PL181319B1 - Nowe 1 H-indolo-3-acetamidy i srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Nowe 1 H-indolo-3-acetamidy i srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL181319B1
PL181319B1 PL94303028A PL30302894A PL181319B1 PL 181319 B1 PL181319 B1 PL 181319B1 PL 94303028 A PL94303028 A PL 94303028A PL 30302894 A PL30302894 A PL 30302894A PL 181319 B1 PL181319 B1 PL 181319B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenylmethyl
amino
oxy
indol
oxoethyl
Prior art date
Application number
PL94303028A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicholas J Bach
Robert D Dillard
Susan E Draheim
Robert B Hermann
Richard W Schevitz
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of PL181319B1 publication Critical patent/PL181319B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1 Nowe 1H-indolo-3-acetamidy, którymi s a kwas4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-chloro-1-(fenylometylo)-1H-indol-5-il]oksy]butanowy, kwas 2-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-metylo- 1 -(fenylometylo)-1H-indol-4-il]oksy]octowy, kwas [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-metylo-1-(fenylometylo)-1H-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowy, kwas 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-bromo-1 -(fenylometylo)-1 H-indol-5-il]oksy]butanowy, kwas [4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-(metylotio)-1-(fenylometylo)-1 H-indol-5il[]oksy]butanowy) 5-(4-amino-4-oksobutoksy)-2-(metylotio)-1 -(fenylometylo)-1H-indolo-3-acetamid, kwas 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-1-(fenylometylo)-1 H-indol-5-il]oksy ]butanowy, 2-etylo-5-(4-hydrazyno-4-oksobutoksy)-1-(fenylometylo)-1H-indolo-3-acetamid, kwas 3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-1 -(fenylometylo)-1H-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowy, ester monometylowy kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-1-(fenylometylo)-1H-indo]-5-il]oksy]propylo]fosfonowego, kwas [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-1-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etylo-1H-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowy, sol sodowa kwasu [[3-(2-amino-2-oksoetylo)-1-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-metylo-1H-indol-4-il]oksy)metylo]octowego, sól sodowa kwasu [[3-(2-amino-2-oksoetylo)-1 -([1,1' -bifenyl]-2-ilometylo)-2-metylo-1H-indol-4-il ]]oksy]octowego, kwas [[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-1-(fenylometylo)-1H-indol-4-il]oksy]octowy, kwas 2-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-1-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etylo-1H-indol-4-il]oksy]octowy, 2-cyklopropylo-5-hydroksy-1-(fenylometylo)-1H-indolo-3-acetamid, kwas [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-cyklopropylo-1-(fenylometylo)-1H-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowy, kwas [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-1-(fenylometylo)-1H-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowy, kwas 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-1 -(fenylometylo)-1 H-indol-5-il]oksy]butanowy, kwas 3-[4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-1-(fenylometylo)-1H-indol-5-il]oksy]propano]sulfonowy, ester monometylowy kwasu 3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-bromo-1-(fenylometylo)-1 H-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego, 2-bromo-6-chloro-5-metoksy-1 -(fenylometylo)-1H-indolo-3-acetamid, 2-bromo-6-chloro-5-hydroksy-( fenylometylo)-1H-indolo-3-acetamid, kwas 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-bromo-6-chloro-1-(fenylometylo)-1H-indol-5-il]oksy]butanowy, kw as 3 -[4 -[[3 -(2 -a m in o -2 -o k so ety lo )-6 -ch lo ro -1-(fen y lo m ety lo )-1H -in d o l-5 -il]oksy]propylo]fosfonowy, 4-allilo-2-etylo-5-hydroksy-1 -(fenylometylo)-1H-indolo-3-acetamid, kwas 2-[[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-metylo-1-(fenylometylo)-1H-indol-5-il]oksy]metylo]benzoesowy, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole wyzej wymienionych zwiazków PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe 1 H-indolo-3-acetamidy i środek farmaceutyczny, użyteczne w hamowaniu wydzielania kwasu arachidonowego, którego mediatorem jest sPLA2, np. we wstrząsie toksycznym.
Budowę i właściwości fizyczne fosfolipazy A2 wydzielanej nie przez trzustkę (zwanej dalej sPLA2) opisano szczegółowo w dwóch artykułach, a mianowicie w „Cloning and Recombinant Expression of Phospholipase A2 Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid”, Seilhamer, Jeffrey J., Pruzansky, Waldemar; Vadas, Peter; Plant, Shelley; Miller, Judy A.; Kloss, Jean i Johnson, Lorin K.; The Journal ofBiological Chemistry, Vol. 264, nr 10, wyd. z 5 kwietnia,
181 319 str. 5335-5338,1989 oraz „Structure and Properties of a Humań Non-pancreatic Phospholipase A2”, Kramer, Ruth M.; Hession, Catherine; Johansen, Berit; Hayes, Gretchen; McGray, Paula, Chow, E. Pingchang; Tizard, Richard i Pepinsky, R. Blake; The Journal ofBiological Chemistry, Vol. 264, nr 10, wyd z 5 kwietnia, str. 5768-5775, 1990.
Uważa się, iż sPLA2 jest enzymem limitującym szybkość w kaskadzie kwasu arachidonowego, która hydrolizuje fosfolipidy błony komórkowej. Ważne jest zatem opracowanie związków hamujących wydzielanie kwasów tłuszczowych (np. kwasu arachidonowego), którego mediatorem jest sPLA2. Takie związki byłyby wartościowymi lekami w ogólnym leczeniu stanów wywoływanych i/lub utrzymywanych przez nadprodukcję sPLA2, takich jak wstrząs toksyczny, zespół zaburzeń oddechowych dorosłych, zapalenie trzustki, uraz, astma oskrzelowa, zapalenie spojówek na tle alergii, reumatoidalne zapalenie stawów, itd.
Indolilo-3-podstawione związki, zawierające glioksyloamidowe ugrupowanie funkcyjne opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2825734, który dotyczy sposobu przeprowadzania glioksyloamidów w 3-(2-amino-l-hydroksyetylo)indole.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3271416 opisano alifatyczne indolilo-kwasy jako filtry przeciwsłoneczne i związki pośrednie. Te kwasy mogąbyć -NH2-podstawione (patrz definicja M w zastrz. 1) i muszą być podstawione w pozycji 5 lub 6 zawierającą azot lub siarkę grupą funkcyjną.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2890223 i w artykule „The SynthesisofTryptaminesRelatedtoSerotoanin”,ElliottShaw. J. Am. Chem. Soc. Vol77,1955, str. 4319-4324, opisano kilka pochodnych amidowych kwasów indolooctowych. Związki te stosuje się do wytwarzania 5-niższych alkoksy-tryptamin, przy czym podano, że wywierają one użyteczny wpływ na funkcje mózgu wiązane z działaniem serotoniny.
Wybrane związki typu indoli opisano w literaturze jako leki w leczeniu stanów artretycznych. W opisach patentowych Stanów Zj ednoczonych Ameryki nr 3196162,3242162,3242163 i 3242193 (kolumna 3, wiersze 55-60) opisano alifatyczne indolilo-kwasy oraz ich sole, estry i amidy. Te związki są bardzo zbliżone do takich związków jak indometacyna, zawierają podstawioną grupę benzylową w pozycji 1, a ich korzystne działanie polega, jak podano, na hamowaniu cyklooksygenazy.
W artykule „Some analogs of l-p-Chlorobenzyl-5-methyl-indole-3-acetic Acid”, E. Walton i inni., J. Med. Chem., Vol 11, 1968, str. 1252-1255, opisano wytwarzanie izomerycznego 3 -1 -p-chlorobenzylo-5-metoksy-3-metyłoindolo-2)propionianu metylowego.
W artykule „2-Aryl-3-Indoleacetamides (FGIN-1): ANew Class of Potent and Specific Ligands for the Mitochondrial DBI Receptor (MDR)”, E Romeo i inni, The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 262, nr 3, (str. 971-978), opisano pewne 2-arylo-3-indoloacetamidy, w przypadku których prowadzono badania naukowe nad ich działaniem wobec ośrodkowego układu nerwowego u ssaków.
Istnieje zapotrzebowanie na opracowanie nowych związków, które byłyby skuteczne w leczeniu chorób, na które wpływa sPLA2. To zapotrzebowanie spełniają związki według wynalazku i środek farmaceutyczny według wynalazku.
Nowe związki według wynalazku to nowe lH-indolo-3-acetamidy, którymi są kwas 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-chloro-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]butanowy, kwas 2-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-4-il]oksy]octowy, kwas [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowy, kwas 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-bromo-1 -(fenylometylo)-1 H-indol-5-il]oksy]butanowy, kwas[4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-(metylotio)-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-ił]oksy]butanowy,
5-(4-amino-4-oksobutoksy)-2-(metylotio)-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamid, kwas4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]butanowy, 2-etylo-5-(4-hydrazyno-4-oksobutoksy)-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3 -acetamid,
181 319 kwas 3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowy, ester monometylowy kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo] fosfonowego, kwas [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-1 -[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etylo-1 H-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowy, sól sodowa kwasu [[3-(2-amino-2-oksoetylo)-ł-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-metylo-lH-indol-4-il]oksy]metylo]octowego, sól sodowa kwasu [[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-([l,r-bifenyl]-2-ilometylo)-2-metylo-1 H-indol-4-il]oksy]octowego, kwas [[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-4-il]oksy]octowy, kwas 2-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etylo-lH-indol-4-il]oksy]octowy,
2-cyklopropylo-5-hydroksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamid, kwas [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-cyklopropylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il] oksy]propylo]fosfonowy, kwas [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowy, kwas 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]butanowy, kwas 3-[4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propano] sulfonowy, ester monometylowy kwasu 3-[[3-(2-amido-2-oksoetylo)-2-bromo-l -(fenylometylo)- lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego,
2-bromo-6-chloro-5-metoksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3 -acetamid,
2-bromo-6-chloro-5-hydroksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamid, kwas 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-bromo-6-chloro-l-(fenylometylo)-IH-indol5-il]oksy]butanowy, kwas 3-[4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-6-chloro-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il] oksy]propylo]fosfonowy,
4-allilo-2-etylo-5-hydroksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamid, kwas 2-[[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]metylo]benzoesowy, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole wyżej wymienionych związków.
Według wynalazku środek farmaceutyczny, zawierający substancję czynną i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzuje się tym, że jako substancję czynną zawiera związek wybrany z grupy zawierającej kwas 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-chloro-1 -(fenylometylo)-1 H-indol-5-il]oksy]butanowy, kwas 2-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-4-il]oksy]octowy, kwas [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowy, kwas 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-bromo-1 -(fenylometylo)-1 H-indol-5-il]oksy]butanowy, kwas [4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-(metylotio)-l-(fenylometylo)-lH-indol-5- i 1] oksy]butanowy,
5-(4-amino-4-oksobutoksy)-2-(metylotio)-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamid, kwas 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-1 -(fenylometylo)-1 H-indol-5-il]oksy]butanowy, 2-etylo-5-(4-hydrazyno-4-oksobutoksy)-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3 -acetamid, kwas 3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-1 -(fenylometylo)-1 H-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowy, ester monometylowy kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-l -(fenylometylo)- lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego, kwas [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etylo-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowy,
181 319 sól sodowa kwasu [[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-metylo-lH-indol-4-il]oksy]metylo]octowego, sól sodowa kwasu [[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-([l,r-bifenyl]-2-ilometylo)-2-metylo-lH-indol-4-il]oksy]octowego, kwas [[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-1 -(fenylometylo)-1 H-indol-4-il]oksy]octowy, kwas 2-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etylo-lH-indol-4-il]oksy]octowy,
2-cyklopropylo-5-hydroksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamid, kwas [3- [[3 -(2-amino-2-oksoetylo)-2-cyklopropylo-1 -(fenylometylo)-1 H-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowy, kwas [3 - [[3 -(2-amino-2-oksoetylo)-1 -(fenylometylo)-1 H-indol-5 -il]oksy]propylo]fosfonowy, kwas 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]butanowy, kwas 3-[4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propano] sulfonowy, ester monometylowy kwasu 3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-bromo-l-(fenylometylo)-1 H-indol-5-il]oksy]propy lo]fosfonowego,
2-bromo-6-chloro-5 -metoksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo- 3 -acetamid,
2-bromo-6-chloro-5-hydroksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamid, kwas 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-bromo-6-chloro-l-(fenylometylo)-lH-indoł-5-il] oksy]butanowy, kwas 3-[4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-6-chloro-1 -(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowy,
4-allilo-2-etylo-5 -hydroksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3 -acetamid, kwas 2-[[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]metylo]benzoesowy, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole wyżej wymienionych związków.
Poniżej zestawiono związki i odpowiadające im wzory kwas 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-chloro-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]butanowy o wzorze 1, kwas 2-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-metylo-1 -(fenylometylo)-1 H-indol-4-il]oksy]octowy o wzorze 2, kwas [3- [[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-metylo-1 -(fenylometylo)-1 H-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowy o wzorze 3, kwas 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-bromo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]butanowy o wzorze 4, kwas [4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-(metylotio)-1 -(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]butanowy o wzorze 5,
5-(4-amino-4-oksobutoksy)-2-(metylotio)-1-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamid o wzorze 6, kwas 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-l-(fenylometylo)-1H-indol-5-il]oksy]butanowy o wzorze 7,
2-etylo-5-(4-hydrazyno-4-oksobutoksy)-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamid o wzorze 8, kwas 3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-l-(fenylometylo)-1 H-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowy o wzorze 9, ester monometylowy kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-l -(fenylometylo)- lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego o wzorze 10, kwas [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etyło-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowy o wzorze 11, sól sodowa kwasu [[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-metylo-lH-indol-4-il]oksy]metylo]octowego o wzorze 12, sól sodowa kwasu [[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-([l,r-bifenyl]-2-ilometylo)-2-metylo-lH-indol-4-il]oksy]octowego o wzorze 13,
181 319 kwas [[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-4-il]oksy]octowy o wzorze 14, kwas 2-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etylo-lH-indol-4-il]oksy]octowy o wzorze 15,
2-cyklopropylo-5-hydroksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamid o wzorze 16, kwas [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-cyklopropylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowy o wzorze 17, kwas [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowy o wzorze 18, kwas 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]butanowy o wzorze 19, kwas 3-[4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propano]sulfonowy o wzorze 20, ester monometylowy kwasu 3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-bromo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego o wzorze 21,
2-bromo-6-chloro-5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamid o wzorze 22, 2-bromo-6-chloro-5-hydroksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamid o wzorze 23, kwas 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-bromo-6-chloro-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]butanowy o wzorze 24, kwas 3-[4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-6-chloro-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowy o wzorze 25,
4-allilo-2-etylo-5-hydroksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamid o wzorze 26, kwas 2-[[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]metylo]benzoesowy o wzorze 27.
Gdy związki według wynalazku zawierają kwasowe lub zasadowe grupy funkcyjne, można z nich wytworzyć różne sole, które wykazująlepsząrozpuszczalność w wodzie i lepsząużyteczność fizjologiczną od związków macierzystych. Przykładami farmaceutycznie dopuszczalnych soli według wynalazku są, lecz nie wyłącznie, sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, takie jak sole litowe, sodowe, potasowe, wapniowe, magnezowe, glinowe, itp. Sole wygodnie wytwarza się z wolnego kwasu podziaławszy na roztwór tego kwasu zasadą lub poddawszy ten kwas działaniu żywicy jonowymiennej.
Definicją farmaceutycznie dopuszczalnych soli są także objęte stosunkowo nietoksyczne addycyjne sole związków według wynalazku z nieorganicznymi i organicznymi zasadami, np. sole amonowe, IV-rzędowe sole amoniowe i sole zawierające kationy amin pochodzące z zasad zawierających azot (np. z glukozaminy, morfoliny, choliny lub dietyloaminy) o dostatecznej zasadowości na to, by utworzyć sole ze związkami według wynalazku (patrz np. S. M. Berge i inni, „Pharmaceutical Salts”, J. Phar. Sci., 66:1-19 (1977)). Ponadto grupa zasadowa lub grupy zasadowe obecne w związkach według wynalazku mogą wchodzić w reakcje z odpowiednimi kwasami organicznymi lub nieorganicznymi, tworząc takie sole jak octan, benzenosulfonian, benzoesan, wodorowęglan, wodorosiarczan, wodorowinian, boran, bromek, kamzylan, węglan, chlorek, klawulanian, cytrynian, chlorek, edetan, edizylan, estolan, ezylan, fluorek, fumaran, gluceptanian, glukonian, glutaminian, glikoliloarsanilan, heksylorezorcynian, hydroksynaftoesan, jodek, izotionian, mleczan, laktobionian, laurynian, jabłczan, malzeanian, migdalan, mezylan, metylobromek, metyloazotan, metylosiarczan, śluzan, napsylan, azotan, oleinian, szczawian, palmitynian, pantotenian, fosforan, poligalakturonian, salicylan, stearynian, podoctan, bursztynian, sól taniny, tosylan, trifluorooctan, trifluorometanosulfonian i walerianian.
Niektóre związki według wynalazku mogą zawierać jedno lub większą liczbę centrów chiralnych, a zatem mogą istnieć w postaciach optycznie czynnych. Podobnie, gdy związki według wynalazku zawierają grupę alkenylowąlub alkenylenową, istnieje możliwość wystąpienia izomerii cis-trans. Zakresem wynalazku sąobjęte izomery R i S, w tym mieszaniny racemiczne, oraz izomery cis i trans i ich mieszaniny. Dodatkowe asymetryczne atomy węgla mogą się znajdować w grupie podstawnikowej, takiej jak alkil. Wszystkie takie izomery oraz ich mieszaniny sąobjęte zakresem wynalazku. Gdy istnieje zapotrzebowanie na konkretny stereoizomer, można go wytworzyć znanymi sposobami, drogą reakcji stereospecyficznych z użyciem związków wyjściowych, zawierających centra asymetrii i zostały już rozdzielone, względnie metodami prowadzącymi do otrzymania mieszanin stereoizomerów, które następnie rozdziela się w znany sposób.
Jak już wspomniano, związki według wynalazku są użyteczne w hamowaniu wydzielania kwasów tłuszczowych, np. kwasu arachidonowego, pod wpływem sPLA2. Określenie „hamowanie” oznacza zapobieganie wydzielaniu się kwasów tłuszczowych pod wpływem sPL A2 lub terapeutycznie znaczące zmniejszanie takiego wydzielania pod działaniem hydrazydów kwasów 1 H-indolo-3-octowych.
Korzystne nowe związki według wynalazku najkorzystniej stosuje się w sposobie hamowania wydzielania kwasów tłuszczowych mediowanego przez sPLA2.
Konkretna dawka związku podawana profilaktycznie lub terapeutycznie zależy oczywiście od danego przypadku, np. od konkretnego podawanego związku, drogi podawania i leczonego stanu. Typowa dawka dzienna to dawka nietoksyczna, wynosząca około 0,01-50 mg substancji czynnej na 1 kg wagi ciała.
Związki można podawać różnymi drogami, w tym doustnie, w postaci aerozoli, doodbytniczo, przez skórę, dożylnie, domięśniowo i donosowo.
Preparaty środków farmaceutycznych według wynalazku wytwarza się przez połączenie (np. zmieszanie) terapeutycznie skutecznej ilości związku według wynalazku i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika lub rozcieńczalnika tej substancji. Związki według wynalazku korzystnie podaj e się w postaci takich preparatów.
Zawartość substancji czynnej w preparacie wynosi 0,1 -99,9% wagowych. Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne” oznacza, że nośniki, rozcieńczalniki lub zarobki muszą być mieszalne z innymi składnikami preparatu i nieszkodliwe dla pacjenta.
Preparaty środków farmaceutycznych według wynalazku wytwarza się znanymi sposobami i z użyciem łatwo dostępnych składników. Substancję czynną zazwyczaj miesza się z nośnikiem lub umieszcza się ją w nośniku, który może mieć postać kapsułki, saszetki, papierka lub innego pojemnika. Gdy nośnik służy jako rozcieńczalnik, może mieć on postać substancji stałej, półstałej lub ciekłej, działającej jako podłoże. Preparaty mogą mieć formę tabletek, pigułek, proszków, pastylek podjęzykowych, eliksirów, suspensji, emulsji, roztworów, syropów, aerozoli (w stałym lub ciekłym środowisku) lub maści, zawierających np. do 10% wagowych substancji czynnej.
Tabletki do podawania doustnego mogą zawierać odpowiednie zarobki, takie jak węglan wapniowy, węglan sodowy, laktoza i fosforan wapniowy, a także środki dezintegrujące, takie jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy i/lub spoiwa, np. żelatynę lub gumę arabską, i środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezowy, kwas stearynowy i talk.
Działanie fizjologiczne związków i środków farmaceutycznych według wynalazku potwierdziły wyniki niżej opisanych prób.
Próba A. W celu identyfikacji i oceny inhibitorów rekombinantowej ludzkiej fosfolipazy A2 zastosowano niżej opisany test chromogeniczny, zmodyfikowany dla potrzeb skriningu wielkoobjętościowego na płytkach do mikromiareczkowania o 96 zagłębieniach. Ogólny opis metody testowej podano w artykule „Anałysis of Humań Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles: Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for Microtiterplate Reader”, Laurę J. Reynolds, Lori L. Hughes i Edward A. Dennis, Analytical Biochemistry, 204, str. 190-197, 1992.
Jako reagenty zastosowano:
bufor reakcyjny:
CaCl2-2,2 H2O (1,47 g/litr)
KC1 (7,455 g/litr) albuminę surowicy bydlęcej (pozbawionąkwasów tłuszczowych (1 g/litr, Sigma A-7030, produkt Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, Stany Zjednoczone Ameryki))
181 319
Tris-HCl (3,94 g/litr) pH 7,5 (ustalanie wartości pH z użyciem NaOH bufor enzymów:
0,05 NaOAc · 3 H2O, pH 4,5
0,2 NaCl pH 4,5 (ustalanie wartości pH z użyciem kwasu octowego)
DTNB: kwas 5,5*-ditiobis-2-nitrobenzoesowy racemiczną diheptanoilotio-PC: racemiczną l,2-bis(heptanoilotio)-l,2-dideoksy-5«-glicero-3-fosforylocholinę
Triton Χ-100™: preparat o stężeniu 6,249 mg/ml w buforze reakcyjnym do 10 μΜ.
Mieszanina reakcyjna
Odmierzoną objętość diheptanoilotio PC (dostarczonej w chloroformie w stężeniu 100 mg/ml) wysuszono i rozpuszczono w 10 mM Tritonu X-100™ (wodny roztwór niejonowego detergentu). Do roztworu dodano buforu reakcyjnego, a potem STNB i otrzymano mieszaninę reakcyjną. Ta mieszanina reakcyjna zawierała 1 mM diheptanoilotio PC jako podłoża, 0,29 mM Tritonu Χ-100™ i 0,12 mM DTMB w zbuforowanym roztworze wodnym o pH 7,5.
Procedura testowa
1. We wszystkich zagłębieniach umieszczono po 0,2 ml mieszaniny reakcyjnej.
2. Do odpowiednich zagłębień dodano po 10 μΐ badanych związków lub samego rozpuszczalnika i zawartość zagłębień mieszano przez 20 sekund.
3. Do odpowiednich zagłębień dodano po 50 ng (10 μΐ) sPLA2.
4. Płytki inkubowano w 40°C przez 30 minut;
5. Z użyciem automatycznego urządzenia zmierzono absorbancj ę w zagłębieniach przy 405 nm.
Wszystkie związki badano trzykrotnie. Zwykle związki badano w stężeniu końcowym 5 pg/ml. Związki uważano za aktywne, gdy wykazywały 40% hamowania lub większe hamowanie w porównaniu z nie hamowanymi reakcjami kontrolnymi (pomiar przy 405 nm). Brak wystąpienia barwy przy 405 nm stanowił dowód wystąpienia hamowania. Związki, w przypadku których stwierdzono aktywność, poddawano ponownie testowi dla potwierdzenia ich aktywności i gdy była ona dostateczna, określano wartości IC50. Na ogół wartości IC50 ustalano przez seryjne dwukrotne rozcieńczanie związku tak, że końcowe stężenie wynosiło 45-0,35 pg/ml. Silniej działające inhibitory wymagały znacznie większych rozcieńczeń. We wszystkich przypadkach procentowe hamowanie reakcji wywoływanych przez enzym, mierzone przy 405 nm, określano w porównaniu z nie hamowanymi reakcjami kontrolnymi. Każdą próbkę miareczkowano trzykrotnie, a wyniki uśredniano dla sporządzenia wykresów i określenia wartości IC50. Wartości IC50 ustalano na podstawie wykresu zależności log stężenia od log wartości hamowania w zakresie hamowania 10-90%. Dla każdego badanego związku wartość IC50 określano co najmniej trzykrotnie. Średnie wartości otrzymane na podstawie tych ustaleń przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1
Numer przykładu Inhibitowanie ludzkiej PLA2 IC50 ± odchylenie średnie (3-5 testów) (μΜ)
1 2
I 1,33 ± 0,45
II 0,84 ± 0,38
III 3,70 ±2,82
IV 1,30 ±0,29
V 0,26 ±0,11
181 319 cd tabeli 1
1 2
VI 0,25 ± 0,03
VII 0,45 ± 0,09
VIII 0,06 ± 0,02
IX 7,46 ± 1,66
X 9,44 ± 1,44
XI 1,38 ±0,28
XII 0,05 ±0,01
XIII 0,06 ±0,01
XIV 0,23 ± 0,06
XV 0,07 ± 0,03
XVI 0,38 ±0,14
XVII 1,55 ±0,51
XVIII 0,16±0,19
XIX 0,09 ± 0,06
XX 22,0 ± 6,0
XXI 0,34 ±0,10
XXII 1,27
XXIII 0,05 ± 0,00
XXIV 0,074 ±0,016
XXV 0,27
XXVI 0,02 ±0,01
XXVII 0,039 ± 0,005
XXVIII 0,016 ±0,001
XXIX 0,050 ±0,15
XXX 0,010 ±0,001
XXXI 0,024 ± 0,002
XXXII 0,039 ± 0,004
XXXIII 0,336 ± 0,023
XXXIV 0,118 ±0,011
XXXV 0,046 ± 0,006
XXXVI 0,20 ± 0,09
XXXVII 3,8 ±3,6
XXXVIII 3,68 ±0,19
XXXIX 0,15 ±0,04
XL 0,050 ±0,019
XLI 0,42 ±0,21
XLII 0,072 ±0,017
181 319 cd. tabeli 1
1 2
XLIII 0,12 ±0,02
XLIV 0,09 ±0,01
XLV 0,02 ±0,01
XLVI 0,14 ±0,04
XLVII 0,62 ±0,18
XLVIII 0,15 ±0,01
XLIX 0,014 ± 0,004
Próba B. Samce świnek morskich Hartley (500-700 g) uśmiercono przez przerwanie rdzenia kręgowego i usunięto ich nietknięte serca i płuca, które umieszczono w napowietrznym (95% O2/ 5% CO2) buforze Krebsa. Paski opłucnej szczytowej (4 x 1 x 25 mm) wycięto z nietkniętych fragmentów miąższu (8 x 4 x 25 mm) wyciętych równolegle do zewnętrznej krawędzi dolnych płatów płuc. Dwa sąsiednie paski opłucnej, otrzymane z tego samego płata i stanowiące pojedynczą próbę tkankową związano na końcach i niezależnie przytwierdzono do metalowego pręta podtrzymującego. Jeden z prętów przyłączono do przetwornika siła-przemieszczenie Grass (Model FT03C, Grass Medical Instruments, Co., Quincy, MA, Stany Zjednoczone Ameryki). Zmiany naprężenia izometrycznego były widoczne na monitorze, a rejestrowano je z użyciem rejestratora termicznego (Modular Instruments, Malvem, PA, Stany Zjednoczone Ameryki). Wszystkie tkanki umieszczono w 10 ml kąpielach utrzymywanych przy użyciu płaszczy grzejnych w temperaturze 37°C. Kąpiele stale napowietrzano. Kąpiele te stanowiły zmodyfikowany roztwór Krebsa (118,2 mM NaCl, 4,6 mM KC1,2,5 mM CaCl2 · H20,1,2 mM MgSO4 · 7 H20,24,8 mM NaHCO3,1,0 mM KH2PO4 i 10,0 mM dekstrozy). W równoległych doświadczeniach stosowano paski opłucnej z przeciwległych płatów płuc. Wstępne dane uzyskane na podstawie krzywych naprężenie/reakcja wykazały, ze optymalne naprężenie spoczynkowe wynosi 800 mG. Próbki pozostawiono do wyrównoważenia na 45 minut, a następnie kąpiel (płyn) zmieniano okresowo.
Początkowo tkanki poddawano trzykrotnie działaniu KC1 (40 mM) dla zbadania żywotności tkanek i uzyskania powtarzalnych reakcji. Po zarejestrowaniu maksymalnej reakcji na KC1 tkanki przemywano i pozwalano na powrót do linii podstawowej przed następnym zastosowaniem bodźca. Kumulatywne krzywe stężenie-reakcja dla pasków opłucnej uzyskiwano przez zwiększanie stężenia agonisty (sPLA2) w kąpieli, przy czym stosowano przyrosty pól-log10, bez usuwania poprzedniej kąpieli (vanRossum, J. M.; „Cumulative dose-response curves. II. Technique for the making of dose-response curves in isolated organs and the evaluation of drug parameters, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther, 143: 299-330, 1963). Dla każdej tkanki wyznaczano jedną krzywą stężenie-reakcja. Dla zmniejszenia różnic między tkankami pochodzącymi od różnych zwierząt reakcje skurczowe wyrażano jako procent maksymalnej reakcji otrzymanej przy działaniu KC1 w końcowym stężeniu. W celu zbadania wpływu różnych leków na kurczące działanie sPLA2 te związki i ich odpowiednie nośniki dodawano do tkanek na 30 minut przed rozpoczęciem wyznaczania krzywych stężenie-reakcja.
Wyniki różnych doświadczeń zebrano i wyrażono jako procent maksymalnej reakcji na KC1 (średnia ± odchylenie standardowe). Dla oceny wywołanych lekiem przesunięć krzywych stężenie-reakcja w prawo krzywe analizowano równocześnie, z użyciem statystycznych nieliniowych metod modelowania, podobnych do opisanych przez Wauda, równanie 26, str. 163 (Waud D. „Analysys of dose-response relationships, Advances in General and Cellular Pharmacology, red. Narashi, Bianchi, 1: 145-178, 1976). Model obejmował cztery parametry: maksymalną reakcję tkanki, którą przyjmowano za taką samą dla każdej krzywej, wartość ED50 dla krzywej kontrolnej, nachylenie krzywych i pA2, stężenie antagonisty wymagające dwukrotnego wzrostu stężenia agonisty dla uzyskania takiego samego rezultatu. Nachylenie Schilda określono jako 1, z użyciem statystycznych nieliniowych metod modelowania podobnych do tych opisanych przez Wauda, równanie 27, str. 164 (Waud D. „Analy sy s of dose-response relationships, Advances in General and Cellular Pharmacology, red. Naraschi, Bianchi, 1: 145-178, 1976). Nachylenie Schilda równe 1 wskazywało, ze model jest zgodny z założeniami przyjętymi dla współzawodniczącego antagonisty, tak więc pA2 można było interpretować jako pozorną KB (stałądysocjacji inhibitora).
W celu wyznaczenia wywołanego przez lek tłumienia maksymalnych reakcji, reakcje na sPLA2 (10 pg/ml) określano w obecności i pod nieobecność leku, a procentowe tłumienie obliczano dla każdej pary tkanek.
Przykład I. Wytwarzanie 2,6-Dimetylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamidu.
A. N-t-Butoksykarbonylo-2,5-dimetyloanilina
Roztwór 2,5-dimetyloaniliny (24,2 g, 0,2 mola) i diwęglanu di-t-butylowego (50,0 g, 0,229 mola) w 200 ml tetrahydrofuranu powoli ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i temperaturę tę utrzymywano przez 2 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylowym. Roztwór w octanie etylowym przemyto IN roztworem kwasu cytrynowego, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano krystalizacji z heksanu, w wyniku czego otrzymano 24,0 g (wydajność 54%) N-t-butoksykarbonylo-2,5-dimetyloaniłiny o tt. 103-104°C.
Analiza elementarna dla C13H19NO2:
Obliczono: C 70,56, H8,65, N6,32
Stwierdzono: C 70,28, H8,51, N 6,60
B. 2,6-dimetylo-lH-indol
1,3 M roztwór sec-butylitu w cykloheksanie (81,0 ml, 0,105 mola) dodano powoli, utrzymując temperaturę -40°C (łaźnia suchy sód - etanol), do 11,05 g (0,05 mola) N-t-butoksykarbonylo-4-etoksy-2-metyloaniliny w 250 ml THF. Po upływie 0,25 godziny wkroplono 7,21 g (0,07 mola) N-metoksy-N-metyloacetamidu w równej objętości THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, a następnie usunięto łaźnię chłodzącąi mieszaninę mieszano dodatkowo przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny 500 ml eteru i 500 ml IN HCI. Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą i wysuszono (Na2SO4). Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano surową pozostałość, 12,5 g l-(2-t-butoksykarbonyloamino-5-etoksyfenylo)-2-propanonu. Ten materiał i 15 g kwasu trifluorooctowego w 250 ml CH2C12 mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę przemyto dwukrotne wodą i nasyconym roztworemNa2CO3 i wysuszono (Na2SO4). Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymany produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując toluenem, w wyniku czego otrzymano 3,2 g (wydajność 44%) 2,6-dimetylo-lH-indolu o t.t. 76-77°C.
Analiza elementarna dla C10HnN:
Obliczono: C 82,72, H 7,64, N 9,65
Stwierdzono: C 82,47, H 7,34, N 9,92
C. Ester metylowy kwasu 2,6-dimetylo-lH-indolo-3-octowego
Do ochłodzonego roztworu 2,9 g (0,02 mola) 2,6-dimetylo-lH-indolu w 40 ml THF dodano, utrzymując temperaturę poniżej 10°C na łaźni lód-etanol, 12,5 ml (0,02 mola) 1,6M roztworu n-butylolitu w heksanie. Po 0,25 godziny dodano 20,0 ml (0,0277 mola) IM roztworu ZnCl2 w eterze. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę mieszano przez 2 godziny, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do postaci wosku, który rozpuszczono w 40 ml toluenu. Do tego roztworu dodano 1,89 ml (0,02 mola) 2-bromooctanu metylowego i mieszaninę mieszano przez 24 godziny, a następnie wlano jądo 100 ml IN HCI i 100 ml octanu etylowego. Fazę organiczną przemyto dwukrotnie wodą, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 10% EtOAc w toluenie, w wyniku czego otrzymano 3,17 g (73%) estru metylowego kwasu 2,6-dimetylo-l H-indolo-3-octowego w postaci oleju.
181 319
Analiza elementarna dla C13H15NO2:
Obliczono: C 71,87, H 6,96, N 6,45
Stwierdzono: C 71,61, H 6,95, N 6,30
D. Ester metylowy kwasu 2,6-dimetylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego t-Butanolan potasowy (0,975 g, 0,0087 mola) dodano do 1,89 g (0,0087 mola) estru metylowego kwasu 2,6-dimetylo-lH-indolo-3-octowego w 25 ml DMF i mieszaninę mieszano przez 0,25 godziny. Następnie do mieszaniny dodano 1,0 ml chlorku benzylowego i mieszano ja przez 72 godziny. Po rozcieńczeniu wodą, mieszaninę wyekstrahowano octanem etylowym. Roztwór w octanie etylowym przemyto czterokrotnie wodą i wysuszono (Na2SO4). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując toluenem, w wyniku czego otrzymano 1,76 g (wydajność 66%) estru metylowego kwasu 2,6-dimetylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C20H21NO2:
Obliczono: C 78,15, H 6,89, N4,56
Stwierdzono: C 78,18, H7,10, N4,53
E. Kwas 2,6-dimetylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowy
Roztwór 1,7 g (0,0055 mola) estru metylowego kwasu 2,6-dimetylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego i 2 ml 5N NaOH w 50 ml MeOH ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, a następnie rozcieńczono wodą i zakwaszono 5N roztworem HCl. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylowym i roztwór w octanie etylowym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano krystalizacji z toluenu, w wyniku czego otrzymano 0,85 g (wydajność 58%) kwasu 2,6-dimetylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego o t.t. 179-180°C.
Analiza elementarna dla C19H19NO2:
Obliczono: C 77,79, H 6,53, N4,77
Stwierdzono: C 78,01, H 6,60, N 4,80
F. 2,6-Dimetylo-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamid
Do roztworu 0,48 g (1,64 mmola) kwasu 2,6-dimetylo-l-(fenylometylo)- lH-indolo-3-octowego w 25 ml tetrahydrofuranu ochłodzonego na łaźni lód-woda dodano 0,45 ml Metyloaminy, a następnie 0,13 ml (1,7 mmola) chloromrówczanu metylowego. Po upływie 0,5 godziny przez mieszaninę reakcyjną w ciągu 0,5 godziny przepuszczano pęcherzykami gazowy NH3, a potem usunięto łaźnię chłodzącą i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Następnie mieszaninę wlano do wody i wyekstrahowano octanem etylowym, a roztwór w octanie etylowym przemyto roztworem Na2CO3, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano krystalizacji z MeOH/wody, w wyniku czego otrzymano 0,19 g (wydajność 39%) 2,6-dimetylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamidu o t.t 160-163°C.
Analiza elementarna dla C]9H20N2O:
Obliczono: C 78,05, H6,89, N9,58
Stwierdzono: C 78,31, H 6,97, N9,31
Przykład II. Wytwarzanie 5-hydroksy-2-metylo-l-(fenylometylo)- lH-indolo-3-acetamidu.
A. Ester metylowy kwasu 5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Roztwór 12,2 g (0,0557 mola) kwasu 5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego w 150 ml MeOH i 1 ml kwasu siarkowego ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę rozcieńczono roztworem wodorowęglanu sodowego i wyekstrahowano octanem etylowym. Roztwór w octanie etylowym przemyto nasyconym roztworem NaCl i wysuszono (Na2SO4). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 13 g surowego estru metylowego kwasu 5-metoksy2-metylo-1 H-indolo-3-octowego.
B. Kwas 5-metoksy-2-metylo-l-(fenylometylo) lH-indolo-3-octowy
Surowy ester metylowy kwasu 5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego (przykład IIA) rozpuszczono w 250 ml DMF i w około 10 ml THF, a następnie dodano 2,5 g (67 mmoh) 60%
181 319
NaH w oleju mineralnym. Po upływie 0,5 godziny dodano bromku benzylowego i mieszaninę mieszano przez 0,75 godziny, a następnie rozcieńczono wodąi wyekstrahowano. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 20% do 50% eterem w heksanie, w wyniku czego otrzymano 10,1 g mieszaniny estrów metylowego i etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego. Tę mieszaninę rozpuszczono w 200 ml EtOH i 20 ml 5N NaOH, a następnie ogrzewano ją w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20,75 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę zakwaszono 5N HC1 i wyekstrahowano octanem etylowym. Roztwór w octanie etylowym przemyto NaCl, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 7,9 g (wydajność 46%) kwasu 5 -metoksy-2-metylo-1 -(feny lometylo)-1 H-indolo-3-octowego.
C. Ester metylowy kwasu 5-hydroksy-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego
Do 3,1 g (10 mmola) kwasu 5-hy droksy-2-metylo-l-(feny lometylo)-lH-indolo-3-octowego w 250 ml CH2C12 dodano 3 ml (30 mmola) BBr3 i mieszanmę mieszano przez 17 godzin. Następnie, po mieszaniu z IN HC1, dodano EtOH i oddzielono fazę organiczną, przemyto ją nasyconym roztworem NaCl, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 2,95 g (wydajność 100%) surowego kwasu 5-hydroksy-2-metylo-l-(fenyłometylo)-lH-indolo-3-octowego. Roztwór 1,7 g tego materiału w metanolu poddano działaniu kwasu siarkowego według sposobu opisanego w części A i po chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją30% do 60% EtOAc w heksanie otrzymano 1,5 g estru metylowego kwasu 5-hydroksy-2-metylo-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego.
D. 5-Hydroksy-2-metylo-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamid
Roztwór 650 mg (2,4 mmola) estru metylowego kwasu 5-hydroksy-2-metylo-l -(fenylometylo)-! H-indolo-3 -octowego i 2 ml hydrazyny w 75 ml etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 72 godziny. Po ochłodzeniu mieszaniny dodano ostrożnie 2 g niklu Raneya i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Po ochłodzeniu rozpuszczalnik zdekantowano i substancje stałe przemyto octanem etylowym, który zdekantowano. Połączone rozpuszczalniki przesączono przez celit i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano krystalizacji z EtOH, w wyniku czego otrzymano 570 mg (wydajność 80%) 5-hydroksy-2-metylo-l -(fenylometylo)- lH-indolo-3-acetamidu o t.t. 185-187°C.
Analiza elementarna dla C18H18N2O2:
Obliczono: C 73,45, H6,16, N 9,52
Stwierdzono: C 73,32, H 6,32, N 9,69
Przykład III. Wytwarzanie 5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamidu.
A. Ester etylowy kwasu 5-metoksy-l H-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IC, 29,44 g (0,2 mola) 5-metoksy-1 H-indolu poddano działaniu 125 ml (0,2 mola) 1,6M roztworu n-butylolitu w heksanie, 200 ml (0,2 mola) IM roztworu ZnCl2 w eterze i 22,2 ml (0,2 mola) 2-bromooctanu etylowego, a następnie, po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją5% EtOAc w toluenie otrzymano 20 g (wydajność 43%) estru etylowego kwasu 5-metoksy-lH-indolo-3-octowego w postaci oleju.
B. Ester metylowy kwasu 5-metoksy-l-(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie ID, 3,15 g (0,0135 mola) estru etylowego kwasu 5-metoksy-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 1,51 g (0,0135 mola) t-butanolanu potasowego i 1,55 ml (0,0135 mola) chlorku benzylowego, a następnie, po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją gradientową toluenem do 5% EtOAc w toluenie otrzymano 3,6 g (wydajność 83%) estru etylowego kwasu 5-metoksy-l-(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C20H2lNO3:
Obliczono: C 74,28, H 6,55, N 4,33
Stwierdzono: C 75,53, H 6,67, N 4,08
C. Hydrazyd kwasu 5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego
Roztwór 1,4 (4,33 mmola) estru etylowego kwasu 5-metoksy-l-(fenylometylo)-IH-indolo-3-octowego i 10 ml hydrazyny w 75 ml EtOH ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej wytrącony osad odsączono, w wyniku czego otrzymano 1,33 g (wydajność 93%) hydrazydu kwasu 5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego o t.t 143-144°C.
Analiza elementarna dla C18H19N3O2:
Obliczono: C 69,88, H6,19, N 13,58
Stwierdzono: C 69,19, H6,19, N 13,37
D. 5-Metoksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamid
Do 790 mg (2,4 mmola) hydrazydu kwasu 5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego w 120 ml EtOH dodano 1 g niklu Raneya, a następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Po odsączeniu katalizatora przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość roztarto w eterze, w wyniku czego otrzymano 675 mg (wydajność 89%) 5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamidu o t.t 156-158°C.
Analiza elementarna dla C18H18O2O2:
Obliczono: C 73,45, H6,16, N9,52
Stwierdzono: C 70,18, H 5,96, N 8,93
Przykład IV. Wytwarzanie l-(2,6-dichlorofenylometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-acetamidu.
A. Ester etylowy kwasu l-(2,6-dichlorofenylometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Suspensję 60% NaH w oleju mineralnym przemyto heksanem i umieszczono w 8 ml DMF. Tę mieszaninę umieszczono na łaźni lodowej i dodano do niej 494 mg (2 mmole) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego, po czym całość mieszano przez 1 godzinę. Dodano 391 mg (2 mmole) a,2,6-trichlorotoluenu i mieszanie kontynuowano przez 1,5 godziny. Mieszaninę rozcieńczono wodą wyekstrahowano octanem etylowym i roztwór w octanie etylowym przemyto wodnym roztworem NaCl, a potem wysuszono (MgSO4). Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 25% EtOAc w heksanie, w wyniku czego otrzymano 556 mg (wydajność 68%) estru etylowego kwasu l-(2,6-dichlorofenylometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego, który zestalił się po odstawieniu (t.t. 131-133°C).
Analiza elementarna dla C21H21C12NO3:
Obliczono: C 62,08, H 5,2 N 3,45
Stwierdzono: C 61,79, H 5,23, N 3,51
B. Hydrazyt kwasu l-(2,6-dichlorofenylometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3 -octowego
Do 533 mg (1,3 mmola) estru etylowego kwasu l-(2,6-dichlorofenylometylo)-5-metoksy2-metylo-lH-indolo-3-octowego w 10 ml EtOH dodano 1,3 ml hydrazyny i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę rozcieńczono wodą wyekstrahowano octanem etylowym i roztwór w octanie etylowym przemyto roztworem chlorku sodowego, a potem wysuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano krystalizacji z MeOH, w wyniku czego otrzymano 250 mg (wydajność 61%) hydrazydu kwasu l-(2,6-dichlorofenylometylo)-5-metoksy2-metylo-lH-indolo-3-octowego o t.t. 194-196°C.
Analiza elementarna dla C19H19C12N3O2:
Obliczono: C 58,17, H4,88, N 10,71
Stwierdzono: C 58,65, H 4,98, N 10,68
C. l-(2,6-Dichlorofenylometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-acetamid
Nikiel Raneya dodano do 168 mg (0,43 mmola) hydrazydu kwasu 1 -(2,6-dichlorofenylornety lo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indoIo-3-octowego w 10 ml EtOH i całość ogrzewano w tern
181 319 peraturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3,5 godziny. Po ochłodzeniu rozpuszczalnik zdekantowano znad substancji stałych, a substancje stałe przemyto kilkakrotnie octanem etylowym i połączone rozpuszczalniki zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przesączono przez żel krzemionkowy, z elucjąEtOAc, i po krystalizacji z MeOH otrzymano 24 mg (wydajność 15%) l-(2,6-dichlorofenylometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-acetamidu o t.t. 203-205°C.
Analiza elementarna dla C19H18C12N2O2:
Obliczono: C 60,49, H4,81, N 7,42
Stwierdzono: C 60,75, H 4,89, N 7,65
Przykład V.Wytwarzanie2-etylo-5-metoksy-1 -(fenylornetylo)-1 H-indolo-3-acetamidu.
A. N-t-Butoksykarbonylo-4-metoksy-2-metyloanilina
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IA, 13,7 g (0,1 mola) 4-metoksy-2metyloaniłiny poddano reakcji z 25 g (0,1145 mola) diwęglanu di-t-butylowego i po krystalizacji z heksanu otrzymano 17,25 g (wydajność 73%) N-t-butoksykarbonylo-4-metoksy-2-metyloaniliny o t.t. 80-82°C.
Analiza elementarna dla C13H19NO3:
Obliczono: C 65,80, H 8,07, N 5,90
Stwierdzono: C 65,86, H8,15, N 5,61
B. 1 - [2-(t-Butoksy karbony loamino)-5 -metoksy feny lo] -2-butanon
1,3 M roztwór sec-butylitu w cykloheksanie (81,0 ml, 0,105 mola) dodano powoli, utrzymując temperaturę -40°C (łaźnia suchy lód-etanol), do 11,85 g (0,05 mola) N-t-butoksykarbonylo-4-etoksy-2-metyloaniliny w 80 ml THF. Następnie usunięto łaźnię chłodzącą i pozwolono, by temperatura podniosła się do -20°C, a potem znowu zastosowano łaźnię. Po ochłodzeniu roztworu do -60°C wkroplono 6,1 g (0,052 mola) N-metoksy-N-metylopropanamidu w równej objętości THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, a następnie usunięto łaźnię chłodzącą i dodatkowo mieszano ją przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny 200 ml eteru i 200 ml IN HCl. Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie, po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją 5% EtOAc w toluenie, otrzymano 10,9 g (wydajność 74%) l-[2-(t-butoksykarbonyloamino)-5-metoksyfenylo]-2-butanonu o t.t. 80-81°C.
Analiza elementarna dla C16H23NO4:
Obliczono: C 65,51, H 7,90, N 4,77
Stwierdzono: C 65,69, H 7,89, N 4,90
C. 2-Etylo-5-metoksy-lH-indol
Roztwór 7,33 g (0,025 mola) l-[2-(t-butoksykarbonyloamino)-5-metoksyfenylo]-2-butanonu w 120 ml CH2C12 i 20 ml kwasu trifluorooctowego mieszano przez 20 godzin. Mieszaninę przemyto wodą i roztworem NaHCO3, po czym produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 20% EtOAc w heksanie, w wyniku czego otrzymano 2,54 g (wydajność 58%) 2-etylo-5-metoksy-lH-indolu w postaci białej substancji stałej o t.t. 49-50°C.
Analiza elementarna dla ChHj3C12NO:
Obliczono: C 75,40, H 7,48, N 7,99
Stwierdzono: C 75,64, H7,61, N 8,04
D. Ester metylowy kwasu 2-etylo-5-metoksy-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie 1C, 3,5 g (0,02 mola) 2-etylo-5-metoksy-lH-indolu poddano działaniu 12,5 ml 1,6M roztworu n-butylolitu w heksanie, 20 ml (0,02 mola) IM roztworu ZnCl2 w eterze i 1,89 ml (0,02 mola) 2-bromooctanu metylowego, a następnie, po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją toluenem do 10% EtOAc w toluenie, otrzymano 3,32 g (wydajność 59%) estru metylowego kwasu 2-etylo-5-metoksy-lH-indolo-3-octowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C14H17NO3:
Obliczono: C 67,99, H 6,93, N 5,66
Stwierdzono: C 67,73, H 6,94, N 5,39
E. Ester metylowy kwasu 2-etylo-5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-octowego
Roztwór 2,47 g (0,1 mola) estru metylowego kwasu 2-etylo-5-metoksy-lH-indolo-3-octowego w 25 ml DMF poddano działaniu 1,12 g (0,01 mola) t-butanolanu potasowego i całość mieszano przez 0,5 godziny, a potem dodano 1,15 ml (0,01 mola) chlorku benzylowego. Po 72 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, wyekstrahowano octanem etylowym, a roztwór w octanie etylowym przemyto czterokrotnie wodą i wysuszono (Na2SO4). Produkt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono go drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa toluen -10% EtOAc w toluenie), w wyniku czego otrzymano 1,5 g (wydajność 44%) estru metylowego kwasu 2-etylo-5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C21H23NO3:
Obliczono: C 74,75, H 6,87, N4,15
Stwierdzono: C 75,00, H 6,99, N 4,28
F. Hydrazyd kwasu 2-etylo-5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indoło-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie HIC, 784 mg (2,2 mmola) estru metylowego kwasu 2-etylo-5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 2,2 ml hydrazyny i po krystalizacji z mieszaniny reakcyjnej otrzymano 552 mg (wydajność 74%) hydrazydu kwasu 2-etylo-5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-mdolo-3-octowego o t.t. 138-140°C.
Analiza elementarna dla C20H23N3O2:
Obliczono: C 71,19, H 6,87, N 12,45
Stwierdzono: C 71,13, H 6,86, N 12,33
G. 2-Etylo-5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamid
Roztwór etanolowy 225 mg (0,67 mmola) hydrazydu kwasu 2-etylo-5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z około 1,5 g niklu Raneya zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IVC. Surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 50% EtOAc w heksanie, EtOAc, a następnie 5% MeOH/EtO Ac i po krystalizacji z MeOH otrzymano 46 mg (wydajność 21 %) 2-etylo-5-metoksy-1 -(fenylornetylo)-1 H-indolo-3-acemitadu o t.t. 161-166°C.
Analiza elementarna dla C20H22N2O2:
Obliczono: C 74,51, H 6,88, N 8,69
Stwierdzono: C 74,77, H6,94, N8,81
Przykład VI. Wytwarzanie2-chloro-5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamidu.
A. 1 -Dimetyloaminometylo-5-metoksy-1 H-indol
Do 10 g (0,068 mola) 5-metoksy-lH-indolu i 17 ml (0,176 mola) 40% wodnego roztworu dimetyloaminy w 100 ml tetrahydrofuranu wkroplono 11 g (0,176 mola) 37% wodnego roztworu formaldehydu i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Po ochłodzeniu mieszaniny wodą, wyekstrahowano ją octanem etylowym. Roztwór w octanie etylowym przemyto dwukrotnie wodą, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując gradientowe CH2C12 - 2% MeOH/CH2Cl2, w wyniku czego otrzymano 6,26 g (wydajność 45%) l-dimetyloaminometylo-5-metoksy-lH-indolu w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C12H16N2O:
Obliczono: C 70,56, H 7,89, N 13,71
Stwierdzono: C 70,79, H 7,92, N 13,64
B. Ester metylowy kwasy 2-chloro-5-metoksy-lH-indolo-3-octowego
1,3M roztwór sec-butylitu w cykloheksanie (20 ml, 0,026 mola) dodano, utrzymując temperaturę poniżej -50°C (łaźnia suchy lód-etanol), do 5,1 g (0,025 mola) l-dimetyloaminometylo-5-metoksy-lH-indolu w 100 ml THF. Następnie usunięto łaźnię chłodzącą i pozwolono, by temperatura osiągnęła 0°C, a potem znowu zastosowano łaźnię. Po ochłodzeniu mieszaniny do -60°C dodano 3,32 ml (0,026 mola) chlorku benzenosulfonylowego w 10 ml THF i całość mieszano przez 0,3 godziny, a następnie łaźnię chłodzącą usunięto i pozwolono, by temperatura osiągnęła 20°C w ciągu 1 godziny. Do mieszaniny dodano 100 ml IN HCI i
181 319 ml octanu etylowego i całość mieszano przez 20 godzin. Po zalkalizowaniu mieszaniny 5N NaOH, warstwę w octanie etylowym oddzielono, przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując toluenem, w wyniku czego otrzymano 1,37 g (wydajność 29%) surowego 2-chloro-5-metoksy-lH-indolu. Do tego materiału (7,75 mmola) w 30 ml THF dodano, utrzymując temperaturę poniżej 10°C na łaźni etanol-lód, 4,7 ml (7,55 mmola) 1,6M roztworu n-butylolitu w heksanie. Po 0,25 godziny dodano 7,55 ml (7,55 mmola) IM roztworu ZnCl2 w eterze i całość mieszano przez 2 godziny, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a potem dodano 40 ml toluenu i 0,72 ml (7,55 mmola) 2-bromooctanu metylowego. Mieszaninę mieszano przez 16 godzin, ogrzewano w 76°C przez 4 godziny, a potem ochłodzono ją i dodano 50ml IN HCl w 40 ml octanu etylowego. Po upływie 0,5 godziny fazę organiczną oddzielono, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując gradientowe toluenem do 20% EtOAc w toluenie, w wyniku czego otrzymano 0,79 g (wydajność 41%) estru metylowego kwasu 2-chloro-5-metoksy-l H-indolo-3 -octowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C12H12C1NO3:
Obliczono: C 56,82, H4,77, N 5,52
Stwierdzono: C 56,47, H5,19, N4,99
C. 2-Chloro-5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamid
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IIB, 660 mg (2,6 mmola) estru metylowego kwasu 2-chloro-5-metoksy-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 140 mg (3,5 mmola) 60% NaH w oleju mineralnym i 0,5 ml chlorku benzylowego, w wyniku czego otrzymano materiał, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja 5% do 15% eterem w heksanie) i otrzymano 710 mg (wydajność 79%) surowego pośredniego estru metylowego kwasu 2-chloro-5-metoksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego. Jeden mol (344 mg) tego materiału rozpuszczono w 20 ml benzenu i dodano 5 ml 0,67M (CH3)2A1NH2 w benzenie, po czym mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Dodatkowo dodano 5 ml odczynnika glinowego i ogrzewanie kontynuowano przez 1,5 godziny. Po ochłodzeniu na łaźni lodowej, mieszaninę rozłożono z użyciem IN HCl, wyekstrahowano octanem etylowym i roztwór w octanie etylowym przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując CH2C12 do 2% MeOH/CH2Cl2, w wyniku czego otrzymano 50 mg wyjściowego materiału (ester) i 165 mg (wydajność 50%) 2-chloro-5-metoksy-1-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamidu o t.t. 166-168°C.
Analiza elementarna dla C18H17C1N2O2:
Obliczono: C 66,07, H 5,38, Cl 10,76, N 8,48
Stwierdzono: C 65,75, H5,21, Cl 10,78, N 8,52
Przykład VII.Wytwarzanie5-metoksy-2-(metylotio)-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamidu.
W trakcie chłodzenia na łaźni lodowej do roztworu 1,0 ml dimetylodisiarczku w 25 ml chlorku metylenu dodano 0,8 ml (10 mmoli) chlorku sulfurylu, a następnie łaźnię lodową usunięto i pozwolono, by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej. Następnie 3 ml tego roztworu (zawierającego chlorek metanosulfenylowy) dodano do 320 mg (1,1 mmola) 5-metoksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamidu (przykład III) w 100 ml chlorku metylenu, całość mieszano przez 0,33 godziny, po czym dodano nasyconego roztworu NaHCO3, całość dobrze wymieszano, a potem roztwór w chlorku metylenu oddzielono, przemyto go nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluuj ąc 40% EtOAc w heksanie do 100% EtOAc, w wyniku czego otrzymano 115 mg (wydajność 31%) 5-metoksy-2-(metylotio)-l -(fenylometylo)-! H-indolo-3-acetamidu o t.t. 195-197°C.
Analiza elementarna dla C19H20N2O2S:
Obliczono: C 67,03, H 5,92, N 8,22, S 9,42
Stwierdzono: C 66,57, H 5,93, N 7,92, S 9,88
Przykład VIII. Wytwarzanie kwasu 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-chloro-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]butanowego.
Roztwór 140 mg (0,43 mmola) 2-chloro-5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamidu (przykład VI) w 20 ml chlorku metylenu poddano działaniu 2 ml BBr3/CH2Cl2 i całość mieszano przez 1,5 godziny, a następnie w trakcie mieszania dodano wodnego roztworu HCI. Rozpuszczalnik (CH2C12) oddzielono, przemyto go wodą, nasyconym roztworem NaCl i wysuszono (Na2SO4). Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 140 mg surowego 2-chloro-5-metoksy-l-(fenylornetylo)-lH-indolo-3 -acetamidu. Ten materiał rozpuszczono w 15 ml DMSO, a następnie dodano 20 mg 60% NaH w oleju mineralnym i po 5 minutach dodano 0,1 ml 4-bromomaślanu etylowego. Mieszaninę reakcyjnąogrzewano na łaźni olejowej w temperaturze 70°C przez 70 minut. Po ochłodzeniu mieszaninę rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylowym, a roztwór w octanie etylowym przemyto wodą, nasyconym roztworem NaCl i wysuszono (Na2SO4). Po zatężeniu pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując CH2C12 do 3% MeOH w CH2C12, w wyniku czego otrzymano 105 mg estru etylowego kwasu 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-chloro-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]butanowego. Ten ester (105 mg) rozpuszczono w 15 ml EtOH i dodano 1 ml 5NNaOH, a następnie całość mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę zakwaszono 5N HCI i wyekstrahowano octanem etylowym. Roztwór w octanie etylowym przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w MeOH/CH2Cl2, po czym roztwór zatężono, w wyniku czego otrzymano 75 mg (wydajność 80%) kwasu 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-chloro-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]butanowego o t.t. 198-200°C.
Analiza elementarna dla C21H21C1N2O4:
Obliczono: C 62,92, H 5,28, N 6,99
Stwierdzono: C 58,94, H4,97, N6,41
Przykład IX. Wytwarzanie 4-hydroksy-2-metylo-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3 -acetamidu
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IIC, roztwór 1,45 g (4,7 mmola) 4-metoksy-2-metylo-l-(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamidu i 14,1 ml (14,1 mmola) IM BBr3 w chlorku metylenu poddano reakcji i po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucjąEtOAc w heksanie, a następnie EtOAc, otrzymano 908 mg (wydajność 66%) 4-hydroksy-2-metylo-l-(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamidu o t.t. 200-208°C.
Analiza elementarna dla C18H18N2O2:
Obliczono: C 73,45, H6,16, N9,52
Stwierdzono: C 73,70, H 6,42, N 9,52
Przykład X. Wytwarzanie estru etylowego kwasu 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-4-il]oksy]butanowego.
Roztwór 294 mg (1 mmol) 4-hydroksy-2-metylo-l-(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamidu poddano działaniu 40 mg (1 mmol) 60% NaH w oleju mineralnym i po 1 godzinie dodano 0,15 ml (1 mmol) 4-bromomaślanu etylowego. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny, a potem rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylowym. Roztwór w octanie etylowym przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano krystalizacji z MeOH w heksanie, w wyniku czego otrzymano 235 mg (wydajność 58%) estru etylowego kwasu 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-metylo-l-(fenylometylo)- lH-indol-4-il]oksy]butanowego o t.t. 115-116°C.
Analiza elementarna dla C24H28N2O4:
Obliczono: C 70,57, H6,91, N 6,86
Stwierdzono: C 70,68, H 6,97, N 7,02
Przykład XI. Wytwarzanie estru metylowego kwasu 2-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-4-il]oksy]octowego.
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie X, 294 mg (1 mmol) 4-hydroksy-2-metylo-l-(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamidu poddano działaniu 40 mg (1 mmol) 60% NaH w oleju mineralnym i 0,10 ml (1 mmol) 2-bromooctanu metylowego. Po chromatografii na żelu
181 319 krzemionkowym (elucja 50% EtOAc w heksanie, EtOAc, a następnie 2% MeOH w EtOAc) otrzymano 278 mg (wydajność 76%) estru metylowego kwasu 2-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-4-il]oksy]octowego o t.t. 206-208°C.
Analiza elementarna dla C24H22N2O4:
Obliczono: C 68,84, H 6,05, N 6,65
Stwierdzono: C 69,06, H 5,87, N 7,40
Przykład XII. Wytwarzanie kwasu 2-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-metylo-l-(fenylometylo)-1 H-indol-4-il]oksy] octowego.
Roztwór 100 mg (0,245 mmola) estru metylowego kwasu 2-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-4-il]oksy]octowego i 2 ml IN NaOH w 5 ml EtOH mieszano przez 2 godziny, a następnie rozcieńczono go wodą i wyekstrahowano octanem etylowym. Fazę wodną zakwaszono IN HCl i odczyn doprowadzono do pH 6, po czym wyekstrahowano ją octanem etylowym, a roztwór w octanie etylowym wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano krystalizacji z MeOH, w wyniku czego otrzymano 54 mg (wydajność 57%) kwasu 2-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-metylo-l-(fenylometylo)- lH-indol-4-il]oksy]octowego o t.t. 225-227°C.
Analiza elementarna dla C20H20N2O4:
Obliczono: C 68,17, H 5,72, N 7,95
Stwierdzono: C 68,35, H 5,79, N 7,94
Przykład XIII. Wytwarzanie kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-metylo-l-(fenylometylo)-1 H-indol-5-ił]oksy]propylo]fosfonowego.
A. Ester dimetylowy kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-metylo-l -(fenylometylo)- lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego
Zastosowawszy sposób opisany wprzykładzie Xł, 147 mg (0,5 mmola) 5-hydroksy-2-metylo-1-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamidu poddano reakcji z 20 mg (0,5 mmola) 60% NaH w oleju mineralnym, a następnie z 80 mg (0,0 mmola) estru dimetylowego kwasu 3-bromopropylofosfoniowego. Produkt końcowy poddano krystalizacji z MeOH w heksanie, w wyniku czego otrzymano 126 mg (wydajność 57%) estru dimetylowego kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-metylo-1-(feny lornety lo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego o t.t. 136-138°C.
Analiza elementarna dla C23H29N2O5P:
Obliczono: C 62,15, H 6,58, N6,30
Stwierdzono: C 61,09, H6,71, N 5,94
B. Kwas [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-i 1] oksy ] propylo]fosfonowy
Roztwór 100 mg (0,23 mmola) estru dimetylowego kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego i 0,24 ml (1,8 mmola) bromotrimetylosilanu w 2 ml chlorku metylenu mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano 5 ml MeOH i mieszanie kontynuowano przez 0,5 godziny, a następnie mieszaninę zatężono. Pozostałość poddano krystalizacji z EtOAc/MeCN/HOAc/H2O, w wyniku czego otrzymano 40 mg (wydajność 42%) kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego o t.t. 201 -203°C.
Analiza elementarna dla C21H25N2O5P:
Obliczono: C 69,57, H 6,05, N 6,73
Stwierdzono: C 69,53, H 6,08, N 6,74
Przykład XIV. Wytwarzanie 2-bromo-5-metoksy-l -(fenylometylo)- lH-indolo-3-acetamidu.
A. Ester benzylowy kwasu 2-bromo-5-metoksy-1 -(fenylometylo)- lH-indolo-3-octowego
Do 910 mg (2,5 mmola) estru benzylowego kwasu 5-metoksy-l -(fenylometylo)-IH-indolo-3-octowego w 75 ml tetrachlorku węgla dodano 450 mg (2,5 mmola) N-bromosukcynimidu i całość mieszano przez 0,5 godziny. Po przemyciu roztworem Na2S2O3, wodą i nasyconym roztworem NaCl, a następnie wysuszeniu (Na2SO4), CC14 usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując eterem w heksanie, w wyniku czego otrzymano 765 mg (wydajność 67%) estru benzylowego kwasu 2-bromo-5-metoksy-1-(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego o t.t. 89-90°C.
Analiza elementarna dla C25H22BrNO3:
Obliczono: C 64,66, H 4,78, N 3,02
Stwierdzono: C 64,43, H4,75, N 2,96
B. 2-Bromo-5-metoksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamid
Roztwór 120 mg (0,26 mmola) estru benzylowego kwasu 2-bromo-5-metoksy-l -(fenylometylo)- lH-indolo-3-octowego i 2 ml 0,67M (CH3)2A1NH2 w benzenie w 20 ml benzenu ogrzewano przez 23,5 godziny w trakcie periodycznego dodatkowego dodawania odczynnika glinowego. Mieszaninę wylano na lód, rozłożono IN HCl i wyekstrahowano octanem etylowym. Roztwór w octanie etylowym przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując gradientowo CH2C12 do 2% MeOH w CH2C12, w wyniku czego otrzymano 100 mg (wydajność 100%) 2-bromo-5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamidu o t.t. 172-174°C.
Analiza elementarna dla CI8H17BrN2O2:
Obliczono: C 57,92, H4,59, N 7,50, Br 21,41
Stwierdzono: C 57,71, H4,56, N 7,42, Br 21,67
Przykład XV. Wytwarzanie kwasu 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-bromo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]butanowego.
Roztwór 600 mg (1,6 mmola) 2-bromo-5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamidu (duże zanieczyszczenie 2,4-dibromo-5-metoksy-l -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamidem) i 10 ml 1M BBr3/CH2Cl2 w 100 ml CH2C12 mieszano przez 2,5 godziny, a następnie dodano IN HCl i całość dobrze wymieszano, a potem oddzielono warstwę CH2C12. Po przemyciu wodąi wysuszeniu (Na2SO4) rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując gradientowo 1 % do 4% MeOH w CH2C12, w wyniku czego otrzymano we wcześniejszych frakcjach 115 mg 2,4-dibromo-5-hydroksy-1-(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamidu i w późniejszych frakcjach 115 mg 2-bromo-5hydroksy-1-(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamidu. Materiał z późniejszych frakcji (100 mg, 0,28 mmola) rozpuszczono w 20 ml DMSO i dodano 20 mg 60% NaH w oleju mineralnym, a następnie po 10 minutach dodano 0,1 ml 4-bromomaślanu etylowego. Po ogrzewaniu w temperaturze 85°C przez 1,25 godziny mieszaninę rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylowym. Roztwór w octanie etylowym przemyto wodąi nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (Na2SO4) i zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 1 % do 3% MeOH w CH2C12, w wyniku czego otrzymano 80 mg estru etylowego kwasu 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-bromo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]butanowego w postaci oleju. Ten materiał rozpuszczono w 20 ml EtOH, dodano 1 ml IN NaOH, a następnie mieszaninę mieszano przez 19 godzin. Po zakwaszeniu IN HCl mieszaninę wyekstrahowano octanem etylowym, a roztwór w octanie etylowym przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano krystalizacji z MeOH w eterze, w wyniku czego otrzymano 80 mg kwasu 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-bromo-l -(fenylometylo)- lH-indol-5-il]oksy]butanowego.
Analiza elementarna dla C21H21BrN2O4:
Obliczono: C 56,64, H4,75, N6,29
Stwierdzono: C 42,71, H 3,76, N 4,50
Przykład XVI. Wytwarzanie 5 -hydroksy-2-(metylotio)-l-(fenylometylo)-! H-indolo-3 -acetamidu.
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IIC, roztwór 600 mg (1,6 mmola) 5-metoksy-2-(metylotio)-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamidu (przykład VII) poddano reakcji z 10 ml IM BBr3/CH2Cl2, w wyniku czego otrzymano 440 mg (wydajność 64%) 5-hydroksy-2-(metylotio)-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamidu.
Analiza elementarna dla C18H18N2O2S:
Obliczono: C 66,23, H 5,56, N 8,58, S 9,82
Stwierdzono: C 66,45, H 5,55, N 8,29, S 9,72
Przykład XVII. Wytwarzanie estru etylowego kwasu 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-(metylotio)-l-(fenylometylo)-lH-indolo-5-il]oksy]butanowego.
Poddano reakcji roztwór 465 mg (1,4 mmola) 5-hydroksy-2-(metylotio)-l-(fenylometylo)- lH-indolo-3-acetamidu, 60 mg (1,5 mmola) 60% NaH w oleju mineralnym i 0,25 ml (1,7 mmola) 4-bromomaślanu etylowego. Po przemyciu surowego produktu EtOH w eterze otrzymano 510 mg (wydajność 83%) estru etylowego kwasu 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-(metylotio)-l-(fenylometylo)-lH-indolo-5-il]oksy]butanowego o t.t. 109-111°C.
Analiza elementarna dla C24H28N2O4S:
Obliczono: C 65,43, H6,41, N 6,36, S 7,28
Stwierdzono: C 65,24, H 6,44, N6,12, S 7,30
Przykład XVIII. Wytwarzanie kwasu 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-(metylotio)-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-5-il]oksy]butanowego.
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie XVII, 245 mg (0,56 mmola) estru etylowego kwasu 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-(metylotio)-l-(fenylometylo)-lH-indolo-5-il]oksy]butanowego poddano hydrolizie z użyciem 1 ml 5N NaOH w 5 ml THF i 15 ml EtOH. Surowy produkt przemyto EtOH w eterze, w wyniku czego otrzymano 195 mg (wydajność 85%) kwasu 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-(metylotio)-l-(fenylometylo)-lH-indolo-5-il]oksy]butanowego o t.t. 187-188°C.
Analiza elementarna dla C^H^N^S:
Obliczono: C 64,05, H 5,86, N 6,79, S 7,77
Stwierdzono: C 63,81, H 5,89, N 6,80, S 7,66
Przykład XIX.Wytwarzanie5-(4-amino-4-oksobutoksy)-2-(metylotio)-1 -(fenylometylo)- 1 H-indolo-3-acetamidu.
Do 200 mg (0,45 mmola) estru etylowego kwasu 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-(metylotio)-l-(fenylometylo)-lH-indolo-5-il]oksy]butanowego (przykład XVII) w 25 ml benzenu dodano 10 ml 0,6M (CH3)2A1NH2 w benzenie i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C przez 1,5 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę rozłożono z użyciem lodu i dodano IN HC1. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylowym, roztwór w octanie etylowym przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano krystalizacji z EtOH w CH2C12, w wyniku czego otrzymano 155 mg (wydajność 84%) 5-(4-amino-4-oksobutoksy)-2-(metylotio)-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamiduo t.t 185°C.
Analiza elementarna dla C22H25N3O3S:
Obliczono: C 64,12, H6,12, N 10,21, S 7,79
Stwierdzono: C 64,42, H 6,54, N 8,97, S7,ll
Przykład XX. Wytwarzanie kwasu [3-[(3-(2-amino-2-oksoetylo)-l -([1, l'-bifenyl]-2-ilomety lo)-2-mety lo-1 H-indol- 5 -il] oksy ]propy lo] fosfono wego.
A. Ester etylowy kwasu 1-((1,l'-bifenyl]-2-ilometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Do 160 mg (4 mmole) NaH w oleju mineralnym (uprzednio przemytego heksanem) dodano 988 mg (4 mmoli) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego i mieszaninę mieszano przez 0,5 godziny, a następnie dodano 0,74 ml (4 mmole) 2-(bromometylo)bifenylu. Po 2 godzinach dodano wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylowym. Roztwór w octanie etylowym przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 20% EtOAc w heksanie, w wyniku czego otrzymano 1,18 g (wydajność 72%) estru etylowego kwasu 1-((1,l'-bifenyl]-2-ilometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego w postaci oleju.
Β. 1 -([1, l'-Bifenyl]-2-ilometylo)-5-metoksy-2-metylo- lH-indolo-3-acetamid
Mieszaninę 1,18 g (2,86 mmola) estru etylowego kwasu l-([l,l'-bifenyl]-2-ilometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego i 3 ml hydrazyny w 20 ml etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Po ochłodzeniu dodano wodę i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylowym. Roztwór w octanie etylowym przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano 1,02 g hydrazydu kwasu l-([l,l'-bifenyl]-2-ilometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego. Mieszaninę 576 mg (1,44 mmola) tego materiału i 300 mg niklu Raneya w 20 ml etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Po ochłodzeniu rozpuszczalnik zdekantowano i nikiel Raneya przemyto dwukrotnie chlorkiem metylenu. Połączone organiczne rozpuszczalniki zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując chlorkiem metylenu, w wyniku czego otrzymano 369 mg (wydajność 67%) l-([l,l'-bifenyl]-2-ilometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-acetamidu.
C. 1-((1,1 -Bifenyl]-2-ilometylo)-5-hydroksy-2-metylo-1 H-indolo-3-acetamid
Roztwór 369 mg (0,96 mmola) 1-((1,l'-bifenyl]-2-ilometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-acetamidu i 4 ml IM BBr3 w CH2C12 w 20 ml chlorku metylenu mieszano przez 6 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w octanie etylowym, przemyto wodą i solanką i wysuszono (MgSO4). Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylowym, w wyniku czego otrzymano 295 mg (wydajność 85%) 1-((1,l'-bifenyl]-2-ilometylo)-5-hydroksy-2-metylo-1 H-indolo-3-acetamidu.
D. Ester dimetylowy kwasu [3-([3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-l((l,l'-bifenyl]-2-ilometylo)-2-metylo-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego ’ Do 32 mg (0,8 mmola) NaH w oleju mineralnym w 10 ml DMF dodano 295 mg (0,8 mmola) 1-((1,l'-bifenyl]-2-ilometylo)-5-hydroksy-2-metylo-lH-indolo-3-acetamidu i całość mieszano przez 1 godzinę, a następnie dodano 121 mg (0,8 mmola) estru dimetylowego kwasu (3-bromopropylo)fosfonowego i mieszanie kontynuowano przez 5,5 godziny. Mieszaninę rozcieńczono wodą, wyekstrahowano octanem etylowym, roztwór w octanie etylowym przemyto solanką wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując gradientowo EtOAc do 10% MeOH w EtOAc, w wyniku czego otrzymano 140 mg (wydajność 34%) estru dimetylowego kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-([l,l'-bifenyl]-2-ilometylo)-2-metylo-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego.
E. Kwas [3 - ([3 -(2-amino-2-oksoetylo)-1-((1,1 -bifenylo]-2-ilometylo)-2-metylo-1 H-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowy
Przez 16 godzin mieszano 130 mg (0,25 mmola) estru dimetylowego kwasu [3-([3-(2-amino-2-oksoetylo)-1-((1, r-bifenyl]-2-ilometylo)-2-metylo-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego i 0,3 ml (3 mmole) bromku trimetylosililowego w 2 ml chlorku metylenu, a potem dodano 5 ml MeOH i mieszanie kontynuowano przez 0,75 godziny. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano krystalizacji z EtOAc/MeCN/HOAc/wody, w wyniku czego otrzymano 41 mg (wydajność 33%) kwasu (3-([3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-((l,l'-bifenyl]-2-ilometylo)-2-metylo-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego o t.t. 200-202°C.
Analiza elementarna dla C27H29N2O5P:
Obliczono: C 65,84, H 5,94, N 5,69
Stwierdzono: C 65,56, H 5,85, N 5,74
Przykład XXI. Wytwarzanie 2-etylo-5-hydroksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamidu.
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie XXC, 5,05 g (15,7 mmola) 2-etylo-5-metoksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamidu i 47 ml 1M BBr3 w 100 ml chlorku metylenu poddano reakcji. Produkt poddano chromatografii ną żelu krzemionkowym, eluując octanem
181 319 etylowym, w wyniku czego otrzymano 3,64 g (wydajność 75%) 2-etylo-5-hydroksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamidu w postaci żółtej piany.
Analiza elementarna dla C19H20N2O2:
Obliczono: C 74,00, H 6,54, N 9,08
Stwierdzono: C 73,55, H 6,40, N 8,73
Przykład XXII. Wytwarzanie estru etylowego kwasu 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]butanowego.
Poddano reakcji 308 mg (1 mmol) 2-etylo-5-hydroksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamidu z 40 mg (1 mmol) 60% NaH w oleju mineralnym, a następnie z 0,15 ml (1 mmol) 4-bromomaślanu etylowego. Otrzymany produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 50% EtOAc w heksanie, w wyniku czego otrzymano 231 mg (wydajność 55%) estru etylowego kwasu 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il] oksy Jbutanowego.
Analiza elementarna dla C25H30N2O4:
Obliczono: C 71,07, H7,16, N 6,63
Stwierdzono: C 71,21, H 7,24, N 6,53
Przykład XXIII. Wytwarzanie kwasu 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-1 -(fenylometylo)-1 H-indol-5-il]oksy]butanowego.
Mieszaninę 200 mg (0,5 mmola) estru etylowego kwasu 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]butanowego i 4 ml NaOH w 10 ml EtOH mieszano przez 1,5 godziny, a następnie rozcieńczono wodąi wyekstrahowano octanem etylowym. Fazę wodną zakwaszono i odczyn doprowadzono do pH 5 z użyciem IN HCl, a następnie wyekstrahowano octanem etylowym, po czym roztwór w octanie etylowym przemyto solanką i wysuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość zmieszano z eterem w MeOH i nierozpuszczalny materiał odsączono, w wyniku czego otrzymano 120 mg (wydajność 61%) kwasu 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]butanowego o t.t. 196-199°C.
Analiza elementarna dla C23H26N2O4:
Obliczono: C 70,03, H6,64, N7,10
Stwierdzono: C 69,96, H 6,78, N 6,85
Przykład XXIV.Wytwarzanie2-etylo-5-(4-hydrazyno-4-oksobutoksy)-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3 -acetamidu.
Mieszaninę 211 mg (0,05 mmola) estru etylowego kwasu 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]butanowego i 1 ml hydrazyny w 5 ml etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Mieszaninę rozcieńczono wodą, wyekstrahowano octanem etylowym, a roztwór w octanie etylowym przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zmieszano z MeOH i nierozpuszczalny materiał odsączono, w wyniku czego otrzymano 177 mg (wydajność 87%) 2-etylo-5-(4-hydrazyno-4-oksobutoksy)-l-(feny lornety lo)-lH-indolo-3-acetamidu o t.t. 176-179°C.
Analiza elementarna dla C23H28N4O3:
Obliczono: C 67,63, H6,91, N 13,72
Stwierdzono: C 67,58, H7,01, N 13,95
Przykład XXV. Wytwarzanie estru dimetylowego kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego.
Do 40 mg (1,0 mmola) NaH w oleju mineralnym (przemytego w heksanach) w 4 ml DMF dodano 308 mg (1,0 mmola) 5-hydroksy-2-etylo-l-(fenylornetylo)-l H-indolo-3-acetamidu i całość mieszano przez 0,5 godziny, a następnie dodano 196 mg (0,85 mmola) estru dimetylowego kwasu (3-bromopropylo)fosfonowego i mieszanie kontynuowano przez 6,5 godziny. Mieszaninę rozcieńczono wodą, wyekstrahowano octanem etylowym, roztwór w octanie etylowym przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując EtOAc, 5% MeOH w EtOAc, a następnie 10% MeOH w EtOAc, w wy
181 319 niku czego otrzymano 269 mg (wydajność 59%) estru dimetylowego kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego.
Analiza elementarna dla C24H3|N2O5P:
Obliczono: C 62,89, H 6,82, N6,ll
Stwierdzono: C 62,72, H 6,97, N 6,29
Przykład XXVI. Wytwarzanie kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego.
Przez 16 godzin mieszano 150 mg (0,33 mmola) estru dimetylowego kwasu [3 - [ [3 -(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego i 0,35 ml (2,6 mmola) bromku trimetylosililowego w 2 ml chlorku metylenu, a następnie dodano 5 ml MeOH i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę, a potem mieszaninę zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano krystalizacji z EtOAc/MeCN/HOAC/wody, w wyniku czego otrzymano 139 mg (wydajność 97%) kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego o t.t. 194-196°C.
Analiza elementarna dla C22H27N2O5P:
Obliczono: C 61,39, H 6,32, N6,51
Stwierdzono: C 61,35, H6,38, N 6,35
Przykład XXVII. Wytwarzanie estru metylowego kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-1 -(fenylometylo)-1 H-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego.
Mieszaninę 162 mg (0,35 mmola) estru dimetylowego kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowegoi 5 ml INNaOH w 10 ml MeOH ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin, a następnie mieszaninę rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylowym. Fazę wodną zakwaszono IN HCl i po doprowadzeniu odczynu do pH 2-3 wyekstrahowano ją octanem etylowym. Roztwór w octanie etylowym przemyto solanką wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 120 mg (wydajność 77%) estru metylowego kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego.
Analiza elementarna dla C23H29N2O5P:
Obliczono: C 62,15, H 6,58, N 6,30
Stwierdzono: C 63,15, H 6,45, N 4,81
Przykład XXVIII. Wytwarzanie kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l -[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etylo-1 H-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego.
A. Ester etylowy kwasu l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etylo-5-metoksy-lH-indolo-3-octowego
Do 296 mg (7,4 mmola) NaH w oleju mineralnym (uprzednio przemytego heksanem) dodano 1,82 g (7,4 mmola) estru etylowego kwasu 2-etylo-5-metoksy-l H-indolo-3-octowego i całość mieszano przez 0,5 godziny, a następnie dodano 0,93 ml (7,4 mmola) chlorku 3-chlorobenzylowego. Po 21 godzinach dodano wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylowym. Roztwór w octanie etylowym przemyto solanką wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 20% EtOAc w heksanie, w wyniku czego otrzymano 2,13 g (wydajność 75%) estru etylowego kwasu l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etylo-5-metoksy-lH-indolo-3-octowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C22H27 C1NO3:
Obliczono: C 68,48, H 6,27, N6,63
Stwierdzono: C 68,25, H 6,52, N 3,45
B. Hydrazyd kwasu l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etylo-5-metoksy-lH-indo!o-3-octowego
Mieszaninę 1,93 g (5 mmoli) estru etylowego kwasu l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etylo-5-metoksy-lH-indolo-3-octowego i 5 ml hydrazyny w 20 ml etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 19 godzin. Po ochłodzeniu do mieszaniny dodano wodę i wyekstrahowano ją EtOAc. Roztwór w octanie etylowym przemyto solanką wysuszono (MgSO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano 1,144 g (wydajność 62%) hydrazydu kwasu l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etylo-5-metoksy-lH-indolo-3-octowego.
Analiza elementarna dla C20H22ClN3O2:
Obliczono: C 64,60, H5,96, N 11,30
Stwierdzono: C 64,37, H6,13, N 11,18
C. 1 - [(3 -Chlorofeny lo)mety lo] -2-ety lo-5 -metoksy-1 H-indolo-3 -acetamid
Mieszaninę 340 mg (0,92 mmola) hydrazydu l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etylo-5-metoksy-lH-indoło-3-octowego i 200 mg niklu Raneya w 20 ml etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2,5 godziny. Po ochłodzeniu rozpuszczalnik zdekantowano i nikiel Raneya przemyto dwukrotnie chlorkiem metylenu. Połączone organiczne rozpuszczalniki przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując EtOAc, w wyniku czego otrzymano 244 mg (wydajność 74%) l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etylo-5-metoksy-lH-indolo-3-acetamidu.
D. l-[(3-Chlorofenyło)metylo]-2-etylo-5-metoksy-lH-indolo-3-acetamid
Roztwór 226 mg (0,63 mmola) l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etylo-5-metoksy-lH-indolo-3-acetamidu i 2,5 ml 1M BBr3 w CH2C12 w 15 ml chlorku metylenu mieszano przez 6 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniej szonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylowym, przemyto dwukrotnie wodąi solankąi wysuszono (MgSO4). Po zatężeniu mieszaniny pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując EtOAc, w wyniku czego otrzymano 174 mg (wydajność 81%) l-[(3-chlorofenylo)metylo] -2-ety lo-5 -metoksy-1 H-indolo-3 -acetamidu.
E. Ester dimetylowy kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etylo-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego
Do 20 mg (0,5 mmola) NaH w oleju mineralnym w 10 ml DMF dodano 170 mg (0,5 mmola) l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etylo-5-hydroksy-lH-indolo-3-acetamidu i całość mieszano przez 1 godzinę, a następnie dodano 121 mg (0,8 mmola) estru dimetylowego kwasu (3-bromopropylo)fosfonowego i mieszanie kontynuowano przez 4 godziny. Mieszaninę rozcieńczono wodą wyekstrahowano octanem etylowym, roztwór w octanie etylowym przemyto solanką wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując EtOAc, a następnie 10% MeOH w EtOAc, w wyniku czego otrzymano 99 mg (wydajność 40%) estru dimetylowego kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etyło-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego.
F. Kwas [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etylo-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowy
Mieszaninę 99 mg (0,2 mmola) estru dimetylowego kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etylo-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego i 0,21 ml (1,6 mmola) bromku trimety losililowego w 2 ml chlorku metylenu mieszano przez 16 godzin, a następnie dodano 5 ml MeOH i mieszanie kontynuowano przez 0,75 godziny. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano krystalizacji z EtOAc/MeCN/HOAc/wody, w wyniku czego otrzymano 60 mg (wydajność 65%) kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etyło-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego o t.t. 203-205°C.
Analiza elementarna dla C22H26C1N2O5P:
Obliczono: C 56,84, H 5,64, N 6,03
Stwierdzono: C 56,80, H 5,68, N 5,96
Przykład XXIX. Wytwarzanie soli sodowej kwasu [[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-metylo-lH-indolo-4-ilo]oksy]mety lo-octowego.
Mieszaninę 155 mg (0,39 mmola) estru etylowego kwasu [[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-metylo-lH-indolo-4-ylo]okso]octowego i 4 ml IN NaOH w 10 ml etanolu ogrzewano przez 0,5 godziny, a następnie pozwolono by mieszanina ochłodziła się i wytrącony osad odsączono, w wyniku czego otrzymano 140 mg (wydajność 88%) soli sodowej kwasu [[3 -(2-amino-2-oksoetylo)-1 -[(3 -chlorofenylo)metylo]-2-metylo-1H-indolo-4-ylo]okso]octowego o t.t.> 250°C.
Analiza elementarna dla C20H18CIN2O4Na:
Obliczono: C 58,76, H 4,44, N 6,85
Stwierdzono: C 59,01, H4,55, N 6,75.
Przykład XXX. Wytwarzanie soli sodowej kwasu [[3-(2-amino-2-oksoetylo) -1 -([ 1,1 '-bifeny l]-2-ilometylo)-2-metylo-1 H-indolo-4-ilo]oksy Joctowego
A. Ester etylowy kwasu 1-((1,l'-bifenyl]-2-ilometylo)-4-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3 -octowego
Do 160 mg (4 mmole) NaOH w oleju mineralnym (uprzednio przemytego heksanem) dodano 1 g (4 mmole) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-l H-indolo-3-octowego i całość mieszano przez 1 godzinę, a następnie dodano 0,13 ml (4 mmole) 2-(bromometylo)bifenylu. Po 3 godzinach dodano wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylowym. Roztwór w octanie etylowym przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 20% EtOAc w heksanić, w wyniku czego otrzymano 1,18 g (wydajność 71 %) estru etylowego kwasu 1-((1,1 '-bifeny 1]-2-ilometylo)-4-metoksy-2-metylo-l H-indolo-3-octowego w postaci oleju.
B. Hydrazyd kwasu l-([l,l'-bifenyl]-2-ilometylo)-4-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Mieszaninę 1,18 g (2,9 mmola) estru etylowego kwasu l-([l,r-bifenyl]-2-ilometylo)-4-metoksy-2-metylo-l H-indolo-3-octowego i 3 ml hydrazyny w 20 ml etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 godzin. Po ochłodzeniu do mieszaniny dodano wody i wyekstrahowano ją EtOAc. Roztwór w octanie etylowym przemyto solanką wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując EtOAc, a następnie 10% MeOH w EtOAc, w wyniku czego otrzymano 646 w mg (wydajność 56%) hydrazydu kwasu l-((l,l'-bifenyl]-2-ilometylo)-4-metoksy2-metylo-lH-indolo-3-octowego o t.t. 148 - 150°C.
Analiza elementarna dla C25H25N3O2:
Obliczono: C 75,16, H6,31, N 10,52
Stwierdzono: C 75,14, H 6,40, N 10,63.
C. 1 -([1, r-Bifenyl]-2-ilometylo)-4-mętoksy-2-metylo- lH-indolo-3-acetamid
Mieszaninę 576 mg (1,44 mmola) tego materiału i 300 mg niklu Raneya w 20 ml etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Po ochłodzeniu rozpuszczalnik zdekantowano i nikiel Raneya przemyto dwukrotnie chlorkiem metylenu. Połączone organiczne rozpuszczalniki przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w EtOAc i przemyto wodą a następnie wysuszono (MgSO4) i EtOAc usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 437 mg (wydajność 71%) l-([ 1,1'-bifenyl]-2-ilometylo)-4-metoksy-2-metylo-lH-indoło-3-acetamidu o tt. 173 175°C.
Analiza elementarna dla C25H24N2O2:
Obliczono: C 78,10, H 6,29, N 7,29
Stwierdzono: C 78,94, H 6,27, N 7,35.
D. 1-((1, l'-Bifenyl]-2-ilometylo)-4-hydroksy-2-metylo-1 H-indolo-3-acetamid
Roztwór 430 mg (1,1 mmola) 1-((1,l'-bifenył]-2-ilometylo)-4-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-acetamidu i 4,4 ml IM BBr3 w CH2C12 w 10 ml chlorku metylenu mieszano przez 5,5 godziny. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w EtOAc, przemyto wodą i solanką i wysuszono (MgSO4). Po stężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując EtOAc, w wyniku
181 319 czego otrzymano 400 mg (wydajność 98%) l-([l,l'-bifenyl]-2-ilometylo)-4-hydroksy-2-metylo-1 H-indolo-3 -acetamidu.
E. Ester metylowy kwasu [[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-([l,T-bifenyl]-2-ilometylo)-2-metylo-1 H-indolo-4-ylo]okso]octowego
Do 43 mg (1,08 mmola) NaH w oleju mineralnym w 5 ml DMF dodano 400 mg (1,08 mmola) 1 -([1, l'-bifenyl]-2-ilometylo)-4-hydroksy-2-metylo-1 H-indolo-3-acetamidu i całość mieszano przez 1 godzinę, a następnie dodano 2-bromooctanu metylowego i mieszanie kontynuowano przez 19 godzin. Mieszaninę rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylowym, a roztwór w octanie etylowym przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 50% EtOAc w heksanie, w wyniku czego otrzymano 319 mg (wydajność 67%) estru metylowego kwasu [[3-(2-amino-2-oksoetylo) -1 -(1,1 '-bifeny l]-2-ilometylo)-2-mety lo-1 H-indolo-3-octowego.
F. Sól sodowa kwasu [[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-(l,l'-bifenyl]-2-ilomelylo)-2-metylo-1 H-indolo-4-ylo]okso-octowego
Mieszaninę 319 mg (0,72 mmola) estru metylowego kwasu [[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-(l,l'-bifenyl]-2-ilometylo)-2-metylo-lH-indolo-3-octowego i 5 mlNaOH w 15 ml MeOH ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 0,5 godziny, a następnie dodano EtOAc w wodzie i nierozpuszczalny materiał odsączono, w wyniku czego otrzymano 244 mg (wydajność 75%) soli sodowej kwasu [[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-(l,T-bifenyl]-2-ilometylo)-2-metylo-lH-indolo-4-ylo]okso]octowego o t.t> 250°C.
Analiza elementarna dla C26H23N2O4Na:
Obliczono: C 69,35, H5,15, N6,22
Stwierdzono: C 69,10, H 5,36, N 5,94.
Przykład XXXI. Wytwarzanie kwasu [[3 -(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-1 -(feny lornety lo)- 1 H-indol-4-il]oksy]octowego
A. N-t-Butyloksykarbonylo-3-metoksy-2-metyloanilina
Roztwór 44,4 g (344 mmoli) 3-metoksy-2-metyloaniliny i 75 g (344 mmoli) diwęglanu di-t-butylowego w 400 ml THF ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość roztworzono w EtOAc, przemyto IN kwasem cytrynowym i wodą, a potem wysuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano krystalizacji z heksanu i otrzymano 64,5 g (wydajność 84%) N-t-butyloksykarbonylo-3-metoksy-2-metyloaniliny o t.t. 56 - 57°C.
Analiza elementarna dla CI3H19NO3:
Obliczono: C 65,80, H 8,07, N 5,90
Stwierdzono: C 63,32, H 7,83, N 5,56.
B. 2-Etylo-4-metoksy-lH-indol
Roztwór 140 ml (0,18 mola) 1,3 M roztworu sec-butylolitu w cykloheksanie dodano powoli do N-t-butyloksykarbonylo-3-metoksy-2-metyloaniliny (21,3 h, 0,09 mmola) w 250 ml THF, utrzymując temperaturę poniżej -40°C z użyciem łaźni lód-etanol. Łaźnię usunięto i pozwolono by temperatura wzrosła do 0°C, po czym znowu zastosowano łaźnię. Gdy temperatura spadła do -60°C, wkroplono 18,5 g (0,18 mola) N-metoksy-N-metylopropanamidu w takiej samej objętości THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 minut, łaźnię chłodzącą usunięto i mieszanie kontynuowano przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny 300 ml eteru i 400 ml 0,5 N HCl. Fazę organiczną oddzielono, przemyto ją wodą i solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 25,5 g surowego l-(2-N-t-butyloksykarbonyloamino)-6-metoksyfenylo]-2-butanonu. Ten materiał rozpuszczono w 250 ml chlorku metylenu i 50 ml kwasu trifluorooctowego i całość mieszano ogółem przez 17 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do stanowiącego pozostałość oleju dodano octanu etylowego i wody. Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość trzykrotnie przemyto po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją 20% EtOAc w heksanie, w wyniku czego otrzymano 13,9 g 2-etylo-4-metoksy-lH-indolu.
181 319
Analiza elementarna dla ChH13NO:
Obliczono: C 75,40, H 7,48, N 7,99
Stwierdzono: C 74,41, H 7,64, N 7,97.
C. 2-Etylo-4-metoksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indol
W 30 ml DMF rozpuszczono 4,2 g (24 mmole) 2-etylo-4-metoksy-1 H-indolu i dodano 960 mg (24 mmole) 60% NaH w oleju mineralnym. Po upływie 1,5 godziny dodano 2,9 ml (24 mmole) bromku benzylowego, a po 4 godzinach mieszaninę rozcieńczono wodą i wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylowym. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 20% EtOAc w heksanie, w wyniku czego otrzymano 3,1 g (wydajność 49%) 2-etylo-4-metoksy-l-(fenylometylo)-1 H-indolu.
D. 2-Etylo-4-metoksy-<x-okso-l -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamid
Do 2,6 g (9,8 mmola) 2-etylo-4-metoksy-l-(fenylometylo)-1 H-indolu w 25 ml chlorku metylenu dodano 0,87 ml (10 mmoli) chlorku oksalilu i mieszaninę mieszano przez 3 godziny, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono ponownie w 25 ml chlorku metylenu, przez 0,25 godziny przepuszczano pęcherzykami bezwodny amoniak, po czym mieszaninę zatężono. Pozostałość mieszano z octanem etylowym i wodą, a następnie odsączono nierozpuszczalną substancję. Fazę w octanie etylowym przemyto solanką wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość przemyto eterem dietylowym i połączono z odsączonym uprzednio materiałem, w wyniku czego otrzymano 1,19 g (wydajność 36%) 2-etylo-4-metoksy-a-okso-1-(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamidu o t.t. 193 - 199°C.
Analiza elementarna dla C20H20N2O3:
Obliczono: C 71,41, H 5,99, N 8,33
Stwierdzono: C 66,22, H 6,16, N 10,42.
E. 2-Etylo-4-metoksy-1 -α-hydroksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3 -acetamid
Mieszaninę 1 g (3 mmole) 2-etylo-4-metoksy-a-okso-l-(fenylometylo)- lH-indolo-3-acetamidu i 142 mg (3,75 mmola) borowodorku sodowego w 100 ml etanolu mieszano przez 20 godzin, a potem odparowano pod zmniej szonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w octanie etylowym i wodzie, po czym fazę organiczną oddzielono i przemyto ją solanką wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość mieszano z eterem dietylowym, odsączono nierozpuszczalną substancję i otrzymano 893 mg (wydajność 88%) 2-etylo-4-metoksy-a-hydroksy-1-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamidu o t.t. 160 - 162°C.
Analiza elementarna dla C20H22N2O3:
Obliczono: C 70,99, H 6,55, N 8,28
Stwierdzono: C 70,76, H 6,55, N8,ll.
F. 2-Etylo-4-metoksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamid
Roztwór 875 mg (2,6 mmola) 2-etylo-4-metoksy-a-hydroksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamidu i 0,51 ml (3,23 mola) trietylosilanu w 10 ml kwasu trifluorooctowego mieszano przez 16 godzin, a potem zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w octanie etylowym i wodzie, fazę organiczną oddzielono, przemyto ją solanką i wysuszono (MgSO4), a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując najpierw 50% EtOAc w heksanie, a potem EtOAc. Otrzymano 521 mg (wydajność 62%) 2-etylo-4-metoksy-1-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamidu o t.t. 152 - 154°C.
Analiza elementarna dla C20H22N2O2:
Obliczono: C 74,51, H 6,88, N 8,69
Stwierdzono: C 74,24, H 6,90, N 8,72.
G. 2-Etylo-4-hydroksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3 -acetamid
Poddano reakcji 483 mg (1,5 mmola) 2-etylo-4-metoksy-l-(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamidu i 6 ml BBr3, zastosowawszy sposób opisany w przykładzie XXC. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucjąoctanem etylowym otrzymano 156 mg (wydajność 34%) 2-etylo-4-hydroksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3 -acetamidu.
181 319
Analiza elementarna dla C19H20N2O2:
Obliczono: C 74,00, H 6,54, N 9,08
Stwierdzono: C 69,23, H 6,09, N 8,24.
H. Ester metylowy kwasu 2-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-4-il]oksy]octowego
Do 17,6 mg (0,44 mmola) NaH w oleju mineralnym (przemytego heksanem) w 5 ml DMF dodano 135 mg (0,44 mmola) 2-etylo-4-hydroksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamidu i całość mieszano przez 0,5 godziny, a potem dodano 0,04 ml (0,44 mmola) 2-bromooctanu metylowego i mieszanie kontynuowano przez 5 godzin. Mieszaninę rozcieńczono wodą, wyekstrahowano octanem etylowym i odsączono nierozpuszczalną substancję. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość połączono z odsączonym materiałem i otrzymano 119 mg (wydajność 71%) estru metylowego kwasu 2-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-1 -(fenylometylo)-1 H-indol-4-il]oksy]octowego.
Analiza elementarna dla C22H24N2O4:
Obliczono: C 69,46, H 6,36, N 7,36
Stwierdzono: C 69,65, H6,41, N7,35.
I. Kwas 2-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-4-il]oksy]octowy
Mieszaninę 100 mg (0,26 mmola) estru metylowego kwasu 2-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-4-il]oksy]octowego i 2 ml IN NaOH w 6 ml metanolu ogrzewano do rozpuszczenia się wszystkich materiałów, a potem mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Dodano octanu etylowego i wody, a potem fazę wodną oddzielono, zakwaszono do pH 3 z użyciem IN HCI i dodano octanu etylowego, a następnie odsączono nierozpuszczalną substancję. Roztwór w octanie etylowym przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość połączono z odsączonym materiałem i otrzymano 90 mg (wydajność 90%) kwasu 2-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-4-ił]oksy]octowego o t.t. 220- 222°C.
Analiza elementarna dla C2iH22N2O4:
Obliczono: C 68,84, H 6,05, N 7,65
Stwierdzono: C 67,52, H 5,67, N 8,46.
Przykład XXXII. Wytwarzanie kwasu 2-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-1 -[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etylo-1 H-indol-4-il]oksy]octowego
A. 1 -[(3-Chlorofenylo)metylo]-2-etylo-4-metoksy-l H-indol
W 50 ml DMF rozpuszczono 7,65 g (44 mmole) 2-etylo-4-metoksy-lH-indolu i dodano 1,76 g (44 mmole) 60% NaH w oleju mineralnym. Po upływie 0,75 godziny dodano 5,6 ml (24 mmole) chlorku 3-chlorobenzylowego, a po 18 godzinach mieszaninę rozcieńczono wodą i wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylowym. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 20% EtOAc w heksanie, w wyniku czego otrzymano 1,61 g(wydajność 12%) l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etylo-4-metoksy-lH-indolu.
B. l-[(3-Chlorofenylo)metylo]-2-etylo-4-metoksy-a-okso-lH-indolo-3-acetamid
Poddano reakcji 0,5 ml (5,3 mmola) chlorku oksalilu i 1,6 g (5,3 mmola) 1 -[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etylo-4-metoksy-lH-indolu w 20 ml chlorku metylenu i amoniakiem, po czym przeprowadzono obróbkę mieszaniny reakcyjnej i produkt dodatkowo oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylowym. Otrzymano 1,47 g (wydajność 75%) l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etylo-4-metoksy-a-okso-lH-indolo-3-acetamiduot.t. 124 129°C.
Analiza elementarna dla C20H19ClN2O3:
Obliczono: C 64,78 H 5,16, N 7,55
Stwierdzono: C 64,72, H5,16, N 7,66.
C. 1 -[(3-ChIorofenylo)metylo]-2-etylo-4-metoksy-a-hydroksy-1 H-indolo-3-acetamid
750 mg (2 mmole) l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etylo-4-metoksy-a-okso-lH-indolo-3-acetamidu i 95 mg (2,5 mmola) borowodorku sodowego w 50 ml etanolu poddano reakcji
181 319 z wytworzeniem, po przemyciu chlorkiem metylenu, 290 mg (wydajność 39%) l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etylo-4-metoksy-a-hydroksy-lH-indolo-3-acetamidu o t.t. 134 - 136°C.
Analiza elementarna dla C2oH21C1N203:
Obliczono: C 64,43, H 5,68, N7,51
Stwierdzono: C 65,61, H 5,81, N 11,24.
D. 1 - [(3 -Chlorofenylo)metylo] -2-etylo-4-metoksy-1 H-indolo-3-acetamid
280 mg (0,75 mmola) l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etylo-4-metoksy-a-hydroksy-lH-indolo-3-acetamidu zredukowano z użyciem 0,12 ml (0,75 mmola) trietylosilanu w 2 ml kwasu trifluorooctowego. Po chromatografii na żelu krzeminonkowym z elucją octanem etylowym otrzymano 125 mg (wydajność 48%) l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etylo-4-metoksy-lH-indolo-3-acetamidu.
E. 1 - [(3-Chlorofenylo)metylo] -2-etylo-4-hydroksy-1 H-indolo-3 -acetamid
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie XXC poddano reakcji 123 mg (0,35 mmola) l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etylo-4-metoksy-lH-indolo-3-acetamidu i 1,4 ml BBr3. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucjąoctanem etylowym otrzymano 156 mg (wydajność 34%) 1 - [(3 -chlorofenylojmety lo]-2-etylo-4-hydroksy-1 H-indolo-3 -acetamidu.
F. Ester metylowy kwasu 2-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etylo-lH-indol-4-il)oksy]octowego
W 10 ml DMF poddano reakcji 91 mg (0,3 mmola) l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etylo-4hydroksy-1 H-indolo-3-acetamidu i 12 mg (0,3 mmola) NaH w oleju mineralnym (przemytego heksanem), po czym dodano 0,03 ml (0,3 mmola) 2-bromooctanu metylowego, zastosowawszy sposób opisany w przykładzie XXXIH. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucjąoctanem etylowym otrzymano 80 mg (wydajność 71%) estru metylowego kwasu 2-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etylo-lH-indol-4-il]oksy]octowego.
G. Kwas 2-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etyło-lH-indol-4-il]oksy]octowy
Mieszaninę 80 mg (0,19 mmola) estru metylowego kwasu 2-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etylo-lH-indol-4-il]oksy]octowego i 1 ml IN NaOH w 3 ml metanolu mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Dodano octanu etylowego i wody i fazę wodną oddzielono, zakwaszono do pH 3 z użyciem IN HC1, po czym odsączono nierozpuszczalną substancję. Roztwór w octanie etylowym przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość mieszano z octanem etylowym, a potem całość przesączono i otrzymano materiał połączono z materiałem odsączonym uprzednio, w wyniku czego otrzymano 61 mg (wydajność 80%) kwasu 2-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etylo-lH-indol-4-il]oksy]octowego o t.t. 216 - 217°C.
Analiza elementarna dla C21H21C1N2O4:
Obliczono: C 62,92, H 5,28, N6,99
Stwierdzono: C 63,09, H5,41, N 6,99.
Przykład XXXIII. Wytwarzanie2-cyklopropylo-5-metoksy-1 -(fenylometylo)-lH-indolo-3 -acetamidu
A. l-[2-(N-t-Butyloksykarbonyloamino)-5-metoksyfenylo]-2-butanon
Roztwór 100 ml (0,13 mola) 1,3 M roztworu sec-butylolitu w cykloheksanie dodano powoli do N-t-butyloksykarbonylo-3-metoksy-2-metyloaniliny (15,7 g, 0,065 mmola) w 230 ml THF, utrzymując temperaturę poniżej -40°C z użyciem łaźni suchy lód-etanol. Łaźnię usunięto i pozwolono by temperatura wzrosła do -20°C, po czym znowu zastosowano łaźnię. Gdy temperatura spadła do -55°C, wkroplono 8,4 g (0,065 mola) N-metoksy-N-metylocyklopropylokarboksyamidu w 20 ml THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, łaźnię chłodzącą usunięto i mieszanie kontynuowano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do 500 ml wody. Pozostałość poddano krystalizacji z heksanem i otrzymano 15,22 g surowego (wydajność 77%) ketonu [2-(t-butyloksykarbonyloamino)-5-metoksyfenylowo]cyklopropylowego o t.t. 96 - 97°C.
181 319
Analiza elementarna dla C17H23NO4:
Obliczono: C 66,68, H 7,59, N4,59
Stwierdzono: C 66,67, H 7,39, N 4,45.
B. 2-Cyklopropylo-5-metoksy-lH-indol
W 250 ml CH2C12 i 25 ml kwasu trifluorooctowego mieszano przez 4 godziny 13 g (43 mmole) ketonu |2-(t-butyloksykarbonyloamino)-5-metoksyfenylowo]cyklopropylowego, po czym mieszaninę reakcyjnąprzemyto wodą i roztworem NaHCO3, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując gradientowe toluenem do 20 EtOAc w heksanie. Otrzymano 4,15 (wydajność 49%) 2-cyklopropylo-5-metoksy-lH-indolu w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C12H13NO:
Obliczono: C 76,98, H 6,99, N 7,48
Stwierdzono: C 74,46, H 6,73, N 7,55.
C. Ester metylowy kwasu 2-cyklopropylo-5-metoksy-1 H-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IC, 4,46 g (0,024 mola) 2-cyklopropylo-5-metoksy-1 H-indolu poddano działaniu 15 ml (0,24 mola) 1,6 M roztworu n-butylolitu w heksanie, 24 ml (0,024 mola) IN roztworu w ZnCl2 w eterze dietylowym i 12,27 ml (0,024 mola) 2-bromooctanu metylowego. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją 5% EtOAc w toluenie do 15% EtOAc w toluenie otrzymano 3,81 g (wydajność 61 %) estru mety lowego kwasu 2-cyklopropylo-5-metoksy-lH-indolo-3-octowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C15H17NO3:
Obliczono: C 69,48, H6,61, N 5,40
Stwierdzono: C 65,59, H6,71, N 4,85.
D. Ester metylowy kwasu 2-cyklopropylo-5-metoksy-l -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego
Roztwór 3,8 g (146 mmoli) estru metylowego kwasu 2-cyklopropylo-5-metoksy-lH-indolo-3-octowego w 50 ml DMF poddano działaniu 0,59 g (0,146 mola) 60% NaH w oleju mineralnym, całość mieszano przez 0,5 godziny, po czym dodano 1,69 ml (146 mmoli) chlorku benzylowego i po 20 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodąi wyekstrahowano octanem etylowym. Roztwór w octanie etylowym przemyto czterokrotnie wodą i wysuszono (Na2SO4), apotem zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono drogąchromatografii na żelu krzemionkowym, eluując gradientowo 5% EtOAc w toluenie do 15% EtOAc w toluenie, w wyniku czego otrzymano 2,05 g (wydajność 40%) estru metylowego kwasu 2-cyklopropylo-5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C22H23NO3:
Obliczono: C 75,62, H 6,63, N4,01
Stwierdzono: C 75,42, H6,66, N4,ll.
E. Hydrazyd kwasu 2-cyklopropylo-5-metoksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany wprzykładzie III C, 2,0 g (5,73 mmola) estru metylowego kwasu 2-cyklopropylo-5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 3 ml hydrazyny i po krystalizacji z etanolu otrzymano 1,48 g (wydajność 74%) hydrazydu kwasu 2-cyklopropylo-5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego o t.t. 173 - 174°C.
Analiza elementarna dla C2lH23N3O2:
Obliczono: C 72,18, H 6,63, N 12,02
Stwierdzono: C 71,89, H 6,66, N 11,95.
F. 2-Cyklopropylo-5-metoksy-l -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamid
Etanolowy roztwór 1,0 g (2,86 mmola) hydrazydu kwasu 2-cyklopropylo-5-metoksy-1-(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego poddano reakcji z użyciem około 3 g niklu Raneya, zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IV-C. Surowy produkt poddano krystalizacji z etanolu/wody i otrzymano 0,47 g (wydajność 49%) 2-cyklopropylo-5-metoksy-l-(fenylometylo)-! H-indolo-3-acetamidu o t.t. 156 - 158°C.
Analiza elementarna dla C2iH22N2O2:
Obliczono: C 75,42, H 6,63, N 8,38
Stwierdzono: C 75,68, H 6,79, N 8,46.
Przykład XXXIV. Wytwarzanie2-cyklopropylo-5-hydroksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamidu
Roztwór 400 mg (1,2 mmola) 2-cyklopropylo-5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamidu i 2 ml IN roztworu BBr3 w chlorku metylenu mieszano w 130 ml chlorku metylenu przez 1 godzinę na łaźni lodowo-wodnej i przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wlano do wody, dodano 200 ml octanu etylowego i fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką i wysuszono (Na2SO4), a potem zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano krystalizacji z octanu etylowego i otrzymano 300 mg (wydajność 79%) 2-cyklopropylo-5-hydroksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamidu o t.t. 174 - 175°C.
Analiza elementarna dla C20H20N2O2:
Obliczono: C 74,58, H4,29, N 8,74
Stwierdzono: C 75,16, H4,45, N8,72.
Przykład XXXV. Wytwarzanie kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-cyklopropylo-1 -(fenylometylo)-1 H-indol-5-il)oksy]propylo]fosfonowego
A. Ester dimetylowy kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-cyklopropylo-l-(fenylomety lo)-1 H-indol-5-il]oksy]-propylo]fosfonowego
W 10 ml THF i 40 ml DMF rozpuszczono 295 mg (0,9 mmola) 2-cyklopropylo-5-hydroksy-l-(fenyłometylo)-lH-indolo-3-acetamidu i dodano 45 mg (1,1 mmola) 60% NaH w oleju mineralnym. Po 0,17 godziny dodano 250 mg (1,1, mmola) estru dimetylowego kwasu (3-bromopropylo)fosfonowego i mieszanie kontynuowano przez 6,5 godziny. Mieszaninę rozcieńczono wodą i octanem etylowym, fazę organiczną oddzielono, przemyto ją wodą i solanką i wysuszono (Na2SO4), a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując gradientowe 1% do 5% metanolem w CH2C12, w wyniku czego otrzymano 280 mg (wydajność 71%) estru dimetylowego kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-cyklopropylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego.
B. Kwas [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-cyklopropylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il)oksy]propylo]fosfonowego
Roztwór 280 mg (0,6 mmola) estru dimetylowego kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-cyklopropylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego i 1 ml (7,6 mmola) bromku trimetylosililowego w 20 ml chlorku metylenu mieszano przez 19 godzin, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 10 ml metanolu, a potem całość mieszano przez 2 godziny i zatężono. Pozostałość poddano krystalizacji z acetonitrylu/eteru dietylowego, w wyniku czego otrzymano 250 mg produktu (wydajność 94%).
Analiza elementarna dla C23H27N2O5P:
Obliczono: C 62,44, H6,15, N6,33
Stwierdzono: C 51,19, H 5,37, N 5,09.
Przykład XXXVI. Wytwarzanie kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego.
A. Ester etylowy kwasu 5-benzyloksy-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany wprzykładzie IC, 800 g (0,358 mola) 5-metoky-lH-indolu poddano działaniu 22 ml (0,36 mola) 1,6 M roztworu n-butylolitu w heksanie, 360 ml (0,36 mola) IN roztworu w ZnCl2 w eterze dietylowym i 39,92 ml (0,36 mola) 2-bromooctanu metylowego. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją gradientową toluenem do 5% EtO Ac w toluenie otrzymano 30 g (wydajność 27%) estru etylowego kwasu 5-benzyloksy-lH-indolo-3-octowego o t.t. 57 - 59°C.
Analiza elementarna dla C19H]9NO3:
Obliczono: C73,77 H6,19, N 5,43
Stwierdzono: C 73,75, H 6,34, N 4,50.
181 319
B. Ester etylowy kwasu 5-hydroksy-lH-indolo-3-octowego
Ester etylowy kwasu 5-benzyloksy-lH-indolo-3-octowego (8,1 g, 20,3 mmola) uwodorniono w etanolu z użyciem 3 g niklu Raneya w 150 ml ml etanolu pod ciśnieniem wodoru 2,76 x 105 Pa. Katalizator odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując gradientowo 30% do 50% EtOAc w heksanie, w wyniku czego otrzymano 5,7 g (wydajność 90%) estru etylowego kwasu 5-hydroksy-1 H-indolo-3-octowego.
C. Ester dimetylowy kwasu [3-[[3-(2-etoksy-2-oksoetylo)-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il] oksy]propylo] fosfono wego
W 25 ml THF i 75 ml DMF rozpuszczono 560 mg (1,8 mmola) estru etylowego kwasu 5-hydroksy-1 H-indolo-3-octowego i dodano 80 mg (2,0 mmole) 60% NaH w oleju mineralnym. Po 0,17 godziny dodano 465 mg (2,0 mmole) estru dimetylowego kwasu (3-bromopropylo)fosfonowego i mieszaninę kontynuowano przez 3 godziny. Mieszaninę rozcieńczono wodą i octanem etylowym, fazę organiczną oddzielono, przemyto ją wodą i solanką i wysuszono (Na2SO4), a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując gradientowo 1% do 3% metanolem w CH2C12, w wyniku czego otrzymano 590 mg (wydajności 71%) estru dimetylowego kwasu [3-[[3-(2-etoksy-2-oksoetylo)-1 -(fenylometylo)-1 H-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego.
D. Ester dimetylowy kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfbnowego
W 40 ml toluenu rozpuszczono 590 mg (1,3 mmola) estru dimetylowego kwasu [3-[[3-(2-etoksy-2-oksoetylo)-l-(fenylometylo)-1 H-indoł-5-il]oksy]propylo]fosfonowego i dodano 10 ml 0,67 M (CH3)2A1NH2 w benzenie/toluenie. Mieszaninę ogrzewano w 50°C przez 3,25 godziny, po czym dodano IN HCI. Mieszaninę wyekstrahowano dużą ilością octanu etylowego i fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując gradientowo 1 % do 4% metanolu w chlorku metylenu. Otrzymano 450 mg (wydajność 80% estru dimetylowego kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego.
E. Kwas [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l -(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowy
Roztwór 450 mg (1,0 mmol) estru dimetylowego kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego i 1,5 ml (11 mmoli) bromku trimetylosililu w 25 ml chlorku metylenu mieszano przez 16 godzin, a potem zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 10 ml metanolu, mieszano przez 2 godziny, a potem zatężono. Pozostałość poddano krystalizacji z octanu etylowego/metanolu i otrzymano 325 mg (wydajność 81%) kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-(fenylometylo)-1 H-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego.
Analiza elementarna dla C20H23N2O5P:
Obliczono: C 59,07, H 5,76, N 6,96
Stwierdzono: C 58,06, H 5,67, N6,41.
Przykład XXXVII. Sól disodowa kwasu [[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l -(fenylometylo)- 1 H-indol-5-il]oksy]metylo]fosfonowego
A. Ester dimetylowy kwasu [[[3-(2-etoksy-2-oksoetylo)-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]metylo]fosfonowego
Ester etylowy kwasu 5-hydroksy-1 H-indolo-3-octowego (730 mg, 2,4 mmola) rozpuszczono w 20 ml THF i 75 ml DMF, po czym dodano 115 mg (2,8 mmola) 60% NaH w oleju mineralnym. Po 0,17 godziny dodano 1,1 g (4,0 mmole) estru dimetylowego kwasu (jodometylo)fosfonowego i mieszanie kontynuowano przez 5,5 godziny. Mieszaninę rozcieńczono wodąi octanem etylowym, fazę organicznąoddzielono, przemyto jąwodąi solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując eterem dietylowym, w wyniku czego otrzyma
181 319 no 150 mg (wydajność 14%) estru dimetylowego kwasu [[[3-(2-etoksy-2-oksoetylo)-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego.
B. Ester dimetylowy kwasu [[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego
Ester dimetylowy kwasu [[[3-(2-etoksy-2-oksoetylo)-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego (150 mg, 0,3 mmola) rozpuszczono w 25 ml toluenu i dodano 10 ml 0,67 M (CH3)2A1NH2 w benzenie/toluenie. Mieszaninę ogrzewano w 50°C przez 1,25 godziny, po czym dodano IN HCl. Mieszaninę wyekstrahowano dużą ilością octanu etylowego i fazę organicznąprzemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując gradientowo 1% do 3% metanolu w chlorku metylenu. Otrzymano 120 mg (wydajność 93%) estru dimetylowego kwasu [[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego.
C. Kwas [[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowy
Roztwór 120 mg (0,28 mmola) estru dimetylowego kwasu [[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-1 -(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego i 0,5 ml bromku trimetylosililu w 20 ml chlorku metylenu mieszano przez 17 godzin, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 10 ml metanolu, mieszano przez 2 godziny, a potem zatężono. Koncentrat oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie C18 z odwróconymi fazami, eluując 80% MeOH/(5% HO Ac), a potem w kolumnie HP-20, eluując 10%, a następnie 50% acetonitrylem w wodzie. Otrzymano 15 mg (wydajność 14%) soli disodowej kwasu [[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-1 -(fenylometylo)-1 H-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego.
Przykład XXXVIII. Wytwarzanie5-hydroksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamidu
Roztwór 375 mg (1,23 mmola) 5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamidu (przykład III) i 5 ml IN BBr3 w chlorku metylenu w 75 ml chlorku metylenu mieszano przez 1,25 godziny, a potem mieszaninę reakcyjną wlano do IN HCl. Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką i wysuszono (Na2SO4). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano jako pozostałość 310 mg (wydajność 90%) 5-hydroksy-1 -(fenylometylo)-IH-indolo-3-acetamidu o t.t. 158 - 160°C.
Analiza elementarna dla C17H16N2O2:
Obliczono: C 70,55 H 5,70, N9,51
Stwierdzono: C 72,84, H 5,75, N 9,99.
Przykład XXXIX. Wytwarzanie kwasu 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l -(fenylometylo)- 1 H-indol-5-il]oksy]butanowego
A. Ester etylowy kwasu [[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il] oksy ]propy lo] fosfonowego
Roztwór 280 mg (1,0 mmol) 5-hydroksy-1 -(fenylometylo-1 H-indolo-3-acetamidu w 3 0 ml DMSO i 10 ml THF poddano działaniu 45 mg (1,1 mmola) 60% NaH w oleju mineralnym, a następnie 0,16 ml (1,1 mmola) 4-bromomaślanu etylowego. Mieszaninę ogrzewano na łaźni olejowej w 60°C przez 2,25 godziny, a następnie rozcieńczono ją wodą, wyekstrahowano octanem etylowym i roztwór w octanie etylowym przemyto wodąi nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując CH2C12, a potem 3% MeOH/CH2Cl2. Otrzymano 260 mg (wydajność 66%) estru etylowego kwasu 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l -(fenylometylo)- 1 H-indol-5-il]oksy]butanowego.
B. Kwas [[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-(fenylometylo)- lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowy
Ester etylowy kwasu [[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego (260 mg, 0,66 mmola) mieszano z 2 ml 2NNaOH w 25 ml EtOH i 5 ml THF przez 18 godzin. Mieszaninę zakwaszono 5N HCl, wyekstrahowano octanem etylowym i roztwór w octanie etylowym przemyto nasyconym roztworem NaCl i wysuszono (Na2SO4), a potem zatężono. Pozostałość poddano krystalizacji z chlorku metylenu/etanolu, w wyniku czego
181 319 otrzymano 110 mg (wydajność 46%) kwasu [[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l -(fenylometylo)- lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego o t.t. 160 - 163°C.
Analiza elementarna dla C2, H22N2O4:
Obliczono: C 68,84, H 6,05, N 7,65
Stwierdzono: C 68,98, H 5,89, N 7,82.
Przykład XL. Wytwarzanie kwasu 3-[4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-l -(fenylometylo)- 1 H-indol-5 -il]oksy]propano] sulfonowego.
5-Hydroksy-2-etylo-l -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamid (310 mg, 1,0 mmol) rozpuszczono w 50 ml THF, dodano 50 mg (1,2 mmola) 60% NaH w oleju mineralnym, całość mieszano przez 0,25 godziny, po czym dodano 150 mg (1,2 mmola) sulfonu i mieszano przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono 1,5 ml 5N HCl i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na kolumnie C [ 8 z odwróconymi fazami, eluuj ąc 10% (5% HOAc)/MeOH, w wyniku czego otrzymano 260 mg (wydajność 60%) kwasu 3-[4-[[3-(2-amino-2-oksyetylo)-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]]oksy]propano]sulfonowego.
Analiza elementarna dla C22H26N2O5S:
Obliczono: C 61,38, H 6,09, N6,51, S 7,45
Stwierdzono: C 56,00, H 5,79, N 5,52, S 11,60.
pozostałość 11,60.
Przykład XLI. Wytwarzanie estru dimetylowego kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-bromo-1 -(fenylometylo)-1 H-indol-5-il)oksy]propylo]fosfonowego
A. Ester etylowy kwasu 5-metoksy-l-(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego
Ester etylowy kwasu 5-metoksy-1 H-indolo-3 -octowego (10,1 g, 41 mmoli) rozpuszczono w 50 ml THF i 200 DMF i dodano w porcjach 1,8 g (45 mmoli) 60% NaH w oleju mineralnym, w trakcie chłodzenia. Po 0,17 godziny dodano 5 ml (42 mmoli) bromku benzylowego i mieszanie kontynuowano przez 1,5 godziny. Mieszaninę rozcieńczono wodąi octanem etylowym, fazę organiczną oddzielono, przemyto ją wodą i solanką wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując gradientowo 25% do 40% octanem etylowym w heksanie, w wyniku czego otrzymano 10,8 g (wydajność 82%) estru etylowego kwasu 5-metoksy-l -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego.
B. Ester etylowy kwasu 2-bromo-5-metoksy-lH-indolo-3-octowego
Mieszaninę 10,8 g (32 mmole) estru etylowego kwasu 5-metoksy-l-(fenylometylo)- lH-indolo-3-octowego i 6,3 g (35 mmoli) N-bromosukcynimidu w 250 ml tetrachlorku węgla mieszano przez 1,5 godziny, a potem przemyto roztworem Na2S2O3, wodą i solanką wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 25% do 40% eterem dietylowym w heksanie. Otrzymano 5,5 g (wydajność 43%) estru etylowego kwasu 2-bromo-5-metoksy-l -(fenylometylo)- 1 H-indolo-3 -octowego.
Drugą frakcję (6,4 g) otrzymanąw trakcie chromatografii poddano reakcji z 6,3 g NBS jak powyżej i ponownie poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 30% do 50% eterem dietylowym w heksanie, w wyniku czego otrzymano 5,4 g estru etylowego kwasu 2-bromo-5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego. Po krystalizacji z chlorku metylenu materiał ten miał t.t. 138 - 140°C.
Analiza elementarna dla C20HI9Br2NO3:
Obliczono: C 49,92, H 3,98, N2,91, Br 33,21
Stwierdzono: C 49,95, H4,15, N2,89, Br 33,52.
C. 2-Bromo-5-metoksy-1 -(fenylometylo)-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamid
Mieszaninę 4 g (10 mmoli) estru etylowego kwasu 2-bromo-5-metoksy-l -(fenylometylo)- 1 H-indolo-3-octowego i 50 ml 0,67 M (CH3)2A1NH2 w benzenie/toluenie w 100 ml toluenu ogrzewano w 50°C przez 7,5 godziny, a potem ochłodzono jąi rozłożono zużyciem lodu, apotem dodano HCl. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylowym i roztwór w octanie etylowym przemyto solanką wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku
181 319 czego otrzymano 4,0 g 2-bromo-5-metoksy-l-(fenylometyIo)-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamidu.
D. 2-Bromo-5-hydroksy-1 -(fenylometylo)-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3 -acetamid
Roztwór 4 g (11 mmoli) 2-bromo-5-metoksy-l-(fenylometylo)-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamidu i 3 5 ml BBr3 w chlorku metylenu w 200 ml chlorku metylenu mieszano przez 1 godzinę, a potem wlano do wody z lodem, zalkalizowano NaHCO3 i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Roztwór przemyto solanką wysuszono (Na2SO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylowym, w wyniku czego otrzymano 1,35 g (wydajność 33%) 2-bromo-5-hydroksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamidu.
E. Ester dimetylowy kwasu [3 -[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-bromo-l -(fenylometylo)- lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie XXXVIIA1,35 g (3,8 mmola) 2-bromo-5hydroksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamidu poddano reakcji ze 170 mg (4,2 mmola) NaH w oleju mineralnym, a następnie 970 mg (4,2 mmola) estru dimetylowego kwasu (3-bromopropylo)fosfonowego. Produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując gradientowo 1% do 3 MeOH/CH2Cl2. Otrzymano 520 g (wydajność 27%) estru dimetylowego kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-bromo-1 -(fenylometylo)-1 H-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego o t.t. około 100°C po krystalizacji z chlorku metylenu/eteru dietylowego.
Analiza elementarna dla C22H96BrN2O5P:
Obliczono: C 51,88, H5,15, N 5,50, Br 15,69
Stwierdzono: C 47,83, H 4,83, N 4,85, Br 20,07.
Przykład XLII. Wytwarzanie estru metylowego kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-bromo-1 -(fenylometylo)-1 H-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego
Mieszaninę 255 mg (0,5 mmola) estru dimetylowego kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-bromo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego i 2 ml 2N NaOH w 20 ml MeOH ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 23 godziny, a potem rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylowym. Fazę wodną zakwaszono 5N HC1 i wyekstrahowano octanem etylowym. Roztwór w octanie etylowym przemyto solanką wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 210 mg (wydajność 84%) estru metylowego kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-bromo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego.
Analiza elementarna dla C21H24BrN2O5P:
Obliczono: C 50,92, H4,58, N 5,66, Br 16,09
Stwierdzono: C 50,08, H4,68, N4,18, Br 17,33.
Przykład XLIII. Wytwarzanie2-bromo-6-chloro-5-metoksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3 -acetamidu
A. Ester metylowy kwasu 6-chloro-5-metoksy-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I C, 5,2 g (28,6 mmola) 6-chloro-5-metoksy-1 H-indolu poddano reakcj izl8,13ml(29 mmola) n-buty lolitu i 29 ml 1N roztworu w ZnCl2 w eterze dietylowym, a następnie z 2,75 ml 2-bromooctanu metylowego. Otrzymany produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 5% do 10% EtOAc w toluenie, w wyniku czego otrzymano 4,66 g (wydajność 61%) estru metylowego kwasu 6-chloro-5-metoksy-1 H-indolo-3-octowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C12H12C1NO3:
Obliczono: C 56,82, H4,77, N 5,52
Stwierdzono: C 56,61, H4,81, N 5,52.
B. Ester metylowy kwasu 6-chloro-5-metoksy-l-(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego
W 75 ml DMF i 20 ml THF rozpuszczono 2,0 g (8 mmoli) estru metylowego kwasu 6-chloro-5-metoksy-lH-indolo-3-octowego, dodano 340 mg (8,5 mmola) 60% NaH w oleju mi
181 319 neralnym, całość mieszano przez 0,17 godziny, po czym dodano 1,1 ml (9,2 mmola) bromku benzylowego. Po upływie 0,75 godziny mieszaninę dodano do wody, wyekstrahowano octanem etylowym i roztwór w octanie etylowym przemyto wodą i solanką wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 20% do 50% eteru dietylowego w heksanie, w wyniku czego otrzymano 1,8 g (wydajność 67%) eteru metylowego kwasu 6-chloro-5-metoksy-l-(fenylometylo)-! H-indolo-3-octowego o t.t. 64 - 66°Ć (po krystalizacji z eteru dietylowego/heksanu).
Analiza elementarna dla C19H18C1NO3:
Obliczono: C 66,38, H 5,08, N 4,07, Cl 10,31
Stwierdzono: C 66,37, H 5,25, N4,13, Cl 10,07.
C. Ester metylowy kwasu 2-bromo-6-chloro-5-metoksy-l -(fenylometylo)- lH-indolo-3-octowego
Mieszaninę 1,0 g (3,0 metylo estru metylowego kwasu 6-chloro-5-metoksy-l-(fenylometylo)- lH-indolo-3-octowego i 600 mg (3,3 mmola) NBS w 100 ml tetrachlorku węgla mieszano przez 30 godzin. Mieszaninę przemyto roztworem Na2S2O3 i solanką wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluuj ąc gradientowo 20% eterem dietylowym w heksanie do 100% eteru dietylowego, w wyniku czego otrzymano 1,0 g (wydajność 79%) estru metylowego kwasu 2-bromo6-chloro-5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego o t.t. 133 - 134°C (po krystalizacji z chlorku metylenu w eterze dietylowym).
Analiza elementarna dla C19H17BrClNO3:
Obliczono: C 53,99, H4,05, N3,31, Br 18,90, Cl 8,40
Stwierdzono: C 54,70, H4,ll, N3,38, Br 16,04, Cl 9,97.
D. 2-Bromo-6-chloro-5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamid
Mieszaninę 950 mg (2,18 mmola) estru metylowego kwasu 2-bromo-6-chloro-5-metoksy-1-(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego i 20 ml 0,67 M (CH3)2A1NH2 w benzenie/toluenie ogrzewano w 50°C przez 1,5 godziny, a potem mieszaninę reakcyjną ochłodzono, rozłożono z użyciem lodu i dodano rozcieńczonego HCl. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylowym i roztwór w octanie etylowym przemyto solanką wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano krystalizacji z etanolu/chlorku metylenu i otrzymano 580 mg (wydajność 65%) 2-bromo-6-chloro-5-metoksy-l-(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamidu o t.t. 205°C (rozkład).
Analiza elementarna dla C18H16BrClN2O2:
Obliczono: C 53,03, H 3,96, N 6,87, Br 19,60, Cl 8,70
Stwierdzono: C 53,72, H4,42, N 6,97, Br 19,26, Cl 9,36.
Przykład XLIV. Wytwarzanie 2-bromo-6-chloro-5-hydroksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3 -acetamidu
Roztwór 730 mg (1,8 mmola) 2-bromo-6-chloro-5-metoksy-l-(fenylometylo)-IH-indolo-3-acetamidu i 10 ml IN roztworu BBr3 w chlorku metylenu mieszano w 75 ml chlorku metylenu przez 2,51 godziny, po czym dodano IN HCl i mieszanie kontynuowano. Roztwór organiczny oddzielono, przemyto solanką wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 2% do 4% MeOH w CH2C12, w wyniku czego otrzymano 280 mg (wydajność 45%) 2-bromo6-chloro-5-hydroksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamidu o t.t. 195°C (rozkład).
Analiza elementarna dla C17H14BrClN2O2:
Obliczono: C 51,87, H3,59, N7,17, Br 20,30, Cl 9,01
Stwierdzono: C 50,96, H 3,68, N 6,69, Br 19,48, Cl 9,49.
Przykład XLV. Wytwarzanie kwasu 4-[[3-(2-amino-2-oksoetyło)-2-bromo-6-chloro-1 -(fenylometylo)-1 H-indol-5-il]oksy]butanowego
A. Ester etylowy kwasu 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-bromo-6-chloro-l-(fenylometylo)-! H-indol-5 -il] oksy ] butanowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie XXXIX A, 235 mg (0,6 mmola) 2-bromo-6-chloro-5-hydroksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamidu poddano działaniu 25 mg (0,6 mmola) 60% NaH w oleju mineralnym, a następnie 0,1 ml (0,7 mmola) 4-bromomaślanu etylowego, z wytworzeniem produktu, który oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując gradientowe chlorkiem metylenu do 2% MeOH w chlorku metylenu. Otrzymano 210 mg (wydajność 69%) estru etylowego kwasu 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-bromo-6-chloro-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]butanowego.
B. Kwas 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-bromo-6-chloro-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]butanowy
Mieszaninę 210 mg (0,41 mmola) estru etylowego kwasu 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-bromo-6-chloro-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]butanowego i 2 ml 2N NaOH w 5 ml THF i 25 ml etanolu mieszano przez 10,5 godziny, po czym mieszaninę zakwaszono 5N HCl i wyekstrahowano octanem etylowym. Roztwór w octanie etylowym przemyto solanką wysuszono (Na2SO4) i stężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano krystalizacji z chlorku metylenu/etanolu i otrzymano 60 mg (wydajność 31%) kwasu 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-bromo-6-chloro-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]butanowego o t.t. 220°C (rozkład).
Analiza elementarna dla C2iH20BrClN2O4:
Obliczono: C 52,57, H4,20, N 5,84, Br 16,65, Cl 7,39
Stwierdzono: C 54,03, H4,45, N 5,80, Br 11,57, Cl 8,96.
pozostałość 1,35.
Przykład XLVI. Wytwarzanie 4-allilo-2-etylo-5-hydroksy-l-(fenylometylo)-IH-indolo-3-acetamidu
A. 4-Alliloksy-2-etylo-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3 -acetamid
2-Etylo-5-hydroksy-l-(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamid (620 mg, 2,0 mmole, przykład V) rozpuszczono w 10 ml THF i 40 ml DMF, dodano 90 mg (2,2 mmola) 6% NaH w oleju mineralnym i po mieszaniu przez 0,17 godziny dodano 0,2 ml (2,3 mmola) bromku allilowego. Po 2 godzinach mieszaninę rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylowym. Roztwór w octanie etylowym przemyto solanką wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 1% do 3% MeOH/CH2Cl2. Otrzymano 770 mg 5-alliloksy-2-etylo-l -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamid.
B. 4-Allilo-2-etylo-5-hydroksy-l-(fenylometylo)-lH-indoło-3-acetamid
W 20 ml Ν,Ν-dimetyloaniliny przez 20 godzin ogrzewano na łaźni olejowej w 190°C 770 mg (2,21 mmola) 5-alliloksy-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamid. Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono octanem etylowym, przemyto IN HCl i solanką wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 1 % do 3% MeOH/CH2Cl2, w wyniku czego otrzymano 259 mg (wydajność 38%) 4-allilo-2-etylo-5-hydroky-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamidu.
Analiza elementarna dla C22H24N2O2:
Obliczono: C 75,83, H 6,74, N 8,04
Stwierdzono: C 75,70, H 7,05, N 8,06.
Przykład XLVII. Wytwarzanie estru metylowego kwasu 2-[[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-metylo-1 -(fenylometylo)-1 H-indol-5-il]oksy]metylo]benzoesowego
Zastosowawszy sposób opisany wprzykładzie XXXIX A, 300 mg (1,0 mmol) 5-hydroksy-2-metylo-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamidu poddano działaniu 45 mg (1,1 mmola) 60% NaH w oleju mineralnym, a potem 250 mg (1,1 mmola) 2-(bromometylo)benzoesanu metylowego. Produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując gradientowo chlorkiem metylenu do 2% MeOH w chlorku metylenu. Otrzymano 270 mg (wydajność 69%) estru metylowego kwasu 2-[[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indol5-il]oksy]metylo]benzoesowego o t.t. 178-180°C.
181 319
Analiza elementarna dla C27H26N2O4:
Obliczono: C 73,28, H 5,92, N6,33
Stwierdzono: C 72,29, H 5,93, N6,03.
Przykład XLVIII. Wytwarzanie kwasu 2-[[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-metylo-l-(fenylometyło)-lH-indol-5-il]oksy]metylo]benzoesowego
Mieszaninę estru metylowego kwasu 2-[[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]metylo]benzoesowego (195 mg, 0,44 mmola) i 2 ml 2NNaOH w 10 ml THF i 35 ml etanolu mieszano przez 17,5 godziny, po czym mieszaninę zakwaszono 5N HCl i wyekstrahowano octanem etylowym. Roztwór w octanie etylowym przemyto solanką wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano krystalizacji z chlorku metylenu, w wyniku czego otrzymano 110 mg (wydajność 59%) kwasu 2-[[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-metylo-1 -(fenylometylo)-1 H-indol-5-il]oksy]metylo]benzoesowego o t.t. 173 - 176°C.
Analiza elementarna dla C26H24N2O4:
Obliczono: C 72,88, H 5,65, N 6,54
Stwierdzono: C 71,90, H 5,63, N6,13.
Przykład XLIX. Wytwarzanie kwasu 3-[4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-6-chloro-1 -(fenylometylo)-1 H-indol-5-il]oksy]-propylo]fosfonowego
A. 6-Chloro-5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamid
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie XLIIID poddano reakcji 1,1 g (3,2 mmola) estru metylowego kwasu 6-chloro-5-metoksy-l-(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego (przykład XLIIIB) i 20 ml (CH3)2A1NH2 w benzenie/toluenie w 40 ml benzenu, w wyniku czego otrzymano 970 mg (wydajność 88%) 6-chloro-5-metoksy-l -(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamidu.
B. 6-Chloro-5-hydroksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamid
Roztwór 970 mg (2,8 mmola) 6-chloro-5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamidu i 10 ml IN BBr3 w chlorku metylenu w 100 ml chlorku metylenu mieszano przez 5 godzin, po czym dodano IN HCl i mieszanie kontynuowano. Roztwór organiczny oddzielono, przemyto solanką wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 1 % do 3% MeOH/CH2Cl2, w wyniku czego otrzymano 470 mg (wydajność 53%) 6-chloro-5-hydroksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamidu.
C. Ester dimetylowy kwasu 3-[4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-6-chloro-l -(fenylometylo)- lH-indol-5-il]oksy]-propylo]fosfonowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie XXXVI C, 470 mg (1,5 mmola) 6-chloro-5-hydroksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamidu poddano reakcji z 75 mg (1,8 mmola) 60% NaH w oleju mineralnym i 415 mg (1,8 mmola) estru dimetylowego kwasu (3-bromopropylo)fosfonowego, w wyniku czego otrzymano produkt, który oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 1% do 4% MeOH/CH2Cl2. Otrzymano 400 mg (wydajność 75%) estru dimetylowego kwasu 3-[4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-6-chloro-l-(fenylometylo)-1 H-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego.
D. Kwas 3-[4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-6-chloro-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowy
Na 400 mg (0,86 mmola) estru dimetylowego kwasu 3-[4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-6-chloro-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego podziałano 1 ml bromku trimetylosililu w 30 ml chlorku metylenu, zastosowawszy sposób opisany w przykładzie XXXVI E. Po krystalizacji z acetonitrylu/octanu etylowego/eteru dietylowego otrzymano 235 mg (wydajność 63%) kwasu 3-[4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-6-chloro-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego.
Analiza elementarna dla C20H22ClN2O5P:
Obliczono: C 54,99, H 5,08 N6,41, Cl 8,12
Stwierdzono: C 49,82, H 5,03, N7,71, Cl 9,86.
181 319
Przykład L. Tabletki
Tabletki wytworzono z użyciem poniższych składników, których ilości podano w mg na tabletkę:
Substancja czynna 250mg
Celuloza mikrokrystaliczna 400 mg
Krzemionka koloidalna 10mg
Kwas stearynowy 5mg
Składniki zmieszano ze sobą i sprasowano w tabletki o wadze 665 mg każda.
Przykład LL Roztwór w aerozolu
Roztwór w aerozolu wytworzono z następujących składników:
Waga
Substancja czynna0,25
Etanol25,75
Propelent (chlorodifluorometan)70,00
Substancję czynną zmieszano z etanolem i mieszaninę dodano do porcji propelenta, ochłodzono do -30°C i przeniesiono do urządzenia napełniającego. Żądaną ilość umieszczono następnie w pojemniku ze stali nierdzewnej i rozcieńczono resztąpropelenta. Pojemnik wyposażono w zawór.
181 319
ho2c^^ 0 HO2Vo [ CXVci CH, ό Wzor 2 0^ HO OH ho2c^^o^ 0 XnH, o^~y XXV- Cl Óh2 xNH2 Wzor i ^3 0 NH2 Ov CH3 (Jh2 Wzór 3 0 / ^nh2 TXV*Br Wzór
181 319
Wzór AZ
181 319
Wzdr 45
Wzór 46
181 319
Wzór 18
WzOr 2,0
181 319
r.w
Wzór 2-1
181 319
Wzór 27
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (4)

Zastrzeżenia patentowe
1. Nowe 1 H-indolo-3-acetamidy, którymi są kwas 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-chloro-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]butanowy, kwas 2-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-4-il]oksy]octowy, kwas [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowy, kwas 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-bromo-1 -(fenylometylo)-1 H-indol-5-il]oksy]butanowy, kwas [4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-(metylotio)-1 -(fenylometylo)-1 H-indol-5-il]oksy]butano wy, 5-(4-amino-4-oksobutoksy)-2-(metylotio)-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamid, kwas4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]butanowy, 2-etylo-5-(4-hydrazyno-4-oksobutoksy)-1-(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamid, kwas 3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowy, ester monometylowy kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksóe'tylo)-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego, kwas [3- [[3-(2-amino-2-oksoetylo)-1 - [(3-chlorofenylo)metylo]-2-etylo-1 H-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowy, sól sodowa kwasu [[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-metylo-1 H-indol-4-il]oksy]metylo] octowego, sól sodowa kwasu [[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-([l,r-bifenyl]-2-ilometylo)-2-metylo-1 H-indol-4-il]oksy]octowego, kwas [[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-1 -(fenylometylo)-lH-indol-4-il]oksy]octowy, kwas 2-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-1 -[(3-chlorofenylo)metyk)]-2-etylo-lH-indol-4-il]oksy]octowy, 2-cyklopropy lo- 5-hydroksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3 -acetamid, kwas [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-cyklopropylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowy, kwas [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowy, kwas 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-1 -(fenylometylo)-1 H-indol-5-il]oksy]butanowy, kwas 3-[4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propano] sulfonowy, ester monometylowy kwasu 3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-bromo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego,
2-bromo-6-chloro-5-hydroksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3 -acetamid, kwas 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-bromo-6-chloro-l-(fenylometylo)-lH-ind o 1 - 5 - i 1 ] o k sy] butano wy, kwas 3-[4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-6-chloro-l-(fenylometylo)-lH-indol-5- i 1 ] o k sy ]propy lo] fosfonowy,
2-bromo-6-chloro-5-metoksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3 -acetamid,
2-cyklopropylo-5-hydroksy-1-(feny lornety lo)-1 H-indolo-3-acetamid, kwas [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-cyklopropylo-1 -(fenylometylo)-1 H-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowy, kwas [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowy, kwas 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-1 -(fenylometylo)-1 H-indol-5-il]oksy]butanowy, kwas 3-[4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propano] sulfonowy, ester monometylowy kwasu 3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2‘-bromo-l-(fenylomety-lo)-1 H-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego,
2. Środek farmaceutyczny, zawierający substancję czynną i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek wybrany z grupy zawierającej kwas 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-chloro-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]butanowy, kwas 2-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-metylo-1 -(fenylometylo)-1 H-indol-4-il]oksy]octowy, kwas [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowy, kwas 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-bromo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]butanowy, kwas [4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-(metylotio)-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il] oksy]butanowy,
5-(4-amino-4-oksobutoksy)-2-(metylotio)-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamid, kwas 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-1 -(fenylometylo)-1 H-indol-5-il]oksy]butanowy, 2-ety lo-5-(4-hydrazyno-4-oksobutoksy)-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3 -acetamid, kwas 3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowy, ester monometylowy kwasu [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowego, kwas [3-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-etylo-lH-indol-5-il]oksy]propylo]fosfonowy, sól sodowa kwasu [[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-metylo-lH-indol-4-il]oksy]metylo]octowego, sól sodowa kwasu [[3-(2-amino-2-oksoetylo)-l-([l,r-bifenyl]-2-ilometylo)-2-metylo-lH-indol-4-il]oksy]octowego, kwas [[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-4-il]oksy]octowy, kwas 2- [[3 -(2-amino-2-oksoety lo)-1 - [(3 -chloro feny lo)metylo]-2-etylo-1 H-indol-4-il]oksy]octowy,
2-bromo-6-chloro-5 -hydroksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamid, kwas 4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-bromo-6-chloro-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]butanowy, kwas 3-[4-[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-6-chloro-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy] propylo] fosfonowy,
4-allilo-2-etylo-5-hydroksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-acetamid, kwas 2-[[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]metylo]benzoesowy, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole wyżej wymienionych związków.
2-bromo-6-chloro-5-metoksy-1-(fenylometylo)-1 H-indolo-
3-acetamid,
4-allilo-2-etylo-5-hydroksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-acetamid, kwas 2-[[[3-(2-amino-2-oksoetylo)-2-metylo-l -(fenylometylo)-1 H-indol-5-il]oksy]metylo] benzoesowy, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole wyżej wymienionych związków. * * *
PL94303028A 1993-04-16 1994-04-15 Nowe 1 H-indolo-3-acetamidy i srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL181319B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4862993A 1993-04-16 1993-04-16
US20872194A 1994-03-15 1994-03-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL181319B1 true PL181319B1 (pl) 2001-07-31

Family

ID=26726342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94303028A PL181319B1 (pl) 1993-04-16 1994-04-15 Nowe 1 H-indolo-3-acetamidy i srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5684034A (pl)
EP (1) EP0620215B1 (pl)
JP (1) JPH0725850A (pl)
KR (1) KR100317755B1 (pl)
CN (1) CN1068588C (pl)
AT (1) ATE183503T1 (pl)
AU (1) AU676884B2 (pl)
BR (1) BR9401482A (pl)
CA (1) CA2121323A1 (pl)
CO (1) CO4230092A1 (pl)
CZ (1) CZ289750B6 (pl)
DE (1) DE69420068T2 (pl)
DK (1) DK0620215T3 (pl)
ES (1) ES2138648T3 (pl)
FI (1) FI941767L (pl)
GR (1) GR3031783T3 (pl)
HU (1) HUT70836A (pl)
IL (1) IL109311A0 (pl)
NO (1) NO300732B1 (pl)
NZ (1) NZ260298A (pl)
PL (1) PL181319B1 (pl)
RU (1) RU2162463C2 (pl)
TW (1) TW268942B (pl)
UA (1) UA44218C2 (pl)
YU (1) YU20194A (pl)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL109311A0 (en) * 1993-04-16 1994-07-31 Lilly Co Eli 1H-indole-3-acetamide sPla2 inhibitors
IL109309A (en) * 1993-04-16 2000-06-29 Lilly Co Eli 1-H-indole-3-acetic acid hydrazide SPLA2 inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US6252084B1 (en) 1994-03-15 2001-06-26 Eli Lilly And Company 1H-indole-3-acetamide sPLA2 inhibitors
MX9501608A (es) * 1994-04-01 1997-02-28 Lilly Co Eli 1h-indol-3-glioxilamidas inhibidoras de spla2.
US6214876B1 (en) 1994-07-21 2001-04-10 Eli Lilly And Company Indene-1-acetamide sPLA2 inhibitors
US5641800A (en) * 1994-07-21 1997-06-24 Eli Lilly And Company 1H-indole-1-functional sPLA2 inhibitors
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
CA2264020A1 (en) * 1996-08-26 1998-03-05 Jean Bemis Inhibitors of phospholipase enzymes
US6713645B1 (en) * 1996-10-30 2004-03-30 Eli Lilly And Company Substituted tricyclics
CN1233176A (zh) * 1996-10-30 1999-10-27 伊莱利利公司 取代的三环化合物
US6569539B2 (en) 1996-10-30 2003-05-27 Tetra Level Holdings & Finance S.A. Gas barrier packaging laminate method for production thereof and packaging containers
US5919774A (en) * 1996-12-10 1999-07-06 Eli Lilly And Company Pyrroles as sPLA2 inhibitors
CA2279211A1 (en) * 1997-02-20 1998-08-27 Shionogi & Co., Ltd. Indole dicarboxylic acid derivatives
AU765427B2 (en) * 1998-02-25 2003-09-18 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
KR20010041346A (ko) * 1998-02-25 2001-05-15 브루스 엠. 에이센, 토마스 제이 데스로저 포스포리파제 ａ2 억제제
US6828344B1 (en) 1998-02-25 2004-12-07 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6916841B2 (en) 1998-02-25 2005-07-12 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
EA200000868A1 (ru) * 1998-02-25 2001-04-23 Дженетикс Инститьют, Инк. Ингибиторы фосфолипаз
US6500853B1 (en) 1998-02-28 2002-12-31 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
WO1999051605A1 (en) 1998-03-31 1999-10-14 Shionogi & Co., Ltd. PYRROLO[1,2-a]PYRAZINE sPLA2 INHIBITOR
DZ2769A1 (fr) * 1998-04-17 2003-12-01 Lilly Co Eli Composés tricycliques substitués.
ID23219A (id) * 1998-04-17 2000-03-30 Lilly Co Eli Trisiklik tersubstitusi
US6472389B1 (en) 1998-05-21 2002-10-29 Shionogi & Co., Ltd. Pyrrolo[1,2-b] pyridazine derivatives having sPLA2 inhibitory effect
CA2338727A1 (en) 1998-08-03 2000-02-17 Edward David Mihelich Indole spla2 inhibitors
DE69931496T2 (de) 1998-08-03 2006-11-23 Eli Lilly And Co., Indianapolis INDOLVERBINDUNGEN ALS sPLA2 INHIBITOREN
AU6240099A (en) 1998-08-24 2000-03-14 Susan E Draheim Methods and compositions for treating periodontal disease with an inhibitor of secretory phospholipase A2
CA2346334A1 (en) 1998-10-14 2000-04-20 Shionogi & Co., Ltd. Composition for treating or preventing ischemia reperfusion injury
DE69910432D1 (de) 1998-12-22 2003-09-18 Lilly Co Eli Substituierte pyrroloindole
JP2003505372A (ja) * 1999-07-19 2003-02-12 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ｓＰＬＡ２インヒビター
JP4636521B2 (ja) 1999-07-19 2011-02-23 塩野義製薬株式会社 ｓＰＬＡ２阻害作用を有する三環系化合物
US6706752B1 (en) 1999-07-19 2004-03-16 Eli Lilly And Company sPLA2 inhibitors
JP4636522B2 (ja) 1999-08-02 2011-02-23 塩野義製薬株式会社 ｓＰＬＡ２阻害作用を有する三環式化合物
WO2001014378A1 (en) 1999-08-23 2001-03-01 Shionogi & Co., Ltd. PYRROLOTRIAZINE DERIVATIVES HAVING sPLA2-INHIBITORY ACTIVITIES
AU7053700A (en) * 1999-09-20 2001-04-24 Eli Lilly And Company Novel spla2 inhibitors
US6831095B1 (en) 1999-09-20 2004-12-14 Eli Lilly And Company Hydroxyfunctional amide 1h-indole derivatives active as sPLA2 inhibitors
WO2001026653A1 (en) * 1999-10-15 2001-04-19 Shionogi & Co., Ltd. V TYPE AND/OR X TYPE sPLA2 INHIBITORS
AU1304801A (en) 1999-11-15 2001-05-30 Shionogi & Co., Ltd. Tricyclic azaindolizine derivatives having an SPLA2- inhibiting effect
DE19962300A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
US6608059B1 (en) 2000-06-27 2003-08-19 Smithkline Beecham Corporation Fatty acid synthase inhibitors
WO2002000256A1 (fr) 2000-06-29 2002-01-03 Shionogi & Co., Ltd. Remedes contre la cirrhose
JPWO2002000621A1 (ja) 2000-06-29 2004-04-22 塩野義製薬株式会社 Ｘ型ｓＰＬＡ２阻害作用を有する化合物
GB0016162D0 (en) * 2000-06-30 2000-08-23 Cancer Res Campaign Tech Indole-3-acetic acid derivatives
US20050203166A1 (en) * 2000-06-30 2005-09-15 Cancer Research Technology Limited Indole-3-acetic acid derivatives
EP1303262A2 (en) * 2000-07-14 2003-04-23 Eli Lilly And Company Use of a spla2 inhibitor for the treatment of sepsis
IE20010784A1 (en) * 2000-08-24 2003-04-16 Univ Dublin City N-benzylindole-3-acetic acid derivatives
AU2002233928A1 (en) * 2000-12-18 2002-07-01 Eli Lilly And Company Cycloalkylfused (g)-indole compounds as spla2-inhibitors in the treatment of inflammatory diseases
DE60126831D1 (de) 2000-12-18 2007-04-05 Lilly Co Eli Benz(g)indole und deren verwendung als spla2 inhibitoren
TWI314457B (pl) * 2001-03-19 2009-09-11 Shionogi & Co
US7605156B2 (en) 2001-12-03 2009-10-20 Wyeth Methods for the use of inhibitors of cytosolic phospholipase A2
US7713964B2 (en) 2001-12-03 2010-05-11 Wyeth Llc Methods for treating asthmatic conditions
US6635771B2 (en) 2001-12-03 2003-10-21 Wyeth N-benzhydryl indole compounds
US6984735B2 (en) 2001-12-03 2006-01-10 Wyeth Process for making an aldehyde
US6797708B2 (en) 2001-12-03 2004-09-28 Wyeth Inhibitors of cytosolic phospholipase A2
US7101875B2 (en) 2001-12-03 2006-09-05 Wyeth Methods for treating arthritic disorders
US7129264B2 (en) * 2003-04-16 2006-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
US20070161698A1 (en) * 2003-05-30 2007-07-12 Microbia, Inc. Modulators of CRTH2 Activity
EP1643961A4 (en) * 2003-07-01 2007-09-12 Microbia Inc COX -2 INHIBITORS AND FAAH
WO2005037227A2 (en) * 2003-10-16 2005-04-28 Microbia, Inc. Selective cox-2 inhibitors
US7417063B2 (en) * 2004-04-13 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors
US20050234244A1 (en) * 2004-04-20 2005-10-20 Wilmin Bartolini Synthesis of COX-2 and FAAH inhibitors
US20050234030A1 (en) * 2004-04-20 2005-10-20 Wilmin Bartolini Modulators of CRTH2, COX-2 and FAAH
TW200718687A (en) 2005-05-27 2007-05-16 Wyeth Corp Inhibitors of cytosolic phospholipase A2
US20070203209A1 (en) * 2005-08-18 2007-08-30 Wilmin Bartolini Useful indole compounds
JP2009514893A (ja) 2005-11-03 2009-04-09 イリプサ， インコーポレイテッド 多価インドール化合物およびホスホリパーゼａ２インヒビターとしてのその使用
US20090306171A1 (en) * 2005-11-03 2009-12-10 Han-Ting Chang Indole compounds having c4-amide substituents and use thereof as phospholipase-a2 inhibitors
GB2431927B (en) * 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8048880B2 (en) * 2007-05-03 2011-11-01 Anthera Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cardiovascular disease and dyslipidemia using secretory phospholipase A2 (SPLA2) inhibitors and SPLA2 inhibitor combination therapies
CN107233337A (zh) 2009-04-29 2017-10-10 阿马里纳药物爱尔兰有限公司 含有epa和心血管剂的药物组合物以及使用其的方法
CN105384619B (zh) * 2014-08-22 2020-05-29 四川海思科制药有限公司 一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2825734A (en) * 1955-04-11 1958-03-04 Upjohn Co Reduction of carbonylic radicals in indolyl-3 compounds
US2890223A (en) * 1956-03-22 1959-06-09 Research Corp 1-benzyl, 2-methyl, 5-methoxy tryptamine
US3196162A (en) * 1961-03-13 1965-07-20 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3242193A (en) * 1961-03-13 1966-03-22 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3242163A (en) * 1961-03-13 1966-03-22 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3242162A (en) * 1961-03-13 1966-03-22 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3271416A (en) * 1961-10-24 1966-09-06 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3259622A (en) * 1962-09-07 1966-07-05 Merck & Co Inc 1-benzyl-3-indolyl-alpha-haloalkyl and alkylidenyl acetic acids
US4428962A (en) * 1981-10-30 1984-01-31 Schering Corporation Indoles in treatment of peptic ulcers
WO1988005432A1 (fr) * 1987-01-23 1988-07-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de 5-hydroxyindole-3-carboxamide et son usage en medecine
US5145845A (en) * 1991-05-14 1992-09-08 Warner-Lambert Co. Substituted 2-carboxylindoles having pharmaceutical activity
IL109311A0 (en) * 1993-04-16 1994-07-31 Lilly Co Eli 1H-indole-3-acetamide sPla2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NO300732B1 (no) 1997-07-14
DE69420068T2 (de) 1999-12-23
FI941767A0 (fi) 1994-04-15
JPH0725850A (ja) 1995-01-27
CO4230092A1 (es) 1995-10-19
FI941767A7 (fi) 1994-10-17
FI941767L (fi) 1994-10-17
ATE183503T1 (de) 1999-09-15
EP0620215A1 (en) 1994-10-19
NO941361D0 (no) 1994-04-15
KR100317755B1 (ko) 2002-08-09
DK0620215T3 (da) 1999-12-06
BR9401482A (pt) 1994-10-18
DE69420068D1 (de) 1999-09-23
CN1068588C (zh) 2001-07-18
TW268942B (pl) 1996-01-21
RU2162463C2 (ru) 2001-01-27
HUT70836A (en) 1995-11-28
IL109311A0 (en) 1994-07-31
YU20194A (sh) 1997-09-30
NZ260298A (en) 1996-05-28
CZ289750B6 (cs) 2002-03-13
ES2138648T3 (es) 2000-01-16
GR3031783T3 (en) 2000-02-29
UA44218C2 (uk) 2002-02-15
CZ89394A3 (en) 1994-12-15
CA2121323A1 (en) 1994-10-17
AU5949294A (en) 1994-10-20
US5684034A (en) 1997-11-04
CN1098715A (zh) 1995-02-15
EP0620215B1 (en) 1999-08-18
HU9401060D0 (en) 1994-07-28
AU676884B2 (en) 1997-03-27
NO941361L (no) 1994-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL181319B1 (pl) Nowe 1 H-indolo-3-acetamidy i srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL
US5578634A (en) 1H-indole-3-acetic acid hydrazide sPLA2 inhibitors
US5641800A (en) 1H-indole-1-functional sPLA2 inhibitors
US5919943A (en) Process for preparing 1H-indole-3-glyoxylamides
US5919774A (en) Pyrroles as sPLA2 inhibitors
EP0950657B1 (en) Substituted carbazoles, process for their preparation and their use as sPLA2 inhibitors
EP1042316B1 (en) Indole derivatives useful a.o. for the treatment of osteoporosis
KR20000069248A (ko) ｓＰＬＡ２ 억제제인 페닐 아세트아미드
KR20000069249A (ko) ｓＰＬＡ2 억제제로서의 페닐 글리옥사미드
US6252084B1 (en) 1H-indole-3-acetamide sPLA2 inhibitors
HK1032953B (en) Indole derivatives useful a.o. for the treatment of osteoporosis
CZ20002341A3 (cs) Indolové deriváty vhodné pro léčení osteoporózy