CN105384607A - 一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法 - Google Patents

一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法，具体涉及一种式(I)所示的化合物及其中间体的新的制备方法。

Description

一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种异丙基苯酚衍生物及其中间体的制备方法及中间体。
背景技术
GABAA受体是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质受体。GABAA受体由跨膜多肽亚基的五聚体构成，19种不同的亚基组成了多种不同的GABAA受体亚型。GABAA受体涉及麻醉、抑郁、焦虑、癫痫、记忆障碍、药物依赖等多种疾病的发病机制和诊断治疗。
式(I)所示的化合物是一类异丙基苯酚衍生物，其结构在PCT/CN2014076907中作了描述，式(I)所示的化合物是GABAA受体激动剂，具有麻醉维持和麻醉诱导临床应用前景。
发明内容
本发明涉及一种新的式(I)所示的化合物及其中间体的新的制备方法。
本发明中化合物(I)的酚羟基由起始原料引入，后续的反应中未对酚羟基进行保护，这种方法合成路线更简洁，节约成本，提高合成效率，减少环境污染等优点。
具体而言，本发明提供一种式(I)所示的化合物的制备方法：
化合物(XII)发生水解反应生成化合物(I)；
R1选自C6～C10芳基或5至14元杂芳基，且所述的芳基或杂芳基任选进一步被0至5个选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取代，所述的杂芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；优选苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、3-溴苯基、呋喃-2-基、2-甲基呋喃-4-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基；更优选苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基或3-甲基苯基；进一步优选苯基、萘-1-基或萘-2-基；特别优选苯基；
R2选自C1～C4烷基；优选甲基、乙基、异丙基或丙基；更优选甲基、乙基或异丙基；进一步优选甲基或乙基。
本发明由化合物(XII)制备化合物(I)的一种优选方案，其中：
R1选自苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、3-溴苯基、呋喃-2-基、2-甲基呋喃-4-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基；优选苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基或3-甲基苯基；进一步优选苯基、萘-1-基或萘-2-基；特别优选苯基；
R2选自甲基、乙基、异丙基或丙基；优选甲基、乙基或异丙基；特别优选甲基或乙基；
反应中使用的溶剂没有特别限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂都可以使用，所述的溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、腈类溶剂和水中的一种或多种；其中，优选甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙腈和水中的一种或多种；更优选丙酮、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈和水中的一种或多种；进一步优选四氢呋喃、1,4-二氧六环和水中的一种或多种；
所述的反应加入碱性试剂，其中所述的碱性试剂选自包括碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐和有机胺中的一种或多种；其中优选碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾、碳酸钠、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；更优选碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂，进一步优选氢氧化钾或氢氧化钠；
反应温度没有特别的限制，其中优选20℃～100℃；更优选20℃～80℃；进一步优选60℃～80℃；再进一步优选65℃～75℃。
本发明制备化合物(I)优选的实施方案，反应时间与投料量、反应中使用的溶剂、碱性试剂的种类及其用量和反应温度有关，反应时间较佳的以检测反应完全为止，通常采用薄层色谱、液相色谱或气相色谱进行检测，一般为0.5至3小时，优选0.5至2小时。
本发明由化合物(XII)制备化合物(I)的优选的实施方案，其中：
R1选自苯基、萘-1-基或萘-2-基；
R2选自甲基或乙基；
反应中使用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙腈和水中的一种或多种；
所述的碱性试剂选自碳酸钾、磷酸钾、碳酸钠、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；
反应温度为60℃～80℃。
本发明由化合物(XII)制备化合物(I)的另一优选的实施方案，其中：
R1选自苯基；
R2选自甲基；
反应中使用的溶剂选自丙酮、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈和水中的一种或多种；
所述的碱性试剂选自碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂；
反应温度为65℃～75℃。
根据本发明另一优选的实施方案，其中：
R1选自苯基；
R2选自甲基；
反应中使用的溶剂选自1,4-二氧六环、水或其组合；
所述的碱性试剂选自氢氧化钾或氢氧化钠；
反应温度为65℃～75℃。
本发明同时提供一种式(XII)所示的化合物的制备方法，所述的方法包括以下步骤：
步骤(1)中，将化合物(IX)与拆分试剂化合物(X)发生反应生成化合物(XI)；
步骤(2)中，化合物(XI)通过拆分得到非对映异构体化合物(XII)；
R1的定义与化合物(XII)的定义一致，R2的定义与化合物(XII)的定义一致。
本发明优选方案，一种式(XII)所示的化合物的制备方法：
步骤(1)中，在溶剂中，化合物(IX)与拆分试剂化合物(X)在碱性试剂作用下发生反应生成化合物(XI)；
反应中使用的溶剂没有特别限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂都可以使用，其中，优选烷烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂中的一种或多种；更优选四氢呋喃、二氯甲烷、正戊烷、正己烷、正庚烷或石油醚；最优选四氢呋喃或正庚烷；
所述的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸氢钠、三乙胺、丙胺、叔丁胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,8-双二甲氨基萘、N-甲基吗啉、吗啉、哌啶和苯胺中的一种或多种；优选碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；更三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；
步骤(2)中，在溶剂中，化合物(XI)通过结晶拆分得到非对映异构体化合物(XII)；
其中优选所述的溶剂选自异丙醚、甲基叔丁基醚、乙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、石油醚和环己烷中的一种或多种；更优选异丙醚、正戊烷、正己烷和正庚烷中的一种或多种。
本发明制备化合物(XII)优选的实施方案，步骤(1)中，反应温度没有特别的限制，其中优选20℃～100℃；更优选25～85℃。反应的温度与反应的溶剂有直接关系：当优选的反应溶剂为正庚烷时，反应的温度优选20℃～40℃，更优选25℃～35℃，进一步优选28℃～33℃；当优选的反应溶剂为四氢呋喃时，反应的温度优选50℃～70℃，进一步优选60℃～70℃，特别优选65℃～70℃。
本发明制备化合物(XII)优选的实施方案，步骤(1)中，反应时间与投料量、反应中使用的溶剂、碱性试剂的种类及其用量和反应温度有关，反应时间较佳的以检测反应完全为止，通常采用薄层色谱、液相色谱或气相色谱进行检测；
步骤(2)中，重结晶拆分所用的时间与化合物(XI)的投料量、溶剂、化合物(XI)与溶剂的比例和结晶的温度有关。
本发明同时提供一种式(IX)所示的化合物的制备方法：
其具体为化合物(VII)首先在脱醇羟基试剂作用下发生脱醇羟基反应生成化合物(IX)；
本发明由化合物(VII)制备化合物(IX)的优选方案，
化合物(VII)首先在脱醇羟基试剂作用下发生脱醇羟基反应生成化合物(IX)；
反应中使用的溶剂没有特别限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂都可以使用，脱醇羟基反应中所用的溶剂选自卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂、亚砜类溶剂和水中的一种或多种；其中，优选二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜和水中的一种或多种；更优选二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和四氢呋喃中的一种或多种；
所述的脱醇羟基试剂选自烷基硅烷/路易斯酸、硼氢化钠或硼氢化钠/路易斯酸；其中优选三甲基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/乙酸、三乙基硅烷/硫酸、三乙基硅烷/三氟化硼、硼氢化钠、硼氢化钠/三氯化铝、硼氢化钠/三氟乙酸、硼氢化钠/乙酸或硼氢化钠/三氟甲磺酸铋；更优选三乙基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/硫酸或三乙基硅烷/三氟化硼；进一步优选三乙基硅烷/三氟乙酸。
本发明由化合物(VII)制备化合物(IX)的优选的实施方案，反应温度没有特别的限制，其中脱醇羟基反应温度：优选-78℃～20℃；更优选-78℃～0℃；进一步优选-40℃～0℃；再进一步优选-20℃～0℃。
本发明由化合物(VII)制备化合物(IX)的优选的实施方案，脱醇羟基反应的时间与投料量、反应中使用的溶剂、脱醇羟基试剂的种类及其用量和反应温度有关，反应时间较佳的以检测反应完全为止，通常采用薄层色谱、液相色谱或气相色谱进行检测。
本发明制备化合物(IX)的优选的实施方案，其中：
脱醇羟基反应中所用的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜和水中的一种或多种；
所述羟基脱保护试剂选自三乙基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/硫酸、三乙基硅烷/三氟化硼、硼氢化钠、硼氢化钠/三氯化铝、硼氢化钠/三氟乙酸或硼氢化钠/三氟甲磺酸铋。
本发明制备化合物(IX)的另一优选的实施方案，其中：
脱醇羟基反应中所用的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿和三氯乙烷中的一种或多种；所述脱醇羟基试剂选自三乙基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/硫酸或三乙基硅烷/三氟化硼；优选三乙基硅烷/三氟乙酸。
本发明同时提供一种式(VII)所示的化合物的制备方法，所述的方法包括以下步骤：
步骤(3)中，将化合物(III)与化合物(IV)发生亲核反应生成化合物(V)；
步骤(4)中，将化合物(V)与化合物(VI)发生亲核反应生成化合物(VII)；
a选自1或2；
b选自1或2；
M1选自Li、Zn或
M2选自Li、Zn或
X选自Cl、Br或I；
R3选自C1～C6烷氧基、C1～C6烷基酰氧基、或优选C1～C4烷氧基、C1～C4烷基酰氧基或
R4和R5各自独立选自H、C1～C6烷氧基或C1～C6烷基，条件是R4和R5不同时为H；优选H、C1～C4烷氧基或C1～C4烷基；
作为选择，R4和R5形成5至7元的饱和杂环，所述的饱和杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子且至少含有1个N；
R6各自独立选自H、C1～C6烷氧基或C1～C6烷基。
本发明的一种优选方案，一种式(VII)所示的化合物的制备方法，所述的方法包括以下步骤：
步骤(3)中包含下列步骤：在溶剂中，化合物(III)与化合物(IV)在发生亲核反应成化合物(V)，所述的溶剂选自芳烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；优选2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、甲苯和二甲苯中的一种或多种，更优选四氢呋喃、正己烷或其组合；进一步优选四氢呋喃；
步骤(4)中包含下列步骤：在溶剂中，化合物(V)与化合物(VI)发生亲核反应生成化合物(VII)，其中所述的溶剂选自芳烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；优选2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、甲苯和二甲苯的一种或多种；更优选四氢呋喃、正己烷或其组合；进一步优选四氢呋喃；
M1选自Li、Zn或优选Zn或
M2选自Li、Zn或优选Zn或
X选自Cl、Br或I；
R3选自
R4选自甲基或乙基；
R5选自甲氧基或乙氧基。
本发明制备化合物(VII)优选的实施方案，反应温度没有特别的限制，其中步骤(3)的反应温度：优选0℃～60℃；更优选10℃～50℃；进一步优选20℃～35℃；再进一步优选25℃～30℃；步骤(4)的反应温度选-20℃～40℃，更优选0℃～30℃，进一步优选10℃～25℃。
本发明制备化合物(VII)优选的实施方案，反应的时间与投料量、反应中使用的溶剂、亲核试剂的种类及其用量和反应温度有关，反应时间较佳的以检测反应完全为止，通常采用薄层色谱、液相色谱或气相色谱进行检测。
本发明制备化合物(VII)优选的实施方案，其中：
步骤(3)中包含下列步骤：在溶剂中，化合物(III)与化合物(IV)发生格氏反应生成化合物(V)，所述的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、甲苯和二甲苯的一种或多种；
步骤(4)中包含下列步骤：在溶剂中，化合物(V)与化合物(VI)发生格氏反应生成化合物(VII)，所述的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、甲苯和二甲苯的一种或多种；
M1选自
M2选自
X选自Cl、Br或I；
R3选自
R4选自甲基或乙基；
R5选自甲氧基或乙氧基。
本发明同时提供另一种式(VII)所示的化合物的制备方法，所述的方法包括以下步骤：
步骤(5)中，将化合物(III)与化合物(VI)发生亲核反应生成化合物(VIII)；
步骤(6)中，将化合物(VIII)与化合物(IV)发生亲核反应生成化合物(VII)；
a选自1或2；
b选自1或2；
M1选自Li、Zn或
M2选自Li、Zn或
X选自Cl、Br或I；
R3选自C1～C6烷氧基、C1～C6烷基酰氧基、或优选C1～C4烷氧基、C1～C4烷基酰氧基或
R4和R5各自独立选自H、C1～C6烷氧基或C1～C6烷基，条件是R4和R5不同时为H；优选H、C1～C4烷氧基或C1～C4烷基；
作为选择，R4和R5形成5至7元的饱和杂环，所述的饱和杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子且至少含有1个N；
R6各自独立选自H、C1～C6烷氧基或C1～C6烷基。
本发明优选方案，提供一种式(VII)所示的化合物的制备方法，所述的方法包括以下步骤：
步骤(5)中包含下列步骤：在溶剂中，化合物(III)与化合物(VI)在发生亲核反应生成化合物(VIII)，所述的溶剂选自芳烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；优选2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、甲苯和二甲苯中的一种或多种；更优选四氢呋喃、正己烷或其组合；进一步优选四氢呋喃；
步骤(6)中包含下列步骤：在溶剂中，将化合物(VIII)与化合物(IV)发生亲核反应生成化合物(VII)，所述的溶剂选自芳烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；优选2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、甲苯和二甲苯中的一种或多种；更优选四氢呋喃、正己烷或其组合；进一步优选四氢呋喃；
M1选自Li、Zn或优选Zn或
M2选自Li、Zn或优选Zn或
X选自Cl、Br或I；
R3选自
R4选自甲基或乙基；
R5选自甲氧基或乙氧基。
本发明制备化合物(VII)优选的实施方案，应的时间与投料量、反应中使用的溶剂、亲核试剂的种类及其用量和反应温度有关，反应时间较佳的以检测反应完全为止，通常采用薄层色谱、液相色谱或气相色谱进行检测。
本发明制备化合物(VII)优选的实施方案，其中：
步骤(5)中包含下列步骤：在溶剂中，化合物(III)与化合物(VI)发生格氏反应生成化合物(VIII)，所述的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、甲苯和二甲苯的一种或多种；
步骤(6)中包含下列步骤：在溶剂中，化合物(VIII)与化合物(IV)发生格氏反应生成化合物(VII)，所述的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、甲苯和二甲苯的一种或多种；
M1选自
M2选自
X选自Cl、Br或I；
R3选自
R4选自甲基或乙基；
R5选自甲氧基或乙氧基。
本发明同时提供一种式(III)所示的化合物的制备方法：
化合物(II)与羧酸衍生化试剂反应生成化合物(III)；
其中，R3的定义如前所述；
所述的羧酸衍生化试剂选自C1～C6低级醇、C1～C6酸酐、C1～C6酰氯、5至7元的饱和氮杂环、或所述的饱和氮杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
R4和R5各自独立选自H、C1～C6烷氧基或C1～C6烷基，条件是R4和R5不同时为H；
作为选择，R4和R5形成5至7元的饱和杂环，所述的饱和杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子且至少含有1个N；
R6各自独立选自H、C1～C6烷氧基或C1～C6烷基。
本发明由化合物(II)制备化合物(III)的优选方案，其中：
化合物(II)与羧酸衍生化试剂反应生成化合物(III)；
R3的定义如前所述；
所述的羧酸衍生化试剂选自C1～C4低级醇、C1～C4酸酐、C1～C4酰氯或被1至2个选自C1～C4烷基或C1～C4烷氧基取代的胺；优选甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸酐、乙酰氯、丙酰氯、甲胺、乙胺、N-甲基乙胺、二甲胺或N,O-二甲基羟胺；其中优选N,O-二甲基羟胺；
反应中使用的溶剂没有特别限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂都可以使用，反应中的溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂、氯代烷烃类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种；其中，优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、甲醇、乙醇和乙腈中的一种或多种；更优选四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷和三氯乙烷和中的一种或多种。本发明提供一种式(I)所示的化合物的制备方法，所述的方法包括以下步骤：
步骤(7)中，在溶剂中，化合物(II)与羧酸衍生化试剂发生亲核反应生成化合物(III)；
化合物(VII)可通过两种方法制备得到，第一种方法是经过步骤(8)和(9)制备得到化合物(VII)，具体为：步骤(8)中，溶剂中，化合物(III)与化合物(IV)发生格氏反应生成化合物(V)；步骤(9)中，溶剂中，化合物(V)与化合物(VI)发生格氏反应生成化合物(VII)；
第二种方法是经过步骤(10)和(11)制备得到化合物(VII)，具体特征为：步骤(10)中，在溶剂中，化合物(III)与(VI)发生格氏反应生成化合物(VIII)；步骤(11)中，在溶剂中，化合物(VIII)与化合物(IV)发生氏反应生成化合物(VII)；
步骤(12)中，在溶剂中，化合物(VII)在脱醇羟基试剂作用下发生脱醇羟基反应生成化合物(IX)；
步骤(13)中，在溶剂中，化合物(IX)与化合物(X)在碱性试剂的作用下发生反应生成化合物(XI)；
步骤(14)中，在溶剂中，化合物(XI)通过重结晶拆分得到非对映异构体化合物(XII)；
步骤(15)中，在溶剂中，化合物(XII)在碱性试剂条件下发生水解反应生成化合物(I)；
a选自1或2；
b选自1或2；
M1选自Li、Zn或
M2选自Li、Zn或
X选自Cl、Br或I；
R1选自C6～C10芳基或5至14元杂芳基，且所述的芳基或杂芳基任选进一步被0至5个选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取代，所述的杂芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；优选苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、3-溴苯基、呋喃-2-基、2-甲基呋喃-4-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基；更优选苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基或3-甲基苯基；进一步优选苯基、萘-1-基或萘-2-基；特别优选苯基；
R2选自C1～C4烷基；优选甲基、乙基、异丙基或丙基；更优选甲基、乙基或异丙基；进一步优选甲基或乙基；
R3选自C1～C6烷氧基、C1～C6烷基酰氧基、或优选C1～C4烷氧基、C1～C4烷基酰氧基或
R4和R5各自独立选自H、C1～C6烷氧基或C1～C6烷基，条件是R4和R5不同时为H；优选H、C1～C4烷氧基或C1～C4烷基，更优选甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
作为选择，R4和R5形成5至7元的饱和杂环，所述的饱和杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子且至少含有1个N；
R6各自独立选自H、C1～C6烷氧基或C1～C6烷基。
其中本发明制备化合物(I)进一步优选的方案为：
各取代基的定义与上述由化合物(II)制备化合物(I)一致；
步骤(7)中，在溶剂中，化合物(II)与羧酸衍生化试剂发生亲核反应生成化合物(III)，优选溶剂选自四氢呋喃或二氯甲烷，优选羧酸衍生化试剂选自N,O-二甲基羟胺；
化合物(VII)可通过两种方法制备得到，第一种方法是经过步骤(8)和(9)制备得到化合物(VII)，具体为：步骤(8)中，溶剂中，化合物(III)与化合物(IV)发生格氏反应生成化合物(V)，所述的溶剂选自2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯和二甲苯中的一种或多种，优选四氢呋喃；步骤(9)中，溶剂中，化合物(V)与化合物(VI)发生格氏反应生成化合物(VII)，所述的溶剂选自2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯和二甲苯中的一种或多种，优选四氢呋喃；
第二种方法是经过步骤(10)和(11)制备得到化合物(VII)，具体为：步骤(10)中，在溶剂中，化合物(III)与(VI)发生格氏反应生成化合物(VIII)，所述的溶剂选自2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯和二甲苯中的一种或多种，优选四氢呋喃；步骤(11)中，在溶剂中，化合物(VIII)与化合物(IV)发生氏反应生成化合物(VII)，所述的溶剂选自2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯和二甲苯中的一种或多种，优选四氢呋喃；
步骤(12)中，在溶剂中，化合物(VII)在脱醇羟基试剂作用下发生脱醇羟基反应生成化合物(IX)，所述的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或多种，优选二氯甲烷；所述的脱醇羟基试剂选自三甲基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/硫酸、三乙基硅烷/三氟化硼，优选三乙基硅烷/三氟乙酸；
步骤(13)中，在溶剂中，化合物(IX)与化合物(X)在碱性试剂的作用下发生反应生成化合物(XI)，所述的溶剂选自四氢呋喃、正戊烷、正己烷和正庚烷中的一种或多种，所述的碱性试剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或其组合，优选三乙胺；
步骤(14)中，在溶剂中，化合物(XI)通过重结晶拆分得到非对映异构体化合物(XII)，所述的溶剂选自异丙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷和石油醚中的一种或多种，优选正庚烷；
步骤(15)中，在溶剂中，化合物(XII)在碱性试剂条件下发生水解反应生成化合物(I)，所述的溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醇、甲醇和水中的一种或多种，优选1,4-二氧六环、水或其组合，所述的碱性试剂选自氢氧化钾、碳酸铯、氢氧化钠、碳酸钾或磷酸钾，优选氢氧化钠。
本发明提供一种式(V)和(III)所示的化合物：
R3选自C1～C6烷氧基、C1～C6烷基酰氧基、或优选C1～C4烷氧基、C1～C4烷基酰氧基或
R4和R5各自独立选自H、C1～C6烷氧基或C1～C6烷基，条件是R4和R5不同时为H；优选H、C1～C4烷氧基或C1～C4烷基，更优选，更优选甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
作为选择，R4和R5形成5至7元的饱和杂环，所述的饱和杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子且至少含有1个N；
R6各自独立选自H、C1～C6烷氧基或C1～C6烷基。
本发明的详细说明：
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、氮或卤素均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被1至5个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl。
“芳基”是指6至14元全碳单环或稠和多环基团，具有共轭的π电子体系的多环基团，优选6至10元芳香环，其非限制性实施例包括苯基和萘基。
“杂芳基”是指5至14元芳香环，且含有1至3个选自N、O或S杂原子组成，优选5至10元芳香环，杂芳基的非限制性实施例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并吡啶和吡咯并吡啶等。
“饱和杂环”是指取代的或未取代的饱和环，且包含1至3个选自N、O或S的杂原子，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态氧化态。非限制性实施例包括哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基和四氢吡喃基。所述的饱和的杂环基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基、羟基烷基、烷氧基的取代基所取代。
“烷基”是指1至8个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体。
“烷氧基”是指-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。
“醇类溶剂”是指分子结构中含有羟基的溶剂，非限制性实施例包括乙二醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇、仲戊醇、3-戊醇、异戊醇、特戊醇、正己醇和环己醇等。
“醚类溶剂”是指分子结构中醚键的溶剂，非限制性实施例包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二异丙醚、乙基丁基醚、二丁醚、二戊醚、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚和苯甲醚等。
“芳烃类溶剂”是指分子结构中含有芳环的溶剂，非限制性实施例包括苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯和邻二氯苯等。
“卤代烷烃类溶剂”是指分子结构中含有卤素(氟、氯、溴、碘)的烷烃溶剂，非限制性实施例包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氯化碳、五氯己烷、1-氯丁烷和三溴甲烷等。
“烷烃类溶剂”是指分子结构中只含有烷烃的溶剂，非限制性实施例包括正己烷、正庚烷、正辛烷、正戊烷、环己烷和环庚烷等。
“酯类溶剂”是指分子结构中含有羧酸酯的溶剂，非限制性实施例包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯、三乙酸甘油酯、乙酰乙酸乙酯、乙酸异戊酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸正丙酯、乙酸正戊酯、乙酸甲酯、乙酸仲丁酯、甲酸丁酯、甲酸丙酯、甲酸正戊酯和碳酸二乙酯等。
“酮类溶剂”是指分子结构中含有酮羰基的溶剂，非限制性实施例包括丙酮、丁酮、苯乙酮、甲基异丁基酮、2,6-二甲基-2,5-庚二烯-4-酮、3,5,5-三甲基-2-环己烯酮和异丙叉丙酮等。
“腈类溶剂”是指分子结构中含有氰基的溶剂，非限制性实施例包括乙腈、丙腈、丁腈和苯乙腈等。
“酰胺类溶剂”是指分子结构中含有酰胺的溶剂，非限制性实施例包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、六甲基磷酰胺和N-甲基吡咯烷酮等。
“亚砜类溶剂”是指分子结构中含有亚硫酰基的溶剂，非限制性实施例包括二甲基亚砜。
“羧酸类溶剂”是指分子结构中含有羧基的溶剂，非限制性实施例包括乙酸。
“羧酸衍生化试剂”是指能够与羧酸反应生成羧酸衍生物的试剂，包括但不限于C1～C6低级醇、C1～C6酸酐、C1～C6酰氯、5至7元的饱和氮杂环。所述的羧酸衍生物选自羧酸酰氯、羧酸酯、羧酸酸酐或羧酸酰胺。所述羧酸酰胺包括但不限于含有取代的或者未取代的如下基团的化合物：当被取代时，任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、氰基、硝基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。
“脱醇羟基试剂”是指是指能够与醇羟基反应使醇羟基生成氢的试剂，非限制性实施例包括烷基硅烷/路易斯酸、硼氢化钠和硼氢化钠/路易斯酸。
“路易斯酸”是指可接受一个电子对的化合物。非限制性实施例包括甲酸、三氟乙酸、乙酸、氯化氢、硫酸、三氟化硼、三氯化铝、三氟甲磺酸盐(优选三氟甲磺酸铋)、三氯化铁、二氯化锌和四氯化锡。
“烷基硅烷”是指被1～4个相同或不同烷基取代的甲硅烷(SiH4)，所述的烷基选自C1～10支链或支链烷基，所述烷基非限制性实施例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。
化学结构式中的波浪线表示该化学键所连接的原子为手性原子，该结构式所代表的物质为各种立体构型的化合物的任一比例混合物。
附图说明
图1为化合物[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯(化合物9)的X-射线衍射图谱。
具体实施方式
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(BrukerAvanceIII400和BrukerAvance300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent6120B(ESI)和Agilent6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(ZorbaxSB-C18100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，室温为20℃～30℃。
实施例中无特殊说明，M表示摩尔每升。
实施例1：2-羟基-3-异丙基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(化合物2)
2-hydroxy-3-isopropyl-N-methoxy-N-methylbenzamide
氮气流保护下，2L反应瓶中加入2-羟基-3-异丙基苯甲酸(化合物1)(100.0g，0.55mol)、干燥四氢呋喃(1.2L)，冷却降温至0～5℃。加入固体N,N'-羰基二咪唑(178.0g，1.11mol)，保持0～5℃，加毕继续搅拌3小时。0～5℃下依次加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(108.3g，1.11mol)、二异丙基乙胺(157.8g，1.22mol)，加毕，缓慢升至室温，反应过夜。反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取后，有机相依次用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩后，残余物用硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝15:1)纯化，得到标题产物2-羟基-3-异丙基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(化合物2)(92.7g，淡黄色油状物)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.30(s,1H),7.74(dd,1H),7.31(dd,1H),6.80(t,1H),3.64(s,3H),3.40(s,3H),1.24(dd,6H)。
MSm/z(ESI):224.2[M+H]+,246.1[M+Na]+。
实施例2：环丙基(2-羟基-3-异丙基苯基)甲基酮(化合物3)
cyclopropyl(2-hydroxy-3-isopropylphenyl)methanone
氮气保护下，2L反应瓶中加入2-羟基-3-异丙基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(化合物2)(54.0g，0.24mol)、四氢呋喃(540mL)，冷却降温至0℃。滴加1mol/L环丙基溴化镁四氢呋喃溶液(847mL，0.85mol)，约60分钟加完，再缓慢升至室温，反应过夜。反应液滴加入10～15℃的饱和氯化铵溶液中，搅拌20分钟后，用乙酸乙酯萃取水相，有机相依次用1M盐酸溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚)纯化，得到标题产物环丙基(2-羟基-3-异丙基苯基)甲基酮(化合物3)(22g，淡黄色液体)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ12.91(s,1H),7.83(dd,1H),7.42(dd,1H),6.89(t,1H),3.39(m,1H),2.71(m,1H),1.29(m,2H),1.25～1.23(d,6H),1.08(m,2H)。
MSm/z(ESI):205.2[M+H]+,227.1[M+Na]+。
实施例3：2-(1-环丙基-1-羟基乙基)-6-异丙基苯酚(化合物4)
2-(1-cyclopropyl-1-hydroxyethyl)-6-isopropylphenol
氮气保护下，100mL反应瓶中加入3.0M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(24.5mL，0.07mol)和四氢呋喃(10mL)，冷却降温至10℃。控温10～15℃滴加环丙基(2-羟基-3-异丙基苯基)甲基酮(化合物3)(5.0g，0.02mol)的四氢呋喃(25mL)溶液，约30分钟加完。继续低温搅拌30分钟后，升至室温反应19小时。反应液滴加入饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取水相后，有机相依次用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，残余物硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝19:1)纯化，得到标题产物2-(1-环丙基-1-羟基乙基)-6-异丙基苯酚(化合物4)(4.9g，红棕色液体)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(s,1H),7.12(dd,1H),7.06(dd,1H),6.79(t,1H),3.42～3.32(m,1H),2.28(s,1H),1.49(s,3H),1.41(m,1H),1.24(m,6H),0.68～0.61(m,1H),0.53～0.46(m,2H),0.40～0.33(m,1H)。
MSm/z(ESI):219.1[M-H]+。
实施例4：2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚(化合物5)
2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenol
氮气保护下，100mL反应瓶中加入2-(1-环丙基-1-羟基乙基)-6-异丙基苯酚(化合物4)(2.2g，10mmol)，二氯甲烷(22mL)。冷却降温至-40℃，滴加三乙基硅烷(2.32g，10mmol)，搅拌30分钟后，滴加三氟乙酸(9.12g，80mmol)，加毕，保持-30℃继续反应两小时后，升至室温，停止反应。反应液依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤。有机相中加入三水合四丁基氟化铵(1.58g,5mmol)搅拌过夜。反应液依次用水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚)纯化，得到标题产物2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚(化合物5)(1.2g，无色液体)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(dd,1H),7.06(dd,1H),6.93～6.86(t,1H),4.91(s,1H),3.16(hept,1H),2.50(m,1H),1.30(d,3H),1.28～1.24(m,6H),1.11～1.00(m,1H),0.61～0.53(m,1H),0.50～0.41(m,1H),0.27～0.13(m,2H)。
MSm/z(ESI):203.2[M-H]-。
实施例5：1-(2-羟基-3-异丙基苯基)乙酮(化合物6)
1-(2-hydroxy-3-isopropylphenyl)ethanone
2L反应瓶中加入2-羟基-3-异丙基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(化合物2)(81g，0.36mol)和四氢呋喃(1.6L)，氮气保护下，冷却降温至-5～5℃。滴加3.0M甲基氯化镁的四氢呋喃(423mL，1.27mol)溶液。保持-5～5℃搅拌30分钟后，室温反应17小时。保持0～5℃，将反应液滴入饱和氯化铵水溶液中，再用石油醚萃取。合并有机相，依次用1M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩后，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚)纯化，得标题产物1-(2-羟基-3-异丙基苯基)乙酮(化合物6)(9.2g，黄色油状物)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ12.68(s,1H),7.59(dd,1H),7.42(dd,1H),6.91～6.82(m,1H),3.39(hept,1H),2.63(s,3H),1.24(d,6H)。
MSm/z(ESI):179.1[M-H]-。
实施例6：2-(1-环丙基-1-羟基乙基)-6-异丙基苯酚(化合物4)
2-(1-cyclopropyl-1-hydroxyethyl)-6-isopropylphenol
2L反应瓶中加入1.0M环丙基溴化镁的四氢呋喃溶液(84.2mL，0.084mol)，氮气保护下，冷却降温至-5～5℃。滴加1-(2-羟基-3-异丙基苯基)乙酮(化合物6)(5.0g，0.028mol)的四氢呋喃(25mL)溶液，加毕，保持0±5℃搅拌30分钟后，室温反应22小时。在0～5℃下，将反应液滴入饱和氯化铵水溶液中淬灭，用石油醚萃取，合并有机相，依次用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩后，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚(v:v)＝1:20)纯化，得标题产物2-(1-环丙基-1-羟基乙基)-6-异丙基苯酚(化合物4)(3.7g，棕黄色油状物)。
MSm/z(ESI):219.1[M-H]-。
实施例7：[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(化合物7)
[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl]N-[(1R)-1-phenylethyl]carbamate
向反应瓶中加入2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚(化合物5)(155.7g，0.76mol)和正庚烷(778.5g)，滴加三乙胺(38.5g，0.38mol)，搅拌均匀后加入(1R)-1-苯乙基异氰酸酯(162.00g，1.10mol)，加热至28℃～32℃搅拌反应72小时，过滤，滤饼用正庚烷洗涤后，得到白色固体状的[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(化合物7)(150.0g，HPLC:89.56％)。
MSm/z(ESI):352.5[M+1]+。
实施例8：[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯(化合物8)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl]N-[(1R)-1-phenylethyl]carbamate
将[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(化合物7)(46.9g，0.13mol，由实施例7制备得到)用正庚烷结晶1次，过滤，得到白色粉末状的[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(化合物8)(34.85g，实施例7与实施例8两步总产率：23.26％，HPLC:92.36％,chiral-HPLC:99.93％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45～7.01(m,8H),5.27(d,1H),4.91(dd,1H),3.15～2.86(m,1H),2.08(s,1H),1.55(d,3H),1.33～0.86(m,10H),0.49(s,1H),0.31(s,1H),0.15～-0.04(m,2H)。
实施例9：2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚(化合物9)
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol
将[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(化合物8)(120g，0.34mol)溶于1,4-二氧六环(780mL)中，加入1.0M的氢氧化钠溶液(780mL)，氮气保护，加热至80℃～85℃反应2小时后，反应结束。反应液冷却至室温，加入水，用石油醚萃取2次，合并有机相，依次用1M的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物减压蒸馏得到淡黄色液体状的2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚(化合物9)(55g，产率：78.85％，HPLC：99.70％，chiral-HPLC：99.82％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(m,2H),6.89(t,1H),4.91(s,1H),3.15(dd,1H),2.49(m,1H),1.35～1.19(m,9H),1.10～0.98(m,1H),0.55(m,1H),0.50～0.41(m,1H),0.19(m,2H)。
实施例10：[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯(化合物8)的X-射线单晶衍射测试
取10mg[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯(化合物8，由实施例8制备得到)溶于甲醇中，加热溶清后，静置数天，有单晶晶体析出，抽滤洗涤，干燥后待单晶检测。
选取大小为0.30mm×0.20mm×0.20mm的无色片状单晶粘合于玻璃丝上，衍射实验用晶体为三斜晶系，空间群为P1，晶胞参数：a＝5.3665(3)，b＝10.3493(11)，α＝97.598(9)°，β＝96.660(7)°，γ＝90.165(6)°，晶胞体积 不对称单元数为Z＝2。在Xcalibur四圆单晶衍射仪上于293.15K用MoKα射线(λ＝0.7107,射线管管压：50kv，管流：40ma)收集衍射强度数据，晶体与CCD探测器间的距离D＝45mm，扫描方式：2θ(6.32°<θ<52.744°)，总共收集到8385个衍射点(-6≤h≤6,-12≤k≤12,-21≤l≤23)，其中独立衍射点为5645个[Rint＝0.0372,Rsigma＝0.0588]。晶体衍射强度数据的采集和还原使用了衍射仪配套软件：CrysAlisPro，晶体结构解析使用了Olex2和SHElXS-13(直接法)，对全部原子的坐标以及各向异性参数用SHElXL-13精修(偏最小二乘法)。最终获得的晶体结构其残差因子R1＝0.0850,wR2＝0.2088[I>＝2σ(I)]，R1＝0.1115,wR2＝0.2405[alldata]，S＝1.064，精修参数480个，约束条件3个。
化合物8的16位碳原子的绝对构型由已知的(R)-(+)-1-苯乙基异氰酸酯引入，故化合物8的16位碳原子的绝对构型为已知的R构型，根据X-射线单晶衍射图谱(图1)显示：C-7的绝对构型与16-C的绝对构型一致，所以也为R构型。由化合物8的绝对构型从而确证了化合物9的C-7的绝对构型为R构型。
实施例11：手性保持实验
化合物8需经过碱性水解反应后获得产物化合物9。进行手性保持实验，证实在碱性水解过程中化合物9未发生C-7处的绝对构型转变。
实验方案：手性纯度为99.88％的化合物9与氢氧化钠水溶液和1,4-二氧六环在85℃加热2小时(此条件较化合物8水解条件剧烈)后，再次进行手性纯度测试，证实化合物9的手性纯度仍为99.88％，与实验前手性纯度一致。此实验结果证实化合物8中C-7的绝对构型与水解终产物化合物9中C-7的绝对构型一致。

Claims (10)

1.一种式(VII)所示的化合物的制备方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤：
步骤(3)中，将化合物(III)与化合物(IV)发生亲核反应生成化合物(V)；
步骤(4)中，将化合物(V)与化合物(VI)发生亲核反应生成化合物(VII)；
a选自1或2；
b选自1或2；
M1选自Li、Zn或
M2选自Li、Zn或
X选自Cl、Br或I；
R3选自C1～C6烷氧基、C1～C6烷基酰氧基、或
R4和R5各自独立选自H、C1～C6烷氧基或C1～C6烷基，条件是R4和R5不同时为H；
作为选择，R4和R5形成5至7元的饱和杂环，所述的饱和杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子且至少含有1个N；
R6各自独立选自H、C1～C6烷氧基或C1～C6烷基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤(3)中包含下列步骤：在溶剂中，化合物(III)与化合物(IV)发生格氏反应生成化合物(V)，所述的溶剂选自2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、甲苯和二甲苯中的一种或多种；
步骤(4)中包含下列步骤：在溶剂中，化合物(V)与化合物(VI)发生格氏反应生成化合物(VII)，其中所述的溶剂选自2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、甲苯和二甲苯中的一种或多种；
M1选自
M2选自
X选自Cl、Br或I；
R3选自
R4选自甲基或乙基；
R5选自甲氧基或乙氧基。
3.一种式(VII)所示的化合物的制备方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤：
步骤(5)中，将化合物(III)与化合物(VI)发生亲核反应生成化合物(VIII)；
步骤(6)中，将化合物(VIII)与化合物(IV)发生亲核反应生成化合物(VII)；
a、b、M1、M2和R3的定义如权利要求1所述。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
步骤(5)中包含下列步骤：在溶剂中，化合物(III)与化合物(VI)在发生格氏反应生成化合物(VIII)，所述的溶剂选自2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、甲苯和二甲苯中的一种或多种；
步骤(6)中包含下列步骤：在溶剂中，将化合物(VIII)与化合物(IV)发生格氏反应生成化合物(VII)，其中所述的溶剂选自2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、甲苯和二甲苯中的一种或多种；
a、b、M1、M2和R3的定义如权利要求2所述。
5.一种式(III)所示的化合物的制备方法，其特征在于：
化合物(II)与羧酸衍生化试剂反应生成化合物(III)；
其中，R3的定义如权利要求1所述；
所述的羧酸衍生化试剂选自C1～C6低级醇、C1～C6酸酐、C1～C6酰氯、5至7元的饱和氮杂环、或所述的饱和氮杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
R4和R5各自独立选自H、C1～C6烷氧基或C1～C6烷基，条件是R4和R5不同时为H；
作为选择，R4和R5形成5至7元的饱和杂环，所述的饱和杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子且至少含有1个N；
R6各自独立选自H、C1～C6烷氧基或C1～C6烷基。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：
所述的羧酸衍生化试剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸酐、乙酰氯、丙酰氯、甲胺、乙胺、N-甲基乙胺、二甲胺或N,O-二甲基羟胺；
反应中的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、甲醇、乙醇和乙腈中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：
所述的羧酸衍生化试剂选自N,O-二甲基羟胺；
反应中的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷和三氯乙烷和中的一种或多种。
8.一种式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤：
步骤(7)中，在溶剂中，化合物(II)与羧酸衍生化试剂发生亲核反应生成化合物(III)；
化合物(VII)可通过两种方法制备得到，第一种方法是经过步骤(8)和(9)制备得到化合物(VII)，具体为：步骤(8)中，在溶剂中，化合物(III)与化合物(IV)发生格氏反应生成化合物(V)；步骤(9)，在溶剂中，化合物(V)与化合物(VI)发生格氏反应生成化合物(VII)；
第二种方法是经过步骤(10)和(11)制备得到化合物(VII)，具体为：步骤(10)中，在溶剂中，化合物(III)与(VI)发生格氏反应生成化合物(VIII)；步骤(11)中，在溶剂中，化合物(VIII)与化合物(IV)发生格氏反应生成化合物(VII)；
步骤(12)中，在溶剂中，化合物(VII)在脱醇羟基试剂作用下发生脱醇羟基反应生成化合物(IX)；
步骤(13)中，在溶剂中，化合物(IX)与化合物(X)在碱性试剂的作用下发生反应生成化合物(XI)；
步骤(14)中，在溶剂中，化合物(XI)通过重结晶拆分得到非对映异构体化合物(XII)；
步骤(15)中，在溶剂中，化合物(XII)在碱性试剂条件下发生水解反应生成化合物(I)；
a、b、M1、M2和R3的定义如权利要求1所述；
R1选自C6～C10芳基或5至14元杂芳基，且所述的芳基或杂芳基任选进一步被0至5个选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取代，所述的杂芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
R2选自C1～C4烷基。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤：
步骤(7)中，在溶剂中，化合物(II)与羧酸衍生化试剂发生亲核反应生成化合物(III)，所述的溶剂选自四氢呋喃或二氯甲烷，所述的羧酸衍生化试剂选自N,O-二甲基羟胺；
化合物(VII)可通过两种方法制备得到，第一种方法是经过步骤(8)和(9)制备得到化合物(VII)，具体特征为：步骤(8)中，在四氢呋喃溶剂中，化合物(III)与化合物(IV)发生格氏反应生成化合物(V)；步骤(9)，在四氢呋喃溶剂中，化合物(V)与化合物(VI)发生格氏反应生成化合物(VII)；
第二种方法是经过步骤(10)和(11)制备得到化合物(VII)，具体特征为：步骤(10)中，在四氢呋喃溶剂中，化合物(III)与(VI)发生格氏反应生成化合物(VIII)；步骤(11)中，在四氢呋喃溶剂中，化合物(VIII)与化合物(IV)发生格氏反应生成化合物(VII)；
步骤(12)中，在溶剂中，化合物(VII)在脱醇羟基试剂作用下发生脱醇羟基反应生成化合物(IX)，所述的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或多种；所述的羟基脱保护试剂选自三乙基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/硫酸或三乙基硅烷/三氟化硼；
步骤(13)中，在溶剂中，化合物(IX)与化合物(X)在碱性试剂的作用下发生反应生成化合物(XI)，所述溶剂为四氢呋喃、正庚烷或其组合；优选所述的碱性试剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或其组合；
步骤(14)中，在溶剂中，化合物(XI)通过重结晶拆分得到非对映异构体化合物(XII)，所述的溶剂选自异丙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷和石油醚中的一种或多种；
步骤(15)中，在溶剂中，化合物(XII)在碱性试剂条件下发生水解反应生成化合物(I)，溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醇、甲醇和水中的一种或多种，所述的碱性试剂选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯、碳酸钾或磷酸钾。
10.式(III)所示的化合物，其特征在于：
R3的定义如权利要求1所述。
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