CN114195792A - 一种1,2,3-三氮唑喹喔啉酮衍生物的合成方法 - Google Patents

一种1,2,3-三氮唑喹喔啉酮衍生物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成及药物技术领域，具体涉及一种1,2,3‑三氮唑喹喔啉酮衍生物的合成方法。在钌催化下，以喹喔啉酮衍生物和重氮三价碘试剂作为原料，蓝光照射下，在溶剂中搅拌，室温发生反应，得到1,2,3‑三氮唑喹喔啉酮类衍生物。使用本发明提出的方法，在室温条件下，反应10‑15小时可得到1,2,3‑三氮唑喹喔啉酮衍生物，产率为66～82％。本反应采用简单易得的原料，在钌催化和蓝光照射条件下，简便快速地合成了1,2,3‑三氮唑喹喔啉酮衍生物，为合成1,2,3‑三氮唑喹喔啉酮衍生物提供了一条简单高效，温和的合成新方法。

Description

一种1,2,3-三氮唑喹喔啉酮衍生物的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成及药物技术领域，特别涉及一种1,2,3-三氮唑喹喔啉酮衍生物的合成方法。
背景技术
杂环化合物是数量最庞大的一类有机物，普遍存在于药物分子中。杂多环化合物特别是1,2,3-三氮唑喹喔啉酮衍生物及其类似的三环体系显示出很强的生物活性，如G-蛋白偶联盐酸受体109A拮抗剂，安定受体抑制剂等。[(a)Sharma,S.；Sharma,P.K.；Kumar,N.；Dudhe,R.Pharma.Chemica.,2010,2,253.(b)Khalilullah,H.；Ahsan,M.J.；Hedaitullah,M.；Khan,S.；Ahmed,B.Mini-Rev.Med.Chem.,2012,12,789]。但是这些结构的合成报道较少，已报道的传统方法存在步骤多，底物普适性范围窄，收率低等局限性。
目前合成1,2,3-三氮唑喹喔啉酮衍生物主要有Sonogashira环化反应[(a)Chatterjee，N.；Pal.R.；Sarkar,S.；Sen,A.K.Tetrahedron Lett.2015,56,3886.]，该法需要使用纳米级金属催化剂，底物需要多步反应才能得到；暨南大学蔡倩课题组报道了邻卤代炔酰胺与叠氮化钠在亚铜催化下合成得到1,2,3-三氮唑喹喔啉酮衍生物[Yan,J.；Zhou,F.；Qin,D.；Cai,T.；Ding,K.；Cai,Q.]，由于原料邻卤代炔酰胺需要分步合成，限制了该反应的底物，该课题组在2017年改进了方法(An,Y.；He,H.；Liu,T.；Zhang,Y.；Lu,X.；Cai,Q.Synthesis 2017,49,A-K.)，发展了用醛、邻卤代芳胺、异腈类化合物和取代丙炔酸的Ugi四组分反应，得到中间体N-2-芳卤丙炔酰胺衍生物，该中间体在叠氮化钠与亚铜催化下合成得到系列含氮多元并杂环化合物。上述两种方法都需要使用毒性较强且具有爆炸性的叠氮化钠，因此开发一条简单高效的1,2,3-三氮唑喹喔啉酮杂环衍生物的合成新方法具有重要意义。
发明内容
本发明所解决的技术问题是：为了扩大底物的普适性，使用简单易得的底物和对环境友好的溶剂，简化反应步骤，提供一种简单的，以喹喔啉酮衍生物和三价碘试剂为原料，蓝光照射条件，钌催化下室温简便高效地合成1,2,3-三氮唑喹喔啉酮衍生物的方法。
本发明提供的合成1,2,3-三氮唑喹喔啉酮衍生物的方法，在蓝光照射下，以喹喔啉酮衍生物和三价碘试剂为原料，加入钌催化剂和有机溶剂，反应生成1,2,3-三氮唑喹喔啉酮衍生物。
所述的原料三价碘的结构式为如下式所示，
Figure BDA0003390995250000021
所述的原料喹喔啉酮衍生物可以是下列底物：
Figure BDA0003390995250000022
反应条件为：蓝光照射条件下，室温反应，反应时间为10-15小时。
所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷，二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈。
所述钌催化剂为三(2,2'-联吡啶)二氯化钌，三氯化钌，三苯基膦氯化钌，其用量5％-10％mmol。
所述的原料摩尔配比为喹喔啉酮衍生物和三价碘试剂1:1.2-1:1.5。
重氮三价碘试剂按下述步骤进行合成：
室温下，将1-甲氧基-1,2苯碘酰3(1H)酮(4.0g,14.4mmol,1equiv)，三氟甲磺酸三甲基硅脂(2.6mL,14.4mmol,1equiv)和二氯甲烷(25mL)加入到100mL圆底烧瓶中。室温搅拌30分钟后，缓慢加入重氮乙酸乙酯或重氮乙酸甲酯(31.8mmol,2.2equiv)，搅拌3小时，反应结束后旋干滤液，粗产品用二乙醚/二氯甲烷(5:1)在低温泵下重结晶得纯重氮三价碘试剂，低温下保存。
所述的反应后处理简便，只需要简单的柱色谱分离方法，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂就可以得到纯净的取代1,2,3-三氮唑喹喔啉酮衍生物。
本发明的优点：1,2,3-三氮唑喹喔啉酮衍生物及类似的三环体系显示出很强的生物活性，在医学和药物学领域具有广泛的用途。本发明首次使用喹喔啉酮衍生物和重氮三价碘试剂衍生物为原料，在蓝光照射和钌催化剂下，一步法构建得到不同取代的1,2,3-三氮唑喹喔啉酮三环母核，产率达49-82％。
具体实施方式
本发明重氮三价碘试剂的合成方法为：室温下，将1-甲氧基-1,2苯碘酰3(1H)酮(4.0g,14.4mmol,1equiv)，三氟甲磺酸三甲基硅脂(2.6mL,14.4mmol,1equiv)和二氯甲烷(25mL)加入到100mL圆底烧瓶中。室温搅拌30分钟后，缓慢加入重氮乙酸乙酯或重氮乙酸甲酯(31.8mmol，2.2equiv)，搅拌3小时，反应结束后旋干滤液，粗产品用二乙醚/二氯甲烷(5:1)在低温泵下重结晶得纯重氮三价碘试剂，低温下保存。
本发明1,3,4-恶二唑衍生物合成反应过程及得到产物的结构式为
Figure BDA0003390995250000041
实施例1
蓝光照射下，将1-甲基喹喔啉酮(0.5mmol)、重氮三价碘试剂1(0.75mmol)、三(2,2'-联吡啶)二氯化钌(5％mmol)和1,1二氯乙烷(2mL)加入到15mL试管中，室温下反应10小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3a的产率为66％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.61(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.68-7.62(m,1H),7.49-7.44(m,2H),4.56(q,J＝7.1Hz,2H),3.77(s,3H),1.49(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例2
蓝光照射下，将7-氟-1-甲基喹喔啉酮(0.5mmol)、重氮三价碘试剂1(0.75mmol)、三(2,2'-联吡啶)二氯化钌(5％mmol)和1,1-二氯乙烷(2mL)加入到15mL试管中，室温下反应12小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3b的产率为75％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(dd,J＝7.9,2.8Hz,1H),7.49-7.46(m,1H),7.42-7.40(m,1H),4.57(q,J＝7.1Hz,2H),3.78(s,3H).
实施例3
蓝光照射下，将7-氯-1-甲基喹喔啉酮(0.5mmol)、重氮三价碘试剂1(0.75mmol)、三(2,2'-联吡啶)二氯化钌(5％mmol)和1,1-二氯乙烷(2mL)加入到15mL试管中，室温下反应12小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3c的产率为80％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.53(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.34(d,J＝9.0Hz,1H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),3.67(s,3H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例4
蓝光照射下，将6-氯-1-甲基基喹喔啉酮(0.5mmol)、重氮三价碘试剂1(0.75mmol)、三(2,2'-联吡啶)二氯化钌(5％mmol)和1,1-二氯乙烷(2mL)加入到15mL试管中，室温下反应12小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3d的产率为64％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝10.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.43(d,J＝10.8Hz,1H),4.55(q,J＝7.1Hz,2H),1.48(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例5
蓝光照射下，将7-三氟甲基-1-甲基喹喔啉酮(0.5mmol)、重氮三价碘试剂1(0.75mmol)、三(2,2'-联吡啶)二氯化钌(5％mmol)和1,1-二氯乙烷(2mL)加入到15mL试管中，室温下反应12小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3e的产率为78％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.87(br,1H),7.90(dd,J＝8.8,1.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),4.55(q,J＝7.1Hz,2H),3.80(S,3H),1.49(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例6
蓝光照射下，将6-三氟甲基-1-甲基喹喔啉酮(0.5mmol)、重氮三价碘试剂1(0.75mmol)、三(2,2'-联吡啶)二氯化钌(5％mmol)和1,1-二氯乙烷(2mL)加入到15mL试管中，室温下反应12小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3f的产率为76％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.74(d,J＝10.5Hz,1H),7.74-7.71(m,2H),4.57(q,J＝8.9Hz,2H),3.81(s,3H),1.49(t,J＝8.9Hz,3H).
实施例7
蓝光照条件下，将7-溴-1-甲基喹喔啉酮(0.5mmol)、重氮三价碘试剂1(0.75mmol)、三(2,2'-联吡啶)二氯化钌(5％mmol)和1,1-二氯乙烷(2mL)加入到15mL试管中，室温下反应12小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3g的产率为77％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.74(d,J＝2.2Hz,1H),7.74(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.35(d,J＝9.0Hz,1H),4.55(q,J＝7.1Hz,2H),3.75(s,3H),1.49(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例8
蓝光照条件下，将6,7-二氯-1-甲基喹喔啉酮(0.5mmol)、重氮三价碘试剂1(0.75mmol)、三(2,2'-联吡啶)二氯化钌(5％mmol)和1,1-二氯乙烷(2mL)加入到15mL试管中，室温下反应15小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3h的产率为81％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.58(s,1H),7.50(s,1H),4.46(q,J＝8.9Hz,2H),3.65(s,3H),1.40(t,J＝8.9Hz,3H).
实施例9
蓝光照条件下，将1,6,7-三甲基喹喔啉酮(0.5mmol)、重氮三价碘试剂1(0.75mmol)、三(2,2'-联吡啶)二氯化钌(5％mmol)和1,1-二氯乙烷(2mL)加入到15mL试管中，室温下反应15小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3i的产率为82％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.16(s,1H),4.56(d,J＝7.2Hz,2H),3.71(s,3H),2.42(s,3H),2.41(s,3H),1.49(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例10
蓝光照条件下，将1-异丙基喹喔啉酮(0.5mmol)、重氮三价碘试剂1(0.75mmol)、三(2,2'-联吡啶)二氯化钌(5％mmol)和1,1-二氯乙烷(2mL)加入到15mL试管中，室温下反应15小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3j的产率为70％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.60(t,J＝7.7Hz,1H),7.46-7.42(m,2H),4.57(q,J＝7.2Hz,2H),4.18(d,J＝7.4Hz,2H),2.32-2.27(m,1H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H),1.05(s,3H),1.03(s,3H).
实施例11
蓝光照条件下，将1-甲基-喹喔啉酮(0.5mmol)、重氮三价碘试剂2(0.75mmol)、三(2,2'-联吡啶)二氯化钌(5％mmol)和1,1-二氯乙烷(2mL)加入到15mL试管中，室温下反应14小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3k的产率为72％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(t,J＝7.5Hz,1H),7.52-7.48(m,2H),4.11(s,3H),3.80(s,3H).
实施例12
蓝光照射下，将1-甲基喹喔啉酮(0.5mmol)、重氮三价碘试剂1(0.75mmol)、三氯化钌(5％mmol)和1,1二氯乙烷(2mL)加入到15mL试管中，室温下反应12小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3a的产率为45％。
实施例13
蓝光照射下，将1-甲基喹喔啉酮(0.5mmol)、重氮三价碘试剂1(0.75mmol)、三(2,2'-联吡啶)二氯化钌(5％mmol)和二氯甲烷(2mL)加入到15mL试管中，室温下反应10小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3a的产率为52％。
实施例14
蓝光照射下，将1-甲基喹喔啉酮(0.5mmol)、重氮三价碘试剂1(0.75mmol)、三(2,2'-联吡啶)二氯化钌(10％mmol)和二氯甲烷(2mL)加入到15mL试管中，室温下反应10小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3a的产率为70％。
对比实施例1
避光条件下，将1-甲基喹喔啉酮(0.5mmol)、重氮三价碘试剂1(0.75mmol)、三(2,2'-联吡啶)二氯化钌(5％mmol)和1,1-二氯乙烷(2mL)加入到15mL试管中，室温下反应12小时，不能得到目标化合物。

Claims (6)

1.一种1,2,3-三氮唑喹喔啉酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述合成方法为：将喹喔啉酮衍生物和三价碘试剂加入到溶剂中搅拌，在钌催化，蓝光照射条件下，室温反应10-15小时生成1,2,3-三氮唑喹喔啉酮衍生物。
2.根据权利要求1所述的1,2,3-三氮唑喹喔啉酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述的溶剂为1,2-二氯乙烷，二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈。
3.根据权利要求1所述的1,2,3-三氮唑喹喔啉酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述的喹喔啉酮衍生物与三价碘试剂的摩尔比为1:1.2-1:1.5。
4.根据权利要求1所述的1,2,3-三氮唑喹喔啉酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述喹喔啉酮衍生物为：
Figure FDA0003390995240000011
5.根据权利要求1所述的1,2,3-三氮唑喹喔啉酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述三价碘结构如下式所示，
Figure FDA0003390995240000012
6.根据权利要求1所述的1,2,3-三氮唑喹喔啉酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述钌催化剂为三(2,2'-联吡啶)二氯化钌，三氯化钌，三苯基膦氯化钌，其用量为5％-10％mmol。
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