) w 35 ml chlorku metylenu. Calosc mie¬ szano przez nastepna 1 godzine w temperaturze 0°C, ogrzano do temperatury pokojowej i ekstrahowano dwiema 50 ml porcjami wody. Wyciagi wodne polaczono i ponownie przemyto 50 ml chloroformu. Oryginalna faze organiczna i popluczki chloroformowe polaczono i przemyto 50 ml 5% roztworu siarczanu miedzi. Popluczki 5% roztworu siarczanu miedzi przemyto 25 ml chloroformu i ponownie polaczono z faza organiczna. W koncu, faze organiczna przemyto 50 ml solanki, zadano weglem aktywowanym i bezwodnym siarczanem magnezu, przesaczono, odparowano do postaci oleju i destylowano otrzymujac 2-chlorooctan 2-metoksyetylu (14,1 g, tem¬ peratura wrzenia 80—82°C).Przyklad III. 1,1-Dwutlenek 3-keto-2H-1,2-benzotiazolino-2-octanu 2-metoksyetylu. Sacharynian sodu (18 g, 0,008 mola) i 2-chlorooctan 2-metoksyetylu (13,4 &0,088 mota) mieszanow40 ml dwumetyloforma¬ midu i ogrzewano do temperatury 120°C wciagu 4godzin. Mieszanine reakcyjna ochlodzono do temperatu¬ ry 25°C, wylano do 100 ml wody, granulowano w temperaturze 5-10°C w ciagu 0,5 godziny, saczono z pluka¬ niem wody i suszono na powietrzu otrzymujac sacharyno-2-octan 2-metoksyetylu (23,2 g, 90%, temperatura topnienia 91-92°C, m/e 299, widmo ir (KBr) 2985 cm-1-).Przyklad IV. 1,1 -Dwutlenek 2-metoksyetylo-4-hydroksy-2H:1,2-benzotiazyno-3-karboksamidu.W atmosferze suchego azotu, 2-metoksyetanol (72,9 ml, 0,924 mola) umieszczono w suszonej plomieniem kolbie z mieszadlem. Kulki sodu (10,6 g, 0,463 mola, przemyte pentanem i lekko splaszczone szczypcami) dodano porcjami, w ciagu 2 godzin, do zawartego w kolbie 2-metoksyetanolu, utrzymujac temperature mieszaniny reak¬ cyjnej w zakresie 25—45°C. Po dodatkowej 1 godzinie mieszania dodano dalsze 10 ml 2-metoksyetanolu i miesza¬ nine reakcyjna ogrzano do temperatury 57°C. Podczas slabego chlodzenia mieszanina reakcyjna przechodzi w stan staly. Mieszanine reakcyjna rozcienczono 75 ml suchego dwumetylosulfotlenku i pojedyncza czastke pozostalego sodu metalicznego usunieto mechanicznie. Sacharyno-2-octan 2-metoksyetylu (50 g, 0,167 mola) w 70 ml cieplego, suchego dwumetylosulfotlenku dodano kroplami w ciagu 20rminut Calosc mieszano 1 godzi¬ ne w temperaturze otoczenia, chlodzac w mieszaninie stezonego kwasu solnego (276 ml) i wody (1,84 I), utrzy¬ mujac temperature tej mieszaniny w zakresie 20—25°C przy uzyciu lazni lodowo-wodnej i szybkosci dodawania.Zawiesine granulowano w temperaturze 6—8°C wciagu 1 godziny, saczono przemywajac zimna woda i suszono na powietrzu, przy czym otrzymano 1,1 dwutlenek 44iydrok$y-2H-1,2-benzotiazyrK-3-karboksylanu 2-metoksy¬ etylu (32,4 g, 66%, temperatura topnienia 120-122°C, widmo ir (KBr) 3448,3226 cm'1).Przyklad V. 1,1-Dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-2H-1/2-benzotiazyno-3-karboksylan 2-metoksyetylu (wzór 2). Do 230 ml acetonu dodano 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazyno-3-karboksylanu 2-metos byetylu (31,0g,0,1035mola) i mieszanine chlodzono do temperatury 10°C. Dodano jodek metylu (21,9 g, 0,155 mola), a nastepnie dodano kroplami, w ciagu 10 minut, wodorotlenek sodu (103,5 ml IN roztworu). Laz¬ nie chlodzaca usunieto i pozwolono, zeby mieszanina reakcyjna powoli ogrzala sie do temperatury pokojo*«j (okolo 45 minut), a nastepnie ogrzewano w temperaturze 35°C wciagu 2 godzin i w koncu w temperaturze4 130 042 39-40°C w ciagu 16 godzin. Mieszanine reakcyjna chlodzono do temperatury pokojowej, rozcienczono 200 ml acetonu, zadano aktywowanym weglem, odsaczono i odparowano pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 0—5°C do objetosci 50 mK Otrzymana zawiesine odsaczono i cialo stale przemyto woda z lodem, a nastepnie wysuszono pod obnizonym cisnieniem otrzymujac 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-2H-1,2-benzotiazyno- 3 - -karboksylanu 2-metoksyetylu (29,26 g 90%, temperatura topnienia 106-107,5°C, m/e 313, widmo ir (KBr) 3345, 2941,1684,1351, 1053 cm"1. Ponizszy przyklad stanowi ilustracje sposobu wedlug wynalazku.Przyklad VI. 1,1-Dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-2-pirydylo-2H-1,2-benzotiazynokarboksamidu (piroxicam) (wzór 1). Do 500 ml ksylenu w 1 litrowej kolbie wyposazonej w dodatkowy wkraplacz i chlodnice zwrotna, zmieniana na chlodnice do destylacji, dodano 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbo- ksylanu 2-metoksyetykj (28 g, 0,089 mola) i 2-aminopirydyne (9,26 g, 0,098 mola). Calosc mieszano i ogrzewa¬ no do wrzenia oddestylowujac ksylen z szybkoscia okolo 100 ml/godzine i utrzymujac objetosc cieczy w kolbie na niemal stalym poziomie przez dodawanie swiezego ksylenu. Po uplywie 6 godzin, gdy temperatura destylatu, która byla wzglednie stala i wynosila 134°C, wzrosla do 142°C, zwolniono tempo oddestylowywania. Mieszani¬ ne reakcyjna ochlodzono nastepnie w lazni lodowej i wytracony osad odzyskiwano przez odsaczenie, a uzyciem heksanu do przenoszenia i przemywania, a suszono w temperaturze 45°C pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac piroxicam (28,5 g, 90%, temperatura topnienia 167-174°C). Produkt ten badano metoda cisnieniowej chromato¬ grafii cieczowej stosujac uklad 60:40 0,1 M roztworu Na2HP04 o wartosci pH nastawionej na 7,5 kwasem cytrynowym jnetanolu na paku C18 Micro-Bonda (znak towarowy firmy Waters Associates uzywany do standar¬ dowych wypelnien kolumn, do cisnieniowej chromatografii cieczowej zlozonych z krzemionki podstawionej przy krzemie, powleczonej na mikro-kuleczkach szklanych). W stosowanych warunkach piroxicam na czas prze¬ bywania okolo 6 minut, natomiast potencjalne zanieczyszczenie, 04-metoksyetylo-piroxicam ma czas przebywa¬ nia 16,5 minut W produkcie otrzymanym w tym przykladzie nie wykryto zadnego potencjalnego zanieczyszcze¬ nia.W celu rekrystalizacji, otrzymany piroxicam (25 g) rozpuszczono w 190 ml dwumetyloacetamidu w tempe¬ raturze 70-75°C, zadano 1,26 g aktywowanego wegla w temperaturze 75-80°C i przesaczono przez ziemie okrzemkowa przy uzyciu, do przenoszenia i przemywania., 55 ml cieplego dwumetyloacetamidu. Mieszanine 173 ml acetonu i 173 ml wody ochlodzono do temperatury 5-10°C i przesacz traktowany weglem dodano powoli, w ciagu 10-15 minut do oziebionego wodnego acetonu, a otrzymane krysztaly granulowano w tempera¬ turze 0-5°C wciagu 5 minut. Rekrystalizowany piroxicam odzyskiwano przez saczenie ze 154 ml zimnego metanolu uzywanego do przenoszenia i przemywania. Wydajnosc 18,75 g, 75%, widmo ir (niujol muli) jest identyczne z autentycznym piroxicamem.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-metylo-N-2-pirydylo-2H - 1,2-benzotiazyno-3-karbo- ksamidu o wzorze 1, znamienny tym, ze 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-2H-1,2-benzotiazyno-3-kar- boksylanu 2-metoksyetylu o wzorze 2 poddaje sie reakcji z 2-aminopirydyna, w obojetnym wobec srodowiska reakcyjnego rozpuszczalniku organicznym w temperaturze zawartej w zakresie 115-175$C. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie ksylen. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze wytwarzany podczas reakcji uboczny produkt 2-metoksyetanolowy usuwa sie ze srodowiska reakcyjnego na drodze wspóldestylacji z rozpuszczalni¬ kiem.130 042 mór 2. 0 0 OH O SJCH3 Wzór 3 YSiór4 C-NH ^n ^NCH3 Wzór 5 C02Qlk ^ SOgl^CHpONH-O CHa Wzór 6 CHfHgOCHj ' 9 ^ Wztf/" z7130 042 0 •j^CHpOOCHf HjPCH3 6 Ylzór 8 CHjOCHpnp 0 CCOCHjPHjOCH, ^1H !flzór9 OH rC^XfC00CHfHz0CH3 ^NCHj 6^ ftaJr 2 Schemat Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 cgz.Cena 100 zl PL PL