CZ289750B6 - Derivát 1H-indol-3-acetamidu, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a jeho pouľití - Google Patents

Derivát 1H-indol-3-acetamidu, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a jeho pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ289750B6
CZ289750B6 CZ1994893A CZ89394A CZ289750B6 CZ 289750 B6 CZ289750 B6 CZ 289750B6 CZ 1994893 A CZ1994893 A CZ 1994893A CZ 89394 A CZ89394 A CZ 89394A CZ 289750 B6 CZ289750 B6 CZ 289750B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
indole
phenylmethyl
mmol
methoxy
Prior art date
Application number
CZ1994893A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ89394A3 (en
Inventor
Nicholas James Bach
Robert Delane Dillard
Susan Elizabeth Draheim
Robert Bell Hermann
Richard Walter Schevitz
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ89394A3 publication Critical patent/CZ89394A3/cs
Publication of CZ289750B6 publication Critical patent/CZ289750B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Nov 1H-indol-3-acetamidy obecn ho vzorce A, kde znamen Z dvouvaznou organickou skupinu vzorce (a) nebo (b) a nesubstituovan polohy na indolylov m j dru jsou na sob nez visle syceny vod kem nebo neinterferuj c m substituentem, p°i em indolov² atom dus ku v obecn m vzorci A je s v²hodou substituov n (CH.sub.2.n.).sub.1-8.n.karbocyklickou skupinou nebo (CH.sub.2.n.).sub.1-8.n.heterocyklickou skupinou, zp sob jejich p° pravy a farmaceutick² prost°edek na jejich b zi, vhodn² pro o et°ov n septick²ch ok .\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátu lH-indol-3-acetamidu, vhodného pro inhibicí sPLA2 zprostředkovatelného uvolňování mastných kyselin pro stavy, jako je septický šok, farmaceutického prostředku s jeho obsahem a jeho použití.
Dosavadní stav techniky
Struktura a fyzikální vlastnosti lidské nepankreatické sekreční fosfolipasy A2 (označované zde jako „sPLA2“) jsou důkladně popsány ve dvou článcích, jmenovitě „Cloning and Recombinant Expression of Phospholipase A2 Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid“ (Klonování a rekombinantní exprese fosfolipasy A2 obsažené v reumatoidně artritické synoviální kapalině) autorů Seilhamer Jeffrey J.; Pruzanski Waldemar; Vadas Peter; Plant Shelley; Miller Judy A.; Kloss Jean; a Johnson Lorin K.; The Joumal of Biological Chemistry Vol. 264, číslo 10, z 5. dubna, str. 5335-5338, 1989; a „Structure and Properties of a Human Non-pancreatic Phospholipase A2“ (Struktura a vlastnosti lidské nepankreatické fosfolipasy A2) autorů Kramer Ruth M.; Hession Catherine; Johansen Berit; Hayes Gretchen; McGray Paula; Chow E. Pingchang; Tizard Richard; a Pepinsky R. Blake; The Joumal of Biological Chemistry, Vol. 264, číslo 10, z 5 dubna, str. 5768-5775, 1989. Je domněnka, že sPLA2 je mírou limitující enzym arachidonové kyselinové kaskády, která hydrolyzuje membránové fosfolipidy. Je proto důležité vyvinout sloučeniny, které inhibují sPLA2 - zprostředkované uvolňování mastných kyselin (například kyseliny arachidonové). Takové sloučeniny by byly hodnotné pro ošetřování stavů navozených a/nebo udržovaných nadprodukcí sPLA2. Příkladně se uvádějí septický šok, syndrom respiračních potíží dospělých, pankreatitis, trauma, bronchiální astma, alergická rýma a reumatoidní artritida.
Indolylové deriváty, substituované v poloze 3, mající glyoxylamidovou skupinu, jsou popsány v americkém patentovém spise číslo 2 825734, přičemž se popisuje způsob konverze glyoxyamidů na 3-(2-amino-l-hydroxyethyl)indoly.
V americkém patentovém spise číslo 3 271416 se popisují indolylalifatické kyseliny jakožto činidla chránící proti slunci a jejich meziprodukty. Tyto kyseliny mohou být substituovány aminoskupinou (definování substituentu M v nároku 12) a musejí mít polohu 5 nebo 6 substituovanou dusíkovou nebo sírovou funkční skupinou.
V americkém patentovém spise číslo 2 890223 a v článku Elliott Shaw „The Synthesis of Tryptamines Relates to Serotonin“ (Syntéza tryptaminů vztahujících se k serotoninu), J. Am. Chem. Soc., ΊΊ, str. 4319 až 4324, 1955, se popisují některé amidové deriváty 3-indoloctových kyselin. Těchto sloučenin se používá pro přípravu tryptaminů s nižší alkoxyskupinou v poloze 5 a uvádí se, že jsou užitečné pro ovlivňování funkcí v mozku souvisejících se serotoninem. Kromě toho se v článku Marc Julia, Jean Igolem a Hanne Igolen „Recherches en serie indolique. VI sur tryptamines substituees“ (Výzkum indolové řady. VI substituentů tryptaminů), Bull. Soc. Chim. France, str. 1060 až 1068, 1962, popisují určité indol-3-acetamidy a jejich konverze na tryptaminové deriváty.
Vybrané indolylamidové sloučeniny jsou popsány v literatuře pro ošetřování arthritických chorobných stavů. Tak například americké patentové spisy číslo 3 196162, 3 242162, 3 242163 a 3 242193 (viz sloupec 3, řádek 50 až 60, příklad 56) popisují indolylalifatické kyseliny spolu s jejich solemi, estery a amidy. Tyto sloučeniny jsou v těsném vztahu se sloučeninami jako indomethacin, mají substituovanou benzylovou skupinu v poloze I a jakožto cyklooxygenasové inhibitory mají podobné příznivé působení.
-1 CZ 289750 B6
V článku E. Walton a kol., „Some Analogs of l-p-chlorbenzyl-5-methylindole-3-acetic Acid“ (Některé analogy l-p-chlorbenzyl-5-methylindol-3-octové kyseliny), J. Med. Chem., 11, str. 1252 až 1255 se popisuje způsob přípravy izomemího 3-(l-p-chlorbenzyl-5-methoxy-3methylindol-2)propionátu.
V článku E. Romeo a kol., 2-Aryl-3-Indoleacetamides (FGIN-1): A new Class of Potent and Specific Ligands for the Mitochondrial DBI Receptor (MDR) (2-Aryl-3-indoleacetamidy (FGIN-1): Nová třída potentních a specifických ligandů pro mitochondriální DBI receptor (MDR)), The Joumal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 262, číslo 3, str. 971 až 978, se popisují určité 2-aryl-3-indolacetamidy, přičemž se zkoumají jejich účinky na centrální nervový systém savců.
Se zřetelem na současný stav techniky je žádoucí vyvinout nové sloučeniny pro nové způsoby ošetřování nemocí navozených sPLA2.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát lH-indol-3-acetamidu obecného vzorce I
kde znamená
X atom kyslíku nebo síry;
R2i skupinu -(CH2)n-(R8o), nebo -<NH)-(R8o), kde n znamená 1 až 8,
Rgo je fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou Cj-Cio alkylovou, C2-C10 alkenylovou, CrC10 alkinylovou, C1-C10 halogenalkylovou, C4-Ci2 cykloalkylovou, C1-C10 hydroxyalkylovou, karboxylovou, atomem halogenu, -CN, -CHO, -OH, -SH, C1-C10 alkylthioskupinou, skupinou C1-C10 alkoxylovou, aminovou nebo hydroxyaminoskupinou;
R22 atom vodíku, atom halogenu, C]-C3 alkyl, ethenyl, cyklopropyl, C]-C2 alkylthio, Ci-C2 alkoxy, -CHO, -CN;
R23 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, nebo methylovou skupinu;
R24 a R25 vždy na sobě nezávisle skupinu zvolenou ze souboru (a) a (b) kde;
-2CZ 289750 B6 (a) je atom vodíku, atom halogenu, skupina Ci-C6 alkylová, nebo Cj-C6 alkoxylová, a (b) je skupina vzorce;
za podmínky, že alespoň jeden ze symbolů R24 a R25 musí znamenat skupinu zvolenou ze souboru (b), a kde znamená
RM a Rg5 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu C]-Cio alkylovou, hydroxylovou nebo R84 a Rss spolu dohromady představují atom kyslíku, p je 1 až 5,
Z je vazba, atom kyslíku, skupina -N(C]-Cio alkyl)-, -NH-, nebo -S-, a
Q je skupina -CON(R82R83), -5-tetrazolylová skupina, skupina -SO3H, skupina vzorce
O t
---p—or!S
ORgg
O t
O— p—— OR86
ORgg
II’ ,p ___.Q—(0H2 ) jp.,— Ň—— Rgg ,
II
ORgeR
O
ORae
R99 (CH2)h---NR r99
-3 CZ 289750 B6
kde n je 1 až 8,
R«6 na sobě nezávisle atom vodíku, atom kovu nebo Ci-Cio alkylová skupina, a
R99 je atom vodíku nebo Ci-CI0 alkylová skupina;
R26 a R27 jsou na sobě nezávisle atom vodíku, skupina C]-C10 alkylová, Cj-Cjo alkenylová, CiC10 alkinylová, C3-C8 cykloalkylová, fenyl, skupina C]-Ci2 aralkylová; nebo představují CiC10 halogenalkylovou skupinu, C1-C10 alkoxyskupinu, C!-CI0 halogenalkoxyskupinu, C4-C8 cykloalkoxyskupinu, fenoxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, -SH, -CN, C1-C10 alkylthioskupinu, arylthioskupinu, thioacetalovou skupinu, -C(0)0(C]-Cio alkyl), skupinu hydrazino, skupinu hydrazin, -NH2, -NO2, -NR^R^, a -C(O)NR82R83, kde
R«2 a Rg3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, skupina C]-Cjo alkylová, Cj-Cjo hydroxyalkylová nebo skupina obecného vzorce
kde
R84 a R85 jsou na sobě nezávisle atom vodíku, Cj-Cio alkylová skupina, hydroxylová skupina, nebo R^ a Rs5 jsou dohromady atom kyslíku,
P je 1 až 5,
-4CL 289750 B6
Z je vazba, -0-, -N(i-Cí0 alkyl)-, -NH-, nebo -S-; a
Q představuje skupinu -CONCRsjR^), -5-tetrazolyl, -SO3H, skupinu vzorce
O
---:»—or86
OR86 o
f
----O---P0R
ORse
ORss
----p---o---(CH2)„---N---R99,
R99
I...
---O---P---o---(CH2)n--NR99
kde n je 1 až 8,
-5CZ 289750 B6
R«6 je nezávisle atom vodíku, atom kovu nebo Ci-C]0 alkylová skupina, a
R99 je atom vodíku, nebo Ci-CJ0 alkylová skupina a jeho farmaceuticky přijatelné sole a Ci-Cio alkylesterové a amidové prodrogy.
Tento inhibuje lidským SPLA2 zprostředkované uvolňování mastných kyselin. Tato nová třída derivátů lH-indol-3-acetamidů obecného vzorce I vykazuje potentní a selektivní působení jakožto inhibitor lidského SPLA2.
Předložený vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku pro inhibici sPLA2 zprostředkovaného uvolňování mastných kyselin, který jako účinnou látku obsahuje derivát lH-indol-3acetamidu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají význam uvedený výše nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl spolu s alespoň jedním farmaceuticky vhodným nosičem.
Předložený vynález se rovněž týká použití derivátu lH-indol-3-acetamidu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají význam uvedený výše a jeho farmaceuticky vhodné soli a jeho CiC10 alkylesterové nebo amidové prodrogy pro výrobu farmaceutického prostředku k inhibici SPLA2 zprostředkovatelného uvolňování mastných kyselin při ošetřování septického šoku, respiračního úzkostného syndromu, pankreatitidy, trauma, bronchiálního astma, alergické rýmy a rheumatické artritidy.
Při uvolňování l-H-indol-3-acetamidů podle vynálezu se používá výrazů, které mají následující významy:
Výrazem „alkyl“ jako takovým nebo jako součást jiného podílu se zde vždy míní, pokud není uvedeno jinak, jednovazná uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s uvedeným počtem atomů uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová, n-propylová, izopropylová, n-butylová, sek.-butylová, terc.-butylová, izo-butylová, n-pentylová a n-hexylová skupina.
Výrazem „alkenyl“ jako takovým nebo jako součást jiného podílu se zde vždy míní, pokud není uvedeno jinak, jednovazná uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s uvedeným počtem atomů uhlíku, mající dvojnou vazbu, jako je například skupina vinylová, propenylová, krotonylová, izopentenylová a různé butenylové izomery.
Výrazem „atom halogenu“ se zde vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Výrazem „heterocyklická skupina“ se zde vždy míní nesubstituovaná nebo substituovaná, monocyklický nebo polycyklická, substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická skupina s 5 až 14 atomy v kruhu a obsahující jeden až tři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku nebo síry. Jakožto takové typické heterocyklické skupiny se uvádějí příkladně skupina pyrrolylová, furanylová, thiofenylová, pyrazolylová, imidazolylová, fenylimidazolylová, triazolylová, izoxazolylová, oxazolylová, thiazolylová, thiadiazolylová, indolylová, karbazolylová, norharmanylová, azaindolylová, benzofuranylová, dibenzofuranylová, thianaftenylová, dibenzothiofenylová, indazolylová, imidazo-(l,2-A)pyridinylová, benzotriazolylová, antranilylová, 1,2benzizoxazolylová, benzoxazolylová, benzothiazolylová, purinylová, pyridinylová, dipyridylylová, fenylpyridinylová, benzylpyridinylová, pyrimidinylová, fenylpyrimidinylová, pyrazinylová, 1,3,5-triazinylová, chinolinylová, ftalazinylová, chinazolinylová a chinoxalinylová skupina.
Výrazem „karbocyklická skupina“ se zde vždy míní nasycená nebo nasycená, substituovaná nebo nesubstituovaná cyklická skupina s 5 až 14 výhradně uhlíkovými atomy v kruhu. Jakožto takové typické karbocyklické skupiny se uvádějí příkladně skupina cykloalkylová, cykloalkenylová, fenylová, nafitylová, norbomanylová, bicykloheptadienylová, tolulylová, xylenová, bifenylová, indenylová, acenaftylenylová a antracenylová skupina.
-6CZ 289750 B6
Výrazem „neinterferující substituent“ se zde vždy míní skupiny vhodné pro substituování v poloze 4, 5, 6 a/nebo 7 na indolovém jádru (jak naznačeno v obecném vzorci I) a skupiny vhodné pro substituování shora uvedených heterocyklických a karbocyklických podílů. Jakožto příklady takových neinterferujících skupin se uvádějí skupina alkylová s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinylová s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylová se 7 až 12 atomy uhlíku, alkarylová se 7 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylové s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylová s 3 až 8 atomy uhlíku, fenylová, toluylová, xylenylová, bifenylová, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupina 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkyloxyskupina se 2 až 12 atomy uhlíku, skupina alkylkarbonylová se 2 až 12 atomy uhlíku, alkylkarbonylaminoskupina se 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyaminoskupina se 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyaminokarbonylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, alkylaminoskupina se 2 až 12 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthiokarbonylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, -C(O)O(alkyl)ová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, -(CH2)n-O-(alkyl)ová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, benzyloxyskupina, fenoxyskupina, fenylthioskupina, skupina obecného vzorce (-CONHSO2R), -CHO, aminoskupina, amidinoskupina, atom bromu, karbamoylové skupina, karboxylová skupina, -(CH2)n-COOH skupina, atom chloru, kyanoskupina, kyanoguanidinylová skupina, atom fluoru, guanidinoskupina, hydrazidoskupina, hydrazinoskupina, hydrazidová skupina, hydroxyskupina, hydroxyaminoskupina, atom jodu, nitroskupina, fosfonoskupina, skupina -SO3H, thioacetalová skupina, thiokarbonylová skupina, trifluormethylová skupina a karbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž n znamená vždy 1 až 8.
Výrazem „amin“ se vždy míní primární, sekundární nebo terciární aminy.
Výrazem „hydrokarbyl“ se vždy míní organická skupina, která obsahuje toliko atomy uhlíku a vodíku.
Výrazem „kyselá skupina“ se vždy míní organická skupina, která je vázána na indolové jádro vhodnými spojovacími atomy, působí jakožto donor protonu, schopný vodíkové vazby. Jakožto takové skupiny se příkladně uvádějí následující skupiny: -5-tetrazolylová, -SO3H, skupina vzorce
O f
----P---OH
I
OR.89
O t
O---P---OH
I or89
-7CZ 289750 B6
O i i
---- ---OH
OH
O
I
O p—— OH
I
OH
0 R99
T P— | —0---(CH2)rt- 1 —N—— R99
1 OH 1 R99
0
R99
----O---(CH2)S---N---R99
OH R99
C O Re β
kde znamená η 1 až 8, R.89 atom kovu nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a R99 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku.
Sloučeniny podle vynálezu, použitelné k inhibici lidským sPLA2 zprostředkovávaného uvolňování mastných kyselin, jsou voleny ze souboru „lH-indol-3-acetamidů“ obecného vzorce A
-8CZ 289750 B6 <A)
kde znamená Z dvouvaznou organickou skupinu vzorce
a nesubstituované polohy na indolylovém jádru jsou na sobě nezávisle syceny vodíkem nebo neinterferujícím substituentem. Indolový atom dusíku v obecném vzorci A je s výhodou substituován (CH2)]_8karbocyklickou skupinou nebo (CH2)i_gheterocyklickou skupinou.
Podle vynálezu jsou výhodnou třídou sloučeniny mající arylové, alkylové, halogenalkylové, alkenylové nebo alkinylové skupiny na indolovém atomu dusíku s poměrně krátkou (až do 3 atomů uhlíku nebo jejich ekvivalentem) skupinou v poloze 2 (přiléhající k indolovému dusíku). Takové lH-indol-3-acetamidy mají shora definovaný obecný vzorec I, přičemž jsou výhodnými také farmaceuticky vhodné soli shora definovaných sloučenin obecného vzorce I.
Podle vynálezu jsou další výhodnou třídou sloučeniny mající alkylové, arylové, nebo benzylové skupiny nebo jejich deriváty na indolovém atomu dusíku. Takové lH-indol-3-acetamidy mají obecný vzorec II, přičemž jsou výhodnými také farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce II a deriváty jejich prodrogy.
CII>
-9CZ 289750 B6 kde znamená
X atom kyslíku nebo síry,
R]i skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu (i), (ii), (iii) a (iv), přičemž znamená
i) alkylovou skupinu se 6 až 20 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 6 až 20 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 6 až 20 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu se 6 až 20 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, ii) popřípadě atomem halogenu, skupinou -CN, -CHO, -SH, hydroxylovou skupinou, nitroskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, aminoskupinou nebo hydroxyaminoskupinou substituovanou arylovou skupinu, iii) skupinu obecného vzorce
-(CH2)n-(R8o) nebo -(NHHRsi) kde znamená η 1 až 8
Rso skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu (i)
Rgi skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu (i) a (ii), iv) skupinu obecného vzorce
Re?
I
- c Re β
I
KB?
kde znamená
Rsv atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
Rgg skupinu fenylovou, naftylovou, indenylovou a bifenylovou popřípadě substituovanou atomem halogenu, skupinou -CN, -CHO, -SH, hydroxylovou skupinou, alkylthioskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinou karboxylovou, aminoskupinou nebo hydroxyaminoskupinou nebo popřípadě substituovaný pětičlenný až osmičlenný heterocyklický kruh,
R]2 atom halogenu, alkylthioskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku,
Rb vždy na sobě nezávisle atom vodíku atom halogenu nebo methylovou skupinu,
R]4, Ru, Rj6 a Rn vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 1 až 10 atomy uhlí
-10CZ 289750 B6 ku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo kterékoliv dvě přiléhající hydrokarbylové skupiny zR]4, R]5, Ri6 a R17 spolu s atomy uhlíku kruhu, na které jsou vázány, vytvářejí pětičlenný nebo šestičlenný popřípadě substituovaná karbocyklický kruh, nebo znamenají halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, skupinu -SH, -CN, alkylthioskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylthioskupinu, thioacetylovou skupinu, skupinu -C(O)O(alkylovou) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu, hydrazinoskupinu, hydrazidoskupinu, skupinu -NH2, NO2, -NR82R83, -C(O)NR82RS3, kde znamená
R«2 a R83 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo spolu dohromady s atomem dusíku vytváří Rg2 a R83 pětičlenný nebo osmičlenný heterocyklický kruh nebo skupinu obecného vzorce
kde znamená
R84 a R85 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu nebo R^ a R85 spolu dohromady atom kyslíku, p 1 až 5
Z vazbu, atom kyslíku, -N(alkyl)- s 1 až 10 atomy uhlíku, -NH- nebo -S- a
Q skupinu -CON(R82R83), -5-tetrazolylovou skupinu, skupinu -SO3H, skupinu vzorce
O t
P----OR-86
0^86
O
OR05 or86
-11CZ 289750 B6
I”
----P----O----( CH2 ) A---N---Rgg
ORse Rgg
0 t ^99
1 0—_ p—— Q_ | 1 — (CH2)5--N--Rgg
1 OR86 1 Rgg
O
0R86
C 0R86
kde znamená η 1 až 8
Rg6 na sobě nezávisle atom vodíku, atom kovu nebo alkylovou skupinu s 1 až io 10 atomy uhlíku a
R59 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku.
Podle vynálezu jsou další výhodnou třídou sloučeniny mající dva klíčové substituenty: jmeno15 vitě (1) kyselou skupinu v jedné nebo v obou polohách 4 až 5 (to znamená R24 a R25 v obecném vzorci III) a (2) benzylovou nebo substituovanou benzylovou skupinu na indolovém atomu dusíku. Takové lH-indol-3-acetamidy mají obecný vzorec III, přičemž jsou výhodnými také farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce III a deriváty jejich prodrogy
-12CZ 289750 B6
CIII>
kde znamená
X atom kyslíku nebo síry,
R21 skupinu (CH2)n-(R8o) nebo (NHy-fRgo), kde znamená η 1 až 8,
Rso arylovou skupinu popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyiovou skupinou se 4 až 12 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, skupinou -CN, -CHO, -SH, alkylthioskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, aminoskupinou nebo hydroxyaminoskupinou nebo popřípadě substituovanou pětičlennou až osmičlennou heterocyklickou skupinou.
R22 atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, ethenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, skupinu -CHO nebo -CN,
R23 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu nebo methylovou skupinu,
R24 a R25 vždy na sobě nezávisle skupinu volenou ze souboru (a) a (b), přičemž znamená (a) atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu (b) skupinu obecného vzorce
za podmínky, že alespoň jeden ze symbolů R24 a R25 musí znamenat skupinu ze souboru (b), kde znamená
-13CZ 289750 B6
Rg4 a Rsí na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu nebo R§4 a R85 spolu dohromady atom kyslíku, p 1 až 5
Z vazbu, atom kyslíku, -N(alkyl)- s 1 až 10 atomy uhlíku, -NH- nebo -S- a
Q skupinu -CON(R82R8j), -5-tetrazolylovou skupinu, skupinu -SO3H, skupinu vzorce
O i L ’ OR86
OR86
O
OR86
ORg6
R99 (CH2)n---1---R99
R99
R99 (CH2)h---N---R99 r99
O ____I__ I 0 or86
O
ORg6
-14CZ 289750 B6 kde znamená η 1 až 8
R«6 na sobě nezávisle atom vodíku, atom kovu nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a
R99 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
R26 a R27 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo přiléhající hydrokarbylové skupiny R26 a R27 spolu s atomy uhlíku kruhu, na které jsou vázány, vytvářejí pětičlenný nebo šestičlenný popřípadě substituovaný karbocyklický kruh, nebo znamenají halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, skupinu -SH, -CN, alkylthioskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylthioskupinu, thioacetalovou skupinu, skupinu -C(O)O(alkylovou) s 1 až 10 atomy uhlíku valkylovém podílu, hydrazinoskupinu, hydrazískupinu, skupinu -NH2, NO2, -NR82Rs3, -C(O)NR82R83, kde znamená
R82 a R83 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo spolu dohromady s atomem dusíku vytváří Rs2 a Rs3 pětičlenný nebo osmičlenný heterocyklický kruh, nebo skupinu obecného vzorce
KB5 P kde znamená
Rs4 a R85 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu nebo Rs4 a R85 spolu dohromady atom kyslíku, p 1 až 5
Z vazbu, atom kyslíku, -N(alkyl)- s 1 až 10 atomy uhlíku, -NH- nebo -S- a
Q skupinu -CON(R82R83), -5-tetrazolylovou skupinu, skupinu -SO3H, skupinu vzorce
-15CZ 289750 B6 t
----P---ORÍS
ORb6 t
o—p—— or86
ORee
kde znamená η 1 až 8
Rg6 na sobě nezávisle atom vodíku, atom kovu nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a
R99 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku.
-16CZ 289750 B6
Podle vynálezu jsou další výhodnou třídou sloučeniny mající dva klíčové substituenty: jmenovitě (1) kyselou skupinu v jedné nebo v obou polohách 4 a 5 (to znamená R34 a R35 v obecném vzorci IV) a (2) malý substituent, obsahující atom halogenu, síry nebo kyslíku v poloze 2 indolového kruhu (R32 v obecném vzorci IV). Takové lH-indol-3-acetamidy mají obecný vzorec IV, přičemž jsou výhodnými také farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce IV a deriváty jejich prodrogy.
(IV) kde znamená
X atom kyslíku nebo síry,
R3i skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu (i), (ii) a (iii), přičemž znamená
i) alkylovou skupinu se 6 až 20 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 6 až 20 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 6 až 20 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu se 6 až 20 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, ii) arylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu, skupinou -CN, -CHO, -SH, hydroxylovou skupinou, alkylthioskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, aminoskupinou nebo hydroxyaminoskupinou, iii) skupinu obecného vzorce
Rm
I
- C ----- R87
I *84 kde znamená
Rg4 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
Rg7 skupinu fenylovou, naftylovou, indenylovou a bifenylovou popřípadě substituovanou atomem halogenu, skupinou -CN, -CHO, -SH, hydroxyskupinou, alkyl
-17CZ 289750 B6 thioskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, aminoskupinou, hydroxyaminoskupinou nebo popřípadě substituovanou pětičlennou až osmičlennou heterocyklickou skupinou,
R32 atom halogenu, alkylthioskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku,
R33 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu nebo methylovou skupinu,
R34 a R35 vždy na sobě nezávisle skupinu volenou ze souboru (a) a (b), přičemž znamená (a) atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu (b) skupinu obecného vzorce
za podmínky, že alespoň jeden ze symbolů R34 a R35 musí znamenat skupinu ze souboru (b), kde znamená
Rg4 a R85 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu nebo R84 a R§5 spolu dohromady atom kyslíku, p 1 až 5
Z vazbu, atom kyslíku, -N(alkyl)- s 1 až 10 atomy uhlíku, -NH- nebo -S- a
Q skupinu -CON(R82Rs3), -5-tetrazolylovou skupinu, skupinu -O3H, skupinu t
---P—or86 or86
or86
-18CZ 289750 B6
kde znamená η 1 až 8
Rse na sobě nezávisle atom vodíku, atom kovu nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a
R99 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
R36 a R37 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo přiléhající hydrokarbylové skupiny R36 a R37 spolu s atomy uhlíku kruhu, na které jsou vázány, vytvářejí pětičlenný nebo šestičlenný popřípadě substituovaný karbocyklický kruh, nebo znamenají halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, skupinu -SH, -CN, alkylthioskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylthioskupinu, thioacetalovou skupinu, skupinu -C(O)O(alkylovou) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu, hydrazinoskupinu, hydrazidoskupinu, skupinu -NH2, NO2, -NRs2R83, -C(O)NRj2R83,
-19CZ 289750 B6 kde znamená
R82 a R83 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo spolu dohromady s atomem dusíku vytváří Rg2 a R^ pětičlenný nebo osmičlenný heterocyklický kruh, nebo skupinu obecného vzorce
KBS P kde znamená
Rs4 a Rg5 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu nebo Rs4 a Rgs spolu dohromady atom kyslíku, p 1 až 5
Z vazbu, atom kyslíku, -N(alkyl)- s 1 až 10 atomy uhlíku, -NH- nebo -S- a
Q skupinu -CONÍR^Rsš), -5-tetrazolylovou skupinu, skupinu -SO3H, skupinu vzorce
O
L
-- —or86
ORge
O f
o---P---ORss
OR86
-20CZ 289750 B6
O
kde znamená η 1 až 8
Rs6 na sobě nezávisle atom vodíku, atom kovu nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a
R99 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku.
Podle vynálezu jsou nejvýhodnější třídou sloučeniny obecného vzorce V, kde znamená X atom kyslíku, atom dusíku indolového kruhu je substituován benzylovou nebo bifenylmethylovou skupinou a poloha 2 indolového kruhu (skupina symbolu R52 v obecném vzorci V) je substituována buď atomem halogenu, methylthioskupinou, nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku. Takové lH-indol-3-acetamidy mají obecný vzorec V, přičemž jsou výhodnými také farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce V a deriváty jejich prodrogy
(V>
-21CZ 289750 B6 kde znamená
X atom kyslíku,
R5i skupinu obecného vzorce
Rm
I
- C Rg7
I *84 kde znamená
Rg4 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
Rg? skupinu vzorce -(CH2)m(fenyl)- nebo -(CH2)m(bifenyl)kde znamená m 0 až2 a fenylový nebo bifenylový podíl je popřípadě substituován atomem halogenu, skupinou -CN, -CHO, -SH, hydroxyskupinou, nitroskupinou, fenylovou skupinou, alkylthioskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, aminoskupinou, hydroxyaminoskupinou nebo popřípadě substituovanou pětičlennou až osmičlennou heterocyklickou skupinou,
R52 atom halogenu, methylthioskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R53 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo atom halogenu,
R54 a R55 vždy na sobě nezávisle skupinu volenou ze souboru (a) a (b), přičemž znamená (a) atom vodíku a (b) skupinu obecného vzorce
Res p za podmínky, že alespoň jeden ze symbolů R54 a R55 musí znamenat skupinu ze souboru (b), kde znamená
-22CZ 289750 B6
R84 a R85 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu nebo Rg4 a Rg5 spolu dohromady atom kyslíku, p 1 až 5
Z vazbu, atom kyslíku, -N(alkyl)- s 1 až 10 atomy uhlíku, -NH- nebo -S- a
Q -5-tetrazolylovou skupinu, skupinu -SO3H, skupinu vzorce
O i i '>—OR86 or86 o
OR86 or86
--- C --- O Re &
kde znamená η 1 až 8
Rgó na sobě nezávisle atom vodíku, atom kovu nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a
R99 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
-23CZ 289750 B6
R56 a RJ7 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, nebo skupinu obecného vzorce
kde znamená
Rm a Rgs na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu nebo R^ a Rgs spolu dohromady atom kyslíku, p 1 až 5
Z vazbu, atom kyslíku, -N(alkyl)- s 1 až 10 atomy uhlíku, -NH- nebo -S- a
Q -5-tetrazolylovou skupinu, skupinu -SO3H, skupinu vzorce
O i ί
---- ---OR06
ORB6 o
t
O--p—— ORgg
ORss
O _J__
I or86
R99 (CH2)h---N---R99
R99
O
ORgg
R99 (CH2)S---N---R99 r99
-24CZ 289750 B6
ORee
C ORe<>
kde znamená η 1 až 8
R86 na sobě nezávisle atom vodíku, atom kovu nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a
R99 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku.
Podle vynálezu jsou podobně výhodnými sloučeniny obecného vzorce VI
X atom kyslíku nebo síry,
Rei skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu (i), (ii) a (iii), přičemž znamená
i) alkylovou skupinu se 6 až 20 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 6 až 20 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 6 až 20 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu se 6 až 20 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, ii) popřípadě atomem halogenu, skupinou -CN, -CHO, -SH, hydroxylovou skupinou, alkylthioskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxylthioskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, aminoskupinou nebo hydroxyaminoskupinou substituovanou arylovou skupinu,
-25CZ 289750 B6 iii) skupinu obecného vzorce
Rm
I
- c-----r85
I
R« kde znamená
Rs4 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
Rj5 skupinu fenylovou, naftylovou, indenylovou a bifenylovou popřípadě substituovanou atomem halogenu, skupinou -CN, -CHO, -SH, hydroxyskupinou, nitroskupinou, fenylovou skupinou, alkylthioskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, aminoskupinou, hydroxyaminoskupinou nebo popřípadě substituovanou pětičlennou až osmičlennou heterocyklickou skupinou, nebo R§4 a Rgs spolu dohromady znamenají atom kyslíku,
Re2 atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, ethenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, skupinu -CHO nebo -CN,
Ré3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo atom halogenu,
R«4, Ró5, R«6 a R67 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo kterékoliv dvě přiléhající hydrokarbylové skupiny z R^, R65, R^e a R^? soplu s atomy uhlíku kruhu, na které jsou vázány, vytvářejí pětičlenný nebo šestičlenný popřípadě substituovaný karbocyklický kruh, nebo znamenají halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, skupinu -SH, -CN, alkylthioskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylthioskupinu, thioacetalovou skupinu, skupinu -C(O)O(alkylovou) s 1 až 10 atomy uhlíku valkylovém podílu, hydrazinoskupinu, hydrazidoskupinu, skupinu -NH2, NO2, -NR82Rs3, -C(O)NRs2R83, kde znamená
R82 a Rg3 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo spolu dohromady s atomem dusíku vytváří Rg2 a Rg3 pětičlenný nebo osmičlenný heterocyklický kruh nebo skupinu obecného vzorce
-26CZ 289750 B6 kde znamená
R84 a Rg5 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu nebo R84 a R85 spolu dohromady atom kyslíku, p 1 až 5
Z vazbu, atom kyslíku, -N(alkyl)- s 1 až 10 atomy uhlíku, -NH- nebo -S- a
Q skupinu -CON(R82Rg3), -5-tetrazolylovou skupinu, skupinu -SO3H, skupinu vzorce
O l l
---- ---OR86 or86 o
t
O--P—or86
0R8e ?
—P-Oor86
R99 (CH2)b---N---Rgg
I
Rgg
OR86 |99 (CH2)n---N---Rgg
Rgg
ORee
--- c --- ORqo
-27CZ 289750 B6
kde znamená
R$6 na sobě nezávisle atom vodíku, atom kovu nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a
R99 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky vhodné soli nebo deriváty jejich prodrogy.
Příkladně se jakožto sloučeniny, použitelné podle vynálezu, uvádějí následující deriváty 1Hindol-3-acetamidu obecného vzorce:
4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl}-2-chlor-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]butanoová kyselina vzorce
-28CZ 289750 B6 2-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl]oxy]octová kyselina vzorce
[3—[[3-(2—amino-2—oxoethyl)-2-methyl—1—(fenylmethyl)-lH-indoI-5—yl]oxy]propyl]fosfonová kyselina vzorce
-29CZ 289750 B6
4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-brom-l-<fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]butanoová kyselina vzorce
4—[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-(methylthio)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]butanoová kyselina vzorce
-30CZ 289750 B6
5-(4-am ino-4-oxobutoxy)-2-(methylthio)-1 -(feny Imethyl)-1 H-indol-3-acetamid vzorce
4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]butanoová kyselina vzorce
-31CZ 289750 B6
2-ethyl-5-(4-hydrazino-4-oxobutoxy)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamid vzorce
[3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfonová kyselina vzorce
-32CZ 289750 B6 monomethylester [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny vzorce
[3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-[3-chlorfenyl)-methyl]-2-ethyl-lH-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfonová kyselina vzorce
-33CZ 289750 B6 io sodná sůl [[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-[3-chlorfenyl)methyl]-2-methyl-l H-indol-4-yl]oxyJmethyljoctové kyseliny vzorce
sodná sůl [[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-([l,r-bifenyl]-2-ylmethyl]-2-methyl-lH-indol—4— yl]oxy]octové kyseliny vzorce
-34CZ 289750 B6 [[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-ethyl-l -(fenylmethyl)-l H-indol-4-yl]oxy]octová kyselina vzorce
[[3-(2—amino—2—oxoethyl)—1—[(3—chlorfenyl)methyl]—2—ethyl—1H—indol—4—yljoxyjoctová kyselina vzorce
-35CZ 289750 B6
2-cyklopropy 1-5-hydroxy-l -(fenylmethyl)-1 H-indol-3-acetamid vzorce
[3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-cyklopropyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyl]osfonová kyselina vzorce
-36CZ 289750 B6 [3 [[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-(fenylmethyl)-l H-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfonová kyselina vzorce
nh2
4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]butanoová kyselina vzorce
-37CZ 289750 B6
3-[4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propan]- sulfonová kyselina vzorce
monomethylester 3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-brom-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny vzorce
O
-38CZ 289750 B6
2—brom—6-chlor—5—methoxy— 1—(fenylmethyl)-H—indol—3—acetamid vzorce
2-brom-6-chlor-5-hydroxy-l-(fenylmethyl)-H-indol-3-acetamid vzorce
-39CZ 289750 B6
4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-brom-6-chlor-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]butanoová kyselina vzorce
3-[4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-6-chlor-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfonová kyselina vzorce
-40CZ 289750 B6
4-allyl-2-ethyl-5-hydroxy-l-(fenylmethyl)-lH-indolacetamid vzorce
2-[[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]methyl]benzoová kyselina vzorce
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Vynález se rovněž týká těchto solí shora uvedených lH-indol-3-acetamidových sloučenin obecného vzorce A, I, II, III, IV a V a VI a specificky shora uvedených sloučenin. V případě uvede15 ných sloučenin, které mají kyselé nebo zásadité skupiny, je možno připravovat různé soli, které
-41CZ 289750 B6 jsou rozpustnější ve vodě a fyziologicky vhodnější než mateřská sloučenina. Jakožto příklady takových solí se uvádějí bez záměru na jakémkoliv omezení soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například soli lithné, sodné a draselné a soli vápenaté a hořečnaté a soli hlinité. Soli se zpravidla připravují z volných kyselin zpracováním kyseliny v roztoku zásadou nebo vystavením kyseliny působení ionexové pryskyřice.
Farmaceuticky vhodnými solemi se míní poměrně netoxické adiční soli s anorganickými a organickými zásadami sloučenin podle vynálezu, jako jsou například soli amoniové, kvartémí amoniové a aminové soli, odvozené od dusíkatých zásad (například odvozené od glukosaminu, morfolinu, cholinu nebo diethylaminu) dostatečné bazicity k vytvoření solí se sloučeninami podle vynálezu (viz například S. M. Berge a kol., „Pharmaceutical Salts“ (Farmaceutické soli), J. Phar. Sci., 66, str. 1 až 19, 1977). Kromě toho zásaditá skupina nebo zásadité skupiny sloučenin podle vynálezu mohou reagovat se vhodnými anorganickými a organickými kyselinami za vytváření solí, jako je například acetát, benzensulfonát, benzoát, hydrogenuhličitan, hydrogensíran, hydrogenvinan, borát, chlorid, bromid, fluorid, jodid, kamsylát, karbonát, clavulanát, citrát, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, gluceptát, glukonát, glutamát, glykolylarsanilát, hexylresorcinát, hydroxynaftoát, izothionát, laktát, laktobionát, laurát, malát, malseát, mandelát, mesylát, methylbromid, methylnitrát, methylsulfonát, mukát, napsylát, nitrát, oleát, oxalát, palmitát, pantothenát, fosfát, polygalakturonát, salicylát, stearát, subacetát, sukcinát, tannát, tartrát, tosylát, trifluoracetát, trifluormethansulfonát a valerát.
Určité sloučeniny podle vynálezu mohou mít jedno nebo několik chirálních center, a proto mohou být v opticky aktivních formách. Podobně v případě, kdy sloučeniny podle vynálezu obsahují alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, mohou být cis- a v trans- izomemích formách. Vynález proto zahrnuje R- a S- izomery a jejich směsi, včetně směsí racemických a směsí cisa trans- izomerů. V substitučních skupinách, například v alkylové skupině, mohou být obsaženy další asymetrické atomy uhlíku. Vynález zahrnuje všechny tyto izomery a jejich směsi. Pokud je žádoucí určitý izomer, může se připravovat o sobě známými způsoby použitím stereospecifických reakcí s výchozími látkami, které obsahují asymetrická centra a které jsou již rozštěpeny nebo se může používat způsobů, při kterých se získají směsi stereoizomerů, které se pak následně štěpí o sobě známými způsoby.
Prodrogy a deriváty sloučenin podle vynálezu, které mají chemicky nebo metabolicky odštěpitelné skupiny, poskytují solvolyzou nebo za fyziologických podmínek sloučeniny podle vynálezu, které jsou farmaceuticky účinné in vivo. Deriváty sloučeniny podle vynálezu mají aktivitu jak ve formě svých kyselin tak zásad, avšak kyselá forma sloučenin podle vynálezu je často výhodnější pro svoji lepší rozpustnost, kompatibilitu se tkání nebo v důsledku zpožděného uvolňování v organismu savců (Budgard H., „Design of Prodrugs“ (Konstrukce prodrog), str. 77 až 9, 21 až 124, Elsevier Amsterdam 1985). Prodrogy, včetně kyselých derivátů, jsou v oboru dobře známy, jako například estery připravitelné reakcí mateřské kyselé sloučeniny se vhodným alkoholem nebo amidy, připravitelné reakcí mateřské kyselé sloučeniny se vhodným aminem. Jednoduché alifatické nebo aromatické estery, odvozené od kyselých skupin, zavěšených na sloučenině podle vynálezu jsou výhodnými prodrogami. V některých případech je žádoucí připravovat prodrogy typu podvojných esterů, jako jsou například (acyloxy)alkylestery nebo (alkoxykarbonyl)oxy)alkylestery.
Deriváty lH-indol-3-acetamidů obecného vzorce I se mohou připravovat o sobě známými způsoby. Vhodné způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu znázorňují následující schémata:
-42CZ 289750 B6
Schéma I
I meth d
I »
*4 R4
Podle prvního schéma se estery lH-indol-3-octové kyseliny II mohou snadno alkylovat alkylhalogeniny nebo arylalkylhalogenidy v rozpouštědle, jako je například N,N-dimethylformamid (DMF) v přítomnosti zásady (meth a) za získání esterů l-alkyl-lH-indol-3-octové kyseliny III jakožto meziproduktů. Obzvláště výhodnými jsou zásady, jako například terc.-butoxid draselný a hydrid sodný. Je výhodné nechávat reagovat indol II se zásadou k vytvoření nejdříve soli II a pak přidávat alkylační činidlo. Zpracováním esterů l-alkyl-lH-indol-3-octové kyseliny III hydrazinem nebo hydrazinhydrátem v ethanolu (meth b) se získají žádané hydrazidy 1—alkyl— lH-indol-3-octové kyseliny IV. Kondenzace k získání formy IV se zpravidla provádí při teplotě zpětného toku rozpouštědla po dobu 1 až 24 hodin. Hydrazidy octové kyseliny IV se hydrogenují na acetamidy I zahříváním s Raneyovým niklem v ethanolu (meth c). Estery kyseliny octové III jakožto meziprodukty se mohou nejdříve hydrolyzovat na deriváty kyseliny octové V (meth d), které při zpracování alkylchlorformiátem a následně bezvodým amoniakem rovněž poskytují amidy I (meth e).
Estery lH-indol-3-octové kyseliny II jakožto meziprodukty se mohou získat různými syntetickými postupy, jak je naznačeno ve schéma 2.
-43CZ 289750 B6
Schéma 2
Deriváty lH-indol-3-octové kyseliny VI se mohou snadno esterifikovat v alkoholu, například v methanolu v přítomnosti silné kyseliny (meth f), jako je například kyselina sírová, za získání produktu II. Substituované fenylhydraziny VII se mohou nechávat reagovat s deriváty levulinové kyseliny VIII o sobě známým způsobem Fisherovým pro syntézu indolu (meth g), čímž se přímo získá indol II (R. B. Carlin a E. E. Fisher, J. Am. Chem. Soc., 1948,70, str. 3421). Při této reakci se obecně jakožto rozpouštědla používá ethanolu, reakce se provádí při teplotě zpětného toku a jakožto katalyzátoru se používá chlorovodíku. Indoly IX, které jsou nesubstituované v poloze 3, se mohou alkylovat nejprve převedením na zinečnaté soli IX a pak zpracováním těchto zinečnatých solí alkyl-2-bromalkanoátem (Yoshihiko Ito, Hideaki Sáto, Masahiro Murakami, J. Org. Chem. 1991, 56, str. 4864 až 4867) (meth h), čímž se získají sloučeniny II. Zinečnaté soli IX se mohou připravovat reakcí indolů IX nejdříve s n-butyllithiem za použití tetrahydrofuranu jakožto rozpouštědla a pak reakcí s chloridem zinečnatým v etheru. Reakční rozpouštědlo se zpravidla zaměňuje za toluen odstraněním etherového a tetrahydrofuranového rozpouštědla za sníženého tlaku a přidáním toluenu.
Přídavná substituce se provádí podle reakčního schéma 3
-44CZ 289750 B6
Reakční schéma 3
X meth i
Ri
ch3 meth
NHCO2-t-Bu
XI
(Robin D. Clark, Joseph M. Muchowski, Lawrence E. Fisher, Lee A. Flippin, David B. Repke, Michel Souches, Synthesis, 1991, str. 8721 až 878). Orto-methylaniliny X se zpracovávají diterc.-butyldikarboxylátem v tetrahydrofuranu za teploty zpětného toku (meth i), čímž se získají N-terc.-butoxykarbonylaniliny XI. Dianion XI se vytváří v tetrahydrofuranu zpracováním dvěma io ekvivalenty sek.-butyllithia a reakcí s jedním ekvivalentem amidu N-methoxy-N-methylalkanoové kyseliny (meth j) za získání arylketonu XII. Tyto arylketony se při zpracování trifluoroctovou kyselinou (meth k) jak cyklizují, tak se z nich odstraňuje chránící skupina z atomu dusíku, čímž se získají indoly IX.
Indoly typu IX, substituované v poloze 5 nitroskupinou (Wayland E. Noland, Lowell R. Smith a Donald C. Johnson, J. Med. Chem. 1963, 28, str. 2262 až 2266), se připravují přidáním dusičnanu sodného do vhodného derivátu indolu, předem rozpuštěného v kyselině sírové (meth 1).
Schéma 4
Pro získání derivátů I, kde R, znamená 5-hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu jinou než methoxyskupinu, se používá způsobu podle schéma 5. 5-Methoxyindol-3-octové kyseliny se 25 snadno demethylují reakcí s bromidem boritým (meth m) za získání 5-hydroxyindolu V (TsungYing Shen a Charles A. Winter, Adv. Drug. Res. 1977, 12, str. 176), který se zpracovává shora uvedeným způsobem za získání sloučeniny I, kde Rt znamená hydroxyskupinu. lH-Indol-3acetamidy, kde znamená Ri methoxyskupinu v poloze 4, 5 nebo 6 se také mohou přímo demethylovat na sloučeniny I (kde znamená Ri hydroxyskupinu), způsobem „methm“. Tyto 30 sloučeniny se mohou alkylovat za získání sloučenin struktury XIII. Použije-li se alkylakrylátů, získají se sloučeniny XIII, kde znamená x číslo 2. Bromacetáty a 4-brombutyráty poskytují estery struktury XIII, kde znamená x 1 a 3. Použitím benzylhalogenidů se získají fenylmethylderiváty. Všechny sloučeniny, ve kterých obsahuje R7 esterovou skupinu, se mohou převádět na své odpovídající karboxylové kyseliny XIV.
-45CZ 289750 B6
Schéma 5
meth f
XIII r7 = R6OCO(CH2)x = c6h5ch2
-46CZ 289750 B6
2-Chlor-l-H-indol-3-acetamidy se nejlépe připravují způsobem podle schéma 6.
Schéma 6
1-Dimethylaminosubstituentu na XV se používá pro přímé lithiování sek.-butyllithiem v poloze 2. Zpracování benzensulfonylchloridem poskytuje produkt XVI, přičemž dalším zpracováním 10 vodnou kyselinou chlorovodíkovou dochází ke ztrátě dimethylaminoskupiny za získání 2-chlor5-methoxy-lH-indolu. Reakcí indolu za použití shora popsaných způsobů se získají 2chlorestery III. Tyto 2-chlorestery se mohou převádět na 2-chloramidy I za použití (CH^AlNl·^ (meth q). Tyto 2-chloramidy se mohou demethylovat a fenolický meziprodukt se může zpět alkylovat způsobem, popsaným ve schéma 5, za získání sloučenin struktury ΧΙΠ, kde znamená 15 R3 atom chloru.
-47CZ 289750 B6
Estery lH-indol-3-octové kyseliny III jakožto meziprodukty, kde znamená R3 atom bromu, se mohou připravovat reakcí esteru III, kde znamená R3 atom vodíku, s N-bromsukcinimidem (meth s). Podobným způsobem poskytuje methansulfonylchlorid 3-methylthioindol ΙΠ, kde znamená R3 methylthioskupinu (CH3S).
OR5 meth r
I
Sloučeniny struktury I, kde znamená Rt fenylovou skupinu, se připravují feny lácí meziproduktů, kde znamená R] atom bromu (meth t). (N. Miyaura, T. Yamag a A. Suzuki, Synth. Commun. 10 1981,11, str. 513 až 519 podle schéma 7.
Schéma 7
Tato fenylace se může provádět, jak naznačeno, za použití jakýchkoliv vhodných meziproduktů, substituovaných atomem bromu.
-48CZ 289750 B6
IH-Indol-3-acetamidy I, kde znamená R] aminokarbonylovou skupinu, se mohou převádět prostřednictvím vhodného diesteru XVII. Diester XVII se může převádět shora popsanými způsoby na konečný diamid I.
R4
Amidy I, kde substituenty Ri obsahují dusík, podobně jako sloučeniny, kde substituce na aminoskupině obsahuje estery nebo karboxylové kyseliny, jako XXI a XII, se mohou připravovat, podle 10 schéma 8.
-49CZ 289750 B6
Schéma 8
2-Methyl-5-nitro-lH-indol se nejdříve benzyluje, čímž se získá na atomu dusíku substituovaný derivát XVI. Zpracováním tohoto indolu oxalylchloridem (methu) a následným zavedením plynného amoniaku se získá oxalamid XIX. Provede se postupná redukce této sloučeniny. Amid glykolové kyseliny XX se získá zpracováním XVIII borhydridem sodným (methv). Redukcí
-50CZ 289750 B6 tohoto meziproduktu triethylsilanem (meth v) v kyselině trifluoroctové se získá acetamid I (Ri znamená skupinu O2N). Nitroskupina se může katalyticky redukovat (meth x), čímž se získá 5-aminoamid (I, Rj znamená aminoskupinu NH2). Zpracováním tohoto aminového meziproduktu methylakrylátem se získá esteramid XXI (při této reakci se rovněž získá něco N,N-disubstituovaného derivátu). Tento ester se může hydrolyzovat hydroxidem sodným, čímž se získá amid kyseliny karboxylové XXII. Tentýž esterový meziprodukt XXI se nechává reagovat s hydrazinem, čímž se získá hydrazinokarbonylový derivát ΧΧΠΙ.
Následující příklady praktického provedení vynález blíže objasňují, nijak ho však neomezují. Četné další možné způsoby jsou pracovníkům v oboru zřejmé.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 2,6-dimethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu
A. N-terc.-Butoxykarbonyl-2,5-dimethylanilin
Roztok 2,5-dimethylanilinu (24,2 g, 0,2 mol) a 50,0 g (0,229 mol) a di-terc.-butylkarboxylátu ve 200 ml tetrahydrofuranu se zahřeje pomalu na teplotu zpětného toku a udržuje se zahříváním na této teplotě po dobu dvou hodin. Po ochlazení se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje IN roztokem kyseliny citrónové, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Krystalizací zbytku z hexanu se získá 24,0 g (54 % teorie) N-terc.-butoxykarbonyl-2,5-dimethylanilinu o teplotě tání 103 až 104 °C.
Analýza pro c13h19no2 vypočteno: C 70,56, H 8,65 N 6,32 nalezeno: C 70,28, H 8,51 N 6,60
B. 2,6-Dimethyl-l-H-indol
Roztok systému 1,3M sek.-butyllithium/cyklohexan (81,0 ml, 0,105 mol) se pomalu přidá do 11,05 g (0,05 mol) N-terc.-butoxykarbonyl-4-ethoxy-2-methylanilinu ve 150 ml tetrahydrofuranu za udržování teploty pod -40 °C v lázni suchého ledu a ethanolu. Po 0,25 hodinách se přidá po kapkách 7,21 g (0,07 mol) N-methoxy-N-methylacetamidu ve stejném objemu tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, chladicí lázeň se odstraní a v míchání se pokračuje po dobu další hodiny. Reakční směs se pak vlije do směsi 500 ml etheru a 500 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a vysuší se síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla se získá 12,5 g surového l-(2-terc.-butoxykarbonylamino4-methylfenyl)-2-propanonu. Tento produkt a 15 g kyseliny trifluoroctové ve 250 ml methylenchloridu se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs se promyje dvakrát vodou, nasyceným roztokem uhličitanu sodného a vysuší se síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla se produkt chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování toluenem, čímž se získá 3,2 g (44 % teorie) 2,6-dimethyl-l-H-indolu o teplotě tání 74 až 76 °C.
Analýza pro C]0HnN vypočteno: C 82,72 H 7,64 N 9,65 nalezeno: C 82,47 H 7,34 N 9,92
-51CZ 289750 B6
C. Methylester 2,6-dimethyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Do chlazeného roztoku 2,9 g (0,02 mol) 2,6-dimethyl-l-H-indolu ve 40 ml tetrahydrofuranu se přidá 12,5 ml (0,02 mol) 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu za udržování teploty pod 10 °C v lázni ledu a ethanolu. Po 0,25 hodinách se přidá 20,0 ml (0,0277 mol) 1M roztoku chloridu zinečnatého v etheru. Chladicí lázeň se odstraní, reakční směs se míchá po dobu dvou hodin, zkoncentruje se za sníženého tlaku na voskovitou hmotu, která se rozpustí ve 40 ml toluenu. Do tohoto roztoku se přidá 1,89 ml (0,02 mol) methyl-2-bromacetátu, směs se míchá po dobu 24 hodin a vlije se do 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 100 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje dvakrát vodou, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování systémem 10 % ethylacetátu/toluen, čímž se získá 3,17 g (73 % teorie) methylesteru 2,6-dimethyl-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C13H15NO2 vypočteno: C 71,87 H 6,96 N 6,45 nalezeno: C 71,61 H 6,95 N 6,30
D. Methylester 2,6-dimethyl-l-(fenylmethyl}-lH-indol-3-octové kyseliny
Přidá se terc.-butoxid draselný (0,975 g, 0,0087 mol) do 1,89 g (0,0087 mol) methylesteru 2,6dimethyl-lH-indol-3-octové kyseliny ve 25 ml dimethylformamidu a směs se míchá po dobu 0,25 hodin, přidá se 1,0 ml benzylchloridu a směs se míchá po dobu 72 hodin. Po zředění vodou se směs extrahuje ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje čtyřikrát vodou a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování toluenem, čímž se získá 1,76 g (66 % teorie) methylesteru 2,6dimethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C20H21NO2 vypočteno: C 78,15 H 6,89 N 4,56 nalezeno: C 78,18 H 7,10 N 4,53
E. 2,6-Dimethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octová kyselina
Roztok 1,7 g (0,0055 mol) methylesteru 2,6-dimethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny a 2 ml 5N roztoku hydroxidu sodného v 50 ml methanolu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu tří hodin, zředí se vodou a okyselí se 5N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátový roztok se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se překiystaluje z toluenu, čímž se získá 0,85 g (58 % teorie) 2,6-dimethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 179 až 180 °C.
Analýza pro C)9Hi9NO2 vypočteno: C 77,79 H 6,53 N 4,77 nalezeno: C 78,01 H 6,60 N 4,80
F. 2,6-Dimethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamid
Roztok 0,48 g (1,64 mol) 2,6-dimethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny ve 25 ml tetrahydrofuranu se ochladí v lázni ledové vody, přidá se 0,45 ml triethylaminu a pak 0,13 ml (1,7 mol) methylchlorformiátu. Po dobu půl hodiny se probublává reakční směsí plynný amoniak po dobu půl hodiny, chladicí lázeň se odstraní a směs se míchá po dobu dvou hodin. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje roztokem uhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se
-52CZ 289750 B6 překrystaluje ze systému methanol/voda, čímž se získá 0,19 g (39 % teorie) 2,6-dimethyl-l(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu o teplotě tání 160 až 163 °C.
Analýza pro Ci9H20N2O vypočteno: C 78,05 H 6,89 N 9,58 nalezeno: C 78,31 H 6,97 N 9,31
Příklad 2
Příprava 5-hydroxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu
A. Methylester 5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Roztok 12,2 g (0,0557 mol) 5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny ve 150 ml methanolu a v 1 ml kyseliny sírové se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 15 hodin. Po ochlazení se reakční směs zředí roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se (síranem sodným). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 13 g surového methylesteru 5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny.
B. 5-Methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octová kyselina
Surový methylester 5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny, produkt podle odstavce A, (56 mmol) se rozpustí ve 250 ml dimethylformamidu a přibližně 10 ml tetrahydrofuranu a přidá se 2,5 g (62 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej. Po půlhodině se přidá 8 ml (67 mmol) benzylbromidu, směs se míchá po dobu 0,75 hodin, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Produkt se chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování systémem 20 % etheru/hexan -> 50 % etheru/hexan, čímž se získá 10,1 g směsi methylesteru a ethylesteru 5methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny. Tato směs se rozpustí ve 200 ml ethanolu a 20 ml 5N roztoku hydroxidu sodného a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 20,75 hodin. Po ochlazení se směs okyselí 5N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje chloridem sodným, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá 7,9 g (46 % teorie) surové 5-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny.
C. Methylester 5-hydroxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Přidají se 3 ml (30 mmol) bromidu boritého do 3,1 g (10 mmol) 5-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny ve 250 ml methylenchloridu a směs se míchá po dobu 17 hodin. Po míchání se přidá IN kyselina chlorovodíková a něco ethanolu, organická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá 2,95 g (100 % teorie) surového methylesteru 5-hydroxy-2-methyl-l(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny. Methanolový roztok 1,7 g tohoto produktu se zpracovává kyselinou sírovou způsobem popsaným v odstavci A, chromatografuje se na silikagelu za eluování systémem 30 % etheru/hexan -> 60 % etheru/hexan, čímž se získá 1,5 g methylesteru 5-hydroxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny.
D. 5-Hydroxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamid
Roztok 750 mg (2,4 mmol) methylesteru 5-hydroxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3octové kyseliny a 2 ml hydrazinu v 75 ml ethanolu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 72 hodin. Po ochlazení se opatrně přidají 2 g Raneyova niklu a zahříváním se reakční směs udržuje na teplotě zpětného toku po dobu čtyř hodin. Po ochlazení se rozpouštědlo dekantuje a pevná látka se promyje ethylacetátem dekantací. Spojená rozpouštědla se zfiltrují
-53CZ 289750 B6 přes celite a zkoncentrují se za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z ethanolu, čímž se získá 570 mg (80 % teorie) 5-hydroxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu o teplotě tání 185 až 187 °C.
Analýza pro CigH^NjCh vypočteno: C 73,45 H 6,16 N 9,52 nalezeno: C 73,23 H 6,32 N 9,69
Příklad 3
Příprava 5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu
A. Ethylester 5-methoxy-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec C, se zpracovává 29,44 g (0,2 mol) 5-methoxy-lH-indolu 125 ml (0,2 mol) 1,6M n-butyllithia v hexanu, 200 ml (0,2 mol) 1M chloridu zinečnatého v etheru a 22,2 ml (0,2 mol) ethyl-2-bromacetátu, čímž se získá po chromatografii na oxidu křemičitém za eluování systémem 5 % ethylacetátu/toluen 20 g (43 % teorie) ethylesteru 5methoxy-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C13H15NO3 vypočteno: C 66,94 H 6,48 N 6,01 nalezeno: C 66,72 H 6,53 N 5,91
B. Ethylester 5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec D se nechává reagovat 3,15 g (0,0135 mol) ethylesteru 5methoxy-lH-indol-3-octové kyseliny s 1,51 g (0,0135 mol) terc.-butoxidu draselného a 1,55 ml (0,0135 mol) benzylchloridu, čímž se získá po chromatografii na oxidu křemičitém za eluování gradientem toluen -> 5 % ethylacetátu/toluen 3,6 g (83 % teorie) ethylesteru 5-methoxy-l(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C20H21NO3 vypočteno: C 74,28 H 6,55 N 4,33 nalezeno: C 75,53 H 6,67 N 4,08
C. Hydrazid 5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Roztok 1,4 g (4,33 mmol) ethylesteru 5-methoxy-l-(fenylmethyl>-lH-indol-3-octové kyseliny a 10 ml hydrazinu v 75 ml ethanolu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Po ochlazení reakční směs se sraženina odfiltruje, čímž se získá 1,33 g (93 % teorie) hydrazidu 5-methoxy-l-(fenyImethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 143 až 144 °C.
Analýza pro C18H19N3O2 vypočteno: C 69,88 H 6,19 N 13,58 nalezeno: C 69,91 H 6,19 N 13,37
D. 5-Methoxy-l -(fenylmethyl)-l H-indol-3-acetamid
Přidá se 1 g Raneyova niklu do 760 mg (2,4 mmol) hydrazidu 5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lHindol-3-octové kyseliny ve 120 ml ethanolu a směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu hodin. Po odfiltrování katalyzátoru, se filtrát zkoncentruje za sníženého tlaku
-54CZ 289750 B6 a zbytek se trituruje s etherem, čímž se získá 765 mg (89 % teorie) 5-methoxy-l-(fenylmethyl)lH-indol-3-acetamidu o teplotě tání 156 až 158 °C.
Analýza pro C18H18N2O2 vypočteno: C 73,45 H 6,16 N 9,52 nalezeno: C 73,18 H 5,96 N 8,93
Příklad 4
Příprava l-cyklohexylmethyl-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-acetamidu
A. Ethylester 5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Suchý chlorovodík se probublává roztokem 27,95 g (0,16 mol) 4—methoxyfenylhydrazinhydrochloridu a 19,72 g (0,17 mol) levulinové kyseliny v 500 ml ethanolu po dobu půl hodiny za chlazení v lázni ledové vody. Lázeň se odstraní a reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu zpětného toku a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 20 hodin. Po ochlazení se směs vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování systémem 5 % ethylacetátu/toluen, čímž se získá 14,2 g (36 % teorie) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3octové kyseliny o teplotě tání 38 až 40 °C.
Analýza pro C14H17NO3 vypočteno: C 67,99 H 6,93 N 5,66 nalezeno: C 68,24 H 6,88 N 5,75
B. Ethylester l-cyklohexylmethyl-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec D se nechává reagovat 4,7 g (0,19 mol) ethylesteru 5methoxy-lH-indol-3-octové kyseliny se 2,13 g (0,019 mol) terc.-butoxidu draselného a 2,65 ml (0,019 mol) cyklohexylmethylbromidu, čímž se získá po chromatografií na oxidu křemičitém za eluování gradientem toluen -> 5 % ethylacetátu/toluen 3,16 g (48 % teorie) ethylesteru 1-cyklohexylmethyl-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C21H29NO3 vypočteno: C 73,44 H 8,51 N 4,08 nalezeno: C 73,68 H 8,64 N 4,14
C. l-Cyklohexylmethyl-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octová kyselina
Způsobem podle příkladu 1, odstavec E se nechává reagovat 3,1 g (9,0 mmol) ethylesteru 1cyklohexylmethyl-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny a 5 ml 5N roztoku hydroxidu sodného v 50 ml ethanolu, čímž se po zpracování získá 2,1 g (74 % teorie 1-cyklohexylmethyl-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 173 až 175 °C po překrystalování z toluenu.
Analýza pro C19H25NO3 vypočteno: C 72,35 H 7,99 N 4,44 nalezeno: C 72,64 H 8,00 N 4,52
-55CZ 289750 B6
D. l-Cyklohexylmethyl-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-acetamid
Roztok 0,63 g (2,0 mmol) l-cyklohexylmethyl-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny a 0,56 ml (4 mmol) triethylaminu ve 25 ml tetrahydrofuranu se nechává reagovat s 0,162 ml (2,1 mmol) methylchlorformiátu a pak se zpracovává plynným amoniakem způsobem podle příkladu 1, odstavec F, čímž se získá 0,3 g (48% teorie) l-cyklohexylmethyl-5-methoxy-2methyl-lH-indol-3-acetamidu o teplotě tání 125 až 126 °C.
Analýza pro C19H26N2O2 vypočteno: C 72,58 H 8,33 N 8,91 nalezeno: C 72,57 H 8,35 N 8,81
Příklad 5
Příprava 5-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu
A. Ethylester 5-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec D se nechává reagovat 4,07 g (0,0165 mol) ethylesteru 5methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny (podle příkladu 4, odstavec A) s 1,85 g (0,0165 mol) terc.-butoxidu draselného a 1,96 ml (0,0165 mol) benzylchloridu, čímž se získá po chromatografií na oxidu křemičitém za eluování gradientem toluen —> 10 % ethylacetátu/toluen 3,78 g (68 % teorie) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 63 až 64 °C.
Analýza pro C21H23NO3 vypočteno: C 74,75 H 6,87 N 4,15 nalezeno: C 74,76 H 6,89 N 4,28
B. Hydrazid 5-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Roztok 1,0 g (2,96 mmol) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny a 5 ml hydrazinu v 50 ml methanolu se nechává reagovat způsobem podle příkladu 3, odstavec C, čímž se získá triturováním s etherem 920 mg (96 % teorie) hydrazidu 5-methoxy-2methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 161 až 162 °C.
Analýza pro C19H21N3O2 vypočteno: C 70,53 H 6,54 N 12,99 nalezeno: C 70,41 H 6,58 N 12,93
C. 5-Methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-l H-indol-3-acetamid
Způsobem podle příkladu 3, odstavec D se nechává reagovat 945 mg (2,9 mmol) hydrazidu 5methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny v 50 ml ethanolu za použití 1,5 g Raneyova niklu. Zpracováním reakční směsi se získá surový produkt, který se filtruje přes oxid křemičitý za použití ethylacetátu a překrystaluje se ze systému methylenchlorid/methanol, čímž se získá 225 mg (25 % teorie) 5-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamid o teplotě tání 128 až 130 °C.
Analýza pro C19H20N3O2 vypočteno: C 74,00 H 6,54 N 9,09 nalezeno: C 74,00 H 6,51 N 9,05
-56CZ 289750 B6
Příklad 6
Příprava l-(2,6-dichlorfenylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-acetamidu
A. Ethylester l-(2,6-dichlorfenylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Suspenze 80 mg (2 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej se promyje hexanem a vnese se do 8 ml dimethylformamidu. Za chlazení v ledové lázni se přidá 494 mg (2 mmol) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny a míchá se po dobu jedné hodiny, přidá se 391 mg (2 mmol) a-2,6-trichlortoluenu a vmíchání se pokračuje po dobu dalších 1,5 hodin. Směs se zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje systémem voda/chlorid sodný a vysuší se (síranem hořečnatým). Roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a produkt se chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování systémem 25 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 556 mg (68 % teorie) ethylesteru l-(2,6-dichlorfenylmethyl}5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny, který stáním ztuhne a má teplotu tání 131 až 133 °C.
Analýza pro C21H21CI2NO3 vypočteno: C 62,08 H 5,21 N 3,45 nalezeno: C 61,79 H 5,23 N 3,51
B. Hydrazid l-(2,6-dichlorfenylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Hydrazin (1,3 ml) se přidá do 533 mg (1,3 mmol) ethylesteru l-(2,6-dichlorfenylmethyl)-5methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny v 10 ml ethanolu a reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu šesti hodin. Po ochlazení se směs zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní se za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z methanolu, čímž se získá 250 mg (61 % teorie) hydrazidu l-(2,6-dichlorfenylmethyl)-5methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 194 až 196 °C.
Analýza pro C19H19CI2N3O2 vypočteno: C 58,17 H 4,88 N 10,71 nalezeno: C 58,65 H 4,98 N 10,68
C. l-(2,6-Dichlorfenylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-acetamid
Přidá se Raneyův nikl do 168 mg (0,43 mmol) hydrazidu l-(2,6-dichlorfenylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny v 10 ml ethanolu a směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po 3,5 hodin. Po ochlazení se rozpouštědlo dekantuje od pevných podílů a pevné podíly se několikrát promyjí ethylacetátem a spojená rozpouštědla se zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se filtruje přes oxid křemičitý za eluování ethylacetátem a pak se překrystaluje z methanolu, čímž se získá 24 mg (15 % teorie) l-(2,6-dichlorfenylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-acetamidu o teplotě tání 203 až 205 °C.
Analýza pro Ci9Hi8Cl2N2O2 vypočteno: C 60,49 H 4,81 N 7,42 nalezeno: C 60,75 H 4,89 N 7,65
-57CZ 289750 B6
Příklad 7
Příprava l-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-acetamidu
A. l-[(4-Benzyloxyfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-l H-indol-3-octová kyselina
Způsobem podle příkladu 6, odstavec A se nechává reagovat 2,0 g (8,12 mmol) ethylesteru 5methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny, 0,325 g (8,12 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej a 1,88 g (8,12 mmol) 4-benzyloxy-l-chlormethylbenzenu, čímž se po zpracování získá 800 mg surového ethylesteru l-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-5-methoxy-2methyl-lH-indol-3-octové kyseliny. Surový ester v 50 ml methanolu a v 15 ml IN roztoku hydroxidu sodného se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu tří hodin a nechá se stát po dobu 16 hodin. Po zředění vodou se směs okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se. Zbytek se překrystaluje z methanolu, čímž se získá 280 mg (32 % teorie) l-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 175 až 179 °C.
Analýza pro C26H25NO4 vypočteno: C 75,16 H 6,06 N 3,37 nalezeno: C 75,05 H 6,07 N 3,47
B. l-[(4-Benzyloxyfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-acetamid
Způsobem podle příkladu 1, odstavec F se nechává reagovat 170 mg (0,41 mmol) l-[(4-benzyloxyfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny, 0,1 ml ethylchlorformiátu, 1 ml triethylaminu a nadbytek amoniaku, čímž se získá 60 mg (35 % teorie) l—[(4— benzyloxyfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-acetamidu, který má po překrystalování z methanolu teplotu tání 155 až 157 °C.
Analýza pro C26H26N2O3 vypočteno: C 75,34 H 6,32 N 6,76 nalezeno: C 75,09 H 6,35 N 6,64
Příklad 8
Příprava 5-methoxy-2-methyl-[(2-pyridyl)methyl]-lH-indol-3-acetamidu
A. Ethylester 5-methoxy-2-methyl-[(2-pyridyl)methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 6, odstavec A se nechává reagovat 494 mg (2 mmol) ethylesteru 5methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny, 160 mg (4 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerálního oleje a 328 mg (2 mmol) 2-pikolylchloridhydrochloridu. Produkt se chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování systémem 50 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 510 mg (75 % teorie) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-[(2-pyridyl)methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C20H22N2O3 vypočteno: C 70,99 H 6,55 N 8,28 nalezeno: C 71,28 H 6,84 N 8,44
-58CZ 289750 B6
B. Hydrazid 5-methoxy-2-methyl-[(2-pyridyl)methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 6, odstavec 8 se nechává reagovat 480 mg (1,4 mmol) ethylesteru 5methoxy-2-methyl-[(2-pyridyl)methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny s 1,4 ml hydrazinu, čímž se získá po překiystalování z methanolu 304 mg (67 % teorie) hydrazidu 5-methoxy-2-methyl[(2-pyridyl)methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 147 až 148 °C.
Analýza pro C18H20N4O2 vypočteno: C 66,65 H 6,22 N 17,27 nalezeno: C 66,40 H 6,21 N 17,34
C. 5-Methoxy-2-methyl-[(2-pyridyl)methyl]-lH-indol-3-acetamid
Způsobem podle příkladu 6, odstavec C se nechává reagovat 200 mg (0,62 mmol) hydrazidu 5methoxy-2-methyl-[(2-pyridyl)methyl]-lH-indol-3-octové kyseliny a přibližně 1 g Raneyova niklu v 10 ml ethanolu, čímž se získá po chromatografií dvakrát opakované na oxidu křemičitém za eluování ethylacetátem a pak systémem 5 % methanolu/ethylacetát 54 mg (28 % teorie) 5methoxy-2-methyl-[(2-pyridyl)methyl]-lH-indol-3-acetamidu ve formě polopevné látky.
Analýza pro C18HI9N3O2 vypočteno: C 69,88 H 6,19 N 13,58 nalezeno: C 70,04 H 6,32 N 13,85
Příklad 9
Příprava 2-ethyl-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu
A. N-terc.-Butoxykarbonyl-4-methoxy-2-methylanilin
Způsobem podle příkladu 1, odstavec A, se nechává reagovat 13,7 g (0,1 mol) 4-methoxy-2methylanilinu se 25 g (0,1145 mol) di-terc.-butylhydrogenkarbonátu, čímž se získá 17,25 g (73 % teorie) N-terc.-butoxykarbonyl-4-methoxy-2-methylanilinu o teplotě tání 80 až 82 °C po krystalizaci z hexanu.
Analýza pro C13H19NO3 vypočteno: C 65,80 H 8,07 N 5,90 nalezeno: C 65,86 H 8,15 N 5,61
B. l-[2-(terc.-Butoxykarbonylamino)-5-methoxyfenyl]-2-butanon
Roztok 1,3M systému sek.-butyllithium/cyklohexan (81 ml, 0,105 mol) se pomalu přidává do 11,85 g (0,05 mol) N-terc.-butoxykarbonyl-4-methoxy-2-methylanilinu v 80 ml tetrahydrofuranu za udržování teploty pod -40 °C v lázni suchého ledu a ethanolu. Lázeň se odstraní a teplota se nechá zvýšit na -20 °C a pak se lázeň znovu nastaví. Když teploty klesne na -60 °C, přidá se po kapkách N-methoxy-N-methylpropanamid ve stejném objemu tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, chladicí lázeň se odstraní a míchá se ještě po dobu jedné hodiny. Reakční směs se vlije do směsi 200 ml etheru a 200 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá 10,9 g (74% teorie) l-[2-(terc.-butoxykarbonylamino)-5methoxyfenyl]-2-butanonu o teplotě tání 80 až 81 °C po chromatografií na oxidu křemičitém a eluování systémem 5 % ethylacetátu/toluen.
-59CZ 289750 B6
Analýza pro C16H23NO4 vypočteno: C 65,51 H 7,90 N 4,77 nalezeno: C 65,69 H 7,89 N 4,90
C. 2-Ethyl-5-methoxy-lH-indol l-[2-(terc.-Butoxykarbonylamino)-5-methoxyfenyl]-2-butanon (7,33 g, 0,025 mol) ve 120 ml methylenchloridu a 20 ml trifluoroctové kyseliny se míchá po dobu 20 hodin, promyje se vodou, 10 roztokem hydrogenuhličitanu sodného a produkt se chromatografúje na oxidu křemičitém a za eluování systémem 20 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 2,54 g (58 % teorie) 2-ethyl-5methoxy-lH-indolu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 49 až 50 °C.
Analýza pro C11H13NO vypočteno: C 75,40 H 7,48 N 7,99 nalezeno: C 75,64 H 7,61 N 8,04
D. Methylester 2-ethyl-5-methoxy-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec C, se nechává reagovat 3,5 g (0,02 mol) 5-methoxy-2ethyl-lH-indolu s 12,5 ml (0,02 mol) 1,6M n-butyllithia v hexanu, s20ml (0,02 mol) 1M chloridu zinečnatého v etheru a s 1,89 ml (0,02 mol) methyl-2-bromacetátu, čímž se získá po chromatografii na oxidu křemičitém za eluování systémem toluen -> 10 % ethylacetátu/toluen 3,32 g (59 % teorie) methylesteru 2-ethyl-5-methoxy-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C14H17NO3 vypočteno: C 67,99 H 6,93 N 5,66 nalezeno: C 67,73 H 6,94 N 5,39
E. Methylester 2-ethyl-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Roztok 2,47 g (0,01 mol) methylesteru 2-ethyl-5-methoxy-lH-indol-3-octové kyseliny ve ml dimethylformamidu se zpracovává 1,12g (0,01 mol) terc.-butoxidu draselného, míchá se 35 po dobu půl hodiny a přidá se 1,15 ml (0,01 mol) benzylchloridu. Po 72 hodinách se reakční směs zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátová roztok se promyje čtyřikrát vodou a vysuší se síranem sodným. Po zkoncentrování za sníženého tlaku se produkt čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování gradientem toluen -> 10 % ethylacetátu/toluen, čímž se získá 1,5 g (44% teorie) methylesteru 2-ethyl-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny 40 ve formě oleje.
Analýza pro C21H23NO3 vypočteno: C 74,75 H 6,87 N 4,15 nalezeno: C 75,00 H 6,99 N 4,28
F. Hydrazid 2-ethyl-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 3, odstavec C se nechává reagovat 748 mg (2,2 mmol) methylesteru 5methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny se 2,2 ml hydrazinu, čímž se 50 získá 552 mg (74 % teorie) hydrazidu 2-ethyl-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny, který vykrystaluje z reakční směsi při ochlazení (teplota tání je 138 až 140 °C).
Analýza pro C20H23N3O2 vypočteno: C 71,19 H 6,87 N 12,45 nalezeno: C 71,13 H 6,86 N 12,33
-60CZ 289750 B6
G. 2-Ethyl-5-methoxy-l-(fenylniethyl)-lH-indol-3-acetamid
Ethanolový roztok 225 mg (0,67 mmol) hydrazidu 2-ethyl-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lHindol-3-octové kyseliny se nechává reagovat s přibližně 1,5 g Raneyova niklu způsobem podle příkladu 6, odstavec C a surový produkt se chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování systémem 50 % ethylacetátu/hexan, ethylacetát a pak 5 % methanolu/ethylacetát, čímž se po překrystalování z methanolu získá 46 mg (21 % teorie) 2-ethyl-5-methoxy-l-(fenylmethyl)lH-indol-3-acetamidu o teplotě tání 161 až 166 °C.
Analýza pro C20H22N2O2 vypočteno: C 74,51 H 6,88 N 8,69 nalezeno: C 74,77 H 6,94 N 8,81
Příklad 10
Příprava 2-methoxy-l-(fenylmethyl)-2-propyl-l H-indol-3-acetamidu
A. l-[2-(terc.-Butoxykarbonylamino)-5-methoxyfenyl]-2-pentanon
Způsobem podle příkladu 9, odstavec B se nechává reagovat 15,17 g (0,064 mol) N-terc.butoxykarbonyl-4-methoxy-2-methylanilinu (podle příkladu 9, odstavec A) se 1,3M systémem sek.-butyllithium(cyklohexan (100 ml, 0,13 mol) a s 8,4 g (0,064 mol) N-methoxy-N-methylbutanamidu, čímž se získá 14,31 g (73 % teorie) l-[2-(terc.-butoxykarbonylammo)-5-methoxyfenyl]-2-pentanonu o teplotě tání 77 až 78 °C po chromatografíi na oxidu křemičitém a eluování systémem 5 % ethylacetátu/toluen.
Analýza pro C17H25NO4 vypočteno: C 66,43 H 8,20 N 4,56 nalezeno: C 66,42 H 8,09 N 4,71
B. 5-Methoxy-2-propyl-lH-indol
1- [2-(terc.-Butoxykarbonylamino)-5-methoxyfenyl]-2-pentanon (14,27 g, 0,0465 mol) se nechává reagovat se 20 ml trifluoroctové kyseliny způsobem podle příkladu 9, odstavec C a produkt se překrystaluje z hexanu, čímž se získá 5,5 g (58 % teorie) 5-methoxy-2-propyl-lHindolu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 49 až 50 °C.
Analýza pro Ci2HI5NO vypočteno: C 76,16 H 7,99 N 7,40 nalezeno: C 76,36 H 8,07 N 7,52
C. Methylester 5-methoxy-2-propyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec C, se nechává reagovat 5,125 g (0,0271 mol) 5-methoxy-
2- propyl-lH-indolu s 16,9 g (0,0271 mol) 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu, s 27,1 ml (0,0271 mol) 1M roztoku chloridu zinečnatého v etheru a s 2,7 ml (0,0271 mol) methyl-2-bromacetátu, čímž se získá po chromatografíi na oxidu křemičitém za eluování systémem 20 % ethylacetátu/hexan 4,65 g (66 % teorie) methylesteru 5-methoxy-2-propyl-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C15H19NO3 vypočteno: C 68,94 H 7,33 N 5,36 nalezeno: C 68,69 H 7,36 N 5,63
-61CZ 289750 B6
D. Methylester 5-methoxy-l-(fenylmethyl)-2-propyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec D se nechává reagovat 522 mg (2 mmol) methylesteru 5methoxy-2-propyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 80 mg (2 mmol) systému 60% hydridu sodného/minerální olej a s 0,24 ml (2 mmol) benzylbromidu, čímž se získá po chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 25 % ethylacetátu/hexan 501 mg (71 % teorie) methylesteru 5-methoxy-l-(fenylmethyl)-2-propyl-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
E. Hydrazid 5-methoxy-l-(fenylmethyl)-2-propyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 3, odstavec C se nechává reagovat 480 mg (1,37 mmol) methylesteru 5-methoxy-l-(fenylmethyl)-2-propyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 1,4 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování z methanolu 56 mg (74 % teorie) hydrazidu 5-methoxy-l-(fenylmethyl)-2-propyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 140 až 141 °C).
Analýza pro C21H25N3O2 vypočteno: C 71,77 H 7,17 N 11,96 nalezeno: C 71,98 H 7,12 N 11,98
F. 5-Methoxy-l-(fenylmethyl)-2-propyl-lH-indol-3-acetamid
Ethanolový roztok 160 mg (0,46 mmol) hydrazidu 5-methoxy-l-(fenylmethyl}-2-propyl-lHindol-3-octové kyseliny se nechává reagovat s přibližně 1,0 g Raneyova niklu způsobem podle příkladu 6, odstavec C a surový produkt se chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování ethylacetátem, čímž se po překrystalování z methanolu získá 55 mg (36 % teorie) 5-methoxy-l(fenylmethyl)-2-propyl-lH-indol-3-acetamidu o teplotě tání 154 až 156 °C.
Analýza pro C21H24N2O2 vypočteno: C 74,97 H 7,19 N 8,33 nalezeno: C 75,05 H 7,21 N 8,29
Příklad 11
Příprava 2-chlor-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu
A. l-Dimethylaminomethyl-5-methoxy-l H-indol
Po kapkách se přidává 37% vodný roztok formaldehydu (11 g, 0,176 mol) do 10 g (0,068 mol) 5methoxy-lH-indolu a 17 ml (0,176 mol) 40% vodného dimethylaminu ve 100 ml tetrahydrofuranu a směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu tří hodin. Po ochlazení se přidá voda a směs se extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje dvakrát vodou a vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Produkt se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování gradientem methylenchlorid -> 2 % methanolu/methylenchlorid, čímž se získá 6,26 g (45 % teorie) l-dimethylaminomethyl-5-methoxy-lH-indolu ve formě oleje.
Analýza pro C12H16N2O vypočteno: C 70,56 H 7,89 N 13,71 nalezeno: C 70,79 H 7,92 N 13,64
-62CZ 289750 B6
B. Methylester 2-chlor-5-methoxy-lH-indol-3-octové kyseliny
Za chlazení v lázni suchého ledu a ethanolu se přidá 20 ml (0,026 mol) systému 1,3M butyllithium/cyklohexan do 5,1 g (0,025 mol) l-dimethylaminomethyl-5-methoxy-lH-indolu ve 100 ml tetrahydrofuranu za udržování teploty pod -50 °C. Chladicí lázeň se odstraní a teplota se nechá zvýšit na 0 °C a pak se lázeň znova nastaví. Když teplota klesne na -60 °C, přidá se 3,32 ml (0,026 mol) benzensulfonylchloridu v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 0,3 hodiny, chladicí lázeň se odstraní a teplota se nechá stoupnout na 20 °C v průběhu jedné hodiny. Do této reakční směsi se přidá 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 50 ml ethylacetátu a reakční směs se míchá po dobu 20 hodin. Alkalizuje se 5N roztokem hydroxidu sodného, ethylacetátový roztok se oddělí, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování toluenem, čímž se získá 1,37 g (29 % teorie) surového 2-chlor-5-methoxy-lH-indolu. Do tohoto surového 2chlor-5-methoxy-lH-indolu (7,55 mmol) ve 30 ml tetrahydrofuranu se přidá 4,7 ml (7,55 mmol) systému 1,6M n-butyllithium/hexan za udržování teploty pod 10 °C použitím lázně ethanolu a ledu. Po 0,25 hodinách se přidá 7,55 ml (7,55 mmol) systému 1M roztok chloridu zinečnatého/ether, míchá se po dob dvou hodin, zkoncentruje se za sníženého tlaku, přidá se 40 ml toluenu a pak 0,72 ml (7,55) methyl-2-bromacetátu. Směs se míchá po dobu 16 hodin, ohřeje se na 76 °C a zahříváním se udržuje na této teplotě po dobu čtyř hodin, ochladí se a přidá se 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 40 ml ethylacetátu. Po půl hodině se organická vrstva oddělí, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování rozpouštědlovým gradientem toluen -> 20 % ethylacetátu/toluen, čímž se získá 0,79 g (41 % teorie) methylesteru 2-chlor-5-methoxy-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C12H12CINO3 vypočteno: C 56,82 H 4,77 N 5,52 nalezeno: C 56,47 H 5,19 N 4,99
C. 2-Chlor-5-methoxy-l-(fenylmethyI)-lH-indol-3-acetamid
Způsobem podle příkladu 2, odstavec B, se nechává reagovat 660 mg (2,6 mmol) methylesteru 2-chlor-5-methoxy-lH-indol-3-octové kyseliny, 140 mg (3,5 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej a 0,5 ml benzylbromidu, čímž se získá produkt, který se chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování gradientem 5 % etheru/hexan -> 15 % etheru/hexan. Získá se 710 mg (79% teorie) surového meziproduktu, kterým je methylester 2-chlor-5-methoxy-l(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny. Tento produkt (344 mg, 1 mmol) se rozpustí ve 20 ml benzenu, přidá se 5 ml 0,67M systému (CH3)2AlNH2/benzen, směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin, přidají se další 2 ml hliníkového reakčního činidla a v zahřívání se pokračuje po dobu 1,5 hodin. Po ochlazení v ledové lázni se směs rozloží IN kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování gradientem methylenchlorid -> 2 % methanol/methylenchlorid, čímž se získá 50 mg výchozího esteru a 165 mg (50 % teorie) 2-chlor-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu o teplotě tání 166 až 168 °C.
Analýza pro ClgHnClN2O2 vypočteno: C 66,07 H 5,38 N 8,48 Cl 10,76 nalezeno: C 65,75 H 5,21 N 8,52 Cl 10,78
-63CZ 289750 B6
Příklad 12
Příprava 5-methoxy-2-(methylthio)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu
Sulfurylchlorid (0,8 ml, 10 mmol) se přidá do ledovou lázní ochlazeného roztoku 1,0 ml dimethyldisulfidu ve 25 ml methylenchloridu, chladicí lázeň se odstraní a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidají se 3 ml tohoto roztoku (obsahujícího methansulfenylchlorid) do 320 mg (1,1 mmol) 5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu (podle příkladu 3) ve 100 ml methylenchloridu, míchá se po dobu 0,33 hodin, přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, dobře se promíchá a methylenchloridový roztok se oddělí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování rozpouštědlovým gradientem 40 % ethylacetátu/hexan-» 100 % ethylacetátu, čímž se získá 115 m (31 % teorie) 5-methoxy-2(methylthio)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu o teplotě tání 195 až 197 °C.
Analýza pro C19H20N2O2S vypočteno: C 67,03 H 5,92 N 8,22 S 9,42 nalezeno: C 66,57 H 5,93 N 7,92 S 9,88
Příklad 13
Příprava 5-benzyloxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-l H-indol-3-acetamidu
Rozpustí se 5-hydroxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamid (400 mg, 1,4 mmol) v 50 ml dimethylsulfoxidu, přidá se 40 mg (1,0 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej, míchá se přibližně po dobu půl hodiny, přidá se 0,2 ml benzylbromidu a v míchání se pokračuje po dobu dalších 2,5 hodin. Směs se zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování rozpouštědlovým gradientem methylenchlorid-> 2 % methanolu/methylenchlorid, čímž se získá 440 mg (82 % teorie) 5-benzyloxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu o teplotě tání 118 až 120 °C.
Analýza pro C25H24N2O2 vypočteno: C 78,10 H 6,29 N 7,29 nalezeno: C 77,56 H 6,33 N 7,16
Příklad 14
Příprava l-decyl-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-acetamidu
A. Ethylester l-decyl-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec D se nechává reagovat 2,47 g (10,0 mol) ethylesteru 5methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny s 1,12 g (10,0 mmol) terc.-butoxidu draselného a s 2,07 ml (10,0 mmol) decylbromidu, čímž se získá po chromatografii na oxidu křemičitém za eluování systémem 5 % ethylacetátu/toluen 2,16 g (56% teorie) ethylesteru l-decyl-5methoxy-2-methyl-l H-indol-3-octové kyseliny.
Analýza pro C24H37NO3 vypočteno: C 74,38 H 9,62 N 3,61 nalezeno: C 74,53 H 9,38 N 3,57
-64CZ 289750 B6
B. Hydrazid l-decyl-5-methoxy-2-methyl-lH-indoI-3-octové kyseliny
Roztok 2,1 g (5,4 mmol) ethylesteru l-decyl-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny a 5 ml hydrazinu ve 40 ml ethanolu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu pěti hodin, nechá se stát po dobu 16 hodin, sraženina se odfiltruje a nechá se vykrystalovat z methanolu, čímž se získá 0,65 g (32 % teorie) hydrazidu l-decyl-5-methoxy-2-methyl-lHindol-3-octové kyseliny o teplotě tání 129 až 131 °C.
Analýza pro C22H35N3O2 vypočteno: C 70,74 H 9,44 N 11,25 nalezeno: C 70,79 H 9,60 N 11,13
C. l-Decyl-5-methoxy-2-methyl-l H-indol-3-acetamid
Přibližně 1,5 g Raneyova niklu se přidá do 1,5 g (4,0 mmol) hydrazidu l-decyl-5-methoxy-2methyl-lH-indol-3-octové kyseliny ve 250 ml ethanolu a zahříváním se směs udržuje na teplotě zpětného toku po dobu tří hodin. Po ochlazení se směs zfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze systému ethylacetát/hexan, čímž se získá 0,987 g (69% teorie) l-decyl-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-acetamidu o teplotě tání 110 až 111 °C.
Analýza pro C22H34N2O2 vypočteno: C 73,70 H 9,56 N 7,81 nalezeno: C 76,80 H 9,36 N 7,95
Příklad 15
Příprava 5-aminokarbonyl-2-methyl-l-(fenyImethyl)-lH-indol-3-acetamidu
A. Ethylester 5-ethoxykarbonyl-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Suchý chlorovodík se probublává roztokem 25 g (0,1643 mol) 4-hydrazinbenzoové kyseliny a 20,5 ml (0,2 mol) kyseliny levulinové po dobu 0,5 hodin a reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 20 hodin. Po ochlazení se směs zkoncentruje za sníženého tlaku, přidá se voda a směs se extrahuje systémem ethylacetát/ether. Po vysušení (síranem sodným) se roztok zkoncentruje a zbytek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování gradientem toluen -> 20 % ethylacetátu/toluen, čímž se získá v pozdějších frakcích 12 g směsi ethylesteru 5-ethoxykarbonyl-2-methyl-lH-indol-3-acetamidu a hydrazonu jakožto meziproduktu. Tato směs se zpracovává opět suchým chlorovodíkem ve 250 ml ethanolu a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Po ochlazení se směs vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje roztokem uhličitanu sodného a vysuší se (síranem sodným). Produkt se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování gradientem toluen -> 20 % ethylacetátu/toluen, čímž se získá 3,6 g (7,6 % teorie) ethylesteru 5ethoxykarbonyl-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 74 až 76 °C.
Analýza pro C]6H]9NO4 vypočteno: C 66,42 H 6,62 N 4,84 nalezeno: C 66,54 H 5,00 N 10,39
B. Ethylester 5-ethoxykarbonyl-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 2, odstavec B, se nechává reagovat 2,18 g (7,5 mmol) ethylesteru 5ethoxykarbonyl-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny, 320 mg (8 mmol) systému 60 % hydri
-65CZ 289750 B6 du sodného/minerální olej a 1,0 ml benzylbromidu, čímž se získá produkt, který se chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování gradientem 25 % etheru/hexan —> 50 % etheru/hexan. Získá se 1,6 g (56% teorie) ethylesteru 5-ethoxykarbonyl-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lHindol-3-octové kyseliny.
C. Ethylester 5-karboxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Roztok 1,6 g (4,2 mmol) ethylesteru 5-ethoxykarbonyl-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3octové kyseliny a 4,2 ml IN roztoku hydroxidu sodného v 75 ml ethanolu se míchá po dobu 2,25 hodin, přidá se 10ml IN roztoku hydroxidu sodného a vmíchání se pokračuje po dobu dalších 18,5 hodin. Reakční směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Produkt se zahřívá ve 150 ml ethanolu po dobu 4,5 hodin a nechá se při teplotě místnosti po dobu 96 hodin. Po zkoncentrování za sníženého tlaku se zbytek čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování gradientem 10 % etheru/hexan-> 50 % etheru/hexan, čímž se získá 110 mg (7,5 % teorie) ethylesteru 5karboxy-2-methyl-l -(fenylmethyl)-l H-indol-3-octové kyseliny.
D. Hydrazid 5-hydrazinokarbonyl-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 3, odstavec C se nechává reagovat 110 mg (0,31 mmol) ethylesteru 5karboxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny se 3 ml hydrazinu (celková doba udržování na teplotě zpětného toku je 78 hodin), čímž se získá po ochlazení reakční směsi 40 mg (38% teorie) hydrazidu 5-hydrazinokarbonyl-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3octové kyseliny o teplotě tání vyšší než 225 °C.
Analýza pro C19H21N5O2 vypočteno: C 64,94 H 6,02 N 19,93 nalezeno: C 65,15 H 6,14 N 19,82
E. 5-Aminokarbonyl-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamid
Způsobem podle příkladu 3, odstavec D se hydrogenolyzuje 40 mg (0,11 mmol) hydrazidu 5hydrazinokarbonyl-2-methy 1-1 -(fenylmethylý-lH-indol-3-octové kyseliny v 50 ml ethanolu za použití přibližně 1 g Raneyova niklu. Chromatografií na oxidu křemičitém za použití jakožto elučního činidla gradientu methylenchlorid -> 8 % methanolu/methylenchlorid se získá 175 mg (50 % teorie) 5-aminokarbonyl-7-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu.
Analýza pro C19H19N3O2 vypočteno: C 71,01 H 5,96 N 13,07 nalezeno: C 67,21 H 5,76 N 12,66
Příklad 16
Příprava 2-methyl-5-nitro-l-(fenylmethyl)-l H-indol-3-acetamidu
A. Methyl-5-nitro-lH-indol
Roztok 17,0 g (0,2 mol) dusičnanu sodného ve 150 ml kyseliny sírové se přidá po kapkách do 26,9 g (0,205 mol) 2-methyl-lH-indolu ve 150 ml kyseliny sírové a udržuje se na teplotě -10 °C až 0 °C v lázni ethanolu a vody. Po 0,25 hodinách se směs vlije na led, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje vodou a roztokem uhličitanu sodného a vysuší se síranem sodným. Po zkoncentrování za sníženého tlaku se zbytek překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 20,86 g (59 % teorie) 2-methyl-5-nitro-lH-indolu o teplotě tání 163 až 165 °C.
-66CZ 289750 B6
Analýza pro C9H8N2O2 vypočteno: C 61,36 H 4,58 N 15,90 nalezeno: C 61,36 H 4,61 N 16,17
B. 2-Methy 1-5-nitro- l-(fenylmethyl)-1 H-indol
Použije se hexanu k promytí 80 mg (2,0 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej a přidá se 6 ml dimethylformamidu a pak 352 mg (2,0 mmol) 2-methyl-5-nitro-lH-indolu. Po 0,33 hodinách se přidá 0,24 ml (2,0 mmol) benzylbromidu, reakční směs míchá po dobu půl hodiny a zředí se vodou. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se (síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku za vytvoření krystalů. Krystaly se promyjí methanolem, čímž se získá 400 mg (75% teorie) 2-methyl-5-nitro-l-(fenylmethyl)-lH-indolu o teplotě tání 150 až 152 °C.
Analýza pro Ci6H14N2O2 vypočteno: C 72,17 H 5,30 N 10,52 nalezeno: C 72,37 H 5,24 N 10,53
C. Amid 2-methyl-5-nitro-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-glyoxylové kyseliny
Do chlazeného roztoku 380 mg (1,4 mmol) 2-methyl-5-nitro-l-(fenylmethyl)-lH-indolu v 10 ml methylenchloridu se přidá 0,12 ml oxalylchloridu, chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se míchá po dobu tří hodin. Po zkoncentrování za sníženého tlaku k suchu se materiál znova rozpustí v 10 ml methylenchloridu a bezvodý amoniak se probublává reakčním roztokem po dobu přibližně 5 minut. Po zkoncentrování za sníženého tlaku se zbytek vyjme do ethylacetátu, promyje se vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se. Zbytek se překrystaluje z methanolu, čímž se získá 315 mg (67 % teorie) amidu 2-methyl-5nitro-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-glykoxylové kyseliny o teplotě tání 204 až 206 °C.
Analýza pro C18Hi5N3O4 vypočteno: C 64,09 H 4,48 N 12,46 nalezeno: C 64,32 H 4,3 8 N 12,44
D. Amid 2-methyl-5-nitro-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-glykolové kyseliny
Do směsi 1,04 g (3,1 mmol) 2-methyl-5-nitro-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-glyoxylové kyseliny ve 30 ml ethanolu se přidá 148 mg (3,9 mmol) borhydridu sodného (NaBHi), směs se míchá po dobu jedné hodiny a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se smíchá s vodou a s ethylacetátem a nerozpustný materiál se odfiltruje, čímž se získá 1,05 mg (100 % teorie) amidu 2methyl-5-nitro-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-glykolové kyseliny o teplotě tání 120 až 124 °C.
Analýza pro ClgH17N3O4 vypočteno: C 63,71 H 5,05 N 12,38 nalezeno: C 64,88 H 5,38 N 12,17
E. 2-Methyl-5-nitro-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamid
Roztok 0,927 g (2,7 mmol) amidu 2-methyl-5-nitro-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-glykolové kyseliny v 15 ml kyseliny trifluoroctové se zpracovává 1,0 ml (6,0 mmol) triethylsilanu a směs se míchá po dobu jedné hodiny. Po zkoncentrování za sníženého tlaku se zbytek čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování ethylacetátem a překrystaluje se ze systému methanol/methylenchlorid, čímž se získá 455 mg (52 % teorie) 2-methyl-5-nitro-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3acetamidu o teplotě tání 189 až 192 °C.
-67CZ 289750 B6
Analýza pro C18H17N3O3
vypočteno: C 66,86 H 5,30 N 12,99
nalezeno: C 66,99 H 5,26 N 12,95
Příklad 17
Příprava 5-amino-2-methyl-l-(fenylmethyl)-l H-indol-3-acetamidu
Roztok 205 mg (0,634 mmol) 2-methyl-5-nitro-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu ve 30 ml systému 2 : 1 tetrahydrofuran/ethanol se hydrogenuje za tlaku 414 kPa vodíkem po dobu čtyř hodin za použití 0,1 g systému palladium na uhlí jakožto katalyzátoru. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování ethylacetátem a pak systémem 5 % methanolu/ethylacetát, čímž se získá 52 mg (28 % teorie) 5-amino-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu o teplotě tání 175 až 178 °C.
Analýza pro C18H19N3O
vypočteno: C 73,69 H 6,53 N 14,32
nalezeno: C 73,90 H 6,57 N 14,25
Příklad 18
Příprava ethylesteru 2-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-l H-indol-5-yl]oxyjoctové kyseliny
A. 5-(Karbethoxymethoxy)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octová kyselina
Roztok 590 mg (2,0 mmol) 5-hydroxy-2-methyl-l-(fenyImethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny (produkt podle příkladu 2, odstavec C) ve 30 ml tetrahydrofuranu a 10 ml dimethylsulfoxidu se zpracovává 180 mg (4,5 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej a po 10 minutách se přidá 0,25 ml (2,25 mmol) ethyl-2-bromacetátu. Směs se míchá po dobu půl hodiny, okyselí se IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Produkt čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování gradientem methylenchlorid-> 3 % methanolu/methylenchlorid, čímž se získá 590 mg (77% teorie) 5(karbethoxymethoxy)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny.
B. Ethylester 2-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-l H-indol-5-yl]oxy]octové kyseliny
Za chlazení se při teplotě -5 °C přidá 0,16 ml (2,1 mmol) methylchlorformiátu do 630 mg (1,6 mmol) 5-(karbethoxymethoxy)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny a do 0,3 ml (2,2 mmol) triethylaminu ve 30 ml methylenchloridu a směs se míchá po dobu 10 minut. Reakční směsí se probublává bezvodý amoniak po dobu půl hodiny. Směs se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování gradientem methylenchlorid -> 3 % methanolu/methylenchlorid. Po překrystalování z etheru se získá 270 mg (44 % teorie) ethylesteru 2-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5yljoxyjoctové kyseliny o teplotě tání 160 až 161 °C.
-68CZ 289750 B6
Analýza pro C22H24N2O4 vypočteno: C 69,46 H 6,36 N 7,36 nalezeno: C 69,69 H 6,38 N 7,18
Příklad 19
Příprava 2-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]octové kyseliny
Roztok 190 mg (0,5 mmol) ethylesteru 2-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]octové kyseliny a 2 ml 5N roztoku hydroxidu sodného a 10 ml tetrahydrofuranu se míchá po dobu přibližně 15 hodin. Reakční směs se okyselí 5N kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Produkt se promyje etherem, čímž se získá 155 mg (90% teorie) 2-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]octové kyseliny o teplotě tání 196 až 198 °C.
Analýza pro C20H20N2O4 vypočteno: C 68,17 H 5,72 N 7,95 nalezeno: C 68,35 H 5,73 N 7,73
Příklad 20
Příprava methylesteru 3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5yl]oxy]propanoové kyseliny
Zahříváním se na teplotě zpětného toku udržuje 550 mg (1,8 mmol) 5-hydroxy-2-methyl-l(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu, 550 mg (4 mmol) uhličitanu draselného a 0,2 ml methylakrylátu ve 40 ml acetonu po dobu 100 hodin (v různých dobách se přidá další methylakrylát). Po ochlazení se směs zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se (síranem sodným). Po zkoncentrování se produkt čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování gradientem methylenchlorid -> 1 % methanolu/methylenchlorid. Po překrystalování ze systému methylenchlorid/ether se získá 375 mg (55 % teorie) methylesteru 3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)lH-indol-5-yl]oxy]propanoové kyseliny o teplotě tání 113 až 115 °C.
Analýza pro C22H24N2O4 vypočteno: C 69,46 H 6,36 N 7,36 nalezeno: C 69,52 H 6,38 N 7,33
Příklad 21
Příprava 3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propanoové kyseliny
A. Benzylesteru 3-[[3-{2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenyImethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propanoové kyseliny
Způsobem podle příkladu 20 se nechává reagovat 270 mg (0,92 mmol) 5-hydroxy-2-methyl-l(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu, 0,5 g uhličitanu draselného a 1 ml methylakrylátu, čímž se získá 130 mg benzylesteru 3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH
-69CZ 289750 B6 indol-5-yl]oxy]propanoové kyseliny pro chromatografii na oxidu křemičitém za eluování gradientem methylenchlorid —> 7 % methanolu/methylenchlorid.
B. 3-[[3-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yi]oxy]propanoová kyselina
Směs 130 mg (0,29 mmol) benzylesteru 3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propanoové kyseliny se hydrogenuje za tlaku vodíku 276 kPa po dobu 4,5 hodin za použití 0,2 g systému palladium na uhlí, jakožto katalyzátoru. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje do vykiystalování produktu. Produkt se promyje etherem, čímž se získá 80 mg (75 % teorie) 3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lHindol-5-yl]oxy]propanoové kyseliny o teplotě tání 201 až 203 °C.
Analýza pro C21H22N2O4 vypočteno: C 68,84 H 6,05 N 7,65 nalezeno: C 65,88 H 6,32 N 6,68
Příklad 22
Příprava 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny
Roztok 430 mg (1,5 mmol) 5-hydroxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu (produktu podle příkladu 2, odstavec D) v 50 ml dimethylsulfoxidu se zpracovává 60 mg (1,5 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej a pak 0,26 ml (1,8 mmol) benzylbromidu. Směs se míchá po dobu jedné a půl hodiny při teplotě místnosti, po dobu jedné a půl hodiny při teplotě 85 °C a 16 hodin při teplotě místnosti. Zředí se vodou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování gradientem methylenchlorid —> 3 % methanolu/methylenchlorid, čímž se získá 315 mg (51 % teorie) ethylesteru 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl}-lH-indol-5yl]oxy]butanoové kyseliny. Tento produkt se míchá s 1 ml 5N roztoku hydroxidu sodného v 15 ml ethanolu po dobu 20 hodin. Reakční směs se okyselí 5N kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se (síranem sodným). Zkoncentrováním ethylacetátového roztoku se vytvoří sraženina, která se oddělí, čímž se získá 245 mg (38 % teorie) 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny o teplotě tání 218 až 221 °C.
Analýza pro C22H24N2O4 vypočteno: C 69,46 H 6,36 N 7,36 nalezeno: C 68,35 H 6,36 N 7,00
Příklad 23
Příprava 5-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl}-lH-indol-5-yl]oxy]pentanoové kyseliny
Způsobem podle příkladu 22 se nechává reagovat 125 mg (0,43 mmol) 5-hydroxy-2-methyl-l(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu (produktu podle příkladu 2, odstavec D), 30 mg systému 60 % hydridu sodného/minerální olej a 0,1 ml methylesteru 5-brompentanoové kyseliny v 15 ml dimethylsulfoxidu, čímž se získá 80 mg methylesteru 5-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-
I-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]pentanové kyseliny po chromatografii na oxidu křemičitém za eluování gradientem methylenchlorid -> 2 % methanolu/methylenchlorid. Tento produkt se
-70CZ 289750 B6 míchá v prostředí 5 ml tetrahydrofuranu a 15 ml ethanolu se 2 ml 2N roztoku hydroxidu sodného po dobu 18 hodin. Reakční směs se okyselí 5N kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v systému methanoVmethylenchlorid zkoncentruje se a zředí se etherem, čímž se získá 80 mg (100 % teorie) 5—[[3— (2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl}-lH-indol-5-yl]oxy]pentanoové kyseliny o teplotě tání 168 až 169 °C.
Analýza pro C23H26N2O4 vypočteno: C 70,03 H 6,64 N 7,10 nalezeno: C 43,53 H 4,20 N 4,31
Příklad 24
Příprava 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-chlor-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny
Roztok 140 mg (0,43 mmol) 2-chlor-5-methoxy-l-(fenylmethyl}-lH-indol-3-acetamidu (produktu podle příkladu 11) ve 20 ml methylenchloridu se zpracovává 2 ml systému 1Mbromidboritý/methylenchlorid, míchá se po dobu jeden a půl hodiny, míchá se svodnou kyselinou chlorovodíkovou, methylenchloridové rozpouštědlo se oddělí, promyje se vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se (síranem sodným). Po zkoncentrování za sníženého tlaku se získá 140 mg surového 2-chlor-5-hydroxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3acetamidu. Tento produkt se rozpustí v 15 ml dimethylsulfoxidu a přidá se 20 mg systému 60 % hydridu sodného/minerální olej a pak po pěti minutách 0,1 ml ethyl-4—brombutyrátu. Reakční směs se zahříváním na olejové lázni udržuje na teplotě 70 °C po dobu 70 minut. Po ochlazení se směs zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se. Zbytek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování gradientem methylenchlorid -> 3 % methanolu/methylenchlorid, čímž se získá 105 mg ethylesteru 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-chlor-l(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny. Tento ester (105 mg) se rozpustí v 15 ml ethanolu, přidá se 1 ml 5N roztoku hydroxidu sodného a roztok se míchá po dobu 18 hodin. Reakční směs se okyselí 5N kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se (síranem sodným). Zkoncentrováním za sníženého tlaku se vytvoří produkt, který se rozpustí v systému methanol/methylenchlorid a roztok se zkoncentruje, čímž se získá 75 mg (80 % teorie) 4-[[3-(2-amino-2oxoethyl)-2-chlor-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny o teplotě tání 198 až 200 °C.
Analýza pro C21H21CIN2O4 vypočteno: C 62,92 H 5,28 N 6,99 nalezeno: C 58,94 H 4,97 N 6,41
Příklad 25
Příprava methylesteru 3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5yl]amino]propanoové kyseliny
Roztok 147 mg (0,5 mmol) 5-amino-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu (produkt podle příkladu 17) a 2 ml methylakrylátu v 5 ml methanolu se míchá po dobu 65 hodin, pak se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování gradientem ethylacetát -> 5 % methanolu/ethylacetát, čímž se získá hlavní produkt a produkt v menším množství ve vedlejších frakcích. Hlavním produktem je 105 mg (55 % teorie)
-71CZ 289750 B6 methylesteru 3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyI)-lH-indol-5-yl]amino]propanoové kyseliny.
Analýza pro C22H25N3O3 vypočteno: C 69,64 H 6,64 N 11,07 nalezeno: C 69,87 H 6,39 N 11,10
Příklad 26
Příprava dimethylesteru 3,3'-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol5-yl]imino]bis[propanoové kyseliny]
Chromatografií reakčních produktů podle příkladu 25 se získají další frakce, které obsahují produkt v menším množství (po vysušení) 52 mg, kterým je dimethylesteru 3,3'-[[3-(2-amino-
2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]imino]bis[propanoové kyseliny].
Příklad 27
Příprava 3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]amino]propanoové kyseliny
Přidá se 1 ml IN roztoku hydroxidu sodného do roztoku 110 mg (0,3 mmol) methylesteru 3—[[3— (2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]amino]propanoové kyseliny (produkt podle příkladu 25) v 5 ml methanolu, míchá se po dobu jedné hodiny, přidá se 1 ml IN roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se míchá po dobu půl hodiny. Přidá se voda, pak 2 ml IN kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá 21 mg (20 % teorie) 3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]amino]propanoové kyseliny.
Příklad 28
Příprava hydrazidu 3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-l H-indol-5-yl]amino]propanoové kyseliny
Hydrazin se přidá do 151 mg (0,4 mmol) methylesteru 3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-
1- (fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]amino]propanoové kyseliny v 5 ml methanolu a reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku, míchá se po dobu jedné hodiny, načež se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Po zředění vodou se směs extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá hydrazid 3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-
2- methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]amino]propanoové kyseliny.
Příklad 29
Příprava 6-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu
A. l-[2-(terc.-Butoxykarbonylamino)-4-methoxyfenyl]-2-propanon
Způsobem podle příkladu 1, odstavec A, se nechává reagovat 12 g (87 mmol) 5-methoxy-2methylanilinu se 12 g (87 mmol) di-terc.-butyldikarbonátu, čímž se získá po zkoncentrování
-72CZ 289750 B6 reakční směs, obsahující 16,4 g (80% teorie) N-terc.-butoxykarbonyl-5-methoxy-2-methylanilinu. Tento produkt (69 mmol) se nechává reagovat se 106 ml 1,3M roztoku sek.-butyllithia v cyklohexanu a pak se 7,1 g (69 mmol) N-rnethoxy-N-methylacetamidu (způsobem podle příkladu 9, odstavec B), čímž se získá po chromatografování na oxidu křemičitém za eluování systémem 33 % ethylacetátu/hexan 13,8 g (72 % teorie) l-[2-(terc.-butoxykarbonylamino)-4methoxyfenyl]-2-propanonu.
Analýza pro C15H21N2O4 vypočteno: C 64,50 H 7,58 N 5,01 nalezeno: C 63,80 H 7,32 N 5,48
B. Amid 6-methoxy-2-methyl-l-(fenyImethyl)-lH-indol-3-glyoxylové kyseliny
Nechává se reagovat 13,7 g (49 mmol) l-[2-(terc.-butoxykarbonylamino)-4-methoxyfenyl]-2propanonu se 20 ml trifluoroctové kyseliny způsobem podle příkladu 9, odstavec C a produkt se chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování systémem 20 % ethylacetátu/hexan. Tak se získá 4,8 g (61 % teorie) surového 6-methoxy-2-methyl-lH-indolu. Způsobem podle příkladu 6, odstavec A se nechává reagovat tento produkt (30 mmol) s 1,2 g (30 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej a 3,6 ml benzylbromidu v dimethylformamidu, čímž se získá po chromatografování na oxidu křemičitém za eluování systémem 25 % ethylacetátu/hexan 4,7 g (63 % teorie) 6-methoxy-2-methyl-l-fenylmethyl)-lH-indolu. Způsobem podle příkladu 16, odstavec C se nechává reagovat 1,97 g (8 mmol) 6-methoxy-2-methyl-l-fenylmethyl)ΙΗ-indolu s 0,73 ml (8,4 mmol) oxalylchloridu a pak s amoniakem, čímž se získá 0,875 g (34 % teorie) amidu 6-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-glyoxylové kyseliny o teplotě tání 230 až 234 °C.
Analýza pro C19HigN2O3 vypočteno: C 70,79 H 5,63 N 8,69 nalezeno: C 70,11 H 5,71 N 8,70
C. Amid 6-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-glykolové kyseliny
Za použití ethanolu jakožto rozpouštědla se nechává reagovat 4,15 g (12,9 mmol) amidu 6methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-glyoxylové kyseliny (produkt podle příkladu 29, odstavec B) s 0,605 g (16 mmol) borhydridu sodného (NaBHj) způsobem podle příkladu 16, odstavec D a surový produkt se promyje ethylacetátem a vodou, čímž se získá 2,6134 g (63 % teorie) amidu 6-methoxy-2-methyl-l~(fenylmethyl)-lH-indol-3-glykolové kyseliny o teplotě tání 196 až 198 °C.
Analýza pro C19H20N2O2 vypočteno: C 70,35 H 6,22 N 8,64 nalezeno: C 70,49 H 6,23 N 8,85
D. 6-Methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-l H-indol-3-acetamid
Nechává se reagovat 720 mg (2,2 mmol) amidu 6-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lHindol-3-glykolové kyseliny, 0,4 ml (2,5 mmol) triethylsilanu a 10 ml trifluoroctové kyseliny a produkt se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 33 % ethylacetátu/hexan a překiystalováním ze systému methylenchlorid/methanol, čímž se získá 164 mg (24 % teorie) 6-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu o teplotě tání 136 ažl39°C.
Analýza pro C19H20N2O3 vypočteno: C 74,00 H 6,54 N 9,08 nalezeno: C 73,72 H 6,57 N 9,00
-73CZ 289750 B6
Příklad 30
Příprava 6-hydroxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-l H-indol-3-acetamidu
Do roztoku 1,53 g (5 mmol) 6-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu se přidá 20 ml (20 mmol) 1M roztoku bromidu boritého v methylenchloridu a směs se míchá po dobu tří hodin. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se (síranem hořečnatým) a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování systémem 5 % methanolu/methylenchlorid, čímž se získá 658 mg (45 % teorie) 6-hydroxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)lH-indol-3-acetamidu o teplotě tání 174 až 179 °C.
Analýza pro Ci8HigN2O2 vypočteno: C 73,45 H 6,16 N 9,52 nalezeno: C 72,43 H 6,08 N 9,92
Příklad 31
Příprava ethylesteru 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-l H-indol-6yl]oxy]butanoové kyseliny
Roztok 294 mg (1,0 mmol) 6-hydroxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu se zpracovává 40 mg (1 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej a po jedné hodině se přidá 0,15 ml (1 mmol) ethyl-4-brombutyrátu. Směs se míchá po dobu dvou hodin, zředí se vodou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování ethylacetátem, čímž se získá po překrystalování ze systému methylenchlorid/methanol/hexan) 228 mg (76 % teorie) ethylesteru 4-[[3-(2-amino-2oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-6-yl]oxy]butanoové kyseliny o teplotě tání 126 až 133 °C.
Analýza pro C24H2gN2O4 vypočteno: C 70,57 H 6,91 N 6,86 nalezeno: C 70,47 H 6,97 N 6,80
Příklad 32
Příprava 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-6-yl]oxy]butanoové kyseliny
Roztok 100 mg (0,245 mmol) ethylesteru 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-6-yl]oxy]butanoové kyseliny a 2 ml IN roztoku hydroxidu sodného v 5 ml ethylacetátu se míchá se po dobu jedné a půl hodiny, zředí se vodou a směs se extrahuje ethylacetátem. Vodná vrstva se okyselí na hodnotu pH 6 IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze systému methanol/methylenchlorid, čímž se získá 44 mg (47% teorie) 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-6-yl]oxyjbutanoové kyseliny o teplotě tání 180 až 184 °C.
Analýza pro 022Η24Ν204 vypočteno: C 69,46 H 6,36 N 7,36 nalezeno: C 69,68 H 6,38 N 6,37
-74CZ 289750 B6
Příklad 33
Příprava ethylesteru 5-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-6-yl]oxyjpentanoové kyseliny
Způsobem podle příkladu 31 se 294 mg (1,0 mmol) 6-hydroxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lHindol-3-acetamidu zpracovává 20 mg (0,5 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej a 0,08 ml (0,05 mmol) ethyl-5-bromvaIerátu. Chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 50 % ethylacetátu/hexan a pak ethylacetátem a po překrystalování ze systému methanol/methylenchlorid se získá 150 mg (71 % teorie) ethylesteru 5-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-mdol-6-yl]oxy]pentanoové kyseliny o teplotě tání 123 až 135 °C.
Analýza pro C25H30N2O4 vypočteno: C 71,07 H 7,16 N 6,63 nalezeno: C 71,20 H 7,16 N 6,73
Příklad 34
Příprava 5-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-6-yl]oxy]pentanoové kyseliny
Způsobem podle příkladu 32 se hydrolyzuje 100 mg (0,24 mmol) ethylesteru 5-[[3-(2-amino-2oxo-ethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-6-yl]oxy]pentanoové kyseliny 2 ml IN roztoku hydroxidu sodného, čímž se po překrystalování ze systému methanol/methylenchlorid získá 53 mg (56 % teorie) 5-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-6-yl]oxyjpentanoové kyseliny o teplotě tání 103 až 107 °C.
Analýza pro C23H26N2O4 vypočteno: C 70,03 H 6,64 N 7,10 nalezeno: C 69,78 H 6,81 N 7,34
Příklad 35
Příprava 4-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-l H-indol-3-acetamidu
A. N-terc.-Butoxykarbonyl-3-methoxy-2-methylanilin
Způsobem podle příkladu 1, odstavec A, se nechává reagovat 25,8 g (188 mmol) 3-methoxy-2methylanilinu se 41 g (188 mmol) diterc.-butyldikarbonátu, čímž se získá po chromatografii na oxidu křemičitém za eluování systémem 25 % ethylacetátu/hexan po překrystalování ze systému methanol/methylenchlorid 16,4g (80% teorie) N-terc.-butoxykarbonyl-3-methoxy-2-methylanilinu.
Analýza pro C13H19NO3 vypočteno: C 65,80 H 8,07 N 5,90 nalezeno: C 64,31 H 7,76 N 6,58
B. 3-Methoxy-2-methyl-lH-indol
Způsobem podle příkladu 9, odstavec B se nechává reagovat N-terc.-butoxykarbonyl-3methoxy-2-methylanilin (43 g, 0,18 mol) se 1,3M sek.-butyllithiem vcyklohexanu a pak
-75CZ 289750 B6 s 18,5 g (0,18 mol) N-methoxy-N-methylbutanamidu, čímž se získá 39,5 g směsi l-[2-tercbutoxykarbonylamino)-6-methoxyfenyl]-2-propanonu a výchozího anilinu. Tato směs se rozpustí v methylenchloridu a 40 ml kyseliny trifluoroctové a reakční směs se míchá po dobu 26 hodin. Reakční směs se promyje vodou a vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Produkt čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 20 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá po překrystalování ze systému methylenchlorid/hexan 13,9 g 3-methoxy-2-methyl-lH-indolu.
Analýza pro CioH! ]NO vypočteno: C 74,51 H 6,88 N 8,69 nalezeno: C 74,41 H 7,08 N 8,47
C. Ethylester 4-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec C, se zpracovává 13,9 g (86 mmol) 4-methoxy-2-methyllH-indolu 54 ml (86 mmol) 1,6M n-butyllithia v hexanu a 86 ml (86 mmol) IM chloridu zinečnatého v etheru, čímž se získá po chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 20 % ethylacetátu/hexan 11,2 g (53 % teorie) ethylesteru 4-methoxy-lH-2-methyl-lH-indol-
3-octové kyseliny o teplotě tání 117 až 121 °C.
Analýza pro CI4H]7NO3 vypočteno: C 68,00 H 6,93 N 5,66 nalezeno: C 68,29 H 6,98 N 5,73
D. Ethylester 4-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 16, odstavec B se nechává reagovat 7,4 g (30 mmol) ethylesteru 4methoxy-lH-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny 1,2 g (30 mmol) systému 60% hydridu sodného/minerální olej a 3,6 ml (30 mmol) benzylbromidu, čímž se získá po chromatografování na oxidu křemičitém a po překrystalování ze systému methanol/hexan 6,16 g (61 % teorie) ethylesteru 4-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 75 až 80 °C.
Analýza pro C2)H23NO3 vypočteno: C 74,75 H 6,87 N 4,15 nalezeno: C 74,93 H 6,66 N 4,02
E. Hydrazid 4-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Roztok 2,8 g (8,3 mmol) ethylesteru 4-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny a 10 ml hydrazinu ve 40 ml ethanolu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z methanolu, čímž se získá 2,0 g (75 % teorie) hydrazidu 4methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 145 až 147 °C.
Analýza pro Ci9H2iN3O2 vypočteno: C 70,56 H 6,55 N 12,99 nalezeno: C 70,82 H 6,67 N 13,16
F. 4-Methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-l H-indol-3-acetamid
Směs 2,0 g (6,2 mmol) hydrazidu 4-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl}-lH-indol-3-octové kyseliny a přibližně 1 g Raneyova niklu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny, ochladí se, přidá se methylenchlorid a zfiltruje se. Filtrát se zkoncentruje za sníže
-76CZ 289750 B6 ného tlaku a zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování systémem 5 % methanolu/ethylacetát, čímž se získá 1,5 g (79% teorie) 4-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lHindol-3-acetamidu o teplotě tání 145 až 146 °C.
Analýza pro C19H20N2O2 vypočteno: C 74,08 H 6,54 N 9,08 nalezeno: C 75,09 H 6,48 N 9,20
Příklad 36
Příprava 4-Hydroxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu
Roztok 1,45 g (4,7 mmol) 4-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu a 14,1 ml (14,1 mmol) 1M roztoku bromidu boritého v methylenchloridu se nechává reagovat způsobem podle příkladu 2, odstavec C, čímž se získá po chromatografii na oxidu křemičitém za eluování systémem ethylacetát/hexan a pak ethylacetátem 908 mg (66 % teorie) 4-hydroxy-2methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu o teplotě tání 200 až 208 °C.
Analýza pro C18Hi8N2O2
vypočteno: C 73,45 H 6,16 N 9,52
nalezeno: C 73,70 H 6,42 N 9,52
Příklad 37
Příprava ethylesteru 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl]oxyjbutanoové kyseliny
Roztok 294 mg (1 mmol) 4—hydroxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu se zpracovává 40 mg (1 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej a po jedné hodině se přidá 0,15 ml (1 mmol) ethyl-4-brombutyrátu. Směs se míchá po dobu dvou hodin, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze systému methanol/hexan, čímž se získá celkem 235 mg (58 % teorie) ethylesteru 4—[[3—(2— amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl]oxy]butanoové kyseliny o teplotě tání 115 až 116 °C.
Analýza pro C24H28N2O4 vypočteno: C 70,57 H 6,91 N 6,86 nalezeno: C 70,68 H 6,97 N 7,02
Příklad 38
Příprava 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl]oxy]butanoové kyseliny
Roztok 100 mg (0,245 mmol) ethylesteru 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenyImethyl)-lH-indol-4-yl]oxy]butanoové kyseliny a 2 ml IN roztoku hydroxidu sodného v 5 ml ethanolu se míchá po dobu tří hodin, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Vodná vrstva se okyselí na hodnotu pH 6 IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se vysuší (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Vytvořená sraženina se oddělí a promyje se methanolem, čímž se získá 40 mg (42 % teorie) 4—[[3—<2—
-77CZ 289750 B6 amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl]oxy]butanoové kyseliny o teplotě tání 192 až 193 °C.
Analýza pro C22H24N2O4 vypočteno: C 69,46 H 6,36 N 7,36 nalezeno: C 68,17 H 6,05 N 6,99
Příklad 39
Příprava methylesteru 2-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-l H-indol-4yl]oxy]octové
Způsobem podle příkladu 37 se nechává reagovat 294 mg (1 mmol) 4-hydroxy-2-methyl-l(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu se 40 mg (1 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej a 0,10 ml (1 mmol) methyl-2-bromacetátu, čímž se získá po chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 50 % ethylacetátu/hexan a pak ethylacetátem a nakonec systémem 2 % methanolu/ethylacetát, 278 mg (76 % teorie) methylesteru 2-[[3-(2-amino-2oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-Índol-4-yl]oxy]octové kyseliny o teplotě tání 206 až 208 °C.
Analýza pro C24H22N2O4 vypočteno: C 68,84 H 6,05 N 6,65 nalezeno: C 69,06 H 5,87 N 7,40
Příklad 40
Příprava 2-[[3-(2-amino-2-oxomethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl]oxy]octové
Roztok 100 mg (0,245 mmol) methylesteru 2-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethylj-lH-indoM-ylJoxyJoctové kyseliny a 2 ml IN roztoku hydroxidu sodného v 5 ml ethanolu se míchá po dobu dvou hodin, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Vodná vrstva se okyselí na hodnotu pH 6 IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se vysuší (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Vytvořená sraženina se překrystaluje z methanolu, čímž se získá 54 mg (57 % teorie) 2—[[3—ý2— amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl]oxy]octové kyseliny o teplotě tání 225 až 227 °C.
Analýza pro C20H20N2O4 vypočteno: C 68,17 H 5,72 N 7,95 nalezeno: C 68,35 H 5,79 N 7,94
Příklad 41
Příprava [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny
A. Dimethylester [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxyjpropyljfosfonové kyseliny
Způsobem podle příkladu 39 se nechává reagovat 147 mg (0,5 mmol) 5-hydroxy-2-methyl-l(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu se 20 mg (0,5 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej a pak s 80 mg (0,5 mmol) dimethylesteru 3-brompropylfosfonové kyseliny.
-78CZ 289750 B6
Získaný produkt se překrystaluje ze systému methanol/hexan, čímž se získá 126 mg (57 % teorie) dimethylesteru [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny o teplotě tání 136 až 138 °C.
Analýza pro C23H29N2O5P vypočteno: C 62,15 H 6,58 N 6,30 nalezeno: C 61,09 H 6,71 N 5,94
B. [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfonová kyselina
Roztok 100 mg (0,23 mmol) dimethylesteru [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny a 0,24 ml (1,8 mmol) bromtrimethylsilanu ve 2 ml methylenchloridu se míchá podobu 18 hodin. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, přidá se 5 ml methanolu, míchá se po dobu 0,5 hodin a zkoncentruje se. Zbytek se překrystaluje ze systému ethylacetát/methylkyanid/kyselina octová/voda, čímž se získá 40 mg (42 % teorie) [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyljfosfonové kyseliny o teplotě tání 201 až 203 °C.
Analýza pro C21H25N2O5P vypočteno: C 60,57 H 6,05 N 6,73 nalezeno: C 60,53 H 6,08 N 6,74
Příklad 42
Příprava 2-brom-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-l H-indol-3-acetamidu
A. Benzylester 2-brom-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
N-Bromsukcinimid (450 mg, 2,5 mmol) se přidá do 910 mg (2,5 mmol) benzylesteru 5methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny v 75 ml tetrachlormethanu a směs se míchá po dobu půl hodiny. Promyje se roztokem thiosíranu sodného (Na2S2O3), vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se (síranem sodným). Zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování methylenchloridem a překrystaluje se ze systému ether/hexan, čímž se získá 765 mg (67 % teorie) benzylesteru 2-brom-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lHindol-3-octové kyseliny o teplotě tání 89 až 90 °C.
Analýza pro C25H22BrNO3 vypočteno: C 64,66 H 4,78 N 3,02 nalezeno: C 64,43 H 4,75 N 2,96
B. 2-Brom-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamid
Roztok 120 mg (0,26 mmol) benzylesteru 2-brom-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3octové kyseliny a 2 ml 0,67M systému (CH3)2AlNH2/benzen ve 20 ml benzenu se zahřívá po dobu 23,5 hodin za periodického přidávání dalšího hlinitého činidla. Směs se vlije na led, rozloží se IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Produkt čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování gradientem methylenchlorid -> 2 % methanolu/methylenchlorid, čímž se získá 100 mg (100% teorie) 2-brom-5methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu o teplotě tání 172 až 174 °C.
-79CZ 289750 B6
Analýza pro Ci8H17BrN2O2 vypočteno: C 57,92 H 4,59 N 7,50 Br 21,41 nalezeno: C 57,71 H 4,56 N 7,42 Br 21,67
Příklad 43
Příprava 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-brom-l-(fenyImethyl}-lH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny
Roztok 600 mg (1,6 mmol) 2-brom-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu (znečištěného 2,4-dibrom-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidem) a 10 ml systému 1M bromid boritý/methylenchlorid ve 100 ml methylenchloridu se míchá po dobu 2,5 hodin, přidá se 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové, dobře se promíchá a methylenchloridová vrstva se oddělí. Po promytí a vysušení (síranem sodným) se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování gradientem 1 % methanolu/methylenchlorid-> 4 % methanolu/methylenchlorid, čímž se získá včasných frakcích 2,4dibrom-5-hydroxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamid (115 mg) a v pozdějších frakcích 2dibrom-5-hydroxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamid (115 mg). Produkt z pozdějších frakcí (100 mg, 0,28 mmol) se rozpustí ve 20 ml dimethylsulfoxidu, přidá se 20 mg (0,5 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej a po 10 minutách 0,10 ml ethyl-4-brombutyrátu. Zahříváním se udržuje na teplotě 85 °C po dobu 1,25 hodin, směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Produkt čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování gradientem 1 % methanolu/methylenchlorid -> 3 % methanolu/methylenchlorid, čímž se získá 80 mg ethylesteru 4-[[3-(2-amino-2-ox.oethyl)-2-brom-l(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny ve formě oleje. Tento produkt se rozpustí ve 20 ml ethanolu, přidá se 1 ml IN roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se míchá po dobu 19 hodin. Po okyselení IN kyselinou chlorovodíkovou se směs extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Produkt se překrystaluje ze systému ethanol/ether, čímž se získá 80 mg 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-brom-l-(fenyImethyI)-lH-indol-4-yl]oxy]butanoové kyseliny.
Analýza pro C2iH2iBrN2O4 vypočteno: C 56,64 H 4,75 N 6,29 nalezeno: C 42,71 H 3,76 N 4,50
Příklad 44
Příprava 5-hydroxy-2-(methylthio)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu
Roztok 600 mg (1,6 mmol) 5-methoxy-2-(methylthio}-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu (produktu podle příkladu 12) se nechává reagovat s 10 ml systému 1M bromid boritý/methylenchlorid způsobem podle příkladu 2, odstavec C, čímž se získá jakožto surový produkt 440 mg (64 % teorie) 5-hydroxy-2-(methylthio)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu.
Analýza pro C18H18N2O2S vypočteno: C 66,23 H 5,56 N 8,58 S 9,82 nalezeno: C 66,45 H 5,55 N 8,29 S 9,72
-80CZ 289750 B6
Příklad 45
Příprava ethylesteru 4-[[4~(2-amino-2-oxoethyl)-2-(methylthio)-l-(fenylmethyi)-lH-indol5-yl]oxy]butanoové kyseliny
Roztok 465 mg (1,4 mmol) 5-hydroxy-2-(methylthio)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu se zpracovává 60 mg (1,5 mmol) systému 60% hydridu sodného/minerální olej a 0,25 ml (1,7 mmol) ethyl-4-brombutyrátu způsobem popsaným v příkladu 37. Po promytí surového produktu systémem ethanol/ether se získá 510 mg (83 % teorie) ethylesteru 4-[[3-(2-amino-2oxoethyl)-2-(methylthio)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl]oxy]butanoové kyseliny o teplotě tání 109 až 111 °C.
Analýza pro C24H28N2O4S vypočteno: C 65,43 H 6,41 N 6,36 S 7,28 nalezeno: C 65,24 H 6,44 N 6,12 S 7,30
Příklad 46
Příprava 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-(methylthio)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl]oxy]butanoové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 38 se 245 mg (0,56 mmol) ethylesteru 4-[[3-(2-amino-2oxoethyl)-2-(methylthio)-l-(fenylmethyl)-lH-indol—4-yl]oxy]butanoové kyseliny hydrolyzuje 1 ml 5N roztoku hydroxidu sodného v 5 ml tetrahydrofuranu a v 15 ml ethanolu. Surový produkt se promyje systémem ethylacetát/ether, čímž se získá 195 mg (85 % teorie) 4-[[3-(2-ammo-2oxoethyl)-2-(methylthio)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl]oxy]butanoové kyseliny o teplotě tání 187 až 188 °C.
Analýza pro C22H24N2O4S vypočteno: C 64,05 H 5,86 N 6,79 S 7,77 nalezeno: C 63,81 H 5,89 N 6,80 S 7,60
Příklad 47
Příprava 5-(4-amino-4-oxobutoxy)-2-(methylthio)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu
Přidá se 10 ml systému 0,6M (CH3)2AlNH2/benzen do 200 mg (0,45 mmol) ethylesteru 4-[[3-(2amino-2-oxoethyl)-2-(methylthio)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl]oxy]butanoové kyseliny (produkt podle příkladu 45) ve 25 ml benzenu a zahříváním se udržuje na teplotě 50 °C po dobu 1,75 hodin. Po ochlazení se směs rozloží ledem a přidá se IN kyselina chlorovodíková. Směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Produkt čistí překrystalováním ze systému ethanol/methylenchlorid, čímž se získá 155 mg (84 % teorie) 5-(4-amino-4oxobutoxy)-2-(methylthio)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu o teplotě tání 185 °C.
Analýza pro C22H25N3O3S vypočteno: C 64,21 H 6,12 N 10,21 S 7,79 nalezeno: C 54,42 H 6,54 N 8,97 S 7,11
-81CZ 289750 B6
Příklad 48
Příprava 5-methoxy-2-methyl-l-tetradecyl-l H-indol-3-acetamidu
A. Ethylester 5-methoxy-2-methyl-l-tetradecyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 6, odstavec A se nechává reagovat 2,0 g (8,12 mmol) ethylesteru 5methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny, 0,325 g systému 60 % hydridu sodného/minerální olej a 1,84 mg (8,1 mmol) tetradecylbromidu. Produkt se chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování systémem 15 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 1,66 g (46 % teorie) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-l-tetradecyl-lH-indol-3-octové kyseliny.
Analýza pro C28H45NO3 vypočteno: C 75,80 H 10,22 N 3,16 nalezeno: C 75,93 H 10,32 N 3,284
B. 5-Methoxy-2-methyl-l-tetradecyl-lH-indol-3-octová kyselina
Roztok 1,6 g (3,6 mmol) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-l-tetradecyl-lH-indol-3-octové kyseliny a 10 ml IN roztoku hydroxidu sodného ve 25 ml methanolu se míchá po dobu 16 hodin, reakční směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a sraženina se odfiltruje, čímž se získá 1,36 g (90% teorie) 5-methoxy-2-methyl-l-tetradecyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 105 až 107 °C.
Analýza pro C26H4]NO3 vypočteno: C 75,40 H 9,94 N 3,37 nalezeno: C 76,96 H 10,37 N 3,57
C. 5-Methoxy-2-methyl-l-tetradecyl-lH-indol-3-acetamidu
Oxalylchlorid (1 ml) se přidá do 1,36 g (3,2 mmol) 5-methoxy-2-methyl-l-tetradecyl-lHindol-3-octové kyseliny v 50 ml methylenchloridu s jednou kapkou dimethylformamidu, míchá se po dobu jedné hodiny a reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a reakční směsí se probublává bezvodý amoniak po dobu 0,5 hodin. Po zředění ethylacetátem se směs promyje vodou, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se. Produkt čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem methanol/methylenchlorid, čímž se získá 0,42 g (32% teorie) 5-methoxy-2-methyl-l-tetradecyl-lH-indol-3acetamidu o teplotě tání 117 až 118 °C.
Analýza pro C26H42N2O3 vypočteno: C 75,32 Η 10,21 N 6,76 nalezeno: C 74,41 H 9,67 N 7,67
Příklad 49
Příprava 4-[[2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-tetradecyl-l H-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny
A. 5-Hydroxy-2-methyl-l-tetradecyl-lH-indol-3-acetamid
Roztok 300 mg (0,75 mmol) 5-methoxy-2-methyl-l-tetradecyl-lH-mdol-3-acetamidu (produktu podle příkladu 14, odstavec C) ve 30 ml methylenchloridu se nechává reagovat se 2 ml systému IN bromid boritý/methylenchlorid a reakční směs se míchá po dobu tří hodin. Reakční
-82CZ 289750 B6 směs se vlije do vody a 100 ml ethylacetátu a organická vrstva se oddělí, promyje se roztokem uhličitanu sodného, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá přibližně 300 mg surového 5-hydroxy-2-methyl-l-tetradecyl-lH-indol-3-acetamidu.
Analýza pro C25H40N2O2 vypočteno: C 74,96 H 10,06 N 6,99 nalezeno: C 74,51 H 9,55 N 8,31
B. Ethylester 4-[[2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-tetradecyl-lH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny
Rozpustí se 5-hydroxy-2-methyl-l-tetradecyl-lH-indol-3-acetamid (300 mg, 0,75 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu a přidá se 40 mg (1 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej a směs se míchá po dobu půl hodiny. Pak se přidá 0,143 ml (1 mmol) ethyl-4-brombutyrátu a reakční směs se míchá po dobu 20 hodin, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje čtyřikrát vodou, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze systému ethanol/voda, čímž se získá 0,12 mg (31 % teorie) ethylesteru 4-[[2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-tetradecyl-lH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny o teplotě tání 77 až 78 °C.
Analýza pro C31H50N2O4 vypočteno: C 72,34 H 9,79 N 5,44 nalezeno: C 72,13 H 9,63 N 5,17
C. 4-[[2-Amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-tetradecyl-lH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny
Roztok 120 mg (0,233 mmol) ethylesteru 4-[[2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-tetradecyllH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny a 1 ml 5N roztoku hydroxidu sodného ve 20 ml methanolu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny, ochladí se a vlije se do 100 ml vody, okyselí se 5N kyselinou chlorovodíkovou a směs se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátový roztok se vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z methanolu, čímž se získá 50 mg (44 % teorie) 4-[[2-amino-2-oxoethyl)-2methyl-l-tetradecyl-lH-indol-5-yl]-oxy]butanoové kyseliny o teplotě tání 159 až 161 °C.
Analýza pro C29H46N2O4 vypočteno: C 71,57 H 9,53 N 5,76 nalezeno: C 71,44 H 9,39 N 5,70
Příklad 50
Příprava 4~[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-hexyl-2-methyl-l H-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny
A. Ethylester l-hexyl-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Ethylester 5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny se rozpustí ve 25 ml dimethylformamidu a přidá se 0,3 g (7,5 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerálrií olej. Po 0,25 hodinách se přidá 1,10 ml (7,5 mmol) hexyljodidu a reakční směs se míchá po dobu 16 hodin, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová roztok se promyje vodou, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování systémem 5 % ethylacetátu/toluen, čímž se získá 1,0 lg (61 % teorie) ethylesteru 1hexyl-5-methoxy-2-methyl-l H-indol-3-octové kyseliny.
-83CZ 289750 B6
Analýza pro C20H29NO3 vypočteno: C 74,75 H 5,96 N 4,36 nalezeno: C 70,31 H 5,68 N 3,93
B. l-Hexyl-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-acetamid
Přidá se systém 2M roztok Al(CH3)3/toluen (15 ml, 0,03 mol) do 1,61 g (0,03 mol) chloridu amonného za udržování teploty 5 až 7 °C v lázni ledu a vody. Lázeň se odstraní, směs se míchá po dobu 0,5 hodin a přidá se 1,01 g (3,05 mmol) ethylesteru l-hexyl-5-methoxy-lH-indol-3octové kyseliny. Míchá se po dobu 16 hodin, opatrně se přidá 10 ml vody a směs se vnese do IN kyseliny chlorovodíkové a velkého objemu ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se (síranem sodným). Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek překrystaluje ze systému methanol/voda, čímž se získá 0,37 g (40 % teorie) l-hexyl-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-acetamidu o teplotě tání 120 až 121 °C.
Analýza pro C18H26N2O2 vypočteno: C 71,49 H 8,67 N 9,26 nalezeno: C 71,64 H 8,54 N 9,21
C. l-Hexyl-5-hydroxy-2-methyl-l H-indol-3-acetamid
Směs 1 ml systému 1M bromid boritý/methylenchlorid a 0,24 g (0,79 mmol) l-hexyl-5methoxy-2-methyl-lH-indol-3-acetamidu ve 20 ml methylenchloridu se míchá po dobu 16 hodin, přidá se ethylacetát a promyje se dvakrát vodou. Roztok se vysuší (síranem sodným) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 0,23 g surového l-hexyl-5hydroxy-2-methyl-1 H-indol-3-acetamidu
D. Ethylester 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-hexyl-2-methyl-l H-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny l-Hexyl-5-hydroxy-2-methyl-lH-indol-3-acetamid (230 mg, 0,8 mmol) se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu a přidá se 26 mg (0,8 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej. Směs se míchá po dobu jedné hodiny, přidá se 0,115 ml (0,8 mmol) ethyl-4—brombutyrátu a v míchání se pokračuje po dobu dalších 96 hodin. Směs se zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje vodou a vysuší se (síranem sodným). Roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování systémem 3 % methanolu/methylenchlorid, čímž se získá 170 mg (53 % teorie) ethylesteru 4-((3-(2amino-2-oxoethyl)-lH-hexyl-2-methyl-lH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny o teplotě tání 69 až 71 °C.
Analýza pro C23H34N2O4 vypočteno: C 68,63 H 8,51 N 6,96 nalezeno: C 68,90 H 8,59 N 6,80
E. 4-[[3-(2-Amino-2-oxoethyl)-l-hexyl-2-methyl-lH-indol-5-yl]oxy]butanoová kyselina
Směs 170 mg (0,452 mmol) ethylesteru 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-hexyl-2-methyl-lHindol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny a 1 ml 5N roztoku hydroxidu sodného ve 20 ml methanolu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 2,5 hodin, ochladí se a vlije se do vody, silně se okyselí 5N kyselinou chlorovodíkovou a směs se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátový roztok se vysuší (síranem sodným) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z methanolu, čímž se získá 37 mg (24 % teorie) 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-lH-hexyl-2methyl-lH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny o teplotě tání 169 až 170 °C.
-84CZ 289750 B6
Analýza pro C21H30N2O4 vypočteno: C 67,35 H 8,07 N 7,47 nalezeno: C 67,59 H 8,06 N 7,42
Příklad 51
5-Methoxy-2-methyl-l-oktyl-lH-indol-3-acetamid
A. Ethylester 5-methoxy-2-methyl-l-oktyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 50 odstavec A se nechává reagovat 2,47 g (0,01 mol) ethylesteru 5methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny se 0,48 g (0,012 mol) systému 60 %hydridu sodného/minerální olej a pak s 2,17 ml (0,012 mol) jodoktanu. Produkt se chromatografiije na silikagelu za eluování systémem 5 % ethylacetátu/toluen, čímž se získá 1,85 g (51 % teorie) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-l-oktyl-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C22H33NO3 vypočteno: C 73,50 H 9,25 N 3,90 nalezeno: C 73,47 H 9,33 N 3,83
B. Hydrazid 5-methoxy-2-methyl-l-oktyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Směs 1,8 g (5 mmol) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-l-oktyl-lH-indol-3-octové kyseliny a 3 ml hydrazinu ve 125 ml ethanolu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Směs se vlije do vody, extrahuje se ethylacetátem, promyje se vodou a vysuší se (síranem sodným). Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek překiystaluje ze systému ethanol/voda, čímž se získá 1,29 g (75 % teorie) hydrazidu 5-methoxy-2-methyl-l-oktyl-lHindol-3-octové kyseliny o teplotě tání 135 až 136 °C.
Analýza pro C20H31N3O2 vypočteno: C 69,53 H 9,04 N 12,16 nalezeno: C 69,69 H 9,07 N 11,89
C. 5-Methoxy-2-methyl-l-oktyl-lH-indol-3-acetamid
Směs 1,27 g (3,68 mmol) hydrazidu 5-methoxy-2-methyl-l-oktyl-lH-indol-3-octové kyseliny a 1 g Raneyova niklu v 60 ml ethanolu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu tří hodin, ochladí se, rozpouštědlo se odlije do usazeného katalyzátoru, a zfiltruje se za použití filtrační pomocné látky. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá 1,03 g (85 % teorie) 5-methoxy-2methyl-l-oktyl-lH-indol-3-acetamidu o teplotě tání 96 až 98 °C.
Analýza pro C20H30N2O2 vypočteno: C 72,69 H 9,15 N 8,48 nalezeno: C 72,48 H 9,26 N 8,33
-85CZ 289750 B6
Příklad 52
Příprava 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-oktyl-lH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny
A. 5-Hydroxy-2-methyl-l-oktyl-l H-indol-3-acetamid
Roztok 1,03 g (3,1 mmol) 5-methoxy-2-methyl-l-oktyl-lH-indol-3-acetamidu a 5 ml systému 1M bromid boritý/methylenchlorid v 50 ml methylenchloridu se míchá po dobu 24 hodin, vlije se do vody, přidá se 150 ml ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se (síranem sodným) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování systémem 5 % methanolu/methylenchlorid, čímž se získá 316 mg (32 % teorie) 5-hydroxy-2-methyl-l-oktyl-lH-indol-3-acetamidu.
B. Ethylester 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-oktyl-lH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny
Nechává se reagovat 316 mg (1,0 mmol) 5-hydroxy-2-methyl-l-oktyl-lH-indol-3-acetamidu a 240 mg (1,0 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej a 0,143 ml (1,0 mmol) ethyl4-brombutyrátu způsobem podle příkladu 50, odstavec D. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování systémem 3 % methanolu/methylenchlorid, čímž se získá 230 mg (53 % teorie) ethylesteru 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-oktyl-lH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny o teplotě tání 80 až 85 °C.
Analýza pro C25H38N2O4 vypočteno: C 69,74 H 8,90 N 6,51 nalezeno: C 67,56 H 9,01 N 5,95
C. 4-[[3-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-oktyl-lH-indol-5-yl]oxy]butanoová kyselina
Způsobem podle příkladu 1, odstavec E se hydrolyzuje 230 mg (0,53 mmol) ethylesteru 4—[[3— (2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-oktyl-lH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny 2 ml 5N roztoku hydroxidu sodného, čímž se získá po krystalizaci z methanolu 97 mg (45 % teorie) 4—[[3(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-oktyl-lH-indol-5-yl]oxy]butanoová kyselina o teplotě tání 164 až 165 °C.
Analýza pro C23H34N2O4 vypočteno: C 68,63 H 8,51 N 6,96 nalezeno: C 66,40 H 8,30 N 6,82
Příklad 53
Příprava 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-decyl-2-methyl-lH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny
A. l-Decyl-5-hydroxy-2-methyI-l H-indol-3-acetamid
Roztok 0,98 g (2,73 mmol) l-decyl-5-methoxy-2-methyl-lH—indol-3-acetamidu a 5 ml systému 1M bromid boritý/methylenchlorid ve 40 ml methylenchloridu se nechává reagovat způsobem podle příkladu 50, odstavec C, čímž se získá 0,81 g (60% teorie) surového l-decyl-5hydroxy-2-methyl-lH-indol-3-acetamidu
-86CZ 289750 B6
B. Ethylester 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-decyl-2-methyl-lH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny
Nechává se reagovat 810 mg (3,35 mmol) l-decyl-5-hydroxy-2-methyl-lH-indol-3-acetamidu a 96 mg (2,4 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej a pak 0,32 ml (2,4 mmol) ethyl-4-brombutyrátu způsobem pole příkladu 50, odstavec D. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování systémem 3 % methanolu/methylenchlorid, čímž se získá 590 mg (55 % teorie) ethylesteru 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-decyl-2-methyl-lH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny o teplotě tání 93 až 95 °C.
Analýza pro C27H42N2O4 vypočteno: C 70,71 H 9,23 N 6,11 nalezeno: C 70,57 H 9,03 N 6,17
C. 4-[[3-(2-Amino-2-oxoethyl)-l-decyl-2-methyl-lH-indol-5-yl]oxy]butanoová kyselina
Směs 590 mg (1,3 mmol) ethylesteru 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-decyl-2-methyl-lHindol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny a 1,5 ml 5N roztoku hydroxidu sodného ve 20 ml methanolu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 2,5 hodin, ochladí se a vlije se do vody a silně se okyselí 5N kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odfiltruje a překrystaluje se z methanolu, čímž se získá 430 mg (77 % teorie) 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-decyl-2methyl-lH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny o teplotě tání 163 až 165 °C.
Analýza pro C25H38N2O4 vypočteno: C 69,74 H 8,90 N 6,51 nalezeno: C 70,63 H 8,83 N 6,98
Příklad 54
Příprava 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-cyklohexyl-2-methyl-lH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny
A. l-Cyklohexyl-5-hydroxy-2-methyl-l H-indol-3-acetamid
Roztok 330 mg (1,05 mmol) l-cyklohexyl-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-acetamidu a 2 ml systému 1M bromid boritý/methylenchlorid ve 25 ml methylenchloridu se nechává reagovat způsobem podle příkladu 50, odstavec C, čímž se získá 300 mg surového 1-cyklohexy 1-5-hydroxy-
2-methyl-l-oktyl-lH-indol-3-acetamidu.
Analýza pro CigH24N2O2
vypočteno: C 71,97 H 8,05 N 9,33
nalezeno: C 69,14 H 7,60 N 8,69
B. Ethylester 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-cyklohexyl-2-methyl-lH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny
Nechává se reagovat 300 mg (1,0 mmol) l-cyklohexyl-5-hydroxy-2-methyl-lH-indol-3acetamidu a 40 mg (1,0 mmol) systému 60% hydridu sodného/minerální olej a pak 0,143 ml (1,0 mmol) ethyl-4-brombutyrátu způsobem podle příkladu 50, odstavec D. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování systémem 2 % methanolu/methylenchlorid, čímž se získá 190 mg (46% teorie) ethylesteru 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-cyklohexyl-2-methyl-lHindol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny o teplotě tání 92 až 94 °C.
-87CZ 289750 B6
Analýza pro C24H34N2O4 vypočteno: C 69,54 H 8,27 N 6,76 nalezeno: C 69,72 H 8,33 N 6,70
C. 4-[[3-(2-Amino-2-oxoethyl)-l-cyklohexyl-2-methyl-lH-indol-5-yl]oxy]butanoová kyselina
Směs 190 mg (0,46 mmol) ethylesteru 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-cyklohexyl-2-methyllH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny a 2 ml 5N roztoku hydroxidu sodného ve 20 ml methanolu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 2,5 hodin, ochladí se a vlije se do vody a silně se okyselí 5N kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odfiltruje a překiystaluje se z methanolu, čímž se získá 50 mg (28 % teorie) 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-cyklohexyl-2methyl-lH-indol-5-yí]oxy]butanoové kyseliny o teplotě tání 212 až 214 °C.
Analýza pro C22H30N2O4 vypočteno: C 68,37 H 7,82 N 7,25 nalezeno: C 68,19 H 7,54 N 7,02
Příklad 55
Příprava [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-([ 1,1 -bifenyl]-2-ylmethyl)-2-methyl-l H-indol-5yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny
A. Ethylester 1—([1, l'-bifenyl]-2-ylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Přidá se 988 mg (4 mmol) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny do 160 mg (4 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej (předem promytého hexanem) a směs se míchá po dobu půl hodiny a pak se přidá 0,74 ml (4 mmol) 2-(brommethyl)bifenylu. Po dvou hodinách se směs extrahuje ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu za eluování systémem 20 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 1,18 g (72 % teorie) ethylesteru l-([ 1,1 '-bifenyl]-2-ylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-l H-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Β. 1 -([ 1,1 '-Bifeny l]-2-ylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-l H-indol-3-acetamid
Směs 1,18 g (2,86 mmol) ethylesteru l-([l,l'-bifenyl]-2-ylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lHindol-3-octové kyseliny a 3 ml hydrazinu ve 20 ml ethanolu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Po ochlazení se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se, čímž se získá 1,02 g hydrazidu l-([l,l'-bifenyl]-2-ylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-
3-octové kyseliny. Směs 576 mg (1,44 mmol) hydrazidu l-([l,r-bifenyl]-2-ylmethyl)-5methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny a 300 mg Raneyova niklu ve 20 ml ethanolu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu tří hodin. Po ochlazení se rozpouštědlo odlije a Raneyův nikl se promyje dvakrát methylenchloridem. Spojené organické roztoky se zkoncentrují za sníženého tlaku a produkt čistí chromatografií na silikagelu za eluování ethylacetátem, čímž se získá 369 mg (67 % teorie) l-([l,r-bifenyl]-2-ylmethyl)-5-methoxy-2methyl-1 H-indol-3-acetamidu.
-88CZ 289750 B6
C. 1-((1,1 '-Bifenyl]-2-ylmethyl)-5-hydroxy-2-methyl-l H-indol-3-acetamid
Roztok 369 mg (0,96 mmol) 1-((1,l'-bifenyl)-2-ylmethyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3acetamidu a 4 ml systému 1M bromid boritý/methylenchlorid ve 20 ml methylenchloridu se míchá po dobu 6 hodin. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se vodou a solankou a vysuší se (síranem hořečnatým). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za eluování ethylacetátem, čímž se získá 295 mg (85 % teorie) l-([l,l'-bifenyl]-2-ylmethyl)-5-hydroxy-2methyl-1 H-indol-3-acetamidu.
D. Dimethylester [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-([l,l'-bifenyl]-2-ylmethyl)-2-methyl-lHindol-5-yl]oxy]propyl]fosfonové kysel iny
Přidá se 295 mg (0,8 mmol) 1-((1,l'-bifenyl]-2-ylmethyl)-5-hydroxy-2-methyl-lH-indol-3acetamidu do 32 mg (0,8 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej v 10 ml dimethylformamidu. Směs se míchá po dobu jedné hodiny, přidá se 121 mg (0,8 mmol) dimethylesteru (3-propyl)fosfonové kyseliny a v míchání se pokračuje po dobu dalších 5,5 hodin. Směs se zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje solankou a vysuší se (síranem hořečnatým). Roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje ná silikagelu za eluování gradientem ethylacetát-> 10% methanolu/ethylacetát, čímž se získá 140 mg (34 % teorie) dimethylesteru (3-((3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-((l,l'-bifenyl]-2ylmethyl)-2-methyl-1 H-indol-5-y l]oxy]propyl]fosfonové kyseliny.
E. (3-[[3-(2-Amino-2-oxoethyl)-l -([ 1,1 '-bifenyl]-2-ylmethyl)-2-methyl-l H-indol-5-yl]oxyjpropyljfosfonové kyseliny
Míchá se 130 mg (0,25 mmol) dimethylesteru [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-((l,l'-bifenyl]2-ylmethyl)-2-methyl-lH-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny a 0,3 ml (3 mmol) trimethylsilylbromidu ve 2 ml methylenchloridu po dobu 16 hodin, přidá se 5 ml methanolu, míchá se po dobu 0,75 hodin a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze systému ethylacetát/methylkyanid/kyselina octová/voda, čímž se získá 41 mg (33 % teorie) (3-((3-(2amino-2-oxoethyl)-l-([l,r-bifenyl]-2-ylmethyl)-2-methyl-lH-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny o teplotě tání 200 až 202 °C.
Analýza pro C27H29N2O5P vypočteno: C 65,84 H 5,94 N 5,69 nalezeno: C 65,56 H 5,85 N 5,74
Příklad 56
Příprava 2-ethyl-5-hydroxy-l-(fenylmethyl)-l H-indol-3-acetamidu
Nechává se reagovat 5,05 mg (15,7 mmol) 2-ethyl-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3acetamidu a 47 ml systému 1M bromid boritý/methylenchlorid ve 100 ml methylenchloridu způsobem podle příkladu 55, odstavec C. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu za eluování ethylacetátem, čímž se získá 3,64 g (75 % teorie) 2-ethyl-5-hydroxy-l-(fenylmethyl)-lHindol-3-acetamidu ve formě žluté pěny.
Analýza pro C19H20N2O2 vypočteno: C 74,00 H 6,54 N 9,08 nalezeno: C 73,55 H 6,40 N 8,73
-89CZ 289750 B6
Příklad 57
Příprava ethylesteru 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny
Nechává se reagovat 308 mg (1,0 mmol) 2-ethyl-5-hydroxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3acetamidu a 40 mg (1,0 mmol) systému 60% hydridu sodného/minerální olej a pak 0,15 ml (1,0 mmol) ethyl-4~brombutyrátu způsobem podle příkladu 55, odstavec A. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování systémem 50% ethylacetát/hexan, čímž se získá 231 mg (55 % teorie) ethylesteru 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5yl]oxy]butanoové kyseliny.
Analýza pro C25H30N2O4
vypočteno: C 71,07 H 7,16 N 6,63
nalezeno: C 71,21 H 7,24 N 6,53
Příklad 58
Příprava 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]-butanoová kyselina
Směs 200 mg (0,5 mmol) ethylesteru 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)lH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny a 4 ml IN roztoku hydroxidu sodného ve 10 ml ethanolu se míchá po dobu jedné a půl hodiny, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Vodná vrstva se okyselí na hodnotu pH 5 IN kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se míchá se systémem ether/methanol a nerozpustný podíl se odfiltruje, čímž se získá 120 mg (61 % teorie) 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lHindol-5-yl]oxy]-butanoové kyseliny o teplotě tání 196 až 199 °C.
Analýza pro C23H26N2O4 vypočteno: C 70,03 H 6,64 N 7,10 nalezeno: C 69,96 H 6,78 N 6,85
Příklad 59
Příprava 2-ethyl-5-(4-hydrazino-4-oxobutoxy)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu
Směs 211 mg (0,05 mmol) ethylesteru 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)lH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny a 1 ml hydrazinu v 5 ml ethanolu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 5 hodin. Reakční směs se zředí vodou a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se míchá smethanolem a nerozpustný podíl se odfiltruje, čímž se získá 177 g (87 % teorie) 2-ethyl-5-(4-hydrazino-4-oxobutoxy)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu o teplotě tání 176 až 179 °C.
Analýza pro C23H28N4O3 vypočteno: C 67,63 H 6,91 N 13,72 nalezeno: C 67,58 H 7,01 N 13,95
-90CZ 289750 B6
Příklad 60
Příprava 5-(4-amino-4~oxobutoxy)-l-(fenylmethyl)-lH~indol-3-acetamidu
Směs 150 mg (0,37 mmol) 2-ethyl-5-(4-hydrazino-4-oxobutoxy)-l-(fenylmethyl)-lH-indol3-acetamidu a 200 ml Raneyova niklu v 15 ml ethanolu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin. Po ochlazení se odlije ethanol a Raneyův nikl se promyje dvakrát methylenchloridem. Spojené organické roztoky se zfiltrují, zkoncentrují se za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování ethylacetátem a pak systémem 10 % methanolu/ethylacetát, čímž se získá 69 mg (47% teorie) 5-(4-amino-4-oxobutoxy)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu o teplotě tání 176 až 179 °C.
Analýza pro C23H27N3O3 vypočteno: C 70,20 H 6,92 N 10,68 nalezeno: C 69,92 H 7,13 N 10,64
Příklad 61
Příprava dimethylesteru [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5yljoxyjpropyljfosfonové kyseliny
Přidá se 308 mg (1,0 mmol) 5-hydroxy-2-ethyl-l-(fenylmethyl}-lH-indol-3-acetamidu do 40 mg (1,0 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej (promytého hexanem) ve 4 ml dimethylformamidu. Směs se míchá po dobu půl hodiny, přidá se 196 mg (0,85 mmol) dimethylesteru (3-brompropyl)fosfonové kyseliny a v míchání se pokračuje po dobu dalších 6,5 hodin. Směs se zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje solankou a vysuší se (síranem hořečnatým). Roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování ethylacetátem, systémem 5 % methanolu/ethylacetát a pak 10 % methanolu/ethylacetát, čímž se získá 269 mg (59 % teorie) dimethylesteru [3—[[3—(2— amino-2-oxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny.
Analýza pro C24H31N20sP vypočteno: C 62,89 H 6,82 N 6,11 nalezeno: C 62,72 H 6,97 N 6,29
Příklad 62
Příprava [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny
Míchá se 150 mg (0,33 mmol) dimethylesteru [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny a 0,35 ml (2,6 mmol) trimethylsilylbromidu ve 2 ml methylenchloridu po dobu 16 hodin, přidá se 5 ml methanolu, míchá se po dobu jedné hodiny a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze systému ethylacetát/methylkyanid/kyselina octová/voda, čímž se získá 138 mg (97 % teorie) [3-[[3-(2-amino-
2-oxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny o teplotě tání 194 až 196 °C.
Analýza pro C22H27N2O5P vypočteno: C 61,39 H 6,32 N 6,51 nalezeno: C 61,35 H 6,38 N 6,35
-91CZ 289750 B6
Příklad 63
Příprava monomethylesteru [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-l H-indol5-yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny
Směs 162 mg (0,35 mmol) dimethylesteru [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny a 5 ml IN roztoku hydroxidu sodného v 10 ml methanolu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu pěti hodin, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Vodná vrstva se okyselí na hodnotu pH 2 až 3 IN kyselinou chlorovodíkovou a směs se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje solankou vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá 120 mg (77 % teorie) monomethylesteru [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lHindol-5-yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny.
Analýza pro C23H29N2O5P vypočteno: C 62,15 H 6,58 N 6,30 nalezeno: C 63,15 H 6,45 N 4,81
Příklad 64
Příprava (3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)—[(3-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-lH-indol-5-yl]oxy]propyljfosfonové kyseliny
A. Ethylester l-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-methoxy-lH-indol-3-octové kyseliny
Přidá se 1,82 g (7,4 mmol) ethylesteru 2-ethyl-5-methoxy-lH-indol-3-octové kyseliny do 296 mg (7,4 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej (předem promytého hexanem) a směs se míchá po dobu půl hodiny a pak se přidá 0,93 ml (7,4 mmol) 3-chlorbenzylchloridu. Po 21 hodinách se přidá voda a směs se extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Produkt čistí chromatografií na silikagelu za eluování systémem 20 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 2,13 g (75 % teorie) ethylesteru l-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-methoxy-lH-indol-3octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C22H24CINO3 vypočteno: C 68,48 H 6,27 N 6,63 nalezeno: C 68,25 H 6,52 N 3,45
B. Hydrazid l-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-methoxy-lH-indol-3-octové kyseliny
Směs 1,93 g (5 mmol) ethylesteru l-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-methoxy-lH-indol-3octové kyseliny a 5 ml hydrazinu ve 20 ml ethanolu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 19 hodin. Po ochlazení se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se, čímž se získá 1,144 g (62 % teorie) hydrazidu l-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-methoxy-lH-indol-
3-octové kyseliny.
Analýza pro C20H22CIN3O2 vypočteno: C 64,60 H 5,96 N 11,30 nalezeno: C 64,37 H 6,13 N 11,18
-92CZ 289750 B6
C. l-[(3-Chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-methoxy-l H-indol-3-acetamid
Směs 340 mg (0,92 mmol) hydrazidu l-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-methoxy-lH-indol3-octové kyseliny a 200 mg Raneyova niklu ve 20 ml ethanolu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 2,5 hodin. Po ochlazení se rozpouštědlo odlije a Raneyův nikl se promyje dvakrát methylenchloridem. Spojené organické roztoky se zfiltrují, zkoncentrují se za sníženého tlaku a produkt čistí chromatografií na silikagelu za eluování ethylacetátem, čímž se získá 244 mg (74 % teorie) l-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-methoxy-lH-indol-3-acetamidu.
D. l-[(3-Chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-hydroxy-lH-indol-3-acetamid
Roztok 226 mg (0,63 mmol) l-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-methoxy-lH-indol-3-acetamidu a 2,5 ml systému 1M bromid boritý/methylenchlorid v 15 ml methylenchloridu se míchá po dobu 6 hodin. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se vodou a solankou a vysuší se (síranem hořečnatým). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za eluování ethylacetátem, čímž se získá 174 mg (81 % teorie) l-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-5-hydroxy-lH-indol-3-acetamidu.
E. Dimethylester [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-lH-indol5-yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny
Přidá se 170 mg (0,5 mmol) l-[(3-chlorfenyl)-methyl]-2-ethyl-5-hydroxy-lH-indol-3-acetamidu do 20 mg (0,5 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej v 10 ml dimethylformamidu. Směs se míchá po dobu jedné hodiny, přidá se 121 mg (0,8 mmol) dimethylesteru (3-brompropyl)fosfonové kyseliny a v míchání se pokračuje po dobu dalších 4 hodin. Směs se zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje solankou a vysuší se (síranem hořečnatým). Roztok se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování ethylacetátem a pak systémem 10 % methanolu/ethylacetát, čímž se získá 99 mg (40 % teorie) dimethylesteru [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-lHindol-5-yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny.
F. [3-[[3-(2-Amino-2-oxoethyl)-l-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-lH-indol-5-yl]oxy]propyljfosfonová kyselina
Míchá se 99 mg (0,2 mmol) dimethylesteru [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-lH-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny a 0,21 ml (1,6 mmol) trimethylsilylbromidu ve 2 ml methylenchloridu po dobu 16 hodin, přidá se 5 ml methanolu, míchá se po dobu 0,75 hodin a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze systému ethylacetát/methylkyanid/kyselina octová/voda, čímž se získá 60 mg (65 % teorie) [3-[[3-(2-amino2-oxoethyl)-l-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-lH-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny o teplotě tání 203 až 205 °C.
Analýza pro C22H26CIN2O5P vypočteno: C 56,84 H 5,64 N 6,03 nalezeno: C 56,80 H 5,68 N 5,96
Příklad 65
Příprava 4-(2-hydrazino-2-oxoethoxy)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu
Směs 484 mg (1,3 mmol) methylesteru 2-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl]oxy]octové kyseliny (produktu podle příkladu 39) a 2 ml hydrazinu
-93CZ 289750 B6 v 10 ml ethanolu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin, přidá se dalších 10 ml ethanolu a zahřívá se další 4 hodiny a ochladí se. Do reakční směsi se přidá voda a ethylacetát a nerozpuštěný podíl se odfiltruje. Ethylacetátový roztok se oddělí, promyje solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se. Zbytek se spojí se shora uvedenou sraženinou, čímž se získá 435 mg (91 % teorie) 4-(2-hydrazino-2-oxoethoxy)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu o teplotě tání 207 až 210 °C.
Analýza pro C20H22N4O3 vypočteno: C 65,56 H 6,05 N 15,29 nalezeno: C 65,57 H 6,41 N 15,40
Příklad 66
Příprava 4-(2-amino-4-oxoethoxy)-l-(fenylmethyl)-l H-indol-3-acetamidu
Směs 230 mg (0,63 mmol) 4-(2-hydrazino-2-oxoethoxy)-2-methoxy-l-(fenylmethyl)-lHindol-3-acetamidu a 300 mg Raneyova niklu ve 40 ml ethanolu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu čtyř hodin. Po ochlazení se odlije ethanol a Raneyův nikl se promyje dvakrát methylenchloridem. Spojené organické roztoky se zfiltrují, zkoncentrují se a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování systémem 10% methanolu/ethylacetát, čímž se získá 25 mg (11 % teorie) 4-(2-amino-4-oxoethoxy)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu o teplotě tání 190 až 207 °C.
Analýza pro C20H21N3O3 vypočteno: C 68,36 H 6,02 N 11,96 nalezeno: C 68,08 H 6,55 N 13,28
Příklad 67
Příprava diethylesteru [[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l -<fenylmethyl)-l H-indol-4-ylJoxy]methyl]fosfonové kyseliny
Přidá se 4-hydroxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamid (294 mg, 1 mmol) do 40 mg (1 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej (předem promytého hexanem) ve 2 ml dimethylformamidu. Směs se míchá po dobu 0,33 hodin, přidá se 1,1 g (4 mmol) diethylesteru jodmethylfosfonové kyseliny, míchá se po dobu dalších 24 hodin. Směs se zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje solankou a vysuší se (síranem hořečnatým). Roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování ethylacetátem a pak systémem 10 % methanolu/ethylacetát, čímž se získá 206 mg (46 % teorie) diethylesteru [[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lHindol-4-yl]oxy]methyl]fosfonové kyseliny.
Příklad 68
Příprava [[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l -(fenylmethyl)-l H-indol-4-yl]oxy]methyl]fosfonové kyseliny
Míchá se 206 mg (0,46 mmol) diethylesteru [[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl]oxy]methyl]fosfonové kyseliny a 0,49 ml (3,7 mmol) trimethylsilylbromidu ve 2 ml methylenchloridu po dobu 16 hodin, přidá se 5 ml methanolu, míchá se po dobu jedné hodiny a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze systému ethylacetát/methylkyanid/kyselina octová/voda, čímž se získá 52 mg (29 % teorie) [[[3-(2-amino-2
-94CZ 289750 B6 oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl]oxy]methyl]fosfonové kyseliny o teplotě tání 195 až 198 °C.
Analýza pro C19H21CIN2O5P vypočteno: C 58,76 H 5,45 N 7,21 nalezeno: C 58,52 H 5,32 N 7,26
Příklad 69
Příprava l-[(3-chlorfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-acetamidu
A. Ethylester l-[(3-chlorfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 64, odstavec A se nechává reagovat 741 mg (3 mmol) ethylesteru 5methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny se 120 mg (3 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej a pak s 0,38 ml (3 mmol) 3-chlorbenzylchloridu, čímž se získá produkt, který se chromatografuje na silikagelu za eluování systémem 20 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 790 mg (70 % teorie) ethylesteru l-[(3-chlorfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lHindol-3-octové kyseliny o teplotě tání 113 až 115 °C.
Analýza pro C21H22CINO3 vypočteno: C 67,83 H 5,96 N 3,77 nalezeno: C 70,39 H 5,31 N 3,82
B. Hydrazid l-[(3-chlorfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Směs 780 mg (2 mmol) ethylesteru l-[(3-chlorfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol3-octové kyseliny a 2 ml hydrazinu v 10 ml ethanolu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Směs se vlije do systému ethylacetát/voda, ethylacetátový roztok se oddělí, promyje se solankou a vysuší se (síranem hořečnatým). Po odstranění rozpouštědla se zbytek míchá s methanolem a nerozpustný podíl se odfiltruje, čímž se získá 698 mg (98 % teorie) hydrazidu l-[(3-chlorfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 160 až 162 °C.
Analýza pro C19H20CIN3O2 vypočteno: C 63,77 H 5,63 N 11,74 nalezeno: C 63,97 H 5,70 N 11,56
C. l-[(3-Chlorfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-acetamid
Směs 675 mg (1,9 mmol) hydrazidu l-[(3-chlorfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol3-octové kyseliny a 500 mg Raneyova niklu ve 25 ml ethanolu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 3,5 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se odlije ethanol a Raneyův nikl se promyje dvakrát methylenchloridem. Spojené organické roztoky se zfiltrují, zkoncentrují se a zbytek chromatografuje na silikagelu za eluování ethylacetátem, čímž se získá 503 mg (77 % teorie) l-[(3-chlorfenyl)met|iyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-acetamidu o teplotě tání 171 až 173 °C.
Analýza pro C19H19CIN2O2 vypočteno: C 66,57 H 5,59 N 8,17 nalezeno: C 66,79 H 5,73 N 8,17
-95CZ 289750 B6
Příklad 70
Příprava l-[(3-chlorfenyl)methyl]-5-hydroxy-2-methyl-lH-indol-3-acetamidu
Roztok 483 mg (1,4 ml) l-[(3-chlorfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-acetamidu a 5,6 ml systému 1M bromid boritý/methylenchlorid se míchá po dobu pěti hodin, přidá se 2 ml systému 1M bromid boritý/methylenchlorid a míchá po dobu 16 hodin. Směs se vlije do vody, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Produkt čistí chromatografií na silikagelu za eluování gradientem 50% ethylacetátu/hexan-> ethylacetát, čímž se získá 155 mg výchozího l-[(3-chlorfenyl)methyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-acetamidu a 220 mg (48% teorie) l-[(3-chlorfenyl)methyl]-5-hydroxy-2-methyl-lH-indol-3-acetamidu o teplotě tání 173 až 177 °C.
Analýza pro Ci8H17C1N2O2 vypočteno: C 65,75 H 5,21 N 8,52 nalezeno: C 65,93 H 5,32 N 8,46
Příklad 71
Příprava ethylesteru [[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-methyl-l H-indol-
4-yl]oxy]octové kyseliny l-[(3-Chlorfenyl)methyl]-4~hydroxy-2-methyl-lH-indol-3-acetamid (206 mg, 0,63 mmol) se přidá do 25 mg (0,63 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej (předem promytého hexanem) v 6 ml dimethylformamidu, míchá se po dobu půl hodiny, přidá se 0,06 ml (0,63 mmol) methyl-2-bromacetátu a míchá se po dobu dvou a půl hodiny. Směs se zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Produkt se míchá s methanolem a nerozpustný materiál se odfiltruje, čímž se získá 184 mg (73 % teorie) ethylesteru [[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-4-yl]oxy]octové kyseliny o teplotě tání 180 až 183 °C.
Analýza pro C2iH2iCiN2O4 vypočteno: C 62,92 H 5,28 N 6,99 nalezeno: C 63,06 H 5,29 N 6,93
Příklad 72
Příprava sodné soli [[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol4-yl]oxy]octové kyseliny
Směs 155 mg (0,39 mmol) ethylesteru [[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-[(3-chlorfenyl)methyl]-2methyl-lH-indol-4-yl]oxy]octové kyseliny a 4 ml IN roztoku hydroxidu sodného v 10 ml ethanolu se zahřívá po dobu půl hodiny, nechá se ochladit a sraženina se odfiltruje, čímž se získá 140 mg (88% teorie) sodné soli [[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-[(3-chlorfenyl)methyl]-2methyl-lH-indol-4-yl]oxy]octové kyseliny o teplotě tání vyšší než 250 °C.
Analýza pro C2oHi8ClN204Na vypočteno: C 58,76 H 4,44 N 6,85 nalezeno: C 59,01 H 4,55 N 6,75
-96CZ 289750 B6
Příklad 73
Příprava sodné soli [[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-([l,r-bifenyl]-2-ylmethyl)-2-methyl-lHindol—4-yl]oxy]octové kyseliny
A. Ethylester l-([l,r-bifenyl]-2-ylmethyl)-4-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny
Přidá se 1 g (4 mmol) ethylesteru 5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny do 160 mg (4 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej (předem promytého hexanem) a směs se míchá po dobu jedné hodiny a pak se přidá 0,13 ml (4 mmol) 2-(brommethyl)bifenylu. Po třech hodinách se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu za eluování systémem 20 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 1,18 g (71 % teorie) ethylesteru l-([l,l'-bifenyl]-2-ylmethyl)-4-methoxy-2-methyl-lH-indol-3octové kyseliny ve formě oleje.
B. Hydrazid l-([l,r-bifenyl]-2-ylmethyl)-4-methoxy-2-methyI-lH-indol-3-octové kyseliny
Směs 1,18 g (2,9 mmol) ethylesteru l-([l,r-bifenyl]-2-ylmethyl)-4-methoxy-2-methyl-lHindol-3-octové kyseliny a 3 ml hydrazinu ve 20 ml ethanolu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 15 hodin. Po ochlazení se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za eluování ethylacetátem a pak systémem 10 % methanolu/ethylacetát, čímž se získá 646 mg (56% teorie) hydrazidu 1—([1,1'—bifenyl]—2— ylmethyl)-4—methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 148 až 150 °C.
Analýza pro C25H25N3O2 vypočteno: C 75,16 H 6,31 N 10,52 nalezeno: C 75,14 H 6,40 N 10,63
C. 1-((1,1 '-Bifenyl]-2-ylmethyl)-4-methoxy-2-methyl-l H-indol-3-acetamid
Směs 576 mg (1,44 mmol) hydrazidu l-([l,r-bifenyl]-2-ylmethyl)-4-methoxy-2-methyl-lHindol-3-octové kyseliny a 300 mg Raneyova niklu ve 20 ml ethanolu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu tří hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se odlije ethanol a Raneyův nikl se promyje dvakrát methylenchloridem. Spojené organické roztoky se zfiltrují, zkoncentrují se za sníženého tlaku a zbytek se znova rozpustí v ethylacetátu a promyje se vodou. Po vysušení (síranem hořečnatým) se ethylacetát odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 437 mg (71 % teorie) l-([l,r-bifenyl]-2-ylmethyl)-4-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-acetamidu o teplotě tání 173 až 175 °C.
Analýza pro C25H24N2O2 vypočteno: C 78,10 H 6,29 N 7,29 nalezeno: C 78,94 H 6,27 N 7,35
D. 1-((1,1 '-Bifenyl]-2-ylmethyl)-4-hydroxy-2-methyl-l H-indol-3-acetamid
Roztok 430 mg (1,1 mmol) l-([l,l'-bifenyl]-2-ylmethyl)-4—methoxy-2-methyl-lH-indol-3acetamidu a 4,4 ml systému 1M bromid boritý/methylenchlorid v 10 ml methylenchloridu se míchá po dobu 5,5 hodin. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se vodou a solankou a vysuší se (síranem hořečnatým). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za eluování ethyl
-97CZ 289750 B6 acetátem, čímž se získá 400 mg (98% teorie) 1-((1,l'-bifenyl]-2-ylmethyl)-4-hydroxy-2methyl-1 H-indol-3-acetamidu.
E. Methylester [[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-([ 1,1 '-bífenyl]-2-ylmethyl)-2-methyi-lH-indol4-yl]oxy]octové kyseliny
Přidá se 400 mg (1,08 mmol) 1-((1,l'-bifenyl]-2-ylmethyl)-4-hydroxy-2-methyl-lH-indol-3acetamidu do 43 mg (1,08 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej v 5 ml dimethylformamidu. Směs se míchá po dobu jedné hodiny, přidá se 0,1 ml (1,08 mmol) methyl-2-bromacetátu a v míchání se pokračuje po dobu dalších 19 hodin. Směs se zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje solankou a vysuší se (síranem hořečnatým). Roztok se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování systémem 50 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 319 mg (67 % teorie) methylesteru [(3-(2-amino-2-oxoethyl)1-((1,r-bifenyl]-2-ylmethyl)-2-methyl-lH-indol-5-yl]oxy]octové kyseliny.
F. Sodná sůl ([3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-([l,r-bifenyl]-2-ylmethyl)-2-methyl-lH-indol-5yljoxyjoctové kyseliny
Methylester [[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-(( 1,1 '-bifenyl]-2-ylmethyl)-2-methyl-l H-indol-5yljoxyjoctové kyseliny (319 mg, 0,72 mmol) a 5 ml IN roztoku hydroxidu sodného v 15 ml methanolu se zahříváním po dobu půl hodiny udržuje na teplotě zpětného toku, vnese se do systému ethylacetát/voda a nerozpustný podíl se odfiltruje, čímž se získá 244 mg (75 % teorie) sodné soli [[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-([ 1,1 '-bifenyl]-2-ylmethyl)-2-methyl-l H-indol-5yljoxyjoctové kyseliny o teplotě tání vyšší než 250 °C.
Analýza pro C26H23N2O4Na vypočteno: C 69,35 H 5,15 N 6,22 nalezeno: C 69,10 H 5,36 N 5,94
Příklad 74
Příprava 2-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl]oxy]octové kyseliny
A. N-terc.-Butoxykarbonyl-3-methoxy-2-methylanilin
Roztok 44,4 g (344 mmol) 3-methoxy-2-methylanilinu a 75 g (344 mmol) di-terc.-butyldikarbonátu ve 400 ml tetrahydrofuranu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu čtyř hodin. Po zkoncentrování za sníženého tlaku se zbytek vyjme do ethylacetátu, promyje se IN kyselinou citrónovou a vodou a vysuší se (síranem hořečnatým). Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek překrystaluje z hexanu, čímž se získá 64,5 g (84 % teorie) N-terc.butoxykarbonyl-3-methoxy-2-methylanilinu o teplotě tání 56 až 57 °C.
Analýza pro C^H^NC^ vypočteno: C 65,80 H 8,07 N 5,90 nalezeno: C 63,32 H 7,83 N 5,56
B. 2-Ethyl-4-methoxy-lH-indol
Roztok 140 ml (0,18 mol) 1,3M sek.-butyllithia vcyklohexanu se pomalu přidá do N-tercbutoxykarbonyl-3-methoxy-2-methylanilinu (21,3 g, 0,09 mol) ve 250 ml tetrahydrofuranu za udržování teploty pod -40 °C v lázni suchého ledu a ethanolu. Lázeň se odstraní a teplota se nechá stoupnout na 0 °C a pak se chladicí lázeň vrátí. Po snížení teploty na -60 °C se po kapkách
-98CZ 289750 B6 přidá 18,5 g (0,18 mol) N-methoxy-N-methylpropanamidu ve stejném objemu tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 5 minut, chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se míchá po dobu dalších 18 hodin. Reakční směs se pak vlije do směsi 300 ml etheru a 400 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá 25,5 g surového l-[2-(terc.butoxykarbonylamino)-6-methoxyfenyl]-2-butanonu. Tento produkt se rozpustí ve 250 ml methylenchloridu a 50 ml kyseliny trifluoroctové a míchá se po dobu celkem 17 hodin. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a přidá se ethylacetát a voda do zbylého oleje. Ethylacetát se oddělí, promyje se solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se. Zbytek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování systémem 20 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 13,9 g 2-ethyl-4-methoxy-lH-indolu.
Analýza pro ChHi3NO vypočteno: C 75,40 H 7,48 N 7,99 nalezeno: C 74,41 H 7,64 N 7,97
C. 2-Ethy 1-4-methoxy-1 -(fenylmethy 1)-1 H-indol
2-Ethyl-4-methoxy-lH-indol (4,2 g, 24 mmol) se rozpustí ve 30 ml dimethylformamidu a přidá se 960 mg (24 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej. Po jedné a půl hodině se přidá 2,9 ml (24 mmol) benzylbromidu. Po 4 hodinách se směs zředí vodou, extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Spojené ethylacetátové roztoky se promyjí solankou a vysuší se (síranem hořečnatým). Roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování systémem 20 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 3,1 g (49% teorie) 2-ethyl-4methoxy-l-(fenylmethyl)-l H-indolu.
D. 2-Ethyl-4-methoxy-a-oxo-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamid
Oxalylchlorid (0,87 ml, 10 mmol) se přidá do 2,6 g (9,8 mmol) 2-ethyl-4-methoxy-l -(fenylmethy 1)—1 H-indolu ve 25 ml methylenchloridu a směs se míchá po dobu tří hodin a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se znova rozpustí ve 25 ml methylenchloridu, probublává se bezvodý amoniak po dobu 0,25 hodin a směs se zkoncentruje. Zbytek se míchá se systémem ethylacetát/voda a nerozpustný materiál se odfiltruje. Ethylacetát z filtrátu se promyje solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se. Zbytek se promyje etherem a spojí se s odfiltrovaným materiálem, shora uvedeným, čímž se získá 1,19 g (36% teorie) 2-ethyl-4methoxy-a-oxo-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu o teplotě tání 193 až 199 °C.
Analýza pro C20H20N2O3 vypočteno: C 71,41 H 5,99 N 8,33 nalezeno: C 66,22 H 6,16 N 10,42
E. 2-Ethyl-4-methoxy-a-hydroxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamid
Směs 1 g (3 mmol) 2-ethyl-4-methoxy-a-oxo-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu, 142 mg (3,75 mmol) borhydridu sodného a 100 ml ethanolu se míchá po dobu 20 hodin a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a vody, ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se solankou a vysuší se (síranem hořečnatým). Roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se míchá s etherem. Nerozpustný podíl se odfiltruje, čímž se získá 893 mg (88 % teorie) 2-ethyl-4-methoxy-a-hydroxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu o teplotě tání 160 až 162 °C.
Analýza pro C20H22N2O3 vypočteno: C 70,99 H 6,55 N 8,28 nalezeno: C 70,76 H 6,55 N 8,11
-99CZ 289750 B6
F. 2-Ethyl-4-methoxy-l-(fenylmethyl)-l H-indol-3-acetamid
Roztok 875 mg (2,6 mmol) 2-ethyl-4-methoxy-a-hydroxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu a 0,51 ml (3,23 mmol) triethylsilanu v 10 ml kyseliny trifluoroctové se míchá po dobu 16 hodin a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a vody, ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se solankou a vysuší se (síranem hořečnatým). Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování nejdříve systémem 50 % ethylacetátu/hexan a pak ethylacetátem, čímž se získá 521 mg (62 % teorie) 2-ethyl-4-methoxy-l-(fenylmethyl)-lHindol-3-acetamidu o teplotě tání 152 až 154 °C.
Analýza pro C20H22N2O2 vypočteno: C 74,51 H 6,88 N 8,69 nalezeno: C 74,24 H 6,90 N 8,72
G. 2-Ethyl-4-hydroxy-l-(fenylmethyl)-l H-indol-3-acetamid
Nechává se reagovat 483 mg (1,5 mmol) 2-ethyl-4-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3acetamidu a 6 ml bromidu boritého způsobem podle příkladu 55, odstavec C, čímž se získá po chromatografíi na silikagelu za eluování ethylacetátem 156 mg (34 % teorie) 2-ethyl-4hydroxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu.
Analýza pro C19H20N2O2 vypočteno: C 74,00 H 6,54 N 9,08 nalezeno: C 69,23 H 6,09 N 8,24
H. Methylester 2-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl]oxy]octové kyseliny
Přidá se 135 mg (0,44 mmol) 2-ethyl-4-hydroxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu do 17,6 mg (0,44 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej (předem promytého hexanem) v 5 ml dimethylformamidu, směs se míchá po dobu půl hodiny, přidá se 0,04 ml (0,44 mmol) methyl-2-bromacetátu a v míchání se pokračuje po dobu dalších pěti hodin. Směs se zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem, něco nerozpuštěného podílu se odfiltruje. Ethylacetátový roztok se promyje solankou a vysuší se (síranem hořečnatým). Roztok se zkoncentruje. Zbytek se spojí k odfiltrovaným podílem, čímž se získá 119 mg (71 % teorie) methylesteru 2[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl]oxy]octové kyseliny.
Analýza pro C22H24N2O4 vypočteno: C 69,46 H 6,36 N 7,36 nalezeno: C 69,65 H 6,41 N 7,35
I. 2-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-ethyI-l-(fenylmethyl)-lH-indoM-yl]oxy]octová kyselina
Směs 100 mg (0,26 mmol) methylesteru 2-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl]oxy]octové kyseliny a 2 ml IN roztoku hydroxidu sodného v 6 ml methanolu se zahřívá k rozpuštění veškerého materiálu a pak se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Přidá se voda a ethylacetát, vodná vrstva se oddělí, okyselí se na hodnotu pH 3 IN kyselinou chlorovodíkovou a směs se extrahuje ethylacetátem. Nerozpuštěný podíl se odfiltruje. Ethylacetátová roztok se promyje solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se spojí s odfiltrovaným podílem, čímž se získá 90 mg (95 % teorie) 2-[[3-(2-amino-2-oxoethyl}-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl]oxy]octová kyselina o teplotě tání 220 až 222 °C.
400CZ 289750 B6
Analýza pro C21H22N2O4 vypočteno: C 68,84 H 6,05 N 7,65 nalezeno: C 67,52 H 5,67 N 8,46
Příklad 75
Příprava 2-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-ethyl-l-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-lH-indol-4yl]oxy]octová kyseliny
A. l-[(3-Chlorfenyl)-methyl]-2-ethyl-4-methoxy-lH-indol
2-Ethyl-4-methoxy-lH-indol (7,65 g, 44 mmol) se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu a přidá se 1,76 g (24 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej. Po 0,75 hodině se přidá 5,6 ml (24 mmol) 3-chlorbenzylchloridu. Po 18 hodinách se směs zředí vodou, extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Spojené ethylacetátové roztoky se promyjí solankou a vysuší se (síranem hořečnatým). Roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování systémem 20 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 1,61 g (12 % teorie) l-[(3chlorfenyl)-methyl]-2-ethyl-4-methoxy-lH-indolu.
B. l-[(3-Chlorfenyl)-methyl]-2-ethyl-4-methoxy-a-oxo-lH-indolacetamid
Oxalylchlorid (0,5 ml, 5,3 mmol) se nechává reagovat s 1,6 g (5,3 mmol) l-[(3-chlorfenyl)~ methyl]-2-ethyl-4-methoxy-lH-indolu v 10 ml methylenchloridu a s amoniakem způsobem podle příkladu 74, odstavec C a přídavně se provede chromatografie na silikagelu za eluování ethylacetátem, čímž se získá l,47g (75 % teorie) l-[(3-chlorfenyl)-methyl]-2-ethyl-4-methoxy-a-oxy-lH-indolacetamidu o teplotě tání 124 až 129 °C.
Analýza pro C20H19CIN2O3 vypočteno: C 64,78 H 5,16 N 7,55 nalezeno: C 64,72 H 5,16 N 7,66
C. l-[(3-Chlorfenyl)-methyl]-2-ethyl-4-methoxy-a-hydroxy-lH-indolacetamid
Způsobem podle příkladu 74, odstavec E se nechává reagovat 750 mg (2 mmol) l-[(3-chlorfenyl)-methyl]-2-ethyl-4-methoxy-a-oxy-lH-indolacetamidu a 95 mg (2,5 mmol) borhydridu sodného v 50 ml ethanolu, čímž se získá po promytí methylenchloridem 290 mg (39 % teorie) 1[(3-chIorfenyl)-methyl]-2-ethyl-4-methoxy-a-hydroxy-lH-indolacetamidu o teplotě tání 134 ažl36°C.
Analýza pro C20H21CIN2O3 vypočteno: C 64,43 H 5,68 N 7,51 nalezeno: C 65,61 H 5,81 N 11,24
D. l-[(3-Chlorfenyl)-methyl]-2-ethyl-4-methoxy-lH-indolacetamid
Způsobem podle příkladu 74, odstavec F se redukuje 280 mg (0,75 mmol) l-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-4-methoxy-a-hydroxy-lH-indolacetamidu 0,12 ml (0,75 mmol) triethylsilanu ve 2 ml kyseliny trifluoroctové, čímž se získá po chromatografíi na silikagelu za eluování ethylacetátem 125 mg (48 % teorie) l-[(3-chlorfenyl)-methyl]-2-ethyl-4-methoxy-lH-indolacetamidu.
-101CZ 289750 B6
E. l-[(3-Chlorfenyl)-methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-1 H-indolacetamid
Způsobem podle příkladu 55, odstavec C se nechává reagovat 123 mg (0,35 mmol) l-[(3-chlorfenyl)-methyl]-2-ethyl-4-methoxy-lH-indolacetamidu a 1,4 ml bromidu boritého, čímž se získá po chromatografií na silikagelu za eluování ethylacetátem 156 mg (34% teorie) 1-((3chlorfenyl)-methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-lH-indolacetamidu.
F. Methylester 2-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-l H-indol-4yljoxyjoctové kyseliny
Nechává se reagovat 91 mg (0,3 mmol) l-[(3-chlorfenyl)-methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-lHindolacetamidu se 12 mg (0,3 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej (promytého předem hexany) v 10 ml dimethylformamidu a pak s 0,03 ml (0,3 mmol) methyl-2-bromacetátu způsobem podle příkladu 74 H, čímž se získá po chromatografií na silikagelu za eluování ethylacetátem 80 mg (71 % teorie) methylesteru 2-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-lH-indol-4-yl]oxy]octové kyseliny.
G. 2-[[3-(2-Amino-2-oxoethyl)-l-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-lH-indol-4—yl]oxy]octová kyselina
Směs 80 mg (0,19 mmol) methylesteru 2-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-[(3-chlorfenyl)methyl]2-ethyl-lH-indol—4-yl]oxy]octové kyseliny a 1 ml IN roztoku hydroxidu sodného ve 3 ml methanolu se míchá při teplotě místnosti po dobu jeden a půl hodiny. Přidá se voda a ethylacetát, vodná vrstva se oddělí, okyselí se na hodnotu pH 3 IN kyselinou chlorovodíkovou. Nerozpustný podíl se odfiltruje. Ethylacetátový roztok se promyje solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se míchá s ethylacetátem a zfiltruje se, tento produkt se spojí s odfiltrovaným podílem, čímž se získá 61 mg (80 % teorie) 2-[[3-(2-amino-2oxoethyl)-l-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-lH-indol-4-yl]oxy]octová kyselina o teplotě tání 216až217°C.
Analýza pro C2iH2iC1N2O4 vypočteno: C 62,92 H 5,28 N 6,99 nalezeno: C 63,09 H 5,41 N 6,99
Příklad 76
Příprava 2-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl]oxy]octové kyseliny
A. 4-Methoxy-l-(fenylmethyl)-l H-indol
4-Methoxy-lH-indol (1,5 g, 10 mmol) se rozpustí ve 20 ml dimethylformamidu a přidá se 400 mg (10 mmol) systému 60% hydridu sodného/minerální olej. Po jedné hodině se přidá 1,2 ml (10 mmol) benzylbromidu. Po 3,5 hodinách se směs zředí vodou, extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Spojené ethylacetátové roztoky se promyjí solankou a vysuší se (síranem hořečnatým). Roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování systémem 20 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 1,77 g (75 % teorie) 4-methoxy-l(fenylmethyl)-l H-indolu.
Analýza pro CleHisNO vypočteno: C 81,98 H 6,37 N 5,90 nalezeno: C 80,71 H 6,24 N 6,09
-102CZ 289750 B6
B. 4-Methoxy-a-oxo-l-(fenylmethyl)-l H-indol-3-acetamid
Oxalylchlorid (0,63 ml, 7,2 mmol) se nechává reagovat s 1,7 g (7,2 mmol) 4-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indolu ve 20 ml methylenchloridu, Směs se míchá po dobu jedné hodiny a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se znovu rozpustí ve 25 ml methylenchloridu, probublává se bezvodý amoniak po dobu 0,25 hodin a směs se zkoncentruje. Zbytek se míchá s ethylacetátem a nerozpustný materiál se odfiltruje, čímž se získá 1,42 g 4-methoxy-a-oxo-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu.
C. 4-Methoxy-ot-hydroxy-l-(fenylmethyl)-lH-indoI-3-acetamid
Směs 1,4 g (4,5 mmol) 4-methoxy-a-oxo-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu a 213 mg (5,6 mmol) borhydridu sodného v 50 ml ethanolu se míchá po dobu 20 hodin, přidá se 213 mg (5,6 mmol) borhydridu sodného a míchá se po dobu dalších 20 hodin, směs se zfiltruje a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a vody a nerozpustný materiál se odfiltruje, čímž se získá 600 mg (43 % teorie) 4-methoxy-a-hydroxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3acetamidu o teplotě tání 179 až 182 °C.
Analýza pro ClsHigN2O3 vypočteno: C 69,66 H 5,85 N 9,03 nalezeno: C 59,52 H 5,76 N 8,86
D. 4-Methoxy-l-(fenylmethyl)-l H-indoI-3-acetamid
Roztok 600 mg (1,9 mmol) 4-methoxy-a-hydroxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu a 0,32 ml (2 mmol) triethylsilanu ve 5 ml kyseliny trifluoroctové se míchá po dobu 16 hodin a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a vody, ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se solankou a vysuší se (síranem hořečnatým). Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování nejdříve systémem 50 % ethylacetátu/hexan a pak ethylacetátem, čímž se získá po překrystalování z methanolu 262 mg (47 % teorie) 4-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu o teplotě tání 184 až 187 °C.
Analýza pro Ci8Hi8N2O2 vypočteno: C 73,45 H 6,16 N 9,52 nalezeno: C 77,20 H 6,80 N 9,13
E. 4-Hydroxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamid
Nechává se reagovat 236 mg (0,8 mmol) 4-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu a 3,2 ml bromidu boritého způsobem podle příkladu 55, odstavec C, čímž se získá po chromatografíi na silikagelu za eluování systémem 50 % ethylacetátu/hexan 78 mg (35 % teorie) 4-hydroxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu.
F. Methylester 2-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl]oxy]octové kyseliny
Přidá se 135 mg (0,44 mmol) 4-hydroxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu do 17,6 mg (0,44 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej (předem promytého hexany) v 5 ml dimethylformamidu, směs se míchá po dobu jeden a půl hodiny, přidá se 0,04 ml (0,44 mmol) methyl-2-bromacetátu a v míchání se pokračuje po dobu dalších tří hodin. Směs se zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátová roztok se promyje solankou a vysuší se (síranem hořečnatým). Roztok se zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování systé-103CZ 289750 B6 mem 2 % methanolu/ethylacetát, čímž se získá 34 mg (34 % teorie) methylesteru 2-((3-(2amino-2-oxoethyl)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl]oxy]octové kyseliny.
G. 2-([3-(2-Amino-2-oxoethyl)-l-(fenylmethyl)-l H-indol-4-yl]oxy]octová kyselina
Směs 100 mg (0,26 mmol) methylesteru 2-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-(fenylmethyl}-lHindol-4-yl]oxy]octové kyseliny a 2 ml IN roztoku hydroxidu sodného v 6 ml methanolu se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Přidá se voda a ethylacetát, vodná vrstva se oddělí, okyselí se na hodnotu pH 3 IN kyselinou chlorovodíkovou a směs se extrahuje ethyl10 acetátem. Ethylacetátový roztok se promyje solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se míchá s methylenchloridem a zfíltruje se, čímž se získá 17 mg (56 % teorie) 2-[(3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl]-oxy]octové kyseliny o teplotě tání 207 až 208 °C.
Analýza pro C19H18N2O4 vypočteno: C 67,45 H 5,36 N 8,28 nalezeno: C 67,64 H 5,42 N 8,05
Příklad 77
Příprava 2-cyklopropyl-5-methoxy-l-fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu
A. l-[2-(terc.-Butoxykarbonylamino)-5-methoxyfenyl]-2-butanon
Roztok 100 ml (0,13 mol) systému 1,3M sek.-butyllithium/cyklohexan se přidává pomalu do 15,17 g (0,065 mol) N-terc.-butoxykarbonyl-4-methoxy-2-methylanilinu ve 230 ml tetrahydrofuranu za udržování teploty pod -40 °C lázní suchého ledu a ethanolu. Chladicí lázeň se odstraní a teplota se nechá stoupnout na -20 °C a lázeň se znova zavede. Po snížení teploty na -55 °C se 30 po kapkách přidá 8,4 g (0,065 mol) N-methoxy-N-methylcyklopropylkarboxamidu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, chladicí lázeň se vlije do 500 ml vody. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z hexanu, čímž se získá 15,22 g (77% teorie) [2(terc.-butoxykarbonylamino)-5-methoxyfenyl]cyklopropylketonu o teplotě tání 96 až 97 °C.
Analýza pro C17H23NO4 vypočteno: C 66,86 H 7,59 N 4,59 nalezeno: C 66,67 H 7,39 N 4,45
B. 2-Cyklopropyl-5-methoxy-lH-indol
Míchá se 13 g (43 mmol) [2-(terc.-butoxykarbonylamino)-5-methoxyfenyl]cyklopropylketonu ve 250 ml methylenchloridu a 25 ml kyseliny trifluoroctové po dobu čtyř hodin, promyje se vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se za 45 sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování gradientem toluen
-> 20 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 4,15 g (49 % teorie) 2-cyklopropyl-5-methoxy-lHindolu.
Analýza pro C12H13NO vypočteno: C 76,98 H 6,99 N 7,48 nalezeno: C 74,46 H 6,73 N 7,55
404
C. Methylester 2-cyklopropyl-5-methoxy-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec C, se nechává reagovat 4,46 g (0,024 mol) 2-cyklopropyl5-methoxy-lH-indolu, 15 ml (0,024 mol) 1,6M n-butyllithia v hexanu, 24 ml (0,024 mol) 1M roztoku chloridu zinečnatého v etheru a 12,27 ml (0,024 mol) methyl-2-bromacetátu, čímž se získá po chromatografii na silikagelu za eluování gradientem 5 % ethylacetátu/toluen -> 15 % ethylacetátu/toluen 3,81 g (61 % teorie) methylesteru 2-cyklopropyl-5-methoxy-lHindol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C15H17NO3 vypočteno: C 69,48 H 6,61 N 5,40 nalezeno: C 65,59 H 6,71 N 4,85
D. Methylester 2-cyklopropyl-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Roztok 3,8 g (146 mmol) methylesteru 2-cyklopropyl-5-methoxy-lH-indol-3-octové kyseliny v 50 ml dimethylformamidu se zpracovává 0,59 g (0,146 mol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej. Směs se míchá po dobu půl hodiny, přidá se 1,69 ml (146 mmol) benzylchloridu. Po 20 hodinách se směs zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje čtyřikrát vodou a vysuší se (síranem sodným). Roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování gradientem 5 % ethylacetátu/toluen -> 15 % ethylacetátu/toluen, čímž se získá 2,05 g (40 % teorie) methylesteru 2-cyklopropyl-5methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C22H23NO3 vypočteno: C 75,62 H 6,63 N 4,01 nalezeno: C 75,42 H 6,66 N 4,11
E. Hydrazid 2-cyklopropyl-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 3, odstavec C se nechává reagovat 2,0 g (5,73 mmol) methylesteru 2cyklopropyl-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny se 3 ml hydrazinu, čímž se získá po překrystalování z methanolu 1,48 g (74 % teorie) hydrazidu 2-cyklopropyl-5methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 173 až 174 °C.
Analýza pro C21H23N3O2 vypočteno: C 72,18 H 6,63 N 12,02 nalezeno: C 71,89 H 6,66 N 11,95
F. 2-Cyklopropyl-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamid
Způsobem podle příkladu 6, odstavec C se nechává reagovat ethanolový roztok 1,0 g (2,86 mmol) hydrazidu 2-cyklopropyl-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny s přibližně 3 g Raneyova niklu a surový produkt překrystaluje ze systému ethanol/voda, čímž se získá 0,47 g (49 % teorie) 2-cyklopropyl-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu o teplotě tání 156 až 158 °C.
Analýza pro C21H22N2O2 vypočteno: C 75,45 H 6,63 N 8,38 nalezeno: C 75,68 H 6,79 N 8,46
-105CZ 289750 B6
Příklad 78
Příprava 2-cyklopropyl-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu
Roztok 400 mg (1,2 mmol) 2-cyklopropyl-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu a 2 ml systému 1M bromid boritý/methylenchlorid ve 130 ml methylenchloridu se míchá po dobu jedné hodiny v ledové lázni a po dobu tří hodin při teplotě místnosti. Směs se vlije do vody, přidá se 200 ml ethylacetátu a organická vrstva se oddělí, promyje se solankou a vysuší se (síranem ío sodným). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá po překrystalování z ethylacetátu 300 mg (79% teorie) 2-cyklopropyl-5-methoxy-l-(fenylmethyl)--lH-indol-3-acetamidu o teplotě tání 174 až 175 °C.
Analýza pro C20H20N2O2 vypočteno: C 74,58 H 4,29 N 8,74 nalezeno: C 75,16 H 4,45 N 8,72
Příklad 79
Příprava [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl}-2-cyklopropyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyljfosfonové kyseliny
A. Dimethylester [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-cyklopropyl-l-(fenylmethyl)-l H-indol-525 yljoxyjpropyljfosfonové kyseliny
Rozpustí se 295 mg (0,9 mmol) cyklopropyl-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu v 10 ml tetrahydrofuranu a ve 40 ml dimethylformamidu a přidá se 45 mg (1,1 mmol) systému 60% hydridu sodného/minerální olej. Po 0,17 hodinách se přidá 250 mg (1,1 mmol) 30 dimethylesteru (3-brompropyl)fosfonové kyseliny a vmíchání se pokračuje po dobu dalších
6,5 hodin. Směs se zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou a vysuší se (síranem sodným). Roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování gradientem 1 % methanolu/methylenchlorid -> 5 % methanolu/methylenchlorid, čímž se získá 280 mg (71 % teorie) dimethylesteru 35 [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-cyklopropyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny.
B. [3-[[3-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-cyklopropyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny
Roztok 280 mg (0,6 mmol) dimethylesteru [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-cyklopropyl-l(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny a 1 ml (7,6 mmol) trimethylsilylbromidu ve 20 ml methylenchloridu se míchá po dobu 19 hodin a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 10 ml methanolu, míchá se po dobu dvou hodin a zkoncentruje se. 45 Koncentrát se překrystaluje ze systému acetonitril/ethylacetát/ether, čímž se získá 250 mg (94 % teorie) [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-cyklopropyl-l-(fenylmethyl)-l H-indol-5-yl]oxyjpropyljfosfonové kyseliny.
Analýza pro C23H27N2OSP vypočteno: C 62,44 H 6,15 N 6,33 nalezeno: C 51,19 H 5,37 N 5,09
-106.
Příklad 80
Příprava [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny
A. Ethylester 5-benzyloxy-l-H-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec C, se nechává reagovat 80 g (0,358 mol) 5-methoxy-lHindolu, 222 ml (0,36 mol) 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu, 360 ml (0,36 mol) IM roztoku chloridu zinečnatého v etheru a 39,92 ml (0,36 mol) ethyl-2-bromacetátu, čímž se získá po chromatografii na silikagelu za eluování gradientem toluen -» 5 % ethylacetátu/toluen 30 g (27 % teorie) ethylesteru 5-benzyloxy-l-H-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání 57 až 59 °C.
Analýza pro C19H19NO3 vypočteno: C 73,77 H 6,19 N 5,43 nalezeno: C 73,75 H 6,34 N 4,50
B. Ethylester 5-hydroxy-l-H-indol-3-octové kyseliny
Hydrogenuje se 8,1 g (20,3 mmol) ethylesteru 5-benzyloxy-l-H-indol-3-octové kyseliny v ethanolu za použití 3 g Raneyova niklu ve 150 ml ethanolu za tlaku vodíku přibližně 276 kPa). Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování gradientem 30 % ethylacetátu/hexan —> 50 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 5,7 g (90 % teorie) ethylesteru 5-hydroxy-l-H-indol-3-octové kyseliny.
C. Dimethylester [3-[[3-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny
Rozpustí se 560 mg (1,8 mmol) ethylesteru 5-hydroxy-l-H-indol-3-octové kyseliny ve 25 ml tetrahydrofuranu a v 75 ml dimethylformamidu a přidá se 80 mg (2,0 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej. Po 0,17 hodinách se přidá 465 mg (2,0 mmol) dimethylesteru (3-brompropyl)fosfonové kyseliny a v míchání se pokračuje po dobu dalších tří hodin. Směs se zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou a vysuší se (síranem sodným). Roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na florisilu za eluování gradientem 1 % methanolu/methylenchlorid -> 3 % methanolu/methylenchlorid, čímž se získá 590 mg (71 % teorie) dimethylesteru [3—[[3—(2— ethoxy-2-oxoethyl)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny.
D. Dimethylester [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-(fenylmethyl}-lH-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny
Rozpustí se 590 mg (1,3 mmol) dimethylesteru [3-[[3-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-l-(fenylmethyl)lH-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny ve 40 ml toluenu a přidá se 10 ml 0,67M (CH3)2A1NH2 v systému benzen/toluen. Směs se zahříváním udržuje na teplotě 50 °C po dobu 3,25 hodin a přidá se voda a IN kyselina chlorovodíková. Směs se extrahuje velkým objemem ethylacetátu, ethylacetátový roztok se promyje solankou, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Produkt se chromatografuje na silikagelu za eluování gradientem 1 % methanolu/methylenchlorid -> 4 % methanolu/methylenchlorid, čímž se získá 450 mg (80 % teorie) dimethylesteru [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-(fenylmethyl)-l H-indol-5-yl]oxy]propyljfosfonové kyseliny.
-107
E. [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfonová kyselina
Roztok 450 mg (1,0 mmol) dimethylesteru [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-(fenylmethyl)-lHindol-5-yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny a 1,5 ml (11 mmol) trimethylsilylbromidu ve 25 ml methylenchloridu se míchá po dobu 16 hodin a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 10 ml methanolu, míchá se po dobu dvou hodin a zkoncentruje se. Koncentrát se překrystaluje ze systému ethylacetát/methanol, čímž se získá 325 mg (81 % teorie) [3—[[3—(2— amino-2-oxoethyl)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfbnové kyseliny.
Analýza pro C23H27N2O5P vypočteno: C 62,44 H 6,15 N 6,33 nalezeno: C 51,19 H 5,37 N 5,09
Příklad 81
Příprava dvojsodné soli [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]methyljfosfonové kyseliny
A. Dimethylester [3-[[3-{2-ethoxy-2-oxoethyl)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]methyl]fosfonové kyseliny
Rozpustí se 730 mg (2,4 mmol) ethylesteru 5-hydroxy-l-H-indol-3-octové kyseliny ve 20 ml tetrahydrofuranu a v 75 ml dimethylformamidu a přidá se 115 mg (2,8 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej. Po 0,17 hodinách se přidá 1,1 g (4,0 mmol) dimethylesteru (jodmethyl)fosfonové kyseliny a v míchání se pokračuje po dobu dalších 5,5 hodin. Směs se zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou a vysuší se (síranem sodným). Roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování etherem, čímž se získá 150 mg (14 % teorie) dimethylesteru [3-[[3-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]methyl]fosfonové kyseliny.
B. Dimethylester [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]methyl]fosfonové kyseliny
Rozpustí se 150 mg (0,3 mmol) dimethylesteru [3-[[3-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-l-(fenylmethyl)lH-indol-5-yl]oxy]methyl]fosfonové kyseliny ve 25 ml toluenu a přidá se 10 ml 0,67M (CH3)2A1NH2 v systému benzen/toluen. Směs se zahříváním udržuje na teplotě 50 °C po dobu 1,25 hodin a přidá se voda a IN kyselina chlorovodíková. Směs se extrahuje velkým objemem ethylacetátu, ethylacetátový roztok se promyje solankou, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Produkt se chromatografuje na silikagelu za eluování gradientem 1 % methanolu/methylenchlorid -> 3 % methanolu/dimethylenchlorid, čímž se získá 120 mg (93 % teorie) dimethylesteru [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]methyl]fosfonové kyseliny.
C. [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]methyl]fosfonová kyselina
Roztok 120 mg (0,28 mmol) dimethylesteru [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-(fenylmethyl)lH-indol-5-yl]oxy]methyl]fosfonové kyseliny a 0,5 ml (11 mmol) trimethylsilylbromidu ve 20 ml methylenchloridu se míchá po dobu 17 hodin a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 10 ml methanolu, míchá se po dobu dvou hodin a zkoncentruje se. Koncentrát se chromatografuje na Ci8 reverzním fázovém sloupci za eluování systémem 80 % methanolu/
408CZ 289750 B6 % ethylacetátu a na HP-20 sloupci za eluování systémem 10 % acetonitrilu/voda a pak 50 %/acetonitrilu/voda, čímž se získá 15 mg (14 % teorie), dvojsodné soli [3-[[3-(2-amino-2oxoethyl)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]methyl]fosfonové kyseliny.
Příklad 82
Příprava 5-hydroxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu ίο Roztok 375 mg (1,23 mmol) 5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu (produkt podle příkladu 3) a 5 ml systému 1M bromid boritý/methylenchlorid v 75 ml methylenchloridu se míchá po dobu 1,25 hodin a vlije se do IN kyseliny chlorovodíkové. Methylenchloridová vrstva se oddělí, promyje se solankou a vysuší se (síranem sodným). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 310 mg (90 % teorie) 5-hydroxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-315 acetamidu o teplotě tání 158 až 160 °C.
Analýza pro Ci7HI6N2O2 vypočteno: C 70,55 H 5,70 N 9,51 nalezeno: C 72,84 H 5,75 N 9,99
Příklad 83
Příprava 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny 25
A. Ethylester 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny
Rozpustí se 280 mg (1,0 mmol) 5-hydroxy-l-(fenylmethyl)-lH-mdol-3-acetamidu ve 30 ml 30 dimethylsulfoxidu a v 10 ml tetrahydrofuranu a přidá se 45 mg (1,1 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej a potom 0,16 ml (1,1 mmol) ethyl-4-brombutyrátu. Směs se zahřívá na olejové lázni o teplotě 60 °C po dobu 2,25 hodin. Směs se zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se (síranem sodným). Roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se 35 chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování gradientem methylenchlorid -> 3 % methanolu/methylenchlorid, čímž se získá 260 mg (66 % teorie) ethylesteru 4-[3-[[3-(2-amino2-oxoethyl)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny.
B. 4-[[3-(2-Amino-2-oxoethyl)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yI]oxy]butanoová kyselina
Míchá se 260 mg (0,66 mmol) ethylesteru 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-l-(fenylmethyl)-lHindol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny a 2 ml 2N roztoku hydroxidu sodného ve 25 ml ethanolu a v 5 ml tetrahydrofuranu po dobu 18 hodin. Reakční směs se okyselí 5N kyselinou chlorovodíkovou a směs se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje nasyceným roztokem 45 chloridu sodného, vysuší (síranem sodným) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze systému methylenchlorid/ethanol, čímž se získá 110 mg (46 % teorie) 4—[[3—(2— amino-2-oxoethyl)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny o teplotě tání 160 až 163 °C.
Analýza pro C2iH22N2O4 vypočteno: C 68,84 H 6,05 N 7,65 nalezeno: C 68,98 H 5,89 N 7,82
-109CZ 289750 B6
Příklad 84
Příprava 3-[4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5--yl]oxy]propanjsulfonové kyseliny
Rozpustí se 300 mg (1,0 mmol) 5-hydroxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu (podle příkladu 2) v 50 ml tetrahydrofuranu a přidá se 40 mg (1,0 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej, míchá se po dobu 0,25 hodin a potom se přidá 125 mg (1,0 mmol) sultonu a směs se míchá po dobu dalších 24 hodin. Směs se okyselí 5N kyselinou chlorovodíkovou a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze systému ethanol/voda, čímž se získá 145 mg (35 % teorie) 3-[4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lHindol-5-yl]oxy]propan]sulfonové kyseliny o teplotě tání 218 až 222 °C.
Analýza pro C21H24N2O5S vypočteno: C 60,56 H 5,81 N 6,73 S 7,70 nalezeno: C 53,36 H 5,66 N 5,44 S 3,30 zbytek 15,32
Příklad 85
Příprava 3-[4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl}-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propanjsulfonové kyseliny
Rozpustí se 310 mg (1,0 mmol) 5-hydroxy-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu v 50 ml tetrahydrofuranu a přidá se 50 mg (1,2 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej, míchá se po dobu 0,25 hodin a potom se přidá 150 mg (1,2 mmol) sultonu a směs se míchá po dobu dalších 24 hodin. Směs se okyselí 1,5 ml IN kyseliny chlorovodíkové a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na C-18 reverzním fázovém sloupci za eluování systémem 10 % 5% kyseliny octové/methanol, čímž se získá 260 mg (60 % teorie) 3—[4—[[3—(2— amino-2-oxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propan]sulfonové kyseliny.
Analýza pro C22H26N2O5S vypočteno: C 61,38 H 6,09 N 6,51 S 7,45 nalezeno: C 56,00 H 5,79 N 5,52 S 3,85 zbytek 11,60
Příklad 86
Příprava dimethylesteru [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-brom-l-(fenylmethyl)-l H-indol-5yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny
A. Ethylester 5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Rozpustí se 10,1 g (41,0 mmol) ethylesteru 5-hydroxy-lH-indol-3-octové kyseliny v 50 ml tetrahydrofuranu a 200 ml dimethylformamidu a přidá se 1,8 mg (45 mmol) systému 60% hydridu sodného/minerální olej po částech a za chlazení. Po 0,17 hodinách se přidá 5 ml (42 mmol) benzylbromidu a v míchání se pokračuje po dobu dalších jeden a půl hodin. Směs se zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou a vysuší se (síranem sodným). Roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování gradientem 25 % ethylacetátu/hexan -> 40 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 10,8 g (82 % teorie) ethylesteru 5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lHindol-3-octové kyseliny.
-110
B. Ethylester 2-brom-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Směs 10,8 g (32 mmol) ethylesteru 5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny a 6,3 g (35 mmol) N-bromsukcinimidu ve 250 ml tetrachlormethanu se míchá po dob jedné a půl hodiny, promyje se roztokem thiosíranu sodného, vodou a solankou a vysuší se (síranem sodným). Roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování gradientem 25 % etheru/hexan -> 40 % etheru/hexan, čímž se získá 5,5 g (43 % teorie) ethylesteru 2-brom-5-methoxy-l -(fenylmethyl)-l H-indol-3-octové kyseliny.
Jakožto druhá frakce se při chromatografie získá 6,4 g produktu. Tento produkt se nechává reagovat se 6,3 g (35 mmol) N-bromsukcinimidu jako shora popsáno a rechromatografuje se na silikagelu za eluování gradientem 30 % etheru/hexan -> 50 % etheru/hexan, čímž se získá 5,4 g ethylesteru 2,4-dibrom-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny, který má po překrystalování z methylenchloridu teplotu tání 138 až 140 °C.
Analýza pro C2oHi9Br2N203 vypočteno: C 49,92 H 3,98 N 2,91 Br 33,21 nalezeno: C 49,95 H 4,15 N 2,89 Br 33,52
C. 2-Brom-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamid
Směs 4g (10 mmol) ethylesteru 2-brom-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny a 50 ml systému 0,67M (CH3)AlNH2/benzen/toluen ve 100 ml toluenu se zahříváním udržuje na teplotě 50 °C po dobu 7,5 hodin, ochladí se, rozloží se ledem a přidá se zředěná kyselina chlorovodíková. Směs se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátová vrstva se promyje solankou a vysuší se (síranem sodným). Roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 4,0 g 2-brom-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu.
D. 2-Brom-5-hydroxy-l-(fenylmethyl)-l H-indol-3-acetamid
Roztok 4g (11 mmol) 2-brom-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu a 35 ml systému bromid boritý/methylenchlorid ve 200 ml methylenchloridu se míchá po dobu jedné hodiny, vlije se do ledové vody, alkalizuje se hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se methylenchloridem. Roztok se promyje solankou, vysuší se (síranem sodným) a rozpouštědlo se odstraní a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování ethylacetátem, čímž se získá 1,35 g (33 % teorie) 2-brom-5-hydroxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu.
E. Dimethylester [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-brom-l-(fenylmethyl)-l H-indol-5-yl]oxy]propyljfosfonové kyseliny
Způsobem podle příkladu 81, odstavec A se nechává reagovat 1,35 g (3,8 mmol) 2-brom-5hydroxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu se 170 mg (4,2 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej a pak s 970 mg (4,2 mmol) dimethylesteru (3-brompropyl)fosfonové kyseliny. Produkt se chromatografuje na silikagelu za eluování gradientem 1 % methanolu/methylenchlorid -> 3 % methanolu/methylenchlorid, čímž se získá 520 mg (27 % teorie) dimethylesteru [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-brom-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyljfosfonové kyseliny o teplotě tání přibližně 100 °C po překrystalování ze systému methylenchlorid/ether.
Analýza pro C22H26BrN2O5P vypočteno: C 51,88 H 5,15 N 5,50 Br 15,69 nalezeno: C 47,83 H 4,83 N 4,85 Br 20,07
-111CZ 289750 B6
Příklad 87
Příprava monomethylesteru [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-brom-l -(fenylmethyl)-l H-indol5-yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny
Směs 255 mg (0,5 mmol) dimethylesteru [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-brom-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny a 2 ml 2N roztoku hydroxidu sodného ve 20 ml methanolu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 23 hodin, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Vodná vrstva se okyselí 5N kyselinou chlorovodíkovou a směs se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje solankou, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá 210 mg (84% teorie) monomethylesteru [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-brom-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyljfosfonové kyseliny.
Analýza pro C2iH24BrN2O5P vypočteno: C 50,92 H 4,58 N 5,66 Br 16,09 nalezeno: C 50,08 H 4,68 N 4,18 Br 17,33
Příklad 88
Příprava 3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-brom-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny
Roztok 750 mg (1,5 mmol) dimethylesteru [3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-brom-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny a 2 ml (15 mmol) trimethylsilylbromidu v 75 ml methylenchloridu se míchá po dobu 18,5 hodin a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 75 ml methanolu, míchá se po dobu jedné a půl hodiny a zkoncentruje se. Zbytek se překrystaluje ze systému ethylacetát/ethanol/methylenchlorid, čímž se získá 285 mg (39 % teorie) 3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-brom-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyljfosfonové kyseliny o teplotě tání 188 až 190 °C.
Analýza pro C2oH22BrN205P vypočteno: C 49,91 H 4,61 N 5,82 Br 15,53 nalezeno: C 57,99 H 4,73 N 5,37 Br 17,80
Filtrát po shora uvedené krystalizací se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na C-18 reverzním fázovém sloupci za eluování systémem 5 % 5%kyseliny octové/methanol. Tato frakce se rozpustí v 0,05N roztoku hydroxidu sodného a vnese se na středně tlakový HP-20 sloupec a eluuje se systémem 10 % acetonitrilu/voda - více než 50%acetonitrilu/voda, čímž se získá 195 mg dvojsodné soli 3-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-brom-l(fenylmethyl)-l H-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny.
Analýza pro €2οΗ2οΒγΝ205ΡΝ32 vypočteno: C 46,51 H 3,90 N 4,83 Br 14,00 nalezeno: C 45,73 H 3,84 N 5,33 Br 15,16
-112CZ 289750 B6
Příklad 89
Příprava 2-brom-6-chlor-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu
A. Methylester 6-chlor-5-methoxy-lH-indol-3-octové kyseliny
Způsobem podle příkladu 1, odstavec C, se nechává reagovat 5,2 g (28,6 mmol) 6-chlor-5methoxy-lH-indolu, 18,13 ml (29 mmol) n-butyllithia, 29 ml 1M roztok chloridu zinečnatého v etheru a 2,75 ml methyl-2-bromacetátu, čímž se získá po chromatografií na silikagelu za eluování gradientem 5 % ethylacetátu/toluen-> 10 % ethylacetátu/toluen 4,66 g (64% teorie) methylesteru 6-chlor-5-methoxy-IH-indol-3-octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C12H12CINO3 vypočteno: C 56,82 H 4,77 N 5,52 nalezeno: C 56,61 H 4,81 N 5,52
B. Methylester 6-chlor-5-methoxy-l-(fenylmethyl}-lH-indol-3-octové kyseliny
Rozpustí se 2,0 g (8 mmol) methylesteru 6-chlor-5-methoxy-lH-indol-3-octové kyseliny v 75 ml dimethylformamidu a ve 20 ml tetrahydrofuranu a přidá se 340 mg (8,5 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej. Směs se míchá po dobu 0,17 hodin, přidá se 1,1 ml (9,2 mmol) benzyM—bromidu a v míchání se pokračuje po dobu dalších 0,75 hodin. Směs se zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje vodou a solankou a vysuší se (síranem sodným). Roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování gradientem 20 % etheru/hexan -> 50 % etheru/hexan, čímž se získá 1,80 g (67 % teorie) methylesteru 6-chlor-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3octové kyseliny o teplotě tání po překrystalování ze systému ether/hexan 64 až 66 °C.
Analýza pro C19HlgClNO3 vypočteno: C 66,38 H 5,08 N 4,07 Cl 10,31 nalezeno: C 66,37 H 5,25 N 4,13 Cl 10,07
C. Methylester 2-brom-6-chlor-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny
Směs 1,0 g (3,0 mmol) methylesteru 6-chlor-5-methoxy-l-(fenyImethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny a 600 mg (3,3 mmol) N-bromsukcinimidu ve 100 ml tetrachlormethanu se míchá po dobu 30 hodin, promyje se roztokem thiosíranu sodného a solankou a vysuší se (síranem sodným). Roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování gradientem 20% etheru/hexan-> 100 % etheru, čímž se získá 1,0 g (79% teorie) methylesteru 2-brom-6-chlor-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny o teplotě tání po překrystalování ze systému ether/hexan 133 až 134 °C.
Analýza pro Ci9H17BrClNO3 vypočteno: C 53,99 H 4,05 N 3,31 Br 18,90 Cl 8,40 nalezeno: C 54,70 H 4,11 N 3,38 Br 16,04 Cl 9,97
D. 2-Brom-6-chlor-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamÍd
Směs 950 mg (2,18 mmol) methylesteru 2-brom-6-chlor-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lHindol-3-octové kyseliny a 20 ml systému 0,67M (CH3)AlNH2/benzen/toluen v 75 ml benzenu se zahříváním udržuje na teplotě 50 °C po dobu 1,5 hodin, ochladí se, rozloží se ledem a přidá se zředěná kyselina chlorovodíková. Směs se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátová vrstva se promyje solankou a vysuší se (síranem sodným). Roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá po překrystalování ze systému ethanol/methylenchlorid 580 mg (65 % teorie) 2
-113.
brom-6-chlor-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu o teplotě tání 205 °C (za rozkladu).
Analýza pro CigHi6BrClN2O2 vypočteno: C 53,03 H 3,96 N 6,87 Br 19,60 Cl 8,70 nalezeno: C 53,72 H 4,42 N 6,97 Br 19,26 Cl 9,36
Příklad 90
Příprava 2-brom-6-chlor-5-hydroxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu
Roztok 730 mg (1,8 mmol) 2-brom-6-chlor-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu a 10 ml systému IN bromid boritý/methylenchlorid v 75 ml methylenchloridu se míchá po dobu 2,5 hodin, přidá se IN kyselina chlorovodíková a roztok se dále míchá. Organický roztok se oddělí promyje se solankou, vysuší se (síranem sodným) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování gradientem 2 % methanolu/methylenchlorid -> 4 % methanolu/methylenchlorid, čímž se získá 280 g (45 % teorie) 2-brom-6-chlor5-hydroxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamÍdu o teplotě tání 195 °C (za rozkladu).
Analýza pro Ci7Hi4BrClN2O2 vypočteno: C 51,87 H 3,59 N 7,17 Br 20,30 Cl 9,01 nalezeno: C 50,96 H 3,66 N 6,69 Br 19,48 Cl 9,49
Příklad 91
Příprava 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-brom-2-chlor-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny
A. Ethylester 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-brom-2-chlor-l-(fenylmethyl)-l H-indol-5yljoxyjbutanoové kyseliny
Způsobem podle příkladu 83, odstavec A se nechává reagovat 235 mg (0,6 mmol) 2-brom-2chlor-5-hydroxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu a 25 mg (0,6 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej a potom 0,1 ml (0,7 mmol) ethyl-4-brombutyrátu. Chromatografují na silikagelu se za eluování gradientem methylenchlorid-> 2 % methanolu/methylenchlorid získá 210 mg (69% teorie) ethylesteru 4-[3-[[3~(2-ammo-2-oxoethyl)-2-brom-2chlor-l-(fenylmethyl)-l H-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny.
B. 4-[[3-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-brom-2-chlor-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny
Míchá se 210 mg (0,41 mmol) ethylesteru 4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-brom-2-chlor-l(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny a 2 ml 2N roztoku hydroxidu sodného v 5 ml tetrahydrofuranu a ve 25 ml ethanolu po dobu 10,5 hodin. Reakční směs se okyselí 5N kyselinou chlorovodíkovou a směs se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje solankou, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze systému methylenchlorid/ethanol, čímž se získá 60 mg (31 % teorie) 4-[[3-(2-amino2-oxoethyl)-2-brom-2-chlor-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]butanoové kyseliny o teplotě tání 220 °C (za rozkladu).
Analýza pro C2]H2oBrlN204 vypočteno: C 52,57 H 4,20 N 5,84 Br 16,65 Cl 7,39 nalezeno: C 54,03 H 4,45 N 5,80 Br 11,57 Cl 8,96
-114
Příklad 92
Příprava 3-[4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-6-chlor-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyljfosfonové kyseliny
A. 6-Chlor-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamid
Způsobem podle příkladu 89, odstavec D se nechává reagovat 1,1 g (3,2 mmol) methylesteru 6chlor-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-octové kyseliny (produkt podle příkladu 89, odstavec B) a 20 ml systému 0,67M (CH3)AlNH2/benzen/toluen ve 40 ml benzenu, čímž se získá 970 mg (88 % teorie) 6-chlor-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu.
B. 6-Chlor-5-hydroxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamid
Roztok 970 mg (2,8 mmol) 6-chlor-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu a 10 ml systému IN bromid boritý/methylenchlorid ve 100 ml methylenchloridu se míchá po dobu 5 hodin, přidá se IN kyselina chlorovodíková a v míchání se pokračuje. Organický roztok se oddělí, promyje se solankou, vysuší se (síranem sodným) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování gradientem 1 % methanolu/methylenchlorid -> 3 % methanolu/methylenchlorid, čímž se získá 470 g (53 % teorie) 6-chlor-5hydroxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu.
C. Dimethylester 3-[4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-6-chlor-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny
Způsobem podle příkladu 80, odstavec C se nechává reagovat 470 mg (1,5 mmol) 6-chlor-5hydroxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu, 75 mg (1,8 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej a 415 mg (1,8 mmol) dimethylesteru (3-brompropyl)fosfonové kyseliny. Produkt se chromatografuje na silikagelu za eluování gradientem 1 % methanolu/methylenchlorid -> 4 % methanolu/methylenchlorid, čímž se získá 400 mg (57 % teorie) dimethylesteru [3—[4— [[3-(2-amino-2-oxoethyl)-6-chlor-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny.
D. Dimethylester 3-[4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-6-chlor-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxyjpropyljfosfonové kyseliny
Způsobem podle příkladu 80, odstavec E se nechává reagovat 400 mg (0,86 mmol) dimethylesteru 3-[4~[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-6-chlor-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyljfosfonové kyseliny a 1 ml trimethylsilylbromidu ve 30 ml methylenchloridu, čímž se získá po překrystalování ze systému acetonitril/ethylacetát/ether 235 mg (63 % teorie) dimethylesteru 3-[4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-6-chlor-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyljfosfonové kyseliny.
Analýza pro C20H22CIN2O5P vypočteno: C 54,99 H 5,08 N 6,41 Cl 8,12 nalezeno: C 49,82 H 5,03 N 7,71 Cl 9,86
415CZ 289750 B6
Příklad 93
Příprava 4-allyl-2-ethyl-5-hydroxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu
A. 5-Allyloxy-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-l H-indol-3-acetamid
Rozpustí se 620 mg (2,0 mmol) 2-ethyl_5-hydroxy-l-(fenylmethyl)-lH-indolacetamidu (produktu podle příkladu 9) ve 40 ml dimethylformamidu a 10 ml tetrahydrofuranu a přidá se 90 mg (2,2 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej. Směs se míchá po dobu 0,17 hodin, přidá se 0,2 ml (2,3 mmol) allylbromidu a v míchání se pokračuje po dobu dalších dvou hodin. Směs se zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje vodou a solankou a vysuší se (síranem sodným). Roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování gradientem 1 % methanolu/methylenchlorid -> 3 % methanolu/methylenchlorid, čímž se získá 770 mg 5-allyloxy-2-ethyl-l-(fenylmethyl}-lHindol-3-acetamidu.
B. 4-Allyl-2-ethyl-5-hydroxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamid
Na olejové lázni se zahříváním udržuje na teplotě 190 °C po dobu 20 hodin 770 mg (2,21 mmol) 5-allyloxy-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu ve 20 ml N,N-dimethylanilinu. Směs se ochladí, zředí se ethylacetátem, promyje se IN kyselinou chlorovodíkovou a solankou, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se za sníženého tlaku, zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování gradientem 1 % metanolu/methylenchlorid -> 3 % methanolu/methylenchlorid, čímž se získá 295 mg (38 % teorie) 4-allyl-2-ethyl-5-hydroxy-l-(fenylmethyl)-lHindol-3-acetamidu.
Analýza pro C22H24N2O2 vypočteno: C 75,83 H 6,74 N 8,04 nalezeno: C 75,70 H 7,05 N 8,06
Příklad 94
Příprava dvojsodné soli [3-[[4-allyl-3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lHindol-5-yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny
A. Dimethylester [3-[[4-alIyl-3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny
Způsobem podle příkladu 80, odstavec C se nechává reagovat 265 mg (0,8 mmol) 4—allyl—2— ethyl-5-hydroxy-l-(fenylmethyl)-H-indol-3-acetamidu a 40 mg (1,0 mmol) systému 60% hydridu sodného/minerální olej a 230 mg (1,0 mmol) dimethylesteru (3-brompropyl)fosfonové kyseliny. Produkt se chromatografuje na silikagelu za eluování gradientem 1 % methanolu/methylenchlorid-> 4 % methanolu/methylenchlorid, čímž se získá 310 mg (78% teorie) dimethylesteru [3-[[4-allyl—3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny.
B. Dvojsodná sůl [3-[[4-allyl-3-(2-amino-2-oxoethyl}-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny
Roztok 310 mg (0,62 mmol) dimethylesteru [3-[[4-allyl-3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-ethyl-l(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfonové kyseliny a 1,0 ml (7,6 mmol) trimethylsilylbromidu ve 20 ml methylenchloridu se nechává reagovat po dobu 18,5 hodin a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 20 ml methanolu, míchá se po dobu 2,5 hodin a zkoncentruje se. Produkt se chromatografuje na C]g reverzním fázovém sloupci za eluování systémem
-116CZ 289750 B6
10% 5% kyseliny octové/methanol. Produkt ze sloupce se rozpustí v IN roztoku hydroxidu sodného a chromatografuje se na HP20 sloupci za eluování systémem 10% acetonitrilu/voda a pak 25 % acetonitrilu/voda, čímž se získá 165 mg (52 % teorie) dvojsodné soli [3—[[4—allyl—3— (2-amino-2-oxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]propyl]fosfonovékyseiny.
Analýza pro CjsFts^OsPNaž. 3 H2O vypočteno: C 52,82 H 6,21 N 4,93 nalezeno: C 52,15 H 5,50 N 4,65
Příklad 95
Příprava 2-methyl-5-fenoxy-l-(fenylmethyl)-l H-indol-3-acetamidu
Rozpustí se 1,2 g (4,1 mmol) 5-hydroxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indolacetamidu ve 40 ml pyridinu a přidá se 90 mg (2,2 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej. Směs se míchá po dobu 0,17 hodin, přidá se 315 mg oxidu měďnatého, míchá se po dobu 0? 17 hodin a přidá se 0,5 ml (4,1 mmol) jodbenzenu. Směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 24 hodin, ochladí se, zředí se ethylacetátem a IN kyselinou chlorovodíkovou. Směs se zfiltruje přes celitovou vrstvu, organický roztok se promyje solankou a vysuší se (síranem sodným). Roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování gradientem 1 % methanolu/methylenchlorid -> 3 % methanolu/methylenchlorid, čímž se získá 40 mg (3 % teorie) 2-methyl-5-fenoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu.
Příklad 96
Příprava methylesteru 2-[[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-l H-indol-5yl]oxy]methyl]benzoové kyseliny
Způsobem podle přikladu 83, odstavec A se nechává reagovat 300 mg (1,0 mmol) 5-hydroxy-2methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu a 45 mg (1,1 mmol) systému 60% hydridu sodného/minerální olej a potom 250 ml (1,1 mmol) methyl-2-brommethyl)benzoátu. Produkt se chromatografuje na silikagelu oxidu za eluování gradientem methylenchlorid -> 2 % methanolu/methylenchlorid, čímž se získá 270 mg (69 % teorie) methylesteru 2-[[[3-{2-amino2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]methyl]benzoové kyseliny o teplotě tání 178 až 180 °C.
Analýza pro C27H26N2O4 vypočteno: C 73,28 H 5,92 N 6,33 nalezeno: C 72,29 H 5,93 N 6,03
Příklad 97
Příprava 2-[[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl}-lH-indol-5-yl]oxy]propyl]benzoové kyseliny
Míchá se směs 195 mg (0,44 mmol) methylesteru 2-[[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]methyl]benzoové kyseliny a 2 ml 2N roztoku hydroxidu sodného v 10 ml tetrahydrofuranu a 35 ml ethanolu po dobu 17,5 hodin, reakční směs se okyselí 5N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje solankou, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se překiystaluje z methylenchloridu, čímž se získá 110 mg (59 % teorie) 2-[[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2
-117.
methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]methyl]benzoové kyseliny o teplotě tání 173 až 176 °C.
Analýza pro C26H24N2O4 vypočteno: C 72,88 H 5,65 N 6,54 nalezeno: C 71,90 H 5,63 N 6,13
Příklad 98
Příprava methylesteru 2-[[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-l H-indol-5yl]oxy]methyl]benzoové kyseliny
Způsobem podle příkladu 83, odstavec A se nechává reagovat 620 mg (2,0 mmol) 5-hydroxy-2ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu a 90 mg (2,2 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej a potom 505 ml (2,2 mmol) methyl-2-brommethyl)benzoátu. Produkt se chromatografuje na silikageluoxidu za eluování gradientem 1 % methanolu/methylenchlorid -> 2 % methanolu/methylenchlorid, čímž se získá 160 mg (18% teorie) methylesteru 2—[[[3—(2— amino-2-oxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]methyl]benzoové kyseliny o teplotě tání 132 až 134 °C.
Analýza pro C28H28N2O4 vypočteno: C 73,66 H 6,18 N 6,14 nalezeno: C 64,36 H 6,20 N 5,82
Příklad 99
Příprava 2-[[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]methyl]benzoové kyseliny
Míchá se směs 495 mg (1,08 mmol) methylesteru 2-[[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-ethyl-l(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]methyl]benzoové kyseliny a 2 ml 5N roztoku hydroxidu sodného ve 25 ml ethanolu po dobu 17 hodin, reakční směs se okyselí 5N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje solankou, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze systému methylenchlorid/ether, čímž se získá 440mg (92 % teorie) 2-[[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]methyl]benzoové kyseliny o teplotě tání přibližně 100 °C.
Příklad 100
Příprava methylesteru 3-[[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-l H-indol-5yljoxyjmethyljbenzoové kyseliny
Způsobem podle příkladu 83, odstavec A se nechává reagovat 910 mg (3,0 mmol) 5-hydroxy-2methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-acetamidu a 135 mg (3,3 mmol) systému 60% hydridu sodného/minerální olej a potom 760 ml (3,3 mmol) methyl-3-brommethyl)benzoátu. Produkt se chromatografuje na silikageluoxidu za eluování gradientem 1 % methanolu/methylenchlorid -> 3 % methanolu/methylenchlorid a produkt se překiystaluje ze systému methylenchlorid/ethanol, čímž se získá 885 mg (69 % teorie) methylesteru 3-[[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]methyl]benzoové kyseliny o teplotě tání 147 až 149 °C.
-118.
Analýza pro C27H26N2O4 vypočteno: C 73,28 H 5,92 N 6,33 nalezeno: C 73,03 H 5,86 N 6,22
Příklad 101
Příprava 3-[[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]methyl]benzoové kyseliny
Míchá se směs 470 mg (1,06 mmol) methylesteru 3-[[[3-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]methyl]benzoové kyseliny a 2 ml 2N roztoku hydroxidu sodného v 10 ml tetrahydrofuranu a 40 ml ethanolu po dobu 7,5 hodin, reakční směs se okyselí 5N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje solankou, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze systému methylenchlorid/ethanol, čímž se získá 330 mg (72 % teorie) 3—[[[3—(2— amino-2-oxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]methyl]benzoové kyseliny o teplotě tání 176 až 179 °C.
Analýza pro C26H24N2O4 vypočteno: C 72,88 H 5,65 N 6,54 nalezeno: C 70,01 H 5,55 N 6,11
Terapeutické využití lH-indol-3-acetamidů
Testy lH-indol-3-acetamidů, zde popsané, dokládají jejich příznivé terapeutické působení v podstatě přímým bráněním lidského sPLA2 a nikoliv působením jako antagonisty pro arašidonovou kyselinu ani pro jiná činidla pod arašidonovou kyselinou v kaskádě arašidonové kyseliny, jako jsou například 5-lipoxygenázy a cyklooxygenázy.
Způsob podle vynálezu pro inhibici sPLA2 zprostředkovaného uvolňování mastných kyselin zahrnuje uvádění do styku sPLA2 a terapeuticky účinného množství lH-indol-3-acetamidů nebo jejich farmaceuticky vhodných solí.
Výhodný způsob podle vynálezu zahrnuje uvádění do styku sPLA2 a terapeuticky účinného množství lH-indol-3-acetamidu a jeho farmaceuticky vhodných solí, přičemž je tento acetamid substituován v poloze 4 a/nebo 5 -oxyalkylkyselinou, -oxyalkylesterem, -oxyalkylaminem, -oxybenzylem (přičemž je fenylový podíl benzylové skupiny substituován skupinou kyseliny, skupinou esteru, aminoskupinou nebo vhodnou solí) a je substituován v poloze 1 benzylovou nebo bifenylovou skupinou a jejich farmaceuticky vhodnou solí. Rovněž výhodný způsob podle vynálezu zahrnuje uvádění do styku sPLA2 s terapeuticky vhodným množstvím lH-indol-3acetamidu, přičemž je tento lH-indol-3-acetamid substituován v poloze 4 a/nebo 5 kyselou skupinou a je substituován v poloze 2 skupinou obsahující skupinu kyslíku, dusíku nebo síry a s jeho farmaceuticky vhodnými solemi.
Výhodné nové sloučeniny podle vynálezu se nejvýhodněji používají pro inhibici sPLA2 zprostředkovávaného uvolňování mastných kyselin. Tento způsob zahrnuje uvádění do styku sPLA2 s terapeuticky účinným množstvím lH-indol-3-acetamidu a sjeho farmaceuticky vhodnými solemi, přičemž tento l-indol-3-acetamid má obecný vzorec VI
-119CZ 289750 B6 <VI)
kde znamená
X atom kyslíku nebo síry,
Ré] skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu (i), (ii) a (iii), přičemž znamená
i) alkylovou skupinu se 6 až 20 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 6 až 20 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 6 až 20 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu se 6 až 20 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, ii) popřípadě atomem halogenu, skupinou -CN, -CHO, -SH, hydroxylovou skupinou, alkylthioskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxythioskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, aminoskupinou nebo hydroxyaminoskupinou substituovanou arylovou skupinu, iii) skupinu obecného vzorce
RM
I
- c-----r85
I rw kde znamená
Rg4 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
R85 skupinu fenylovou, naftylovou, indenylovou a bifenylovou popřípadě substituovanou atomem halogenu, skupinou -CN, -CHO, -SH, hydroxyskupinou, nitroskupinou, fenylovou skupinou, alkylthioskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, aminoskupinou, hydroxyaminoskupinou nebo popřípadě substituovanou pětičlennou až osmičlennou heterocyklickou skupinou,
-120·
R§2 atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, ethenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, skupinu -CHO nebo -CN,
R63 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo atom halogenu,
Rm, Ríí, R66 a Rí? vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyiovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo kterékoliv dvě přiléhající hydrokarbylové skupiny z R^, R^, R« a R^ spolu s atomy uhlíku kruhu, na které jsou vázány, vytvářejí pětičlenný nebo šestičlenný popřípadě substituovaný karbocyklický kruh, nebo znamenají halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, skupinu -SH, -CN, alkylthioskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylthioskupinu, thioacetalovou skupinu, skupinu -C(O)O(alkylovou) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu, hydrazidovou skupinu, hydrazinoskupinu, hydrazidoskupinu, skupinu -NH2, NO2, -NR82Rg3, -QOjNR^Rsa, kde znamená
Rs2 a Rg3 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo spolu dohromady s atomem dusíku vytváří R82 a Rj3 pětičlenný nebo osmičlenný heterocyklický kruh nebo skupinu obecného vzorce
kde znamená
R84 a R85 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu nebo R« a Rgj spolu dohromady atom kyslíku, p 1 až 5
Z vazbu, atom kyslíku, -N(alkyl)- s 1 až 10 atomy uhlíku, -NH- nebo -S- a
Q skupinu -CON(Rg2Rs3), -5-tetrazolylovou skupinu, skupinu -SO3H, skupinu vzorce
-121CZ 289750 B6
0 R99
T —p—0— I -(CH2)b---N---R99 . 1
1 OR86 R99
0 f
1 01· mi p——Q | 1 ---(CH2)h---N---R99
1 ORee 1 R99
ORee
--- C --- ORae
kde znamená
R86 na sobě nezávisle atom vodíku, atom kovu nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 10 atomy uhlíku a
R99 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a η 1 až 8.
-122CZ 289750 B6
Vynález se rovněž týká způsobu ošetřování septického šoku lidí, přičemž se lidem podává terapeuticky účinná dávka lH-indol-3-acetamidu a jeho farmaceuticky vhodných solí. Výhodným způsobem ošetřování septického šokuje podávání lidem buď (1) l-H-indol-3-acetamidu, substituovaného v poloze 4, a/nebo v poloze 5 a substituovaného v poloze 1 benzylovou nebo bifenylovou skupinou (nebo jeho farmaceuticky vhodnou solí); nebo (2) l-H-indol-3-acetamidu, substituovaného v poloze 4 a/nebo v poloze 5 a substituovaného v poloze 1 benzylovou nebo bifenylovou skupinou (nebo jeho farmaceuticky vhodnou solí); nebo (2) l-H-indol-3-acetamidu, substituovaného v poloze 4 a/nebo v poloze 5 a substituovaného v poloze 2 skupinou halogenu, kyslíku, dusíku nebo síry; nebo (3) l-H-indol-3-acetamidu, substituovaného v poloze 4 a/nebo v poloze 5 a substituovaného v poloze 2 alkylovou skupinou a 1 až 3 atomy uhlíku. Pokud je 1Hindol-3-acetamidové jádro substituováno v poloze 4, jsou výhodné substituenty voleny ze souboru zahrnujícího skupinu —O—CH?—R98, —S—CH2—R98, -NH-CH2-R98 a -CH2-CH2-R98 přičemž je kyselá skupina R98 volena ze souboru zahrnujícího skupinu
--COOH
--SO3H
---P(O)(OH)2 nebo její soli a esterové deriváty takových kyselých skupin.
Jestliže je lH-indol-3-acetamidové jádro substituováno v poloze 5, jsou výhodné substituenty voleny ze souboru zahrnujícího
/=y*98
-123.
S .......... (CH2) 2-4 .......... *98
NH —— (CH2) 2-4 R98
CH2----(CH2) 2-4----*98 přičemž je kyselá skupina R98 volena ze souboru zahrnujícího skupinu
--COOH
--SO3H ~P(O)(OH)2 nebo její soli a esterové deriváty takových kyselých skupinJak shora uvedeno jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné pro bránění sPLA2 zprostředkovávaného uvolňování mastných kyselin, například kyseliny arašidonové. Výrazem „bránění nebo „inhibice“ se zde vždy míní prevence nebo terapeuticky významné snížení sPLA2 zprostředkovávaného uvolňování mastných kyselin sloučeninami podle vynálezu.
Specifickou dávku sloučeniny podle vynálezu, podávanou k dosažení terapeutického nebo profylaktického účinku stanovuje lékař se zřetelem na okolnosti, jako je ošetřovaný stav, volba podávané sloučeniny a cesty podání. Zpravidla denní dávka obsahuje netoxické účinné množství přibližně 0,01 až přibližně 50 mg/kg tělesné hmotnosti.
Sloučeniny nebo farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou podávat orálně a rektálně, transdermálně, subkutánně, intravenozně, intramuskulámě nebo intranasálně a ve formě aerosolů. Farmaceutické prostředky se připravují kombinováním (například míšením) terapeuticky účinného množství hydrazidů lH-indol-3-acetamidů podle vynálezu s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly. Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou před podáváním formulují na vhodné farmaceutické prostředky.
Účinná látka je v takových farmaceutických prostředcích zpravidla obsažena ve hmotnostním množství 0,1 až 99,9 %, vztaženo na hmotnost farmaceutického prostředku jako celku. „Farmaceuticky vhodným“ se míní nosič, ředidlo nebo excipient, které jsou kompatibilní s ostatními složkami farmaceutického prostředku a nejsou škodlivé pro uživatele.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby za použití snadno dostupných složek. Pro výrobu farmaceutických prostředků se účinná látka podle vynálezu zpravidla mísí s nosiči nebo se ředí nosiči nebo se zapouzdřuje do nosiče, který může mít formu kapsle, sáčku, papírku nebo jiného obalu. Pokud nosič slouží jako ředidlo, může to být pevná, polopevná nebo kapalná látka, která působí jako nosič, excipient nebo prostředí pro účinnou látku. Farmaceutické prostředky mohou proto mít formu tablet, pilulek, prášků, pastilek,
-124CZ 289750 B6 sáčků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (jakožto pevné nebo kapalné prostředí), mastí, obsahujících například až hmotnostně 10 % účinné látky.
Tablety pro orální podání mohou obsahovat vhodné excipienty, jako jsou uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza a fosforečnan vápenatý, spolu s rozptylovacími činidly, jako jsou kukuřičný škrob nebo alginová kyselina a/nebo pojidly, jako jsou například želatina nebo akacia a mazadla, jako jsou stearát hořečnatý, kyselina stearová a mastek.
Příklady následujících farmaceutických prostředků vynález toliko objasňují a nijak jej neomezují. Výrazem „účinná látka“ se vždy míní derivát lH-indol-3-acetamidu podle vynálezu nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
Příklad farmaceutického prostředku 1
Tablety se připravují z následujících složek:
Množství (mg/tableta) účinná látka250 celulóza, mikrokrystalická400 oxid křemičitý, sublimovaný10 kyselina stearová5 celkem 665mg
Uvedené složky se smísí a slisují se na tablety vždy o hmotnosti 665 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 2
Aerosolový roztok se připravuje z následujících složek:
Hmotnost účinná látka0,25 methanol25,75 hnací prostředek 22 (chlordifluormethan)70,00 celkem 100,00
Účinná látka se smísí s ethanolem a směs se vnese po do části hnacího prostředku 22 ochlazeného na teplotu -30 °C a vše se převede do plnicího zařízení. Požadované množství se plní do nádobek z nerezavějící ocele a zředí se zbytkem hnacího prostředku. Obal se opatří ventilem.
Test účinnosti 1
Používá se následující chromogenní zkouška k identifikaci a hodnocení inhibitorů rekombinantní lidské vylučované fosfolipázy A2. Této popsané zkoušky se používá pro vysokoobjemový skríning za použití mikrotitrových destiček s 96 důlky. Obecný popis tohoto zkušebního postupu je v publikaci „Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles: Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for Microtiterplate Reader“ (Analýza lidské synoviální kapalné fosfolipázy A2 na fosfatidylcholin směsné micely s krátkým řetězcem: Vývoj spektrofotometrické zkoušky vhodné pro odečítač mikrotitrové destičky) Laura J. Reynolds, Lori L. Hugnes a Edward A. Denis, Analytical Biochemistry, 204, str. 001 až 008, 1992.
-125
Specifikace reagencií:
Reakční pufr
CaCl2.2H2O (1,47 g/1)
KC1 (7,455 g/1)
Hovězí sérový albumin (prostý mastných kyselin) (1 g/1) (Sigmě A-7030, produkt společnosti Sigma Chemical Co. St. Louis MO, USA) TRIS HCI (3,94 g/1) pH 7,5 (nastaveno hydroxidem sodným)
Enzymový pufr
0,05 NaOAc.3H2O, hodnota pH 4,5
0,2 NaCl nastavení hodnoty pH na 4,5 kyselinou octovou DTNB - 5,5-dithiobis-2-nitrobenzoová kyselina Racemický Diheptanoyl thio - PC racemický 1,2-bis(heptanoylthio)-l ,2-dideoxy-sn-glycero-3-fosforylcholin TRITON X-100™ připrav při 6,249 mg/ml v reakčním pufru na rovných 10 μΜ
Reakční směs
Naměřený objem racemické diheptanoyl thio PC, dodávaný v chloroformu o koncentraci 100 mg/ml, se odpaří k suchu a znovu se rozpustí v 10 milimolámím TRITONovém X-100™ neiontovém detergentním vodném roztoku. Reakční pufr se přidá do roztoku, pak se přidá DTNB do reakční směsi.
Takto získaná reakční směs obsahuje 1 mM diheptanolthio-PC substrát, 0,29 nm TRITONového X-100™ detergentu a 0,12 mM DTMB v pufrovaném vodném roztoku o hodnotě pH 7,5.
Zkušební způsob:
1. Vnes 0,2 ml reakční směsi do všech důlků,
2. vnes 10 μΐ zkoušené sloučeniny (nebo rozpouštědla v případě slepé zkoušky) do důlků, míchej 20 sekund,
3. vnes 50 nanogramů sPLA2 (10 mikrolitrů) do důlku,
4. proveď inkubaci destičky při 40 °C po dobu 30 minut,
5. odečti absorbanci důlků při 405 nanometrech na automatickém odečítači destičky.
Všechny sloučeniny se zkoušejí třikrát. Zpravidla se sloučenina zkouší při konečné koncentraci 5 pg/ml. Sloučeniny se považují za účinné, když vykazují 40% inhibicí nebo větší inhibici ve srovnání s neinhibovaným kontrolním roztokem při měření za 405 nanometrů. Inhibici prokazuje skutečnost, že se nevyvine zabarvení. Sloučeniny, které se zpočátku jeví jako účinné, se znova zkoušejí k potvrzení účinnosti a když jsou dostatečně účinné, stanoví se jejich hodnota IC50. Zpravidla se hodnota IC50 stanovuje zředěním zkoušené sloučeniny v řadě dvakrát, takže konečná koncentrace je 45 pg/ml až 0,35 pg/ml. Potentnější inhibitory vyžadují větší zředění. Ve všech případech se měří procentová inhibice při 405 nanometrech generovaná enzymovými reakčními směsmi obsahujícími inhibitory se zřetelem na neinhibované kontrolní reakční směsi. Každý vzorek se titruje třikrát, vypočte se střed výsledků pro vynesení a pro výpočet hodnoty IC50. Hodnota IC50 se stanovuje vynesením log koncentrace versus log hodnoty inhibice v oboru inhibicí 10 až 90%. Hodnoty IC50 se stanovují alespoň třikrát pro každou sloučeninu. Střední hodnoty těchto stanovení jsou uvedeny v následující tabulce I.
-126CZ 289750 B6
Tabulka I
Výsledky testů inhibice vylučování lidské fosfolipázy A2
Příklad
Inhibice lidské vylučované PLA2
IC50 ± střední odchylka (3 až 5 zkoušek)
1.33 ±0,45 μΜ 0,84 ± 0,38 μΜ
3,70 ± 2,82 μΜ 2,05 ± 0,85 μΜ
0,84 ± 0,17 μΜ
1.30 ± 0,29 μΜ
5.45 ± 1,62 μΜ
21,39 ± 8,55 μΜ
0,26 ±0,11 μΜ 38,08 ± 2,82 μΜ
0,25 ± 0,03 μΜ
0,40 ± 0,09 μΜ 0,93 ± 0,24 μΜ 8,42 ± 5,25 μΜ 1,51 ± 0,58 μΜ 1,84 ± 0,44 μΜ
1.61 ±0,44 μΜ
0,80 ±0,05 μΜ 1,16 ±0,41 μΜ 1,05 ±0,11 μΜ 0,43 ± 0,23 μΜ 0,15 ± 0,04 μΜ
0,92 ± 0,36 μΜ
0,06 ± 0,02 μΜ
3.34 ± 0,46 μΜ
2,49 ± μΜ
3.30 ± 0,10 μΜ
5.55 ± 0,93 μΜ 1,23 ± 0,33 μΜ
3.61 ± 0,75 μΜ
0,45 ± 0,08 μΜ
12,21 ± 0,55 μΜ 0,30 ± 0,12 μΜ 7,96 ± 1,22 μΜ 2,36 ± 0,15 μΜ
7.46 ± 1,66 μΜ 9,44 ± 1,44 μΜ 0,40 ± 0,07 μΜ 1,38 ± 0,28 μΜ 0,05 ± 0,01 μΜ 0,06 ± 0,01 μΜ 0,23 ± 0,06 μΜ 0,07 ± 0,03 μΜ 0,38 ± 0,14 μΜ
1.55 ±0,51 μΜ 0,16 ± 0,19 μΜ
-127CZ 289750 B6
0,090 ± 0,060 μΜ > 100 μΜ
0,470 ± 0,050 μΜ
2,470 ± 1,310 μΜ 8,280 ± 4,330 μΜ 0,770 ± 0,270 μΜ 0,680 ± 0,000 μΜ 0,650 ± 0,150 μΜ 22,000 ± 6,000 μΜ
0,340 ± 0,100 μΜ
1,270 μΜ
0,050 ± 0,000 μΜ 0,074 ± 0,016 μΜ 0,104 ± 0,017 μΜ 0,27 μΜ
0,020 ± 0,010 μΜ
0,039 ± 0,005 μΜ 0,016 ±0,001 μΜ 0,360 ± 0,130 μΜ 0,360 ± 0,070 μΜ 1,68 μΜ
1,45 μΜ; 1,12 μΜ;
1,380 ± 0,520 μΜ 5,880 ± 1,170 μΜ 2,370 ± 0,790 μΜ 0,050 ± 0,150 μΜ 0,010 ±0,001 μΜ 0,024 ± 0,002 μΜ 0,039 ± 0,004 μΜ 0,337 ± 0,305 μΜ 0,336 ± 0,023 μΜ 0,118 ±0,011 μΜ 0,046 ± 0,006 μΜ 0,200 ± 0,090 μΜ 3,800 μΜ; 3,600 μΜ;
3,680 ± 0,190 μΜ 0,150 ± 0,040 μΜ 0,195 ± 0,065 μΜ 0,050 ± 0,019 μΜ 0,420 ± 0,210 μΜ 0,072 ± 0,017 μΜ 0,033 ± 0,006 μΜ 0,120 ± 0,020 μΜ 0,090 ± 0,010 μΜ 0,020 ± 0,010 μΜ 0,014 ± 0,004 μΜ 0,140 ± 0,040 μΜ 0,612 ± 0,065 μΜ 1,010 ± 0,320 μΜ 0,620 ±0,180 μΜ 0,150 ± 0,010 μΜ
-128CZ 289750 B6
1,150 ± 0,320 μΜ
0,540 ± 0,180 μΜ
100 3,840 ± 1,320 μΜ
101 1,890 ± 0,500 μΜ;
Test účinnosti 2
Sameček morčete Hartley (o hmotnosti 500 až 700 g) se usmrtí cervikální dislokací, vyjme se neporušené srdce a plíce a umístí se do provzdušňovaného (95 % kyslíku : 5 % oxidu uhličitého) Krebsova pufru. Dorzální pleurální pásky (4 x 1 x 25 mm) se vyjmou z intaktních parenchymálních segmentů (8x4x25 mm) vyříznutých rovnoběžně s vnějším okrajem spodní části plicního laloku. Dva přilehlé pleurální pásky, získané zjednoho laloku a představující jeden tkáňový vzorek, se upevní na každém konci a nezávisle se připevní ke kovové podložní tyčce. Jedna tyčka se připevní ke Grassově snímači síla-prodloužení (model FTO3C, výrobek společnosti Grass Medical Instruments Co., Quincy, MA, USA). Změny izometrického tahu se promítají na monitoru a zaznamenávají na tepelném rekordéru (výrobek společnosti Modular Instruments, Malvem, PA). Všechny tkáně se umístí do lOml opláštěných tkáňových lázní udržovaných na teplotě 37 °C. Tkáňové lázně se průběžně provětrávají a obsahují modifikovaný Krebsův roztok následujícího (milimolámího) složení: chlorid sodný 118,2, chlorid draselný 4,6, dihydrát chloridu vápenatého 2,5, heptahydrát síranu hořečnatého 1,2, hydrogenuhličitanu sodný 24,8, monohydrogenfosforečnan draselný 1,0 a dextroza 10,0. Pleurálních pásků z protilehlých plicních laloků se použije k párovým zkouškám. Předběžné údaje z křivek napětí-prodloužení ukazují, že zbytkový tah 800 mg je optimální. Tkáně se nechají 45 minut k dosažení rovnováhy když se lázeň periodicky vyměňuje.
Kumulativní křivky koncentrace-odezvy
Výchozí tkáně se podrobují třikrát působení chloridu draselného (40 mM) ke zkoušení životnosti tkáně a k získání konzistentní odezvy. Po zaznamenání maximální odezvy na chlorid draselný, se tkáň promyje a nechá se vrátit na výchozí stav před posledním podrobením. Kumulativní křivky koncentrace, odezvy se získají z pleurálních pásků zvyšováním koncentrace agonistu (sPLAí) v tkáňové lázni polovinou log10 vzrůstu zatímco předchozí koncentrace zůstává ve styku s tkáněmi (Rossum J. M.: „Cumulative doseresponse curves. II. Technique for making of doseresponse curves in isolated organs and the evaluation of drug parameters“ Kumulativní křivky odezvy na dávku. II. Technika konstrukce křivek dávka-odezva v izolovaných orgánech a hodnocení parametrů drog, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 143, str. 299 až 330, 1963. Koncentrace agonistu se zvyšuje po dosažení úrovně kontrakce vyvolané předchozí kontrakcí. Jedna křivka koncentrace-odezva se získá z každé tkáně. K minimalizaci mezi tkáněmi od různých zvířat se kontrakční odezva vyjadřuje jako procento maximální odezvy při konečném podrobování chloridu draselnému. Při studování vlivů různých drog se zřetelem na kontrakční jevy SPLA2 sloučeniny a jejich případné nosiče se přidávají do tkání 30 minut před nastartováním křivek sPLA2 koncentrace-odezva.
Statistická analýza
Hodnoty z různých zkoušek se shromáždí a vyjadřují se jakožto procento maximální KCL odezvy (střed ± S.E.) Ke stanovení drogou navozených posunů vpravo v křivkách koncentraceodezva se křivky simultánně analyzují za použití statistických nelineárních modelovacích metod podobných jako je popsáno v publikaci Waud D. Analysis of dose-response relationships, Advances in Generál and Cellular Pharmacology, Narahashi, Bianchi 1, str. 145 až 178, 1976, Equation 26, str. 163. Model zahrnuje čtyři parametry: maximální odezva tkáně, o níž se předpokládá, že je stejná pro každou křivku, ED50 pro kontrolní křivku, strmost křivky a pA2, koncentrace antagonistu, která vyžaduje dvojnásobné zvýšení u agonistu k dosažení rovnocenné odezvy. Stanovuje se Schildův sklon 1 za použití statistických nelineárních modelovacích způsobů, podobných jako je popsáno ve shora uvedené publikaci Waud D., Equation 27, str. 164.
-129
Schildův sklon 1 indikuje model konsistentní s předpoklady kompetitivního antagonistů; proto se pA2 může interpretovat jakožto zdánlivá KB, disociační konstanta inhibitoru.
Ke stanovení drogou navozeného potlačení maximální odezvy se stanovují SPLA2 odezvy (10 pg/ml), kdy se stanovuje přítomnost nebo nepřítomnost drogy a procento potlačení se vypočte pro každou dvojici tkání. Reprezentativní příklady inhibičních aktivit jsou uvedeny v následující tabulce II.
Příklad Tkáňová test (sPLA2)
Zdánlivé KB Potlačení (30 μΜ)3
(μΜ) (ΙΟμΜ)4
4 22,54 ±3,91 10,5 ±23,1
5 3,43 ± 0,88 74,9 ± 4,2
9 5,91 ± 0,97 49,2 ± 9,4
12 7,93 ± 3,52 30,3 ± 15,2
16 4,92 ± 0,60 51,7± 4,2
18 1,98 ±0,35 74,1 ± 4,0
23 2.38 ±0,59 83,3 ± 2,7
Poznámky k tabulce II:
% potlačení SPLA2 koncentrace v případě koncentrace sloučeniny 30 μΜ % potlačení sPLA2 koncentrace v případě koncentrace sloučeniny 10 μΜ
Jakkoliv je vynález blíže objasněn prostřednictvím specifických příkladů provedení, nejsou tato provedení míněna jako jakékoliv omezení vynálezu.
Průmyslová využitelnost
Derivát lH-indol-3-acetamidu použitelný k inhibilidským sPLA2 zprostředkovávaného uvolňování mastných kyselin například kyseliny arašidonové, například pro ošetřování septického šoku.

Claims (3)

1. Derivát lH-indol-3-acetamidu obecného vzorce I (I).
kde znamená
X atom kyslíku nebo síry;
R2i skupinu -fCH2)n-(R8o), nebo -(NHHRgo), kde n znamená 1 až 8,
Rgo je fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou C|-C10 alkylovou, Cy-Cio alkenylovou, C2Cio alkinylovou, Ci-Cjq halogenalkylovou, C4-C]2 cykloalkylovou, Ci-Cjo hydroxyalkylovou, karboxylovou, atomem halogenu, -CN, -CHO, -OH, -SH, Ci-Cio alkylthioskupinou, skupinou C]-Ci0 alkoxylovou, aminovou nebo hydroxyaminoskupinou;
R22 atom vodíku, atom halogenu, C1-C3 alkyl, ethenyl, cyklopropyl, C]-C2 alkylthio, Ci-C2 alkoxy, -CHO,-CN;
R23 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, nebo methylovou skupinu;
R24 a R25 vždy na sobě nezávisle skupinu zvolenou ze souboru (a) a (b) kde;
(a) je atom vodíku, atom halogenu, skupina Cj-Cď alkylová, nebo C]-C6 alkoxylová, a (b) je skupina vzorce;
-131CZ 289750 B6 za podmínky, že alespoň jeden ze symbolů R24 a R25 musí znamenat skupinu zvolenou ze souboru (b), a kde znamená
R84 a Rg5 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu C1-C10 alkylovou, hydroxylovou nebo Rs4 a Res spolu dohromady představují atom kyslíku,
P je laž 5,
Z je vazba, atom kyslíku, skupina -N^-Cio alkyl)-, -NH-, nebo -S-, a
Q je skupina -CON(R82R83), -5-tetrazolylová skupina, skupina -SO3H, skupina vzorce —or8$ or86 or86
-132
01*86 kde n je 1 až 8,
R86 na sobě nezávisle atom vodíku, atom kovu nebo C]-C10 alkylová skupina, a
R99 je atom vodíku nebo C1-C10 alkylová skupina;
R26 a R27 jsou na sobě nezávisle atom vodíku, skupina Ci-Cjo alkylová, C1-C10 alkenylová, CjC10 alkinylová, C3-C8 cykloalkylová, fenyl, skupina C1-C12 aralkylová; nebo představují CiC10 halogenalkylovou skupinu, C1-C10 alkoxyskupinu, Ci-C10 halogenalkoxyskupinu, C4-C8 cykloalkoxyskupinu, fenoxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, -SH, -CN, Q-C10 alkylthioskupinu, arylthioskupinu, thioacetalovou skupinu, -C(0)0(C]-Cio alkyl), skupinu hydrazino, skupinu hydrazi, -NH2, -NO2, -NR82R83, a -C(O)NR82R83, kde
1*82 a R83 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, skupina Ci-C]0 alkylová, Cj-Cjo hydroxyalkylová nebo skupina obecného vzorce kde
R84 a R^ jsou na sobě nezávisle atom vodíku, Cj-Cio alkylová skupina, hydroxylová skupina, nebo Rg4 a R85 jsou dohromady atom kyslíku,
-133CZ 289750 B6 p je 1 až 5,
Z je vazba, -0-, -N(Ci-Cio alkyl)-, -NH-, nebo -S-; a
5 Q představuje skupinu -CON(R82R83), -5-tetrazolyl, -SO3H, skupinu vzorce
O :>—or86
ORss
O f
p—or06
OR86
-134 kde n je 1 až 8,
R«6 je nezávisle atom vodíku, atom kovu nebo Cj-Cio alkylová skupina, a
R99 je atom vodíku, nebo C1-C10 alkylová skupina a jeho farmaceuticky přijatelné sole a C]-Cio alkylesterové a amidové prodrogy.
2. Farmaceutický prostředek pro inhibici sPLA2 zprostředkovaného uvolňování mastných kyselin, vyznačený tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát lH-indol-3-acetamidu podle nároku 1, obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají význam uvedený v nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl spolu s alespoň jedním farmaceuticky vhodným nosičem.
3. Použití derivátu lH-indol-3-acetamidu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají význam uvedený v nároku 1 a jeho farmaceuticky vhodné soli a jeho C1-C10 alkylesterové nebo amidové prodrogy pro výrobu farmaceutického prostředku k inhibici sPLA2 zprostředkovatelného uvolňování mastných kyselin při ošetřování septického šoku, respiračního úzkostného syndromu, pankreatitidy, trauma, bronchiálního astma, alergické rýmy a rheumatické artritidy.
CZ1994893A 1993-04-16 1994-04-14 Derivát 1H-indol-3-acetamidu, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a jeho pouľití CZ289750B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4862993A 1993-04-16 1993-04-16
US20872194A 1994-03-15 1994-03-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ89394A3 CZ89394A3 (en) 1994-12-15
CZ289750B6 true CZ289750B6 (cs) 2002-03-13

Family

ID=26726342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1994893A CZ289750B6 (cs) 1993-04-16 1994-04-14 Derivát 1H-indol-3-acetamidu, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a jeho pouľití

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5684034A (cs)
EP (1) EP0620215B1 (cs)
JP (1) JPH0725850A (cs)
KR (1) KR100317755B1 (cs)
CN (1) CN1068588C (cs)
AT (1) ATE183503T1 (cs)
AU (1) AU676884B2 (cs)
BR (1) BR9401482A (cs)
CA (1) CA2121323A1 (cs)
CO (1) CO4230092A1 (cs)
CZ (1) CZ289750B6 (cs)
DE (1) DE69420068T2 (cs)
DK (1) DK0620215T3 (cs)
ES (1) ES2138648T3 (cs)
FI (1) FI941767L (cs)
GR (1) GR3031783T3 (cs)
HU (1) HUT70836A (cs)
IL (1) IL109311A0 (cs)
NO (1) NO300732B1 (cs)
NZ (1) NZ260298A (cs)
PL (1) PL181319B1 (cs)
RU (1) RU2162463C2 (cs)
TW (1) TW268942B (cs)
UA (1) UA44218C2 (cs)
YU (1) YU20194A (cs)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL109309A (en) * 1993-04-16 2000-06-29 Lilly Co Eli 1-H-indole-3-acetic acid hydrazide SPLA2 inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
IL109311A0 (en) * 1993-04-16 1994-07-31 Lilly Co Eli 1H-indole-3-acetamide sPla2 inhibitors
US6252084B1 (en) 1994-03-15 2001-06-26 Eli Lilly And Company 1H-indole-3-acetamide sPLA2 inhibitors
SI0675110T1 (en) * 1994-04-01 2002-12-31 Eli Lilly And Company 1H-Indole-3-glyoxylamide sPLA2 inhibitors
US5641800A (en) * 1994-07-21 1997-06-24 Eli Lilly And Company 1H-indole-1-functional sPLA2 inhibitors
US6214876B1 (en) 1994-07-21 2001-04-10 Eli Lilly And Company Indene-1-acetamide sPLA2 inhibitors
AU717430B2 (en) * 1996-08-26 2000-03-23 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6713645B1 (en) * 1996-10-30 2004-03-30 Eli Lilly And Company Substituted tricyclics
US6569539B2 (en) 1996-10-30 2003-05-27 Tetra Level Holdings & Finance S.A. Gas barrier packaging laminate method for production thereof and packaging containers
IL129481A0 (en) * 1996-10-30 2000-02-29 Lilly Co Eli Substituted tricyclics
US5919774A (en) * 1996-12-10 1999-07-06 Eli Lilly And Company Pyrroles as sPLA2 inhibitors
WO1998037069A1 (fr) * 1997-02-20 1998-08-27 Shionogi & Co., Ltd. Derives d'acide indoldicarboxylique
US6828344B1 (en) 1998-02-25 2004-12-07 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6916841B2 (en) 1998-02-25 2005-07-12 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
NZ506329A (en) * 1998-02-25 2004-01-30 Inst Genetics Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
EE200000486A (et) * 1998-02-25 2002-02-15 Genetics Institute, Inc. Fosfolipaasensüümide inhibiitorid, neid sisaldav farmatseutiline kompositsioon ning meetod põletikulise reaktsiooni raviks imetajal
AU3297099A (en) * 1998-02-25 1999-09-15 Genetics Institute Inc. Inhibitors of phospholipase a2
US6500853B1 (en) 1998-02-28 2002-12-31 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
KR20010042307A (ko) 1998-03-31 2001-05-25 시오노 요시히코 피롤로[1,2-ａ]피라진 ｓＰＬＡ2 억제제
IL129484A0 (en) * 1998-04-17 2000-02-29 Lilly Co Eli Substituted tricyclics
DZ2769A1 (fr) * 1998-04-17 2003-12-01 Lilly Co Eli Composés tricycliques substitués.
CN1302300A (zh) 1998-05-21 2001-07-04 盐野义制药株式会社 吡咯并[1,2－b]哒嗪sPLA2抑制剂
EP1100493A4 (en) * 1998-08-03 2001-10-24 Lilly Co Eli SPLA 2 INHIBITORS? OF THE INDOLTYPS
CA2338855A1 (en) 1998-08-03 2000-02-17 Eli Lilly And Company Indole spla2 inhibitors
WO2000010568A1 (en) 1998-08-24 2000-03-02 Draheim Susan E Methods and compositions for treating periodontal disease with an inhibitor of secretory phospholipase a¿2?
EP1157704B1 (en) 1998-10-14 2006-06-14 Shionogi & Co., Ltd. Spla2 inhibitors for the treatment of ischaemic reperfusion injury
DE69910432D1 (de) 1998-12-22 2003-09-18 Lilly Co Eli Substituierte pyrroloindole
DE60032774D1 (de) * 1999-07-19 2007-02-15 Lilly Co Eli Spla2 inhibitoren
US6706752B1 (en) 1999-07-19 2004-03-16 Eli Lilly And Company sPLA2 inhibitors
US6703385B1 (en) 1999-07-19 2004-03-09 Shionogi & Co., Ltd. Tricyclic compounds having sPLA2-inhibitory activities
US6673781B1 (en) 1999-08-02 2004-01-06 Shionogi & Co., Ltd. Tricyclic compounds having sPLA2-inhibitory activities
US6787545B1 (en) 1999-08-23 2004-09-07 Shiongi & Co., Ltd. Pyrrolotriazine derivatives having spla2-inhibitory activities
US6831095B1 (en) 1999-09-20 2004-12-14 Eli Lilly And Company Hydroxyfunctional amide 1h-indole derivatives active as sPLA2 inhibitors
ATE347545T1 (de) * 1999-09-20 2006-12-15 Lilly Co Eli Hydroxyfunktionelle amid-1h-indolderivate aktiv als spla2 inhibitoren
WO2001026653A1 (fr) * 1999-10-15 2001-04-19 Shionogi & Co., Ltd. Inhibiteurs spla2 du type v et/ou du type x
WO2001036420A1 (fr) 1999-11-15 2001-05-25 Shionogi & Co., Ltd. Derives d'aza-indolizine tricyclique ayant un effet inhibiteur sur spla¿2?
DE19962300A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
US6608059B1 (en) 2000-06-27 2003-08-19 Smithkline Beecham Corporation Fatty acid synthase inhibitors
WO2002000621A1 (fr) * 2000-06-29 2002-01-03 Shionogi & Co., Ltd. Composes inhibiteurs de la spla2 de type x
WO2002000256A1 (en) 2000-06-29 2002-01-03 Shionogi & Co., Ltd. Remedies for cirrhosis
US20050203166A1 (en) * 2000-06-30 2005-09-15 Cancer Research Technology Limited Indole-3-acetic acid derivatives
GB0016162D0 (en) * 2000-06-30 2000-08-23 Cancer Res Campaign Tech Indole-3-acetic acid derivatives
WO2002005796A2 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Eli Lilly And Company Use of a spla2 inhibitor for the treatment of sepsis
IE20010784A1 (en) * 2000-08-24 2003-04-16 Univ Dublin City N-benzylindole-3-acetic acid derivatives
US6916840B2 (en) 2000-12-18 2005-07-12 Eli Lilly And Company Spla2 inhibitors
WO2002050030A2 (en) * 2000-12-18 2002-06-27 Eli Lilly And Company Cycloalkylfused [g]-indole compounds as spla2-inhibitors in the treatment of inflammatory diseases
TWI314457B (cs) * 2001-03-19 2009-09-11 Shionogi & Co
US7713964B2 (en) 2001-12-03 2010-05-11 Wyeth Llc Methods for treating asthmatic conditions
US7605156B2 (en) 2001-12-03 2009-10-20 Wyeth Methods for the use of inhibitors of cytosolic phospholipase A2
US6797708B2 (en) 2001-12-03 2004-09-28 Wyeth Inhibitors of cytosolic phospholipase A2
US6635771B2 (en) 2001-12-03 2003-10-21 Wyeth N-benzhydryl indole compounds
US7101875B2 (en) 2001-12-03 2006-09-05 Wyeth Methods for treating arthritic disorders
US6984735B2 (en) 2001-12-03 2006-01-10 Wyeth Process for making an aldehyde
US7129264B2 (en) * 2003-04-16 2006-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
US20070161698A1 (en) * 2003-05-30 2007-07-12 Microbia, Inc. Modulators of CRTH2 Activity
JP2007527397A (ja) * 2003-07-01 2007-09-27 マイクロバイア インコーポレイテッド Ｃｏｘ−２及びｆａａｈ阻害剤
WO2005037227A2 (en) * 2003-10-16 2005-04-28 Microbia, Inc. Selective cox-2 inhibitors
US7417063B2 (en) * 2004-04-13 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors
US20050234244A1 (en) * 2004-04-20 2005-10-20 Wilmin Bartolini Synthesis of COX-2 and FAAH inhibitors
US20050234030A1 (en) * 2004-04-20 2005-10-20 Wilmin Bartolini Modulators of CRTH2, COX-2 and FAAH
GT200600228A (es) 2005-05-27 2006-12-26 Inhibidores de la fosfolipasa a2 citosolica
US20070203209A1 (en) * 2005-08-18 2007-08-30 Wilmin Bartolini Useful indole compounds
EP1948602A2 (en) * 2005-11-03 2008-07-30 Ilypsa, Inc. Indole compounds having c4-amide substituents and use thereof as phospholipase-a2 inhibitors
US7666898B2 (en) 2005-11-03 2010-02-23 Ilypsa, Inc. Multivalent indole compounds and use thereof as phospholipase-A2 inhibitors
GB2431927B (en) * 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8048880B2 (en) * 2007-05-03 2011-11-01 Anthera Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cardiovascular disease and dyslipidemia using secretory phospholipase A2 (SPLA2) inhibitors and SPLA2 inhibitor combination therapies
SG175390A1 (en) 2009-04-29 2011-12-29 Amarin Corp Plc Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
CN105384619B (zh) * 2014-08-22 2020-05-29 四川海思科制药有限公司 一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2825734A (en) * 1955-04-11 1958-03-04 Upjohn Co Reduction of carbonylic radicals in indolyl-3 compounds
US2890223A (en) * 1956-03-22 1959-06-09 Research Corp 1-benzyl, 2-methyl, 5-methoxy tryptamine
US3196162A (en) * 1961-03-13 1965-07-20 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3242193A (en) * 1961-03-13 1966-03-22 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3242163A (en) * 1961-03-13 1966-03-22 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3242162A (en) * 1961-03-13 1966-03-22 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3271416A (en) * 1961-10-24 1966-09-06 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3259622A (en) * 1962-09-07 1966-07-05 Merck & Co Inc 1-benzyl-3-indolyl-alpha-haloalkyl and alkylidenyl acetic acids
US4428962A (en) * 1981-10-30 1984-01-31 Schering Corporation Indoles in treatment of peptic ulcers
EP0299076A4 (en) * 1987-01-23 1991-01-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 5-hydroxyindole-3-carboxamide compound and medicinal use thereof
US5145845A (en) * 1991-05-14 1992-09-08 Warner-Lambert Co. Substituted 2-carboxylindoles having pharmaceutical activity
IL109311A0 (en) * 1993-04-16 1994-07-31 Lilly Co Eli 1H-indole-3-acetamide sPla2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU676884B2 (en) 1997-03-27
PL181319B1 (pl) 2001-07-31
NZ260298A (en) 1996-05-28
HUT70836A (en) 1995-11-28
DE69420068T2 (de) 1999-12-23
FI941767A0 (fi) 1994-04-15
CA2121323A1 (en) 1994-10-17
NO941361D0 (no) 1994-04-15
NO300732B1 (no) 1997-07-14
UA44218C2 (uk) 2002-02-15
DK0620215T3 (da) 1999-12-06
AU5949294A (en) 1994-10-20
EP0620215B1 (en) 1999-08-18
IL109311A0 (en) 1994-07-31
ES2138648T3 (es) 2000-01-16
CN1098715A (zh) 1995-02-15
CN1068588C (zh) 2001-07-18
FI941767A7 (fi) 1994-10-17
RU2162463C2 (ru) 2001-01-27
ATE183503T1 (de) 1999-09-15
HU9401060D0 (en) 1994-07-28
KR100317755B1 (ko) 2002-08-09
YU20194A (sh) 1997-09-30
DE69420068D1 (de) 1999-09-23
CO4230092A1 (es) 1995-10-19
BR9401482A (pt) 1994-10-18
NO941361L (no) 1994-10-17
EP0620215A1 (en) 1994-10-19
JPH0725850A (ja) 1995-01-27
TW268942B (cs) 1996-01-21
GR3031783T3 (en) 2000-02-29
FI941767L (fi) 1994-10-17
CZ89394A3 (en) 1994-12-15
US5684034A (en) 1997-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289750B6 (cs) Derivát 1H-indol-3-acetamidu, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a jeho pouľití
RU2127725C1 (ru) Гидразиды 1н-индол-3-уксусной кислоты как ингибиторы spla2
US5733923A (en) 1H-indole-3-glyoxylamide sPLA2 inhibitors
US5641800A (en) 1H-indole-1-functional sPLA2 inhibitors
US6252084B1 (en) 1H-indole-3-acetamide sPLA2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20030414