JP2002530268A - sPLA2阻害作用を有するピロロ[1,2−a]ピラジン誘導体 - Google Patents
sPLA2阻害作用を有するピロロ[1,2−a]ピラジン誘導体Info
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Abstract
Description
ピラジン誘導体に関する。
あり、その際生成されるアラキドン酸を出発物質とする、いわゆるアラキドン酸
カスケードを支配する律速酵素であると考えられている。さらにリン脂質の加水
分解の際、副生してくるリゾリン脂質は、循環器系疾患の重要なメディエーター
として知られている。従って、アラキドン酸カスケードやリゾリン脂質の過度の
働きを平常化するには、sPLA2媒介性脂肪酸(例えば、アラキドン酸)遊離
を阻害する化合物、即ちsPLA2の活性またはその産生を阻害する化合物の開
発が重要となる。このような化合物は敗血症性ショック、成人の呼吸困難症候群
、膵臓炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、動脈硬化
、脳卒中、脳梗塞、炎症性大腸炎、乾癬、心不全、心筋梗塞等のようなsPLA 2 の過剰生成によって誘発および/または持続する状態の一般的治療において有
用である。sPLA2の病態への関与はきわめて多岐にわたると考られ、しかも
その作用は強力である。 sPLA2阻害剤としては、インドール誘導体[EP−620214(特開平
7−010838)、EP−620215(特開平7−025850)、EP−
675110(特開平7−285933)、WO96/03376、およびWO
99/00360]、インデン誘導体(WO96/03120)、インドリジン
誘導体(WO96/03383)、ナフタレン誘導体(WO97/21664、
およびWO97/21716)、三環系誘導体(WO98/18464)、ピラ
ゾール誘導体(WO98/24437)、フェニルアセトアミド誘導体(WO9
8/24756)、フェニルグリオキシルアミド誘導体(WO98/24794
)、ピロール誘導体(WO98/25609)が知られている。
候群、膵臓炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、動脈
硬化、脳卒中、脳梗塞、炎症性大腸炎、乾癬、心不全、心筋梗塞の治療剤として
有用なピロロ[1,2−a]ピラジン誘導体を提供する。
ケニル、C6−C20アルキニル、炭素環基、または複素環基、(b)1または
それ以上、それぞれ独立して、非妨害性置換基から選択される基によって置換さ
れた(a)で示した基、もしくは(c)−(L1)−R6(式中、L1は水素原子
、窒素原子、炭素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される1〜18原子
の2価の連結基であり、R6は(a)または(b)から選択される基)から選択
される基; R2は、水素原子または非水素原子を1〜4原子含む基; R3は、−(L2)−(酸性基)(式中、L2は酸性基との連結基を示し、酸性基
との連結基の長さは1〜5である); R4およびR5は、それぞれ独立して水素原子、非妨害性置換基、炭素環基、非妨
害性置換基で置換された炭素環基、複素環基、または非妨害性置換基で置換され
た複素環基; RAは式:
CO−から選択される2価の基から選択される2価の連結基;R27およびR28は
それぞれ独立して、水素原子、C1−C3アルキル、またはハロゲン;Xおよび
Yはそれぞれ独立して酸素原子または硫黄原子;Zは−NH2または−NHNH2 )で表わされる基]で示される化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、に関する。
が、以下に示す一般式(Ia)、(Ib)、または(Ic):
基のいずれかであり、R36はそれぞれ独立して水素原子、C1−C8アルキル、
C1−C8ハロアルキル、またはC1−C8アルキルオキシ)のいずれかである
化合物である。さらに好ましいR1の連結基−(L1)−としては、炭素数1また
は2のアルキレン鎖、すなわち、−(CH2)−または−(CH2CH2)−が挙
げられる。
:
アルキルオキシ、C1−C10アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、およ
びC1−C10ハロアルキルから独立に選択される基、αは酸素原子または硫黄
原子、L5は−(CH2)v−、−C=C−、−C≡C−、−O−、または−S−
、vは0〜2の整数、βは−CH2−または−(CH2)2−、γは酸素原子また
は硫黄原子、bは0〜3の整数、dは0〜4の整数、f、p、およびwはそれぞ
れ独立して0〜5の整数、gは0〜2の整数、rは0〜7の整数、uは0〜4の
整数)で表わされる基、または(e)C1−C6アルキル、C1−C6アルキル
オキシ、C1−C6ハロアルキルオキシ、C1−C6ハロアルキル、アリール、
およびハロゲンからなる群から選択される1もしくは2以上の置換基で置換され
た(d)の構成要素)から選択される基; R8は、C1−C3アルキル、C1−C3アルケニル、C3−C4シクロアルキ
ル、C3−C4シクロアルケニル、C1−C2ハロアルキル、C1−C3アルキ
ルオキシ、またはC1−C3アルキルチオ; R9は、−(L3)−R15(式中、L3は式:
R17はそれぞれ独立して水素原子、C1−C10アルキル、アリール、アラルキ
ル、アルキルオキシ、ハロアルキル、カルボキシ、またはハロゲン、R24は水素
原子またはC1−C6アルキル)、R15は、式:
独立して水素原子またはC1−C10アルキル、tは1〜8の整数); R10およびR11は、それぞれ独立して水素原子、または水素原子、C1−C8ア
ルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C7−C12アラルキ
ル、C7−C12アルカリル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロア
ルケニル、フェニル、トリル、キシリル、ビフェニル、C1−C8アルキルオキ
シ、C2−C8アルケニルオキシ、C2−C8アルキニルオキシ、C2−C12
アルキルオキシアルキル、C2−C12アルキルオキシアルキルオキシ、C2−
C12アルキルカルボニル、C2−C12アルキルカルボニルアミノ、C2−C
12アルキルオキシアミノ、C2−C12アルキルオキシアミノカルボニル、C
1−C12アルキルアミノ、C1−C6アルキルチオ、C2−C12アルキルチ
オカルボニル、C1−C8アルキルスルフィニル、C1−C8アルキルスルホニ
ル、C2−C8ハロアルキルオキシ、C1−C8ハロアルキルスルホニル、C2
−C8ハロアルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、−C(O)O(C1−C
8アルキル)、−(CH2)z−O−(C1−C8アルキル)、ベンジルオキシ
、アリールオキシ、アリールチオ、−(CONHSO2R25)、−CHO、アミ
ノ、アミジノ、ハロゲン、カルバミル、カルボキシ、カルバルコキシ、−(CH 2 )z−COOH、シアノ、シアノグアニジル、グアニジノ、ヒドラジド(hydra
zide)、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、ヒドロキシ、ヒドロキシアミ
ノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−SO3H、チオアセタール、チオカルボニル
、もしくはカルボニルから選択される非妨害性置換基、R25はC1−C6アルキ
ルまたはアリール、zは1〜8の整数; RBは式:
ッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物が挙げら
れる。 b、d、f、p、r、u、および/またはwが2以上の場合、複数個のR13お
よび複数個のR14はそれぞれ異なっていてもよい。R13がナフチル基の置換基で
ある場合は、当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。
以下の式:
記と同意義;L6は単結合、−CH2−、―C=C−、−C≡C−、−O−、また
は−S−)で表わされる化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許
容される塩、またはそれらの溶媒和物、に関する。 b、d、f、p、r、u、および/またはwが2以上の場合、複数個のR13お
よび複数個のR14はそれぞれ異なっていてもよい。R13がナフチル基の置換基で
ある場合は、当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。
よびR8が、C1−C3アルキルまたはC3−C4アルキルである化合物、その
プロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物
、に関する。 さらに好ましくは、本発明は、一般式(I)および(II)のそれぞれL2お
よびL3が、−OCH2−である好ましい化合物、そのプロドラッグ、もしくはそ
れらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、に関する。
γは前記と同意義; R21はC1−C3アルキルまたはC3−C4シクロアルキル; L4は、−O−CH2−、−S−CH2−、−N(R24)−CH2−、−CH2−C
H2−、−O−CH(CH3)−、または−O−CH((CH2)2Ph)−(式中
、R24は水素原子またはC1−C6アルキル、Phはフェニル); R22は、−COOH、−SO3H、またはP(O)(OH)2; R23は水素原子、C1−C6アルキル、C7−C12アラルキル、C1−C6ア
ルキルオキシ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6ヒドロキシアルキル、C2
−C6ハロアルキルオキシ、ハロゲン、カルボキシ、C1−C6アルキルオキシ
カルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、炭素環基、または複素環基; RBは前記と同意義]で示される化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの
製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、に関する。 b、d、f、p、r、u、および/またはwが2以上の場合、複数個のR13お
よび複数個のR14はそれぞれ異なっていてもよい。R13がナフチル基の置換基で
ある場合は、当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。
示される化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、ま
たはそれらの溶媒和物、に関する。
る化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそ
れらの溶媒和物、に関する。 さらに好ましくは、本発明は、一般式(I)、(II)、(III)、および
(IV)において、RAおよびRBが−COCONH2である化合物、そのプロド
ラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、に関
する。 さらに好ましくは、本発明は、一般式(I)、(II)、(III)、および
(IV)において、RAおよびRBが−CH2CONH2である化合物、そのプロド
ラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、に関
する。 さらに好ましくは、本発明は、一般式(I)、(II)、(III)、および
(IV)において、RAおよびRBが−CH2CONHNH2である化合物、そのプ
ロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、
に関する。 さらに好ましくは、本発明は、一般式(I)、(II)、(III)、および
(IV)で表わされる化合物が、エステル型のプロドラッグである化合物、に関
する。
る特定のsPLA2阻害作用を有する化合物、すなわち、[6-ベンジル-7-エチル-
8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [6-シクロヘキシルメチル-7-エチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-
イル]オキシ酢酸、 [7-エチル-6-(3-メトキシベンジル)-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-
イル]オキシ酢酸、 [6-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イルメチル)-7-エチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-
a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [6-ベンジル-7-エチル-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル
]オキシ酢酸、 [7-エチル-6-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピ
ラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [6-(2-ビフェニルメチル)-7-エチル-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピ
ラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [6-シクロペンチルメチル-7-エチル-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピ
ラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [6-(2-ベンジル)ベンジル-7-エチル-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピ
ラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [7-エチル-6-(2-(4-フルオロフェニル)ベンジル)-3-メチル-8-オキサモイルピロ
ロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [7-エチル-6-(3-フルオロベンジル)-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピ
ラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [6-ベンジル-7-エチル-3-イソプロピル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-
1-イル]オキシ酢酸、 [6-ベンジル-3,7-ジエチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキ
シ酢酸、 [6-ベンジル-7-エチル-8-オキサモイル-3-フェニルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イ
ル]オキシ酢酸、 [6-ベンジル-7-エチル-3-イソブチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-
イル]オキシ酢酸、 [3,6-ジベンジル-7-エチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキ
シ酢酸、 [7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-(2-チエニル)ベンジル)ピロロ[1,2-a
]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-フェニルエチニルベンジル)ピロロ[1
,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-フェニルオキシベンジル) ピロロ[1,
2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-(3-チエニル)ベンジル)ピロロ[1,2-a
]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [7-エチル-3-メチル-6-(2-(5-メチルチオフェン-2-イル)ベンジル)-8-オキサモ
イルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [7-エチル-6-(2-(4-メトキシフェニル)ベンジル)-3-メチル-8-オキサモイルピロ
ロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [7-エチル-3-メチル-6-(2-(4-メチルフェニル)ベンジル)-8-オキサモイルピロロ
[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-(2-フェニルエチル)ベンジル)ピロロ
[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [6-ベンジル-7-シクロプロピル-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジ
ン-1-イル]オキシ酢酸、 [7-シクロプロピル-6-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1
,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [6-ベンジル-3-シクロヘキシル-7-エチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジ
ン-1-イル]オキシ酢酸、 [6-(2-ビフェニルメチル)-3-シクロヘキシル-7-エチル-8-オキサモイルピロロ[1
,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [6-ベンジル-3,7-ジメチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキ
シ酢酸、 [7-エチル-3-メチル-6-(5-メチルチオフェン-2-イルメチル)-8-オキサモイルピ
ロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [6-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル)-7-エチル-3-メチル-8-オキサモイルピ
ロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、 ナトリウム [7-エチル-6-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-8-オキサモイルピロ
ロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、 ナトリウム [7-エチル-6-(2-(4-フルオロフェニル)ベンジル)-3-メチル-8-オキ
サモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、 ナトリウム [7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-(2-チエニル)ベンジル)
ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、 ナトリウム [7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-(3-チエニル)ベンジル)
ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、から選択されるピロロ[1
,2−a]ピラジン化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物
、に関する。
エチル-6-(2-(4-フルオロフェニル)ベンジル)-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[
1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、 エチル [7-エチル-6-(2-(4-フルオロフェニル)ベンジル)-3-メチル-8-オキサモ
イルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、 モルホリニルエチル [7-エチル-6-(2-(4-フルオロフェニル)ベンジル)-3-メチル
-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、 ナトリウム [7-エチル-6-(2-(4-フルオロフェニル)ベンジル)-3-メチル-8-オキ
サモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、 メチル [7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-(2-チエニル)ベンジル)ピロ
ロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、 エチル [7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-(2-チエニル)ベンジル)ピロ
ロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、 モルホリニルエチル [7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-(2-チエニル)ベ
ンジル)ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、 ナトリウム [7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-(2-チエニル)ベンジル)
ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテートが挙げられる。
ずれかで表わされる化合物、上記に示した化合物、下記の表14〜25で表わさ
れた化合物、または下記の実施例に示されたいずれかの化合物を有効成分として
含有する医薬組成物に関する。 本発明は、先の段落に記載された医薬組成物がsPLA2阻害剤である医薬組
成物に関する。 本発明は、先の段落に記載された医薬組成物が炎症性疾患の治療または予防剤
である医薬組成物に関する。
とsPLA2を接触させることからなるsPLA2の関与する脂肪酸遊離を阻害す
る方法に関する 本発明は、ピロロ[1,2−a]ピラジン化合物の治療上効果を示す量を人を
含む哺乳動物に投与することからなる、炎症性疾患による影響を緩和するための
哺乳動物を治療する方法に関する。 さらに本発明は、上記の一般式(I)、(II)、(III)、および(IV
)のいずれかで表わされる、上記に示される、下記の表14〜25で表わされる
、もしくは下記の実施例に示されるいずれかのピロロ[1,2−a]ピラジン化
合物、または該化合物の有効量を含む医薬組成物の炎症性疾患の治療のための使
用に関する。 本発明は、上記段落で示されたピロロ[1,2−a]ピラジン化合物の有効量
を含む化合物または医薬組成物のsPLA2による脂肪酸遊離を阻害するための
阻害剤としての使用に関する。 さらに本発明は、本明細書において実施例として前記に示されているピロロ[
1,2−a]ピラジンsPLA2阻害剤に関する。
なる用語は、指定した数の範囲の炭素原子数を有する、直鎖または分枝鎖の1価
の炭化水素基を意味する。例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピ
ル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチ
ル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デカニル、
n−ウンデカニル、n−ドデカニル、n−トリデカニル、n−テトラデカニル、
n−ペンタデカニル、n−ヘキサデカニル、n−ヘプタデカニル、n−オクタデ
カニル、n−ノナデカニル、n−イコサニル等が挙げられる。
」なる用語は、指定した数の範囲の炭素原子数および1個もしくは2個以上の二
重結合を有する、直鎖または分枝鎖の1価の炭化水素基を意味する。例えば、ビ
ニル、アリル、プロペニル、クロトニル、イソペンテニル、種々のブテニル異性
体等が挙げられる。 本明細書中、「アルキニル」とは、指定した数の範囲の炭素原子数および1個
もしくは2個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の1価の炭化水素基を
意味する。二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、プロピニル、6−
ヘプチニル、7−オクチニル、8−ノニニル等が挙げられる。
は置換されていない、環を形成している原子が水素原子以外は炭素原子のみであ
る5〜14員環、好ましくは、5〜10員環、さらに好ましくは5〜7員環の有
機骨格から誘導される基を意味する。上記の炭素環が2〜3個連続しているもの
も包含する。代表的な炭素環基としては、(f)シクロアルキル(例えば、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
、およびシクロオクチル)、シクロアルケニル(シクロブチレニル、シクロペン
テニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオプテニル)、フ
ェニル、スピロ[5,5]ウンデカニル、ナフチル、ノルボルニル、ビシクロヘ
プタジエニル、トリル、キシリル、インデニル、スチルベニル、テルフェニリル
、ジフェニルエチレニル、フェニルシクロヘキセニル、アセナフチル、アントリ
ル、ビフェニリル、ビベンジリル、および式:
げられる。 スピロ[5,5]ウンデカニルなる用語は、以下の式で示される基をいう。
しい。
飽和であり、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から選択される1〜3の
ヘテロ原子を含む5〜14の環原子を有する、置換されたまたは置換されていな
い複素環骨格から誘導される基を意味する。例えば、ピリジル、ピロリル、ピロ
リジニル、ピペリジニル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、
ピラゾリル、イミダゾリル、フェニルイミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサ
ゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、カルバゾリ
ル、ノルハルマニル、アザインドリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジ
ベンゾチオフェニル、インダゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、ベン
ゾトリアゾリル、アントラニリル、1,2−ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオ
キサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、プリジニル、ジピリジニル、フェニ
ルピリジニル、ベンジルピリジニル、ピリミジニル、フェニルピリミジニル、ピ
ラジニル、1,3,5−トリアジニル、キノリル、フタラジニル、キナゾリニル
、キノキサリニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、テトラヒ
ドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサカニル、1,3−ジオキソラニル
、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、テトラヒドロチオフェニル、
ペンタメチレンスルファジル、1,3−ジチアニル、1,4−ジチアニル、1,
4−チオキサニル、アゼチジニル、ヘキサメチレンイミニウム、ヘプタメチレン
イミニウム、ピペラジニル等が挙げられる。 R4およびR5における複素環基としては、チエニル等が好ましい。
C1−C10アルキルオキシ、C1−C10アルキルチオ、アリール、ヘテロア
リール、およびC1−C10ハロアルキルから独立に選択される基、αは酸素原
子または硫黄原子、L5は−(CH2)v−、−C=C−、−C≡C−、−O−、
または−S−、vは0〜2の整数、αは酸素原子または硫黄原子、βは−CH2
−または−(CH2)2−、γは酸素原子または硫黄原子、bは0〜3の整数、d
は0〜4の整数、f、pおよびwは0〜5の整数、rは0〜7の整数、uは0〜
4の整数)が好ましい。b、d、f、p、r、u、および/またはwが2以上の
場合、複数個のR13および複数個のR14はそれぞれ異なっていてもよい。R13が
ナフチル基の置換基である場合は、当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る
。さらに好ましくは、(h)式:
=C−、−C≡C−、−O−、または−S−、yは0または1)が挙げられる。
R13がナフチル基の置換基である場合は、当該ナフチル基上の任意の位置で置換
し得る。
た数字は環上の置換位置を示す。
]ピラジン骨格の3位および4位での置換に適当な基および上記の「炭素環基」
および「複素環基」の置換に適当な基を意味する。例えば、C1−C8アルキル
、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C7−C12アラルキル(例
えば、ベンジルおよびフェネチル)、C7−C12アルカリル、C2−C8アル
ケニルオキシ、C2−C8アルキニルオキシ、C3−C8シクロアルキル、C3
−C8シクロアルケニル、フェニル、トリル、キシリル、ビフェニリル、C1−
C8アルキルオキシ、C2−C12アルキルオキシアルキル(例えば、メチルオ
キシメチル、エチルオキシメチル、メチルオキシエチル、およびエチルオキシエ
チル)、C2−C12アルキルオキシアルキルオキシ(例えば、メチルオキシメ
チルオキシ、およびメチルオキシエチルオキシ)、C2−C12アルキルカルボ
ニル(例えば、メチルカルボニルおよびエチルカルボニル)、C2−C12アル
キルカルボニルアミノ(例えば、メチルカルボニルアミノおよびエチルカルボニ
ルアミノ)、C2−C12アルキルオキシアミノ(例えば、メチルオキシアミノ
およびエチルオキシアミノ)、C2−C12アルキルオキシアミノカルボニル(
例えば、メチルオキシアミノカルボニルおよびエチルオキシアミノカルボニル)
、C1−C12アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチ
ルアミノ、およびエチルメチルアミノ)、C1−C6アルキルチオ、C2−C1
2アルキルチオカルボニル(例えば、メチルチオカルボニルおよびエチルチオカ
ルボニル)、C1−C8アルキルスルフィニル(例えば、メチルスルフィニルお
よびエチルスルフィニル)、C1−C8アルキルスルホニル(例えば、メチルス
ルホニルおよびエチルスルホニル)、C2−C8ハロアルキルオキシ(例えば、
2−クロロエチルオキシおよび2−ブロモエチルオキシ)、C1−C8ハロアル
キルスルホニル(例えば、クロロメチルスルホニルおよびブロモメチルスルホニ
ル)、C2−C8ハロアルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル(例えば、ヒド
ロキシメチルおよびヒドロキシエチル)、−C(O)O(C1−C8アルキル)
(例えば、メチルオキシカルボニルおよびエチルオキシカルボニル)、−(CH 2 )z−O−(C1−C8アルキル)、ベンジルオキシ、アリールオキシ(例え
ば、フェニルオキシ)、アリールチオ(例えば、フェニルチオ)、−(CONH
SO2R25)、−CHO、アミノ、アミジノ、ハロゲン、カルバミル、カルボキ
シル、カルバルキルオキシ、−(CH2)z−COOH(例えば、カルボキシメ
チル、カルボキシエチル、およびカルボキシプロピル)、シアノ、シアノグアニ
ジノ、グアニジノ、ヒドラジド、ヒドラジノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、
ニトロ、ホスホノ、−SO3H、チオアセタール、チオカルボニル、カルボニル
、炭素環基、複素環基等が挙げられる(zは1〜8の整数、R25はC1−C6ア
ルキルまたはアリール)。これらは、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル
オキシ、C2−C6ハロアルキルオキシ、C1−C6ハロアルキル、およびハロ
ゲンからなる群から選択される1もしくは2以上の置換基で置換されていてもよ
い。
C1−C6アルキルオキシ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6ハロアルキル
が好ましい。さらに好ましくは、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ア
ルキルオキシ、C1−C3アルキルチオ、C1−C3ハロアルキルが挙げられる
。 R4、R5、R10、およびR11における「非妨害性置換基」としては、(i)C
1−C6アルキル、アラルキル、C1−C6アルキルオキシ、C1−C6アルキ
ルチオ、C1−C6ヒドロキシアルキル、C2−C6ハロアルキルオキシ、ハロ
ゲン、カルボキシ、C1−C6アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、ア
リールチオ、炭素環基、または複素環基が好ましい。さらに好ましくは、(j)
C1−C6アルキル、アラルキル、カルボキシ、C1−C6ヒドロキシアルキル
、フェニル、またはC1−C6アルキルオキシカルボニルが挙げられる。
る、環状の1価の炭化水素基を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙
げられる。 本明細書中、「シクロアルケニル」とは、指定した数の範囲の炭素原子数およ
び1個もしくは2個以上の二重結合を有する、環状の1価の炭化水素基を意味す
る。例えば、1−シクロプロペニル、2−シクロプロペニル、1−シクロブテニ
ル、2−シクロブテニル等が挙げられる。 本明細書中、「アルキルオキシ」としては、例えば、メチルオキシ、エチルオ
キシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、n−ブチルオキシ、n−ペン
チルオキシ、n−ヘキシルオキシ等が挙げられる。 本明細書中、「アルキルチオ」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、
n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、n−ペンチルチオ、n
−ヘキシルチオ等が挙げられる。
して定義する)を介してピロロ[1,2−a]ピラジン骨格に結合している時、
水素結合を可能にするプロトン供与体として働く有機基を意味する。例えば、(
k)式:
独立して水素原子またはC1−C10アルキル)で表わされる基が挙げられる。
好ましくは、(l)−COOH、−SO3H、またはP(O)(OH)2が挙げら
れる。さらに好ましくは、(m)−COOHが挙げられる。 本明細書中、「酸性基との連結基」とは、−(L2)−なる記号で表わされる
2価連結基を意味し、通常の関係ではピロロ[1,2−a]ピラジン骨格の1位
と「酸性基」を連結する役目をする。例えば、(n)式:
R17はそれぞれ独立して水素原子、C1−C10アルキル、アリール、アラルキ
ル、カルボキシ、またはハロゲン)で表わされる基が挙げられる。好ましくは、
(o)−O−CH2−、−S−CH2−、−N(R24)−CH2−、−CH2−CH 2 −、−O−CH(CH3)−、または−O−CH((CH2)2Ph)−(式中、
R24は水素原子またはC1−C6アルキル、Phはフェニル)が挙げられる。さ
らに好ましくは、(p)−O−CH2−または−S−CH2−が挙げられる。 本明細書中、「酸性基との連結基の長さ」なる用語は、ピロロ[1,2−a]
ピラジン骨格の1位と「酸性基」をつなぐ連結基−(L2)−の最短の鎖の原子
の数(水素原子を除く)を意味する。−(L2)−に炭素環がある場合、算出し
た炭素環の直径とほぼ等しい数の原子として計数する。従って、酸性基との連結
基におけるベンゼン環およびシクロヘキサン環は、−(L2)−の長さを2原子
として計数する。好ましい長さは、2〜3である。
換された前記「アルキル」を意味する。例えば、クロロメチル、トリフルオロメ
チル、2−クロロメチル、2−ブロモメチル等が挙げられる。 本明細書中、「ヒドロキシアルキル」とは、任意の位置で前記「ヒドロキシ」
により置換された前記「アルキル」を意味する。例えば、ヒドロキシメチル、2
−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル等が挙げられる。ヒドロキシメチ
ルが好ましい。 本明細書中、「ハロアルキルオキシ」の「ハロアルキル」は前記と同義である
。例えば、2−クロロエチルオキシ、2,2,2−トリフルオロエチルオキシ、
2−クロロエチルオキシ等が挙げられる。 本明細書中、「アリール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を意
味する。例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、アントリル等が挙げ
られる。特に、フェニル、1−ナフチルが好ましい。 本明細書中、「アラルキル」とは、前記「アルキル」に前記「アリ−ル」が置
換したもので、これらは置換可能な全ての位置で結合しうる。例えば、ベンジル
、フェネチル、フェニルプロピル(例えば、3−フェニルプロピル)、ナフチル
メチル(例えば、1−ナフチルメチル)等が挙げられる。 本明細書中、「非水素原子を1〜4原子含む基」とは、ピロロ[1,2−a]
ピラジン骨格の7位の置換基を形成する比較的小さな基であり、非水素原子単独
または非水素原子および非水素原子の非置換結合価を満足させるために要求され
る水素原子からなる基をいう。例えば、(i)−CF3、−Cl、−Br、−N
O2、−CN、−SO3のような4つより多い非水素原子を含まない水素原子の存
在しない基、および(ii)−CH3、−C2H5、−CH=CH2、−CH(CH 3 )2、シクロプロピルのような4つより少ない非水素原子を含む水素原子を有す
る基が挙げられる。 本明細書中、「アルキルオキシカルボニル」としては、例えば、メチルオキシ
カルボニル、エチルオキシカルボニル、n−プロプルオキシカルボニル等が挙げ
られる。
の群を(A)〜(W)で示す。(f)〜(m)は前記と同意義。 R1においては、(A):−(L1)−R6、(B):−(CH2)1-2−(f)
、(C):−(CH2)1-2−(g)、(D):−(CH2)1-2−(h)が好まし
い。 R2においては、(E):水素原子、ハロゲン、C1−C3アルキル、C3−
C4シクロアルキル、またはC1−C3アルキルオキシ、(F):C1−C3ア
ルキルまたはC3−C4シクロアルキルが好ましい。 RAにおいては、(G):−C(=O)−C(=O)−NH2、−CH2C(=
O)−NH2、または−CH2C(=O)−NHNH2、(H):−C(=O)−
C(=O)−NH2が好ましい。 R3においては、(I):−(n)−(k)、(J):−(n)−(l)、(
K):−(n)−(m)、(L):−(o)−(k)、(M):−(o)−(l
)、(N):−(o)−(m)、(O):−(p)−(k)、(P):−(p)
−(l)、(Q):−(p)−(m)が好ましい。 R4においては、(R):水素原子または非妨害性置換基、(S):水素原子
または(i)、(T):水素原子または(j)が好ましい。 R5においては、(U):水素原子または(i)、(V):水素原子または(
j)、(W):水素原子が好ましい。 一般式(I)で示される化合物の好ましい一群を以下に示す。すなわち、(R 1 ,R2,RA,R4,R5)=(A,E,G,R,U),(A,E,G,R,V)
,(A,E,G,R,W),(A,E,G,S,U),(A,E,G,S,V)
,(A,E,G,S,W),(A,E,G,T,U),(A,E,G,T,V)
,(A,E,G,T,W),(A,E,H,R,U),(A,E,H,R,V)
,(A,E,H,R,W),(A,E,H,S,U),(A,E,H,S,V)
,(A,E,H,S,W),(A,E,H,T,U),(A,E,H,T,V)
,(A,E,H,T,W),(A,F,G,R,U),(A,F,G,R,V)
,(A,F,G,R,W),(A,F,G,S,U),(A,F,G,S,V)
,(A,F,G,S,W),(A,F,G,T,U),(A,F,G,T,V)
,(A,F,G,T,W),(A,F,H,R,U),(A,F,H,R,V)
,(A,F,H,R,W),(A,F,H,S,U),(A,F,H,S,V)
,(A,F,H,S,W),(A,F,H,T,U),(A,F,H,T,V)
,(A,F,H,T,W),(B,E,G,R,U),(B,E,G,R,V)
,(B,E,G,R,W),(B,E,G,S,U),(B,E,G,S,V)
,(B,E,G,S,W),(B,E,G,T,U),(B,E,G,T,V)
,(B,E,G,T,W),(B,E,H,R,U),(B,E,H,R,V)
,(B,E,H,R,W),(B,E,H,S,U),(B,E,H,S,V)
,(B,E,H,S,W),(B,E,H,T,U),(B,E,H,T,V)
,(B,E,H,T,W),(B,F,G,R,U),(B,F,G,R,V)
,(B,F,G,R,W),(B,F,G,S,U),(B,F,G,S,V)
,(B,F,G,S,W),(B,F,G,T,U),(B,F,G,T,V)
,(B,F,G,T,W),(B,F,H,R,U),(B,F,H,R,V)
,(B,F,H,R,W),(B,F,H,S,U),(B,F,H,S,V)
,(B,F,H,S,W),(B,F,H,T,U),(B,F,H,T,V)
,(B,F,H,T,W),(C,E,G,R,U),(C,E,G,R,V)
,(C,E,G,R,W),(C,E,G,S,U),(C,E,G,S,V)
,(C,E,G,S,W),(C,E,G,T,U),(C,E,G,T,V)
,(C,E,G,T,W),(C,E,H,R,U),(C,E,H,R,V)
,(C,E,H,R,W),(C,E,H,S,U),(C,E,H,S,V)
,(C,E,H,S,W),(C,E,H,T,U),(C,E,H,T,V)
,(C,E,H,T,W),(C,F,G,R,U),(C,F,G,R,V)
,(C,F,G,R,W),(C,F,G,S,U),(C,F,G,S,V)
,(C,F,G,S,W),(C,F,G,T,U),(C,F,G,T,V)
,(C,F,G,T,W),(C,F,H,R,U),(C,F,H,R,V)
,(C,F,H,R,W),(C,F,H,S,U),(C,F,H,S,V)
,(C,F,H,S,W),(C,F,H,T,U),(C,F,H,T,V)
,(C,F,H,T,W),(D,E,G,R,U),(D,E,G,R,V)
,(D,E,G,R,W),(D,E,G,S,U),(D,E,G,S,V)
,(D,E,G,S,W),(D,E,G,T,U),(D,E,G,T,V)
,(D,E,G,T,W),(D,E,H,R,U),(D,E,H,R,V)
,(D,E,H,R,W),(D,E,H,S,U),(D,E,H,S,V)
,(D,E,H,S,W),(D,E,H,T,U),(D,E,H,T,V)
,(D,E,H,T,W),(D,F,G,R,U),(D,F,G,R,V)
,(D,F,G,R,W),(D,F,G,S,U),(D,F,G,S,V)
,(D,F,G,S,W),(D,F,G,T,U),(D,F,G,T,V)
,(D,F,G,T,W),(D,F,H,R,U),(D,F,H,R,V)
,(D,F,H,R,W),(D,F,H,S,U),(D,F,H,S,V)
,(D,F,H,S,W),(D,F,H,T,U),(D,F,H,T,V)
,(D,F,H,T,W)であり、それぞれに対し、R3が(I)〜(Q)のい
ずれかである化合物が挙げられる。
人呼吸窮迫症候群、膵臓炎、トラウマにより引き起こされるショック、気管支喘
息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、慢性関節リウマチ、動脈硬化症、脳内出
血、脳梗塞、心不全(cardiac failure)、心筋梗塞症、乾癬、嚢胞性繊維症、
脳卒中、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、変形
性関節症、痛風、脊髄炎(spondylarthropathris)、強直性脊椎炎、ロイター症
候群(Reiter's syndrome)、乾癬関節症、脊椎炎(enterapathric spondylitis
)、年少者関節症(Juvenile arthropathy)または年少者強直性脊椎炎(juveni
le ankylosing spondylitis)、反応性関節症(Reactive arthropathy)、感染
性関節炎または感染後の関節炎、淋菌性関節炎、結核性関節症、ウイルス性関節
炎、菌による関節炎(fungal arthritis)、梅毒性関節炎、ライム病、「脈管炎
症候群」により引き起こされる関節炎、結節性多発動脈炎、過敏症脈管炎(hype
rsensitivity vasculitis)、Luegenec肉芽腫症(Luegenec's granulomatosis)
、多発性筋痛リウマチ(polymyalgin rheumatica)、関節細胞リウマチ(joint
cell arteritis)、カルシウム結晶沈殿関節症(calcium crystal deposition a
rthropathris)、偽通風、非関節性リウマチ(non-articular rheumatism)、滑
液嚢炎、腱滑膜炎(tenosynomitis)、上顆炎(テニス肘)、手根管症候群、繰
り返し使用による障害(タイピング)(repetitive use injury (typing))、関
節炎の混合形態(miscellaneous forms of arthritis)、神経障害性関節症疾患
(neuropathic joint disease (charco and joint))、出血性関節症、血管性紫
斑病、肥厚性骨関節症、多中心性網組織球症、特定の疾患により引き起こされる
関節炎(arthritis associated with certain diseases)、surcoilosis、血色
素沈着症、鎌状赤血球病および他のヘモグロビン異常症、高リポ蛋白血症、低γ
-グロブリン血症、上皮小体機能亢進症、末端肥大症、家族性地中海熱、Behat病
(Behat's Disease)、全身性自己免疫疾患紅はん性(systemic lupus erythrem
atosis)、もしくは再発性多発性軟骨炎のような疾患または脂肪酸の遊離を仲介
するsPLA2を阻害するのにまたはそれによってアラキドン酸カスケードおよ
びその有害な生成物を阻害もしくは予防するのに十分な量の一般式(I)で表わ
される化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与することが必要とされる関連疾
患をいう。 本明細書中、「哺乳動物」はヒトを包含する。 本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包
含する。
合成することができる。 (方法A)
、R27、およびR28はC1−C3アルキル;Halはハロゲン;Metはアルカ
リ金属を示す)
Soc. Perkin Trans. 1, 1990, 311-314(この内容は本明細書の一部を構成する
)に記載の方法に従って行うことができる。 (第2工程) 本工程は、1位のケトンをアルキルオキシ基に変換する工程である。化合物(
VII)にオキシ塩化リン、フェニルホスホニック ジクロリド等のハロゲン化
剤を加え、1〜8時間、好ましくは、3〜5時間加熱還流する。得られた化合物
を、アルコール溶媒中(例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール)
、C1−C3アルコールのアルカリ金属化合物(例えば、ナトリウムメトキシド
、ナトリウムエトキシド)およびp−トルエンスルフィン酸ナトリウム等を加え
、70℃〜120℃、好ましくは、80〜100℃で5〜36時間、好ましくは
12〜24時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物(VIII)
を得ることができる。
り、フリーデル−クラフト反応を用いることにより行うことができる。化合物(
VIII)を1,2−ジクロロエタン、塩化メチレン等の溶媒に溶解し、−78
℃〜10℃、好ましくは−20℃〜氷冷下で、R6COHalおよびルイス酸(
例えば、AlCl3、SbF5、BF3等)をゆっくり加え、−10℃〜10℃、
好ましくは0℃〜10℃で5〜30分、好ましくは10〜20分間攪拌する。ま
た、この反応は、溶媒を用いずに、化合物(VIII)をR6COHalに溶解
した後、上記と同様に行うことができる。通常の後処理を行うことにより、化合
物(IX)を得ることができる(J. Med. Chem., 39, 3636-58(1996)参照。なお
、この内容は本明細書の一部を構成する)。 (第4工程) 本工程は、ピロロ[1,2−a]ピラジンの6位のカルボニル基を還元、メチ
レンに変換する工程である。ルイス酸(例えば、AlCl3等)を塩化メチレン
、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、−20℃〜10℃、好ましくは氷冷下
にて、ボロン−t−ブチルアミンコンプレックス、水素化ホウ素ナトリウム等の
還元剤を加え、5〜30分、好ましくは、10〜20分間攪拌する。この反応液
中に、−20℃〜10℃、好ましくは氷冷下にて、塩化メチレン、テトラヒドロ
フラン等に溶解した化合物(IX)を加え、好ましくは20〜30分攪拌し、さ
らに15℃〜40℃、好ましくは20〜30℃にて1〜5時間、好ましくは2〜
3時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物(X)を得ることがで
きる(J. Med. Chem., 39, 3636-58(1996)参照。なお、この内容は本明細書の一
部を構成する)。
X)に濃塩酸等の酸を加え、80〜150℃、好ましくは、100℃〜120℃
にて1〜5時間、好ましくは、2〜3時間攪拌する。通常の後処理を行うことに
より、化合物(XI)を得ることができる。 (第6工程) 本工程は、1位のケトンをハロゲンに変換する工程である。化合物(XI)に
オキシ塩化リン、フェニルホスホニック ジクロリド等のハロゲン化剤を加え、
1〜8時間、好ましくは、3〜5時間加熱還流する。通常の後処理を行うことに
より、化合物(XII)を得ることができる。 (第7工程) 本工程は、1位のハロゲンを(−L4−R22)に変換する工程である。R22−
L4−Hとナトリウム等のアルカリ金属化合物の懸濁液に、化合物(XII)お
よびp−トルエンスルフィン酸ナトリウム等を加え、70℃〜120℃、好まし
くは、80〜100℃で5〜36時間、好ましくは12〜24時間攪拌する。通
常の後処理を行うことにより、化合物(XIII)を得ることができる。 (第8工程) 本工程は、8位に置換基を導入する工程である。化合物(XIII)を1,2
−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、Hal−C(=X)
−C(=X)−Hal(例えば、塩化オキサリル)およびN−メチルモルホリン
、トリエチルアミン等の塩基を加え、30℃〜70℃、好ましくは、40〜60
℃で1〜10時間、好ましくは、3〜6時間攪拌する。反応液を冷アンモニア水
にそそぎ、5〜30分、好ましくは、10〜20分攪拌する。通常の後処理を行
うことにより、化合物(XV)を得ることができる。
義、R5は水素)
84(1952)(この内容は本明細書の一部を構成する)に記載の方法に従って行うこ
とができる。 (第2工程) 本工程は、方法A−第2工程と同様に行うことができる。 (第3工程) 本工程は、ピロロ[1,2−a]ピラジン環を構築する工程である。化合物(
XIX)とHal−CH2−C(=O)−R2の混合物を40℃〜90℃、好まし
くは、50〜70℃にて3〜36時間、好ましくは、12〜24時間攪拌し、四
級塩を得る。得られた四級塩を1,2−ジクロロエタン、アセトニトリル等の溶
媒に溶解し、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU
)、トリエチルアミン等の塩基を加え、40℃〜90℃、好ましくは、50〜7
0℃にて3〜36時間、好ましくは、12〜24時間攪拌する。通常の後処理を
行うことにより、化合物(XXI)を得ることができる。 (第4工程) 本工程は、方法A−第3工程と同様に行うことができる。 (第5工程) 本工程は、方法A−第4工程〜第8工程と同様に行うことができる。
ニル)
ある。化合物(XXIII)をテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニ
トリル等の溶媒に溶解し、化合物(XXIV)およびN,N−ジシクロヘキシル
カルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)
カルボジイミド(WSCD)、N,N−ジカルボニルイミダゾール、2−ハロ−
1−メチルピリジニウム アイオダイド、ジ−2−ピリジル カーボネート、1
,1’−オキサリルジイミダゾール等の縮合剤を加え、−20℃〜80℃、好ま
しくは0℃〜40℃で1〜30時間、好ましくは3〜20時間反応させることに
より化合物(XXV)を得る。 (第2工程) 本工程は、水酸基の酸化および閉環反応を行う工程である。 酸化反応としては一般的に用いられる酸化反応により行うことができるが、以
下に示す4種類の酸化反応が特に好ましい。 i)PCC酸化(化合物(XXV)をジクロロメタン等の溶媒に溶解し、ピリ
ジニウム クロロクロメート(PCC)を加え、−20℃〜60℃、好ましくは
0℃〜40℃で1〜30時間、好ましくは3〜20時間反応させることにより目
的の酸化体を得ることができる)(Tetrahedron Lett.,26
47−2650(1975)参照) ii)スワン(Swern)酸化(ジクロロメタンを−78℃に冷却し、溶媒
中に塩化オキサリル、ジメチルスルホシキド、化合物(XXV)を順次加える。
−45℃〜0℃まで昇温し、1〜30時間、好ましくは1〜10時間反応させ、
通常の後処理を行うことにより目的の化合物を得ることができる)(J.Org
.Chem.,43,2480−2482(1978)参照) iii)デス−マーチン(Dess−Martin)酸化(テトラヒドロフラ
ン等の溶媒中、デス−マーチン試薬のジメチルスルホキシド溶液等を反応させる
ことにより行うことができる)(J.Org.Chem.,48,4155−4
156(1983)参照) iv)ハロゲンオキソ酸による酸化(化合物(XXV)を2,2,6,6−テ
トラメチルピペリジン−1−オキシル(TEMPO)類の存在下、文献記載の方
法(J.Org.Chem.,52,2559−2562(1987))に準じ
て、ハロゲンオキソ酸等の酸化剤と反応させることにより目的の化合物を得るこ
とができる。TEMPO類としては2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−
1−オキシル、4−メトキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−
オキシル、4−アセチルアミノ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1
−オキシル、4−ベンゾイルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン
−1−オキシル、4−シアノ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−
オキシル等が用いられる。ハロゲンオキソ酸としては次亜塩素酸ナトリウム、次
亜臭素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウム、高度さらし粉等が用いられる。溶媒
としては酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン等が用いられる) 閉環反応は上記の方法で得られた酸化体をトルエン、酢酸エチル、クロロホル
ム等の溶媒に溶解し、−10〜80℃、好ましくは0℃〜40℃にて1〜30時
間、好ましくは5〜20時間反応させることにより化合物(XXVI)を得るこ
とができる。反応の進行が遅い場合は、適当な酸(p−トルエンスルホン酸等)
を触媒量加えればよい。
タン、酢酸エチル、トルエン等の溶媒に溶解し、鉱酸(HCl、HBr、HI等
)または有機酸(トリフルオロ酢酸、カンファースルホン酸等)を加え、0℃〜
100℃、好ましくは20℃〜100℃にて1〜20時間、好ましくは3〜10
時間反応させることにより化合物(XXVII)を得ることができる。 (第4工程) 本工程は脱水素反応を行う工程である。化合物(XXVII)をデカリン、キ
ノリン、ナフタレン等の溶媒に溶解し、Pd、Pt、Rh、Ni、S、もしくは
Seを加え、100〜350℃で2〜5時間反応させることにより化合物(XV
III)を得ることができる。反応系中にシクロヘキセン、マレイン酸等の水素
受容体を共存させた場合は、反応温度は100〜150℃でよい。
ロメタン−メタノールの混合溶媒、酢酸エチル等に溶解し、−78℃〜0℃、好
ましくは−78℃〜−30℃でオゾンを通す。5分〜1時間後、ジメチルスルフ
ィドまたはトリフェニルホスフィンを加え、0℃〜60℃、好ましくは10℃〜
40℃にて1〜2時間反応させることにより、化合物(XXXI)を得ることが
できる。 (第4工程) 本工程は閉環反応を行う工程である。化合物(XXXI)をエタノール等の溶
媒に溶解し、酢酸アンモニウムを加え、加熱還流し、5分〜1時間反応させるこ
とにより化合物(XVIII)を得ることができる。
ン、トリフレート等の脱離基を有するアリールまたはヘテロアリール、R30はア
リール、ヘテロアリール、置換されたビニル、置換されたアセチレン、アルキル
およびアリールオキシ等が置換したアリールまたはヘテロアリール)
炭素−炭素結合反応の工程であり、Syn. Commun., 11, 513 (1981)(この内容は
本明細書の一部を構成する)、Tetrahedron Lett., 4467(1975)(この内容は本
明細書の一部を構成する)等に記載の方法に従って化合物(XXXII)から化
合物(XXXIII)に変換するものである。 化合物(XXXII)をジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、ベンゼ
ン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、パラジウム触媒(例えば、 Pd(Ph3P)4等)
、塩基(例えば、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、トリエチルアミン、ナトリウ
ムメトキシド等)の存在下、フェニルボロン酸等のB(OH)2(他にB(Et)2等)基を
有する、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘ
テロアリール誘導体と反応させることにより、目的とする化合物(XXXIII
)へと変換することができる。反応温度は、0℃〜100℃、好ましくは20℃
〜80℃、反応時間は、5〜50時間、好ましくは15〜30時間である。置換
基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリール
誘導体が本反応の障害となる置換基を有する場合には、Protective Groups in O
rganic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) 等に記載の方法で
予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。 化合物(XXXII)をジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、ベンゼ
ン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、パラジウム触媒(例えば、Pd(Ph3P)2Cl2等
)、2価の銅試薬(例えば、CuI等)、有機塩基(例えば、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン等)の存在下、エチニルベンゼン等のエチニル基を
有する、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘ
テロアリール誘導体を反応させることにより、目的とする化合物(XXIII)
へと変換することができる。反応温度は、0℃〜100℃、好ましくは20℃〜
80℃、反応時間は、3〜30時間、好ましくは10〜20時間である。置換基
を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリール誘
導体が本反応の障害となる置換基を有する場合には、Protective Groups in Org
anic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) 等に記載の方法で予
め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。 また、R30がアリールオキシの置換したアリールおよびヘテロアリールの場合
は、化合物(XXXII)をピリジンなどの溶媒に溶解し、酸化銅(II)、塩
基(例えば、炭酸カリウム)および置換されたフェノール類を加え、室温から15
0℃、好ましくは100℃〜150℃で、1時間〜24時間、好ましくは5〜1
0時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物(XXXIII)を得
ることができる。 (第2工程) 本工程は、方法A−第6工程〜第8工程と同様に行うことができる。
成できる。
6, 747 (1995)(この内容は本明細書の一部を構成する)に記載の方法で行うこ
とができる。化合物(XI)をピリジン等の溶媒に溶解し、五硫化リンと室温か
ら150℃、好ましくは100℃〜150℃で、1時間〜5時間、好ましくは2〜3
時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物(XXXV)を得ること
ができる。または、同様の反応はテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドな
どの溶媒中、Lawesson試薬と室温から150℃、好ましくは50℃〜100℃で、1
〜5時間、好ましくは2〜3時間攪拌することによっても行うことができる。 (第2工程) 本工程は1位のチオケトン基をイミノスルフィド基に変換する工程である。 化合物(XXXV)をテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒
に溶解し、R22CH2X(例えば、ブロモ酢酸メチルエステル)および塩基(例
えば、炭酸カリウム)を加えて、0℃〜100℃、好ましくは10℃〜50℃で
1〜5時間、好ましくは1〜2時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、
化合物(XXXVI)を得ることができる。 (第3工程) 本工程は、方法A−第8工程と同様に行うことができる。
、R31はC1−C3アルキルまたはアリール)
である。化合物(XXXVIII)をジエチルエーテル、テトラヒドロフランな
どの溶媒に溶解し、−78℃〜10℃、好ましくは−30℃〜氷冷下で、アルキ
ルリチウム(例えば、メチルリチウム、n-ブチルリチウム)を加え、15分〜1
時間、好ましくは15分〜30分間攪拌した後、R6−CHOを加え、さらに1
5分〜1時間、好ましくは15分〜30分間攪拌する。通常の後処理を行うこと
により、化合物(XXXIX)を得ることができる。 (第2工程) 本工程は、ピロロ[1,2-a]ピラジンの4位の水酸基を還元し、メチレン基に変
換する工程であり、Tetrahedron, 51, 11043 (1995)(この内容は本明細書の一
部を構成する)に記載の方法に従って行うことができる。あるいは、方法A−第
4工程の方法や、パラジウム−炭素などの還元触媒と水素ガス、ぎ酸アンモニウ
ムなどの水素源を用いる接触水素化法(Synth. Commun., 22, 2673 (1992)参照
、なお、この内容は本明細書の一部を構成する)、ヨウ化サマリウムを用いる方
法(Tetrahedron Lett., 30, 2945 (1989)参照、なお、この内容は本明細書の一
部を構成する)などにより行うこともできる。 (第3工程) 本工程は、方法A−第5工程と同様に行うことができる。 (第4工程) 本工程は、方法A−第6工程と同様に行うことができる。 (第5工程) 本工程は、ピロロ[1,2-a]ピラジンの1位のクロル基をスルホニル基に変換す
る工程である。化合物(XLII)をエタノールなどのアルコール系溶媒あるい
はジメチルスルホキシドなどの溶媒に溶解し、スルフィン酸塩(例えば、p−ト
ルエンスルフィン酸ナトリウム)を加え、室温〜150℃、好ましくは50℃〜
100℃で、1時間〜18時間、好ましくは3時間〜8時間攪拌する。触媒量の
酸(例えば、塩酸)を加えてもよい。通常の後処理を行うことにより、化合物(
XLIII)を得ることができる。 (第6工程) 本工程は、方法A−第7工程と同様に行うことができる。 (第7工程) 本工程は、方法A−第8工程と同様に行うことができる。
よびR35はC1−C3アルキル、R33は低級アルキルまたは隣接する酸素原子と
一緒になって1,3―ジオキソラン環あるいは1,3―ジオキサン環を形成する
基、R34は水素原子、C1−C6アルキル、C7−C12アラルキル、C1−C
6アルキルオキシ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6ヒドロキシアルキル、
C2−C6ハロアルキルオキシ、ハロゲン、カルボキシ、C1−C6アルキルオ
キシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、炭素環基、または複素環基、
Metは金属を表わす)
ルキル誘導体(例えばブロモアセトアルデヒドエチレンアセタール等)、塩基(
例えば、炭酸カリウム、t−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム等)を加え、
室温〜80℃、好ましくは20〜60℃で3〜80時間、好ましくは5〜70時
間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物(XLVII)を得ること
ができる。 (第2工程) 本工程は脱炭酸反応の工程である。化合物(XLVII)をジメチルスルホキ
シド等の溶媒に溶解し、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の試薬を加え、20℃
〜200℃、好ましくは100℃〜180℃で1〜20時間、好ましくは3〜1
5時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物(XLVIII)を得
ることができる。 (第3工程) 本工程はニトリル基へのアルキル金属試薬の付加反応の工程である。グリニャ
ール試薬(R1MgHal,Halはハロゲン)またはR1Liのジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、またはジメトキシエタン溶液中に、化合物(XLVI
II)のジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン溶液等を−
20℃〜30℃で加え、0℃〜70℃、好ましくは20℃〜60℃で1〜20時
間、好ましくは2〜10時間攪拌する。希硫酸などの酸を用いて通常の後処理を
行うことにより、化合物(IL)を得ることができる。 (第4工程) 本工程はピロール環を構築する工程である。化合物(IL)をテトラヒドロフ
ランなどの溶媒に溶解し、置換されたアリルアミンおよび触媒量の酸(例えば、
1N塩酸)を加えて、0℃〜100℃、好ましくは0℃〜50℃で1〜5時間、
好ましくは1〜2時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物(L)
を得ることができる。あるいは、化合物(IL)をテトラヒドロフランなどの溶
媒中、塩酸などの酸によりアセタール部分を加水分解してケトアルデヒド体とし
た後に、これを適当な溶媒中、置換されたアリルアミンと0℃〜100℃、好ま
しくは0℃〜50℃で1〜5時間、好ましくは1〜2時間処理しても同様に化合
物(L)を得ることができる。
炭酸エステルを用いて方法A−第3工程と同様に行うことができる。あるいは、
化合物(L)をテトラヒドロフランなどの溶媒中、トリクロロアセチルクロリド
と0℃〜100℃、好ましくは10℃〜40℃で1〜5時間、好ましくは1〜2
時間攪拌してトリクロロアセチル体とした後に、これを適当なアルコール溶媒中
、そのアルコールの金属アルコキシドと0℃〜100℃、好ましくは10℃〜6
0℃で1〜5時間、好ましくは1〜2時間処理しても同様に化合物(LI)を得
ることができる。 (第6工程) 本工程はヨードラクトン化反応によりピロロモルホリン環を構築する工程であ
る。化合物(LI)をアセトニトリルなどの溶媒に溶解し、よう素を加えて、0
℃〜50℃、好ましくは10℃〜30℃で1〜10時間、好ましくは1〜3時間
攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物(LII)を得ることができ
る。 (第7工程) 本工程は脱HI反応を行うことにより二重結合を形成する工程である。化合物
(LII)をトルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどの溶媒に溶解
し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセンなどの塩基を加え、0℃〜100
℃、好ましくは20℃〜80℃で1〜5時間、好ましくは1〜3時間攪拌する。
通常の後処理を行うことにより、化合物(LIII)を得ることができる。 (第8工程) 本工程はピロロ[1,2-a]ピラジン環を構築する工程であり、J. Org. Chem., 53
, 4650 (1988) (この内容は本明細書の一部を構成する)に記載の方法に従って
行うことができる。化合物(LIII)をアルコール系溶媒あるいはアセトニト
リル、テトラヒドロフランなどの溶媒に溶解し、酢酸アンモニウムなどのアンモ
ニア源を加え、0℃〜100℃、好ましくは20℃〜80℃で3〜24時間、好
ましくは5〜18時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物(LI
V)を得ることができる。 (第9工程) 本工程は、方法A−第6工程〜第8工程と同様に行うことができる。
意義)
I)をテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒に溶解し、アリル
ハライド誘導体および塩基(例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム)を加え
、0℃〜100℃、好ましくは0℃〜50℃で1〜10時間、好ましくは1〜3
時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物(LVIII)を得るこ
とができる。 (第4工程) 本工程は、方法H−第6工程〜第9工程と同様に行うことができる。
のもとの化合物よりも水溶性が高く、かつ生理的に適切な様々な塩を形成するこ
とができる。代表的な製薬上許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等のアルカリ金属およびアルカリ
土類金属の塩が含まれるがそれらに限定されない。塩は溶液中の酸を塩基で処理
するか、または酸をイオン交換樹脂に接触させることによって遊離の酸から簡便
に製造される。本発明化合物の比較的無毒の無機塩基及び有機塩基の付加塩、例
えば、本発明化合物と塩を形成するに十分な塩基性を有する窒素塩基から誘導さ
れるアミンカチオン、アンモニウム、第四級アンモニウムは製薬上許容される塩
の定義に包含される(例えば、S.M.Bergeら,“Pharmaceut
ical Salts,”J.Phar.Sci.,66,1−19(1977
))。さらに本発明化合物の塩基性基は適当な有機または無機の酸と反応させて
アセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカルボネート、ビスルフ
ェート、ビタータレート、ボレート、ブロミド、カムシレート、カーボネート、
クロライド、クラブラネート、シトレート、エデテート、エジシレート、エスト
レート、エシレート、フルオライド、フマレート、グルセプテート、グルコネー
ト、グルタメート、グリコリアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドロ
キシナフトエート、イオダイド、イソチオネート、ラクテート、ラクトビオネー
ト、ラウレート、マレート、マルセエート、マンデレート、メシレート、メチル
ブロミド、メチルニトレート、メチルスルフェート、ムケート、ナプシレート、
ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パントセネート、ホス
フェート、ポリガラクトウロネート、サリシレート、ステアレート、スバセテー
ト、スシネート、タネート、タルトレート、トシレート、トチフルオロアセテー
ト、トリフルオロメタンスルホネート、バレレート等の塩を形成する。水和物を
形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
性体として存在し得る。同様に、化合物がアルケニルまたはアルケニレンを含む
場合は、シスおよびトランス異性体の可能性が存在する。R−およびS−異性体
、シスおよびトランス異性体の混合物やラセミ混合物を含むR−およびS−異性
体の混合物は、本発明の範囲に包含される。不斉炭素原子はアルキル基のような
、置換基にも存在し得る。このような異性体はすべて、それらの混合物と同様に
本発明に包含される。特定の立体異性体が所望である場合は、あらかじめ分割し
た不斉中心を有する出発物質を、立体特異的反応に付する当業者には公知の方法
により製造するか、または立体異性体の混合物を製造してから公知の方法により
分割する方法により製造する。
誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学
的に活性な本発明化合物となる化合物である。本発明化合物の誘導体は、酸誘導
体または塩基誘導体の両者において活性を有するが、酸誘導体が哺乳類生物にお
ける溶解性、組織結合性、放出制御において有利である(Bungard,H.
,Design of Prodrugs,pp.7−9,21−24,Els
evier,Amsterdam 1985)。エステル型のプロドラッグはよ
く知られており(Silverman, Richard B, The Organic Chemistry of Drug Desi
gn and Drug Action, Chapter 8, New York, NY Academic Press, ISBN 0-12-64
370-0参照)、本発明化合物のプロドラッグの形態としても好ましく、また、本
明細書に記載されている炎症疾患を治療する方法に用いるプロドラッグとしても
好ましい。例えばもとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることに
よって製造されるエステル、またはもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応
させることによって製造されるアミドのような酸性誘導体を含むプロドラッグは
当業者にはよく知られている。本発明化合物が有している酸性基から誘導される
単純な脂肪族のまたは芳香族のエステルは好ましいプロドラッグである。プロド
ラッグとして特に好ましいエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル
、n−プロピルエステル、イソプロピルエステル、n−ブチルエステル、イソブ
チルエステル、tert−ブチルエステル、モルホリノエチルエステル、および
N,N−ジエチルグリコールアミドエステルが挙げられる。
トリウム塩とヨウ化メチル(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA
; 製品番号No. 28,956-6として入手可能)を反応させる(ジメチルホルムアミド
等の溶媒中)ことにより製造することができる。 エチルエステルであるプロドラッグは、一般式(I)で表わされる化合物のナ
トリウム塩とヨウ化エチル(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA
; 製品番号No. I-778-0として入手可能)を反応させる(ジメチルホルムアミド
等の溶媒中)ことにより製造することができる。 N,N−ジエチルグリコールアミドエステルであるプロドラッグは、一般式(
I)で表わされる化合物のナトリウム塩と2−クロロ−N,N−ジエチルアセト
アミド(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA; 製品番号No. 25,0
99-6として入手可能)を反応させる(ジメチルホルムアミド等の溶媒中)ことに
より製造することができる。 モルホリノエチルエステルであるプロドラッグは、一般式(I)で表わされる
化合物のナトリウム塩と4−(2−クロロエチル)モルホリン 塩酸塩(Aldric
h Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA; 製品番号No. C4,220-3として入手
可能)を反応させる(ジメチルホルムアミド等の溶媒中)ことにより製造するこ
とができる。 場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステルまたは((アルコキシカ
ルボニル)オキシ)アルキルエステルのような二重エステル型プロドラッグを製
造することもできる。
の遊離が予防または治療上有意に減少ことを意味する。「製薬上許容される」な
る用語は、製剤中の他の成分と適合し、受容者にとって有害ではない担体、希釈
剤または添加剤を意味する。 本発明化合物は後述する実験例の記載の通り、sPLA2阻害作用を有する。
従って、一般式(I)、(II)、(III)、および(IV)で示される化合
物、そのプロドラッグ誘導体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそ
れらの水溶媒和物和物の治療有功量を哺乳類(ヒトを含む)に投与することによ
り、敗血症性ショック、成人の呼吸困難症候群、膵臓炎、外傷、気管支喘息、ア
レルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、動脈硬化、脳卒中、脳梗塞、炎症性大腸炎
、乾癬、心不全、心筋梗塞等の疾患の治療剤として使用することができる。 本発明化合物は経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔
内を含む様々な経路によって投与できる。本発明の製剤は、治療有効量の本発明
化合物を製薬上許容される担体または希釈剤とともに組み合わせる(例えば混合
する)ことによって製造される。本発明の製剤は、周知の、容易に入手できる成
分を用いて既知の方法により製造される。 本発明の組成物を製造する際、活性成分は担体と混合されるかまたは担体で希
釈されるか、カプセル、サッシェー、紙、あるいは他の容器の形態をしている担
体中に入れられる。担体が希釈剤として働く時、担体は媒体として働く固体、半
固体、または液体の材料であり、それは錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、エリキシ
ル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(液体媒質
中の固体)、軟膏の型にすることができ、例えば、10%までの活性化合物を含
む。本発明化合物は投与に先立ち、製剤化するのが好ましい。
うな製剤では担体は、固体、液体、または固体と液体の混合物である。例えば、
静脈注射のために本発明化合物を2mg/mlの濃度になるよう、4%デキスト
ロース/0.5%クエン酸ナトリウム水溶液中に溶解する。固形の製剤は粉末、
錠剤およびカプセルを包含する。固形担体は、香料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、
結合剤、錠剤崩壊剤、カプセル剤にする材料としても役立つ1またはそれ以上の
物質である。経口投与のための錠剤は、トウモロコシデンプン、アルギン酸など
の崩壊剤、および/またはゼラチン、アカシアなどの結合剤、およびステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石などの滑沢剤とともに炭酸カルシウム、炭
酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムなどの適当な賦形剤を含む。 粉末剤では担体は細かく粉砕された活性成分と混合された、細かく粉砕された
固体である。錠剤では活性成分は、適当な比率で、必要な結合性を持った担体と
混合されており、所望の形と大きさに固められている。粉末剤および錠剤は約1
〜約99重量%の本発明の新規化合物である活性成分を含んでいる。適当な固形
担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、砂糖、ラクトー
ス、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチル
セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココア
バターである。 無菌液体製剤は懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を
含む。活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、または両者の混合物などの製薬上許
容し得る担体中に溶解または懸濁することができる。活性成分はしばしば適切な
有機溶媒、例えばプロピレングリコール水溶液中に溶解することができる。水性
デンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液、または適切な油中に細
かく砕いた活性成分を散布することによってその他の組成物を製造することもで
きる。 凍結乾燥製剤は、活性成分を水等の溶媒に溶解し、必要であればクエン酸、エ
デト酸、ポリリン酸、またはそれらの塩等の溶解補助剤およびマンニトール、キ
シリトール、ソルビトール、グルコース、フルクトース、ラクトースまたはマル
トース等の安定化剤を加え、それらを凍結乾燥することにより製造することがで
きる。
のように、哺乳動物のsPLA2と治療上有効な量のピロロ[1,2−b]ピリ
ダジンsPLA2阻害剤(およびそのような阻害剤を含有する製剤)が接触する
ことからなる。 本発明化合物(すなわち、一般式(I)、(II)、(III)、(IV)で
表わされる化合物またはこれらの化合物を含有する医薬製剤)は、哺乳動物に投
与するためには1回の服用量の形態であるのが好ましい。1回の服用量の形態と
しては、カプセル剤もしくはそれ自身の錠剤、またはこれらのうちのいくつかを
挙げることができる。1回服用分の製剤中の有効成分の量は、約0.1〜約10
00ミリグラムの間で、特別な治療においてはそれ以上の範囲で変更または調節
することができる。患者の年齢や状態によって服用量を慣例的に変えることも必
要であろうと判断される。服用量はまた、投与ルートにもよるであろう。 ピロロ[1,2−b]ピリダジンsPLA2阻害剤(およびこれらの阻害剤を
含有する製剤)を用いた敗血症の治療の改良方法は、以下のように行われる: 本発明阻害剤は、皮下や筋肉組織中への注射により、または血管中への注射に
より投与される。静脈注射は哺乳動物の治療にとって好ましい投与形態であり、
循環系へ即時に到達し、効果を発揮する。これは、特に緊急を要する状態では好
ましい。 患者の年齢や状態によって服用量を慣例的に変えることも必要であろうと判断
される。治療上または予防上の効果を得るためには、本発明に従い、特別な状況
、例えば投与される化合物、投与ルート、および患者の状態に応じて特別な投与
量が設定される。典型的な1日の服用量は、本発明の活性成分としての化合物(
I)の毒性を表わさない投与量レベルである約0.01mg/kg〜約50mg
/kg/体重を包含する。
る、炎症性疾患(例えば、敗血症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、喘息)の
治療または予防方法である。敗血症の患者に対する投与は、継続的にまたは断続
的に行うことができる。 敗血症の治療を始めるにあたっての決定は、敗血症の臨床症状の出現または敗
血症カスケード(腎臓の合併症、凝結異常、または多臓器障害を含む)の開始を
示す臨床検査に基づく。典型的な臨床症状としては、発熱、悪寒、頻脈、頻呼吸
、精神的な興奮状態の変更、低体温、高体温、呼吸または心拍数の加速または抑
制、白血球数の増加または減少、および高血圧が挙げられる。これらの症状およ
び他の症状は、Harrison's Principles of Internal Medicine (ISBN 0-07-0323
70-4) 1994, page 511-515等の模範的な参考文献で述べられているように当業者
にはよく知られている。 治療期間を決定するための判断は、市販のアッセイ手法を用いた臨床試験によ
る結果から、敗血症の徴候がまったく見られないかどうかによって行われる。本
発明方法は、継続的または断続的に阻害剤の治療上の有効量を投与することによ
って行われてもよい。投与は、トータルで約60日間まで、治療手段として好ま
しくは継続して10日間まで行うことができる。 本発明方法による治療の終了の判断は、商業的に利用できるアッセイもしくは
機器使用による標準的な臨床検査室の結果または敗血症に特徴的な臨床症状の消
滅によって支持されるうる。治療は敗血症の再発により再開することができる。
小児における敗血症も、本発明における方法、化合物、および製剤により治療す
ることができる。 本発明化合物が結晶化する場合は、様々な結晶形および結晶性を示しうる。
はこれらにより限定されるものではない。 実施例中、以下の略号を使用する。 Me:メチル Et:エチル Pr:プロピル Bu:ブチル Ph:フェニル DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン Boc:t−ブチルオキシカルボニル DMSO:ジメチルスルホキシド
04mg(6.00ミリモル)の混合物を60℃で20時間加温して四級塩(化
合物(2))を得た。 NMR (CDCl3)δ1.17(t, J=7.2 Hz, 3H), 2.77(s, 3H), 2.94(q, J=7.2 Hz, 2H),
4.19(s, 3H), 6.93(s, 2H), 8.57(d, J=3.9 Hz, 1H), 9.17(d, J=3.9 Hz, 1H).
実施例1−第2工程 工程1で得られた粗生成物の化合物(2)に1,2−ジクロロエタン22ml
とDBU1.32g(8.72ミリモル)を加え油浴上70℃で20時間加熱攪
拌した。反応液にクロロホルム、水、食塩水を加え有機層を分離し、水層を更に
クロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトに付した。クロロホルム−メタノール
(100:1)混合溶媒の溶出留分から、化合物(3)(750mg,収率74
%)を油状物として得た。 NMR (CDCl3)δ1.27(t, J=7.4 Hz, 3H), 2.69(q, J=7.4 Hz, 2H), 4.04(s, 3H),
6.62(s, 1H), 7.00-7.03(m, 1H), 7.16(d, J=0.8 Hz, 1H), 7.39-7.42(m, 1H).
実施例1−第3工程 化合物(3)2.4g(13.6ミリモル)を塩化ベンゾイル15mlに溶解
し、内温−10℃から0℃にて塩化アルミニウム5.42g(40.8ミリモル
)を10分間で加えた。この混合物を更に5℃で15時間攪拌した。反応液を氷
水とクロロホルムの混液に注ぎ有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した
。抽出液を炭酸水素ナトリウム水、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し,ク
ロロホルム−メタノール(40:1)で溶出される留分から、化合物(4)(2
.86g,収率75%)を結晶として得た。 エーテルとヘキサンの混合溶媒で再結晶した。融点83−84℃。 元素分析C17H16N2O2として 計算値 C,72.84;H,5.75;N, 9.99 実験値 C,72.94;H,5.78;N,10.16 NMR (CDCl3)δ1.08(t, J=7.4 Hz, 3H), 2.33(q, J=7.4 Hz, 2H), 4.10(s, 3H),
6.72(s, 1H), 7.31(s, 1H), 7.44-7.70(m, 5H), 8.66(d, J=0.9 Hz, 1H). IR (CHCl3) 1615 cm-1. 実施例1−第4工程 塩化アルミニウム240mg(1.8ミリモル)の塩化メチレン12ml溶液
に、氷冷下、ボロン−t−ブチルアミンコンプレックス312mg(3.6ミリ
モル)を3分間で加えた後、同条件下10分間攪拌した。これに氷冷下、化合物
(4)168mg(0.6ミリモル)の塩化メチレン2.5ml溶液を滴下した
後、20分間攪拌し、更に室温で3時間攪拌した。反応液にクロロホルム、氷水
、希塩酸を加え数分間攪拌した後、有機層を分離し、更に水層をクロロホルムで
抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し得られる残渣をアルミナカラムクロマトに付し、クロロホルム−ヘキサン(2
:1)混合溶媒の溶出留分から、化合物(5)(99mg,収率62%)を得た
。 エーテルとヘキサンの混合溶媒で再結晶した。融点56−57℃。 元素分析C17H18N2Oとして 計算値:C,76.66;H,6.81;N,10.52 実験値:C,76.47;H,6.80;N,10.53 NMR (CDCl3)δ1.27(t, J=7.5 Hz, 3H), 2.69(q, J=7.5 Hz, 2H), 4.04(s, 3H),
4.21(s, 2H), 6.73(s, 1H), 6.95-7.29(m, 7H).
10℃で140分間加熱攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を氷水とクロロ
ホルムの混液に注ぎ、攪拌下炭酸水素ナトリウム(12g)の結晶を徐々に加え
た。有機層を分離し、水層を更にクロロホルムで抽出した。抽出液を食塩水で洗
浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して化合物(6)(
1.44g,収率89%)の粗結晶を得た。これはこのまま次の反応に用いるこ
とができる。粗結晶を酢酸エチルで再結晶し、204−207℃の融点を示す物
質を得た。 元素分析C17H18N2O2として 計算値:C,72.32;H,6.43;N,9.92 実験値:C,72.11;H,6.48;N,9.98 NMR (CDCl3)δ1.24(t, J=7.6 Hz, 3H), 2.62(q, J=7.6 Hz, 2H), 4.16(s, 2H),
6.35-6.41(m, 1H), 6.69-6.72(m, 1H), 7.01-7.29(m, 6H), 9.97(brs, 1H). IR (CHCl3) 3419, 3164, 1647 cm-1. 実施例1−第6工程 化合物(6)1.18g(4.68ミリモル)にオキシ塩化リン35mlを加
え、油浴中4時間加熱還流した。過剰のオキシ塩化リンを留去して得られる残渣
をクロロホルムに溶解し、これを氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液
を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトに付した。クロロホルム−メタノール(50:1)混合溶媒の溶
出留分から、化合物(7)(1.15g,収率91%)を油状物として得た。 NMR (CDCl3)δ1.31(t, J=7.8Hz, 3H), 2.75(q, J=7.8Hz, 2H), 4.25(s, 2H), 6.
87(s, 1H), 6.99-7.02(m, 2H), 7.17-7.38(m, 5H). 実施例1−第7工程 メチルグリコレート2mlとナトリウム200mg(8.70ミリモル)の懸
濁液に、化合物(7)250mg(0.923ミリモル)のメチルグリコレート
1mlの溶液とp−トルエンスルフィン酸ナトリウム25mgを順次加え、油浴
中90℃で20時間加熱攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、食塩水を加
え有機層を分離し、水層を更にクロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトに付した。
酢酸エチル−ヘキサンの混合溶媒の溶出留分から、化合物(8)(245mg,
収率82%)を油状物として得た。 NMR (CDCl3)δ1.28(t, J=7.5 Hz, 3H), 2.71(q, J=7.5 Hz, 2H), 3.78(s, 3H),
4.22(s, 2H), 5.01(s, 2H), 6.83(s, 1H), 6.89-7.29(m, 7H). 実施例1−第8工程 化合物(8)245mg(0.756ミリモル)の1,2-ジクロロエタン11ml
溶液に、塩化オキサリル480mg(3.78ミリモル)、N−メチルモルホリ
ン382mg(3.78ミリモル)を加え、油浴中50℃で4時間加熱攪拌した
。反応液を冷アンモニア水に注ぎ、室温で10分間反応した後、クロロホルムで
抽出した。抽出液を食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧下留去して得られる残渣をアルミナカラムクロマトに付した。クロロホルム
の溶出留分から、目的の化合物(I−1)(137mg, 収率46%)を結晶と
して得た。この粗結晶をクロロホルムとメタノールの混合溶媒で再結晶して、1
51−152℃の融点を示す物質を得た。 元素分析C21H21N3O5として 計算値:C,63.79;H,5.35;N,10.63 実験値:C,63.67;H,5.56;N,10.43 NMR (CDCl3)δ1.21(t, J=7.5Hz, 3H), 2.85(q, J=7.5Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 4.
24(s, 2H), 4.97(s, 2H), 5.70(brs, 1H), 6.68(brs, 1H), 7.06-7.14(m, 3H),
7.23-7.31(m, 4H). IR (CHCl3) 3515, 3401, 1762, 1702, 1655 cm-1.
液に、1規定水酸化ナトリウム0.56ml(0.556ミリモル)水溶液を加
え、室温で18時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して残渣に氷水を加え、1規
定塩酸0.65mlを加え室温で攪拌した後、析出した結晶を濾取して、化合物
(I−2)(90mg,収率85%)を得た。この粗結晶をメタノールとクロロ
ホルムの混合溶媒で再結晶して、211−213℃の分解点を示す物質を得た。
NMR (DMSO-d6)δ1.07(t, J=7.2 Hz, 3H), 2.77(q, J=7.2 Hz, 2H), 4.34(s, 2H)
, 4.65(s, 2H), 7.10-7.31(m, 6H), 7.46(brs, 1H), 7.73(d, J=4.8 Hz, 1H), 8
.03(brs, 1H). IR (KBr) 3425, 1709, 1668, 1640 cm-1. 実施例1および2と同様の方法で表1〜4に示す化合物(I−3)〜化合物(
I−36)を合成することができる。
es,1992.34(9).1759−1771)を用いて実施例1と同様の
方法で得られた化合物(I−17)176mg(0.430ミリモル)の1,4-ジ
オキサン6ml溶液に、二酸化セレン100mg(0.860ミリモル)を加え
、9時間加熱還流した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルクロマトに付した
。クロロホルム-メタノール(40:1)混合溶媒の溶出留分から、化合物(I
−37)(63mg、収率34%)を黄色結晶として得た。 融点201−202℃ 元素分析C22H23N3O6として 計算値:C, 62.11; H, 5.45; N, 9.88 実験値:C, 62.11; H, 5.46; N, 9.841 H-NMR (CDCl3)δ1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.17 (brs, 1H), 2.84 (q, J = 7
.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 5.56
(brs, 1H), 6.70 (brs, 1H), 7.03-7.10 (m, 2H), 7.20-7.33 (m, 4H). IR (KBr) 3418, 3260, 1758, 1692, 1630, 1606, 1502, 1344, 1213, 1159 cm-1 .
l-テトラヒドロフラン0.5ml溶液に、室温で4規定水酸化ナトリウム水溶
液0.07mlを加え、同温度で1時間撹拌した。氷冷下反応液に水と1規定塩酸
1mlを加え、これを酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗
浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残さを酢酸エ
チルとヘキサンで再結晶して、化合物(I−38)(16mg、収率88%)を
淡黄色結晶として得た。 融点211−212℃ 元素分析C21H21N3O6として 計算値:C, 61.31; H, 5.14; N, 10.21 実験値:C, 61.16; H, 5.19; N, 10.131 H-NMR (DMSO-d6)δ1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.
31 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 5.31 (brs, 1H), 7.10
(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H)
, 7.50 (brs, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.89 (brs, 1H). IR (KBr) 3412, 1712, 1667, 1501, 1317, 1227, 1212, 1163 cm-1.
に溶解し、これに氷冷下Boc-L-alanine41.7g(220ミリモル)のアセト
ニトリル100ml溶液を加えた。次いで1−エチル−3−(3−ジメチルアミ
ノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩46.4g(242ミリモル)を加えて、
窒素雰囲気下室温で24時間攪拌を行った。反応液よりアセトニトリルを減圧留去
し、残さを水100mlにあけ酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残さ(77.
5g)を希塩酸水溶液にあけpHを2〜3に調整した後、再度酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去して得られる残さを減圧乾燥し、化合物(10)(35.
7g、収率59%)を無色結晶として得た。一部をジエチルエーテル-ヘキサン
にて再結晶し無色針状結晶を得た。 融点96.0−97.0℃ 元素分析C18H26N2O4として 計算値:C, 56.91; H, 9.55; N, 10.21 実験値:C, 56.77; H, 9.51; N, 10.141 H-NMR (CDCl3)δ0.94 (dd, J = 8.7, 6.9 Hz, 6H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
, 1.45 (s, 9H), 1.89 (m, 1H), 2.28 (brs, 1H), 3.57-3.77 (m, 3H), 4.14 (q
uint, J = 7.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H
). IR (CHCl3) 3626, 3437, 1695, 1496, 1455, 1392, 1369, 1325 cm-1. 実施例39−第2工程 化合物(10)31.5g(107ミリモル)を酢酸エチル350mlに溶解
し、内温−6℃でTEMPO(2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-oxide)167mg(
1.07ミリモル)、臭化カリウム1.27g(10.7ミリモル)、0.4N-NaO
Cl水溶液(NaHCO3でPH 9.60に調整)268mlを順次加え、同温度で攪拌を行っ
た。45分後、反応液を水100mlにあけ、振とう、分液し酢酸エチル層は飽和
食塩水で洗浄し、水層は更に酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去、減圧乾燥し淡クリーム色泡状物質25.3gを得た
。この残さをトルエン200mlに溶解し2時間室温で放置した。反応液を減圧
濃縮し、残さをシリカゲルクロマトに付した。ヘキサン-酢酸エチル(7:1)
混合溶媒の溶出留分から、化合物(11)(14.1g、収率52%)を無色結
晶として得た。一部をジエチルエーテル-ヘキサンにて再結晶し無色プリズム結
晶を得た。 融点165.0−166.0℃ 元素分析C13H22N2O3として 計算値:C, 61.39; H, 8.72; N, 11.01 実験値:C, 61.33; H, 8.74; N, 10.951 H-NMR (CDCl3)δ1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.50
(s, 9H), 2.39 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 5.90 and 6.08 (each brs, total 1H)
, 7.89 (brs, 1H). IR (CHCl3) 3408, 1685, 1472, 1454, 1437, 1395, 1370, 1325 cm-1. 実施例39−第3工程 化合物(11)1.02g(3.99ミリモル)の酢酸エチル5ml懸濁液に
4規定塩酸-酢酸エチル溶液を10ml(40.0ミリモル)を加え室温で攪拌し
た。2時間後、析出している結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄して化合物(12
)(655mg、収率86%)を無色結晶として得た。1 H-NMR (CD3OD)δ1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.77 (s, 6H), 3.92 (m, 1H), 4.
13 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.30 and 4.35 (each s, total 1H).
リウムを徐々に加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し、更にジクロロメ
タンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去、減圧乾
燥し無色結晶517mgを得た。この残さ517mgをシクロヘキセン6.95
ml、メタノール1.4mlに溶解し、10%Pd-C(290mg)を加え、80℃にて3.5
時間加熱攪拌を行った。反応液を室温に戻した後、Pd-Cを濾別した。濾液を減圧
留去して得られる残さ(630mg)をシリカゲルクロマトに付した。トルエン
-酢酸エチル(1:1)混合溶媒の溶出留分から、化合物(13)(285mg
、収率55%)を無色結晶としてを得た。一部をジエチルエーテル-ヘキサンに
て再結晶し無色柱状結晶を得た。 融点133.0−134.0℃ 元素分析C8H12N2O・0.1H2Oとして 計算値:C, 62.40; H, 7.99; N, 18.19 実験値:C, 62.61; H, 7.98; N, 18.241 H-NMR (CDCl3)δ1.33 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 7.
17 (s, 1H), 12.48 (brs, 1H). IR (CHCl3) 3373, 1649, 1612, 1534, 1467, 1433, 1389, 1372 cm-1. 実施例39−第5、6工程 化合物(13)4.09g(26.9ミリモル)にオキシ塩化リン11.2m
lを加え、窒素気流下、1時間加熱還流を行った。反応液を冷却後、氷水100
ml、ジエチルエーテル60mlに徐々にあけ、28%アンモニア水溶液45m
lを加えPH5〜6とした。これへ更に5規定水酸化ナトリウム水溶液約40mlを
加えてアルカリ性とした後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を硫酸マグネ
シウムで乾燥後、 溶媒を常圧留去し化合物(14)5.38gを褐色油状物と
して得た。1 H-NMR (CDCl3)δ1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.62 (s, 3H), 3.06 (m, 1H), 8.
26 (s, 1H). 化合物(14)5.38gのメタノール18ml溶液に28%ナトリウムメト
キシド-メタノール溶液18.6ml(93.0ミリモル)を加え、1時間加熱還
流を行った。反応液を冷却後、減圧濃縮し、残さを水30mlにあけ、ジエチル
エーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を常圧留去して化合物(15)(4.27g、収率96%)を褐色油状
物として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 3.
96 (s, 3H), 7.85 (s, 1H). 実施例39−第7工程 化合物(15)を出発原料にして実施例1と同様の反応を行うことにより化合
物(I−39)を合成した。
3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩16.3g(84.0ミ
リモル)、2−アミノ−1−ブタノール(16)7.54g(84.0ミリモル
)をジクロロメタン100mlに溶解し、これを室温で20時間撹拌した。ジク
ロロメタンを留去した後、残さに水を加え、これを酢酸エチルで抽出した。抽出
液を10%塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後
、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、化合物(17)(12.4g、
収率93%)を黄色油状物として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 3.
64 (dd, J = 11.1, 6.0 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 3.93 (m,
1H), 5.36 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.99 (brs, 1H). IR (CHCl3) 3428, 3004, 2962, 1711, 1655, 1617, 1514 cm-1.
0ml溶液に、−78℃でシュウ酸クロリド29.5ml(345ミリモル)を
ゆっくり加えた。10分間撹拌した後、化合物(17)18.1g(115ミリ
モル)のジクロロメタン100ml溶液を加え、−78℃で1時間撹拌した。ト
リエチルアミン96.0ml(690ミリモル)を加え、さらに1時間撹拌した
。反応液に10%塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を留去した。 残さをジクロロメタン300ml、メタノール100mlに溶解し、この溶液
に−78℃でオゾンを通じた。反応液の色が青色になったところで、ジメチルス
ルフィド36.0ml(575ミリモル)を加え室温で2時間撹拌した。反応液
を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。 残さをエタノール200mlに溶解し、これに酢酸アンモニウム17.7g(
230ミリモル)を加え1時間加熱還流した。エタノールを留去した後、残さに
水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残さをシリカゲルクロマトに付した
。酢酸エチルの溶出留分から、化合物(18)(3.19g、収率20%)を白
色結晶として得た。 融点151.0−153.0℃ FABMS (m/z) 139 ([M+H]+)1 H-NMR (DMSO-d6)δ1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.41 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.
21 (s, 3H), 7.02 (s, 1H), 12.08 (brs, 1H). IR (KBr) 2971, 2920, 1653, 1619, 1367 cm-1. 実施例41−第3工程 化合物(18)2.72g(19.7ミリモル)とオキシ塩化リン13.5m
l(145ミリモル)の混合物を30分間加熱還流した。反応液を氷水中にゆっ
くり注ぎ、撹拌しながら4規定水酸化ナトリウムで中和した。これをジエチルエ
ーテルで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。常圧で溶媒を留去して得
られる残さに1規定ナトリウムメトキシド-メタノール溶液44.0ml(44
.0ミリモル)を加え、5時間加熱還流した。常圧でメタノールを留去した後、
残さに水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥
後、常圧で溶媒を留去し、化合物(19)(1.32g、収率44%)を褐色油
状物として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.69 (q, J = 7.
6 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.85 (s, 1H). IR (CHCl3) 2968, 1546, 1452, 1369 cm-1. 実施例41−第4工程 化合物(19)を出発原料にして実施例1と同様の反応を行うことにより化合
物(I−41)を合成した。 実施例1〜実施例41と同様の反応を行うことにより化合物(I−42)〜化
合物(I−50)を合成した。結果を表5〜表6に示した。
ホスフィン)パラジウム118mg(0.102ミリモル)のジメトキシエタン
−エタノール(5:1)18ml溶液に、アルゴン雰囲気下、2−チオフェンほ
う酸391mg(3.06ミリモル)、2M炭酸ナトリウム水2mlを加えた後
、4時間加熱還流した。反応液に1N塩酸12mlを加え、クロロホルムで抽出
し、抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し
て得られる残さをシリカゲルカラムクロマトに付し、クロロホルム−メタノール
(98:2)で溶出される留分から、化合物(21)(592mg,収率83%
)を無色結晶として得た。1 H-NMR(DMSO-d6)δ1.04(t, J=7.5 Hz, 3H), 1.94(s, 3H), 2.36(q, J=7.5 Hz, 2
H), 4.20(s, 2H), 6.60(s, 1H), 6.65(m, 1H), 6.74(s, 1H), 7.19-7.68(m, 6H)
, 10.40(brs, 1H). 実施例51―第2工程 化合物(21)を出発原料にして実施例1の第6工程〜第8工程と同様の反応
を行うことにより化合物(I−51)を合成した。
化合物(I−52)を合成した。
lにフェニルアセチレン339mg(3.31ミリモル)、ジクロロビストリフ
ェニルホスフィンパラジウム59mg(0.084ミリモル)、ヨウ化銅45m
g(0.24ミリモル)、トリエチルアミン490mg(4.84ミリモル)を
加え、アルゴンで置換した後に50℃で3時間攪拌した。反応終了後、2N−塩
酸水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、化合物(22)(844mg、収率90%)を無色粉末として得た。1 H-NMR(DMSOーd6) δ 1.08(3H, t, J=7.5), 1.93(3H, s), 2.46(2H, q, J=7.5),
4.36(2H, s), 6.74(1H, m), 6.76(1H, s), 6.93(1H, s), 7.26-7.61(8H, m), 10
.40(1H, br). 実施例53―第2工程 化合物(22)を出発原料にして実施例1の第6工程〜第8工程と同様の反応
を行うことにより化合物(I−53)を合成した。
化合物(I−54)を合成した。
.21ミリモル)および炭酸カリウム1.48g(10.5ミリモル)のピリジ
ン7ml溶液に、酸化銅(II)1.11g(14.0ミリモル)を加えた後、
窒素気流下で21時間加熱還流した。反応液をクロロホルムで希釈した後、ろ過
し、溶媒を減圧下留去した。残さに酢酸エチルを加え希釈し、1N硫酸水素ナト
リウム水で2回、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留
去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトに付し、n−ヘキサン−酢酸エ
チル(5:1)で溶出される留分から、化合物(23)(1.35g,収率10
0%)を無色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ1.11(t, J=7.4 Hz, 3H), 2.28(q, J=7.4 Hz, 2H), 2.33(d, J=0
.9 Hz, 3H), 4.08(s, 3H), 6.62(d, J=0.9 Hz, 1H), 6.79-7.05(m, 4H), 7.17-7
.24(m, 3H), 7.38-7.45(m, 2H), 8.75(s, 1H). 実施例55−第2工程 化合物(23)を出発原料にして実施例1の第6工程〜第8工程と同様の反応
を行うことにより化合物(I−55)を合成した。
化合物(I−56)を合成した。
(2.77ミリモル)をピリジン8mlに溶解し、3時間加熱還流した。反応終
了後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を2N−塩酸水溶液、飽和食塩
水の順に洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、化合物(25)(559mg、収率62%)を黄色
結晶として得た。1 H-NMR(DMSOーd6) δ 1.02(3H, t, J=7.5), 2.06(3H, s), 2.33(2H, q, J=7.5),
4.09(2H, s), 6.69(1H, d, J=7.5), 6.70(2H, s), 7.21-7.47(7H, m), 12.02(1H
, br). 実施例57―第2工程 化合物(25)250mg(0.66ミリモル)のジメチルホルムアミド溶液
5mlに炭酸カリウム275mg(1.99ミリモル)、ブロモ酢酸t−ブチル
155mg(0.79ミリモル)、ヨウ化カリウム11mg(0.066ミリモ
ル)を加え、室温にて15分攪拌した。反応終了後2N−塩酸水溶液で酸性とし
、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(26)(328mg、収率10
0%)を黄色油状物質として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ 1.20(3H, t, J=7.5), 1.46(9H, s), 2.19(3H, s), 2.57(2H,
q, J=7.5), 3.97(2H, s), 4.04(2H, s), 6.63(1H, s), 6.69(1H, d, J=7.5), 6.
74(1H, s), 7.13-7.36(7H, m). 実施例57―第3工程 化合物(26)を出発原料にして実施例1の第8工程と同様の反応を行うこと
により化合物(I−57)を合成した。1 HーNMR(CDCl3) δ 1.10(3H, t, J=7.5), 1.37(9H, s), 2.24(3H, d, J=0.9), 2.
70(2H, q, J=7.5), 3.89(2H, s), 4.07(2H, s), 5.67(1H, br), 6.78(1H, d, J=
7.5), 6.83(1H, d, J=0.9), 7.07(1H, br), 7.15-7.38(7H, m). 融点:138−139℃
に溶解し、トリフルオロ酢酸1mlを加え、室温にて4.5時間攪拌した。トリ
フルオロ酢酸を留去し、残さに水を加え生じた結晶をろ取した。水洗し、乾燥し
た後、化合物(I−58)(37mg、収率89%)を黄色粉末として得た。1 HーNMR(DMSOーd6) δ 0.86(3H, t, J=7.5), 2.25(3H, s), 2.50(2H, q, J=7.5),
3.93(2H, s), 4.20(2H, s), 6.64(1H, d, J=6.6), 7.23-7.51(7H, m), 7.48(1H,
s), 7.82(1H, br), 8.20(1H, br). 融点:103−105℃
l溶液に、−20℃でn−ブチルリチウムのヘキサン溶液3.90ml(1.5
3M,5.97ミリモル)を滴下した後、同条件下30分間攪拌した。これに−
20℃で4−フルオロベンズアルデヒド0.795ml(7.41ミリモル)を
一度に加え、同条件下15分間攪拌した。反応液に氷冷下、塩化アンモニウム水
5ml、水5ml、酢酸エチルを加え有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出
した。抽出液を水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下
留去して得られる油状の残さ(化合物(28))を精製することなく、次の反応
に付した。 ヨウ化ナトリウム9.44g(63.0ミリモル)のアセトニトリル11ml
懸濁液に、室温でクロロトリメチルシラン7.95ml(62.6ミリモル)を
ゆっくり加えた後、同条件下15分間攪拌した。これに氷冷下、上で得られた化
合物(28)のアセトニトリル15mlをゆっくり加えた後、室温で2.75時
間攪拌した。反応液を氷水と酢酸エチルの混液に注ぎ有機層を分離し、水層を酢
酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水25ml、10%チオ硫酸
ナトリウム水25ml、食塩水25mlで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧下留去して得られる油状の残さ(化合物(29))を精製することな
く、次の反応に付した。 上記で得られた化合物(29)に室温で36%塩酸15mlを加え、30分間
加熱還流した後、氷冷下、水15mlを加えた。不溶物をろ取し、水、エーテル
で洗浄後、減圧乾燥し、化合物(30)(1.08g,収率81%)を無色粉末
として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ2.22(s, 3H), 2.44(s, 3H), 4.12(s, 2H), 7.02-7.16(m, 7H).
実施例59−第4、5工程 化合物(30)1.00g(3.70ミリモル)に室温でオキシ塩化リン2m
lを加え、15分間加熱還流した後、オキシ塩化リンを減圧下留去した。残さに
氷を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水10ml
で2回、水10ml、食塩水10mlで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧下留去して得られる結晶性の残さ(化合物(31))を精製することな
く、次の反応に付した。 化合物(31)とp−トルエンスルフィン酸ナトリウム1.32g(7.41
ミリモル)のエタノール10ml懸濁液に室温で1N塩酸0.11ml(0.1
1ミリモル)を加えた後、6時間加熱還流した。反応液を氷冷下冷却した後、析
出した結晶をろ取し、冷エタノール2.5mlで4回洗浄後、減圧乾燥し、化合
物(32)(1.28g,収率85%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ2.31(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.54(s, 3H), 4.22(s, 2H), 6.92-
7.07(m, 5H), 7.30-7.35(m, 3H), 8.02(d, J=8.4 Hz, 2H).
アミド10ml懸濁液に氷冷下、グリコール酸メチル0.675ml(8.57
ミリモル)をゆっくり加え室温で10分間攪拌した。この混合物に室温で化合物
(32)1.00g(2.45ミリモル)を加え、同条件下50分間攪拌した。
反応液を10%塩酸と氷水とエーテルの混液に注ぎ有機層を分離し、水層をエー
テルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水20ml、水20ml、食塩水
20mlで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる
結晶性の残さにヘキサンを加え加温しスラリーとした後、結晶をろ取し、ヘキサ
ンで洗浄、減圧乾燥し、化合物(33)(654mg,収率78%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ2.22(s, 3H), 2.35(s, 3H), 3.79(s, 3H), 4.14(s, 2H), 5.03(
s, 2H), 6.65(dd, J=0.8, 1.4 Hz, 1H), 6.87(dd, J=0.8, 1.4 Hz, 1H), 6.96(m
, 2H), 7.09(m, 2H). 実施例59−第7工程 化合物(33)565mg(1.65ミリモル)とN−メチルモルホリン0.
580ml(5.28ミリモル)の塩化メチレン5.5ml溶液に氷冷下、オキ
ザリルクロリド0.460ml(5.27ミリモル)を滴下し、同条件下30分
間攪拌した。反応液を28%アンモニア水2mlと氷水5mlと酢酸エチルの混
液に注いだ後、セライトろ過し不溶物を除去した後、ろ液に10%塩酸8mlを
加えた。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧下留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチ
ルで溶出される留分から、化合物(I−59)(35.4mg,収率5%)を結
晶として得た。酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶した。融点212−2
14℃1 H-NMR(CDCl3)δ2.30(d, J=0.9 Hz, 3H), 2.40(s, 3H), 3.77(s, 3H), 4.18(s,
2H), 5.00(s, 2H), 5.50(brs, 1H), 6.60(brs, 1H), 6.92(d, J=0.9 Hz, 1H), 6
.95-7.11(m, 4H).
5ml、テトラヒドロフラン0.5ml混合溶液に、室温で4N水酸化ナトリウ
ム水0.0500ml(0.200ミリモル)を加え、同条件下30分間攪拌し
た。反応液に氷冷下、1N塩酸0.5mlを加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽
出液を水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して
得られる結晶性の残さを、酢酸エチルとメタノールとヘキサンの混合溶媒で再結
晶し、化合物(I−60)(19.0mg,収率99%)を結晶として得た。融
点239.5−242.5℃。1 H-NMR(DMSO-d6)δ2.24(s, 3H), 2.38(s, 3H), 4.33(s, 2H), 4.82(s, 2H), 7.1
2(m, 2H), 7.24(m, 2H), 7.46(d, J=0.9 Hz, 1H), 7.48(brs, 1H), 7.85(brs, 1
H).
43g(0.190モル)を酢酸20mlに溶解し、10%パラジウム炭素触媒
300mgとピペリジン0.63ml(6.37ミリモル)の酢酸溶液10ml
を加え、水素雰囲気下に圧力を1〜2気圧に保持しながら3時間室温で攪拌した
。反応液から触媒を濾過して除き、トルエンで希釈して水洗した後、減圧下蒸留
を行い沸点92−94℃(13 mmHg)の化合物(35)(20.0g、収率88
%)を無色油状物として得た(OS, III, 385, 1955. J. Am. Chem. Soc., 66, 8
86 (1944)参照)。 実施例61−第2工程 化合物(35)46.0g(0.326モル)、ブロムアセトアルデヒドジエ
チルアセタ−ル77.1g(0.391モル)、炭酸カリウム54.0g(0.
391モル)およびジメチルホルムアミド(230ml)の混合物を窒素気流下
70℃で72 時間加熱撹拌した。反応液から減圧下ジメチルホルムアミドを留
去した後、残さに水を加えトルエンで抽出した。有機層を水洗、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、溶媒を除去した後、減圧下蒸留を行い、沸点105-106℃(1 mmHg)の
化合物(36)(44.3g、収率56%)を無色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ1.07(t, J=7.4 Hz, 3H), 1.18(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.21(t, J=7
.0 Hz, 3H), 1.33(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.74ー2.08(m, 3H), 2.39(dd, J=13.6, 8.
2 Hz, 1H), 3.45-3.76(m, 4H), 4.16-4.33(m, 2H), 4.77(dd, J=8.2, 4.0 Hz, 1
H).
( 0.760モル)、ジメチルスルフォキシド(336ml)の混合物を窒素
気流中160℃の油浴上15時間加熱した。冷却後水を加えエ−テルで抽出した。
有機層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した後、減圧下蒸留を行い
、沸点133―137℃(33mmHg)の化合物(37)を無色油状物(112.
4g、収率88%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ1.09(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.22(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.23(t, J=7
.0 Hz, 3H), 1.58ー1.99(m, 4H), 2.59-2.73(m, 1H), 3.48-3.81(m, 4H), 4.68(d
d, J=7.4, 4.2 Hz, 1H). 実施例61−第4工程 マグネシウム1.53g(63.0ミリモル)と1,2−ジブロモエタン0.
26ml(3.00ミリモル)のエーテル懸濁液50mlに2―ビフェニルメチ
ルクロリド12.2g(60.0ミリモル)のエーテル溶液24mlを氷冷下滴
下し、室温に戻してマグネシウムが溶解するまで攪拌した。この溶液に室温で化
合物(37)9.26g(50.0ミリモル)のエーテル溶液28mlを滴下し
、16時間攪拌した後、3時間加熱還流した。反応液に氷冷下、塩化アンモニウ
ム(5.35g)水溶液25mlを加えた後、2規定硫酸63mlで酸性とし、
氷冷下で30分間、さらに室温で30分間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で中和後、トルエンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトに付した。
酢酸エチル:トルエン(1:9)で溶出される留分から化合物(38)を無色油
状物(17.6g、収率99%)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ0.68(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.12(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.15(t, J=7
.2 Hz, 3H), 1.21-1.44(m, 2H), 1.50-1.62(m, 1H), 1.87-1.96(m, 1H), 2.50(m
, 1H), 3.24-3.58(m, 4H), 3.74(d, J=16.8 Hz, 1H), 3.82(d, J=16.8 Hz, 1H),
4.27(t, J=6.0 Hz, 1H), 7.15-7.42(m, 9H). 実施例61―第5工程 化合物(38)3.00g(8.50ミリモル)のテトラヒドロフラン30m
l溶液に室温下、2N塩酸5mlを加えて、同温度で3時間攪拌した。反応液を水
中に注ぎ、エーテルで抽出、水洗、乾燥、減圧乾固した。残さのテトラヒドロフ
ラン30ml溶液に氷冷下、アリルアミン0.77ml(10.2ミリモル)を
加え、同温度で1時間攪拌した。減圧乾固後、残さをシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、ヘキサン 〜 ヘキサン/酢酸エチル(50/1)より溶出して、化合物(
39)(1.92g, 収率75%)を無色油状物として得た。1 H-NMR ( 300 M, CDCl3): 1.15 ( 3H, t, J= 7.8 Hz), 2.42 ( 2H, q, J= 7.8 H
z), 3.82 ( 2H, s), 4.00 ( 2H, d, J= 6.0 Hz), 4.73 ( 1H, d, J= 17.5 Hz),
4.91 ( 1H, d, J= 10.2 Hz), 5.53 ( 1H, m), 6.05 ( 1H, s), 6.51 ( 1H, s),
6.87 ( 1H, m), 7.20 - 7.50 ( 8H, m).
下、クロル炭酸メチル0.104ml(1.34ミリモル)、塩化アルミニウム
153mg(1.00ミリモル)を加えて、同温度で30分間攪拌した。反応液
を水中に注ぎ、エーテルで抽出、水洗、乾燥、減圧乾固した。残さをシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、、ヘキサン/酢酸エチル(10/1)より溶出して、化合
物(40)(140mg, 収率59%)を無色油状物として得た。1 H-NMR ( 300M, CDCl3): 1.14 (3H, t, J= 7.8 Hz), 2.38 ( 2H, q, J= 7.8 Hz)
, 3.76 ( 3H, s), 3.83 ( 2H, s), 4.46 ( 1H, d, J= 17.1 Hz), 4.60 ( 2H, m)
, 4.83 ( 1H, d, J= 10.5 Hz), 5.64 ( 1H, m), 6.82 ( 1H, d, J= 8.1 Hz), 6.
89 ( 1H, s), 7.20 - 7.50 ( 8H, s). 実施例61−第7工程 化合物(40)710mg(1.98ミリモル)のアセトニトリル7ml溶液
に室温下、ヨウ素1.00g(7.92ミリモル)を加えて、同温度で20時間
攪拌した。反応液に酢酸エチルを注ぎ、亜硫酸ナトリウム水溶液、更に水にて洗
浄、乾燥、減圧乾固した。残さをヘキサン/酢酸エチル(1/1)に溶解し、シリカ
ゲル層を通した後、溶媒留去して化合物(41)(919mg, 収率99%)を
無色アモルファスとして得た。1 H-NMR ( 300M,CDCl3): 1.13 ( 3H, t, J= 7.5 Hz), 2.40 ( 2H, t, J= 7.5 Hz)
, 3.15 ( 1H, t, J= 7.59 Hz), 3.40 ( 2H, m), 3.80 ( 1H, m), 3.87 (1H, d,
J=17.1 Hz), 3.92 (1H, d, J=17.1 Hz), 4.44 ( 1H, m), 6.87 ( 1H, m), 6.98
( 1H, s), 7.20 - 7.50 ( 8H, m). 実施例61−第8工程 化合物(41)900mg(1.91ミリモル)のトルエン10ml溶液に室
温下、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン0.43ml(2.88ミリモ
ル)を加えて、80℃で1時間攪拌した。反応液から溶媒を留去して残さをシリカ
ゲルに吸着し、ヘキサン/酢酸エチル(4/1) ~(2/1)で溶出して、化合物(42)
(620mg, 収率95%)を無色油状物として得た。1 H-NMR ( 300M, CDCl3): 1.12 ( 3H, t, J= 7.5 Hz), 2.37 ( 2H, q, J= 7.5 Hz
), 3.91 ( 2H, s), 4.06 ( 2H, s), 4.41 ( 1H, d, J= 2.1 Hz), 4.87 ( 1H, d,
J= 2.1 Hz), 6.88 ( 1H, d, J= 7.5 Hz), 7.00 ( 1H, s), 7.30 - 7.50 ( 8H,
m). 実施例61−第9工程 化合物(42)550mg(1.61ミリモル)の99%エタノール10ml
溶液に酢酸アンモニウム3.72gを加え、還流下20時間攪拌した。減圧乾固
して得た残さを水洗後、クロロホルムに溶解して、更に酢酸エチルを加え濃縮し
、析出した結晶を濾取して化合物(43)( 338mg、 収率62%)を無色
結晶として得た。 融点238−239℃1 H-NMR ( 300M, d6-DMSO): 1.02 ( 3H, t, J= 7.5 Hz), 1.93 ( 3H, s), 2.33 (
2H, q, J= 7.5 Hz), 4.03 ( 2H, s), 6.50 ( 1H, s), 6.69 ( 1H, d, J= 6.6 H
z), 6.70 ( 1H, s), 7.20 - 7.50 ( 8H, m), 10.35 ( 1H, s). 実施例61−第10工程 化合物(43)を出発原料にして実施例1の第6工程〜第8工程と同様の反応
を行うことにより化合物(I−21)を合成した。
化合物(I−22)を合成した。
液に、氷冷下、ベンゾイルクロリド6.65ml(57.3ミリモル)を滴下し
、同条件下15分間攪拌した。これに氷冷下、化合物(44)(Eur. J. Med. Ch
em., 28, 481 (1993)に記載の方法に従い合成できる) 2.93g(19.1ミ
リモル)のニトロメタン40ml溶液を20分間かけて滴下し、同条件下30分
間攪拌した後、さらに室温で30分間攪拌した。反応液を氷水と酢酸エチルの混
液に注ぎ有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を28%アンモ
ニア水10ml、水で2回、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧下留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトに付し、n−ヘキサ
ン−酢酸エチル(4:1)で溶出される留分から、化合物(45)(4.20g
,収率85%)を無色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ1.14(t, J=7.5 Hz, 3H), 2.55(qd, J=7.5, 0.6 Hz, 2H), 3.89(
s, 3H), 6.85(dt, 1H, J=2.7, 0.6 Hz), 7.46-7.53(m, 2H), 7.59(m, 1H), 7.71
(m, 2H), 9.48(brs, 1H).
、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム134mg(3.55ミリモル)を加え、同
条件下20分間攪拌した。反応液に氷冷下、塩化アンモニウム水3ml、水、酢
酸エチルを加え有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食
塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる結晶
性の残さを精製することなく、次の反応に付した。 ヨウ化ナトリウム2.70g(18.0ミリモル)のアセトニトリル3ml懸
濁液に、室温でクロロトリメチルシラン2.30ml(18.1ミリモル)をゆ
っくり加えた後、同条件下15分間攪拌した。これに氷冷下、上で得られた残さ
のアセトニトリル9mlをゆっくり加えた後、室温で35分間攪拌した。反応液
に氷冷下、1N水酸化ナトリウム水10.5mlを加え、酢酸エチル30mlで
2回抽出した。抽出液を3%チオ硫酸ナトリウム水30ml、水30ml、食塩
水15mlで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られ
る残さをシリカゲルカラムクロマトに付し、n−ヘキサン−酢酸エチル(5:1
)で溶出される留分から、化合物(46)(647mg,収率88%)を無色結
晶として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ1.17(t, J=7.5 Hz, 3H), 2.45(q, J=7.5, 2H), 3.78(s, 3H), 3
.94(s, 2H), 6.78(d, 1H, J=2.7 Hz), 7.12-7.17(m, 2H), 7.20-7.34(m, 3H), 8
.56(brs, 1H). 実施例63−第3工程 水素化ナトリウム(60%)26.2mg(0.655ミリモル)に、氷冷下
、化合物(46)104mg(0.427ミリモル)のジメチルホルムアミド2
ml溶液を滴下し、室温で30分攪拌した後、同条件下、アリルブロミド0.0
554ml(0.640ミリモル)を加え、1時間攪拌した。反応液に氷冷下、
水、エーテルを加え有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した。抽出液を水、
食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残
さをシリカゲルカラムクロマトに付し、n−ヘキサン−酢酸エチル(10:1)
で溶出される留分から、化合物(47)(80.4mg,収率66%)を無色油
状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ1.16(t, J=7.5 Hz, 3H), 2.44(q, J=7.5, 2H), 3.78(s, 3H), 3
.95(s, 2H), 4.70(ddt, J=17.1, 1.6, 1.6 Hz, 1H), 4.80(dt, J=4.8, 1.6 Hz,
2H), 5.01(ddt, J=10.2, 1.6, 1.6 Hz, 1H), 5.84(ddt, J=17.1, 10.2, 4.8 Hz,
1H), 6.93(s, 1H), 7.02(m, 2H), 7.13-7.30(m, 3H). 実施例63−第4工程 化合物(47)を出発原料にして実施例61の第7工程〜第10工程と同様の
反応を行うことにより化合物(I−17)を合成した。
化合物(I−18)を合成した。 実施例1〜実施例64と同様の反応を行うことにより化合物(I−61)〜化
合物(I−106)を合成した。結果を表7〜13に示した。
することができる。ただし、表中に用いる記号AA、AB、AC,AD、AE、AF、AG、AH,AI、AJ、
AK、AL、AM、AN、AO、AP、AQ、AR、AS、AT、AU、AV、AW、AX、AY、AZ、BA、BB、BC,BD、BE、BF、BG、BH,
BI、BJ、BK、BL、BM、BNは以下に示す置換基を表わす。
、以下のクロモジェニックアッセイを用いる。ここに配慮したアッセイは96ウ
ェルマイクロタイタープレートを用いる高容量スクリーニングに適用されている
。このアッセイの一般的な説明は、Laure.J.Reynolds,Lori L.Hughes 及びEdwar
d A Dennis による記事「Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles: Development of a Spe
ctrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader」(Analytical
Biochemistry,204,pp 190-197,1992:その開示を本明細書に引用して組み込む)
に記載されている。 試薬 (反応バッファー) CaCl2.6H2O (2.19g/L) KCl (7.455g/L) ウシ血清アルブミン(脂肪酸不含) (1g/L) (Sigma A-7030) Tris-HCl (3.94g/L) pH 7.5(NaOHで調整) (酵素バッファー) 0.05M-AcONa 0.2M-NaCl pH 4.5(酢酸で調整) (酵素溶液) sPLA2 1mgを酵素バッファー 1mlに溶解する。以後4℃にて保存する。 アッセイの際には、この溶液5μlに反応バッファーを1995μl加えて希釈し用い
る。 (DTNB) 5,5'-ジチオビス-2-安息香酸(和光純薬製) 198mgをH2O 100mlに溶解 pH 7.5(NaOHで調整) (Substrate(基質)溶液) ラセミ1,2-ビス(ヘプタノイルチオ)-1,2-ジデオキシ-sn-グリセロ-3-ホスホリ
ルコリン100mgを1mlのクロロホルムに溶解する。 (Triton-X 100) Triton-X 100 624.9mgを100mlの反応バッファーで溶解する。 酵素反応:マイクロタイタープレート1枚分 1)Substrate(基質)溶液0.106mlを遠心管に取り、窒素ガスを吹き付け溶媒を留
去する。これに、 Triton-X 100 0.54mlを加え攪拌後、Bath type sonication中
で、sonifyし溶解する。これに、反応バッファー 17.8ml及びDTNB 0.46mlを加え
て、96ウェルマイクロタイタープレートに、0.18mlずつ分注する。 2)被検化合物(又は溶媒ブランク)10μlを、あらかじめ設定したプレートの
配列に従って加える。 3)40℃で、15分間インキュベートする。 4)あらかじめ希釈した酵素溶液(sPLA2)を20μl加え(50ng/ウェル)、反応
開始する(40℃、30分間)。 5)30分間の吸光度変化をプレートリーダーで測定し、阻害活性を算出した(O
D:405nm)。 6)IC50は、log濃度を10%〜90% 阻害の範囲の阻害値に対して、プロットするこ
とにより求めた。 ヒト分泌ホスホリパーゼA2阻害試験の結果を以下の表26に示す。
することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、式(I)の化合物
、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水
和物を意味する。 製剤例1 硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する: 用量 (mg/カプセル) 活性成分 250 デンプン(乾燥) 200 ステアリン酸マグネシウム 10 合計 460mg 製剤例2 錠剤は下記の成分を用いて製造する: 用量 (mg/錠剤) 活性成分 250 セルロース(微結晶) 400 二酸化ケイ素(ヒューム) 10 ステアリン酸 5 合計 665mg 成分を混合し、圧縮して各重量665mgの錠剤にする。 製剤例3 以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する: 重量 活性成分 0.25 エタノール 25.75 プロペラント22(クロロジフルオロメタン) 74.00 合計 100.00 活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント22の一部に加え
、−30℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器
へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける
。 製剤例4 活性成分60mgを含む錠剤は次のように製造する: 活性成分 60mg デンプン 45mg 微結晶性セルロース 35mg ポリビニルピロリドン(水中10%溶液) 4mg ナトリウムカルボキシメチルデンプン 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 滑石 1mg 合計 150mg 活性成分、デンプン、およびセルロースはNo.45メッシュU.S.のふる
いにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉
末と混合し、ついで混合物をNo.14メッシュU.S.ふるいに通す。このよ
うにして得た顆粒を50℃で乾燥してNo.18メッシュU.S.ふるいに通す
。あらかじめNo.60メッシュU.S.ふるいに通したナトリウムカルボキシ
メチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混
合した後、打錠機で圧縮して各重量150mgの錠剤を得る。
、No.45メッシュU.S.のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに200
mgずつ充填する。 製剤例6 活性成分225mgを含む坐剤は次のように製造する: 活性成分 225mg 飽和脂肪酸グリセリド 2000mg 合計 2225mg 活性成分をNo.60メッシュU.S.のふるいに通し、あらかじめ必要最小
限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を
、みかけ2gの型に入れて冷却する。 製剤例7 活性成分50mgを含む懸濁剤は次のように製造する: 活性成分 50mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース 50mg シロップ 1.25ml 安息香酸溶液 0.10ml 香料 q.v. 色素 q.v. 精製水を加え合計 5ml 活性成分をNo.45メッシュU.S.のふるいにかけ、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香
酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加え
て必要な体積にする。 製剤例8 静脈用製剤は次のように製造する: 活性成分 100mg 飽和脂肪酸グリセリド 1000ml 上記成分の溶液は通常、1分間に1mlの速度で患者に静脈内投与される。 製剤例9 凍結乾燥製剤(1バイアル)は次のように製造する: 活性成分 127mg 3塩化クエン酸 2水和物 36mg マンニトール 180mg 上記成分を水に溶解し、活性成分の濃度が10mg/gとなるように注射用の
水に溶解する。最初の凍結段階を−40℃で3時間行い、加熱段階を−10℃で
10時間行った後、再凍結段階−40℃で3時間う。その後、最初の乾燥段階を
0℃、10Paで60時間行い、さらに60℃、4Paで5時間乾燥させる。こ
のようにして凍結乾燥製剤を得ることができる。
LA2媒介性脂肪酸(例えば、アラキドン酸)遊離を阻害し、敗血症ショック等
の治療に有効である。
Claims (22)
- 【請求項1】 一般式(I): 【化1】 [式中、R1は水素原子または(a)C6−C20アルキル、C6−C20アル
ケニル、C6−C20アルキニル、炭素環基、または複素環基、(b)1または
それ以上、それぞれ独立して、非妨害性置換基から選択される基によって置換さ
れた(a)で示した基、もしくは(c)−(L1)−R6(式中、L1は水素原子
、窒素原子、炭素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される1〜18原子
の2価の連結基であり、R6は(a)または(b)から選択される基)から選択
される基; R2は、水素原子または非水素原子を1〜4原子含む基; R3は、−(L2)−(酸性基)(式中、L2は酸性基との連結基を示し、酸性基
との連結基の長さは1〜5である); R4およびR5は、それぞれ独立して水素原子、非妨害性置換基、炭素環基、非妨
害性置換基で置換された炭素環基、複素環基、または非妨害性置換基で置換され
た複素環基; RAは式: 【化2】 (式中、L7は単結合または−CH2−、−O−、−S−、−NH−、もしくは−
CO−から選択される2価の基から選択される2価の連結基;R27およびR28は
それぞれ独立して、水素原子、C1−C3アルキル、またはハロゲン;Xおよび
Yはそれぞれ独立して酸素原子または硫黄原子;Zは−NH2または−NHNH2 )で表わされる基]で示される化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製
薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 - 【請求項2】 一般式(II): 【化3】 [式中、R7は、水素原子または−(CH2)m−R12(mは1〜6の整数、R12 は(d)式: 【化4】 (式中、a、c、e、n、q、およびtはそれぞれ独立して0〜2の整数、R13 およびR14はそれぞれ独立してハロゲン、C1−C10アルキル、C1−C10
アルキルオキシ、C1−C10アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、およ
びC1−C10ハロアルキルから独立に選択される基、αは酸素原子または硫黄
原子、L5は−(CH2)v−、−C=C−、−C≡C−、−O−、または−S−
、vは0〜2の整数、βは−CH2−または−(CH2)2−、γは酸素原子また
は硫黄原子、bは0〜3の整数、dは0〜4の整数、f、p、およびwはそれぞ
れ独立して0〜5の整数、gは0〜2の整数、rは0〜7の整数、uは0〜4の
整数)で表わされる基、または(e)C1−C6アルキル、C1−C6アルキル
オキシ、C1−C6ハロアルキルオキシ、C1−C6ハロアルキル、アリール、
およびハロゲンからなる群から選択される1もしくは2以上の置換基で置換され
た(d)の構成要素)から選択される基; R8は、C1−C3アルキル、C1−C3アルケニル、C3−C4シクロアルキ
ル、C3−C4シクロアルケニル、C1−C2ハロアルキル、C1−C3アルキ
ルオキシ、またはC1−C3アルキルチオ; R9は、−(L3)−R15(式中、L3は式: 【化5】 (式中、Mは−CH2−、−O−、−N(R24)−、または−S−、R16および
R17はそれぞれ独立して水素原子、C1−C10アルキル、アリール、アラルキ
ル、アルキルオキシ、ハロアルキル、カルボキシ、またはハロゲン、R24は水素
原子またはC1−C6アルキル)、R15は、式: 【化6】 (式中、R18は水素原子、金属、またはC1−C10アルキル、R19はそれぞれ
独立して水素原子またはC1−C10アルキル、tは1〜8の整数); R10およびR11は、それぞれ独立して水素原子、または水素原子、C1−C8ア
ルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C7−C12アラルキ
ル、C7−C12アルカリル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロア
ルケニル、フェニル、トリル、キシリル、ビフェニル、C1−C8アルキルオキ
シ、C2−C8アルケニルオキシ、C2−C8アルキニルオキシ、C2−C12
アルキルオキシアルキル、C2−C12アルキルオキシアルキルオキシ、C2−
C12アルキルカルボニル、C2−C12アルキルカルボニルアミノ、C2−C
12アルキルオキシアミノ、C2−C12アルキルオキシアミノカルボニル、C
1−C12アルキルアミノ、C1−C6アルキルチオ、C2−C12アルキルチ
オカルボニル、C1−C8アルキルスルフィニル、C1−C8アルキルスルホニ
ル、C2−C8ハロアルキルオキシ、C1−C8ハロアルキルスルホニル、C2
−C8ハロアルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、−C(O)O(C1−C
8アルキル)、−(CH2)z−O−(C1−C8アルキル)、ベンジルオキシ
、アリールオキシ、アリールチオ、−(CONHSO2R25)、−CHO、アミ
ノ、アミジノ、ハロゲン、カルバミル、カルボキシ、カルバルコキシ、−(CH 2 )z−COOH、シアノ、シアノグアニジル、グアニジノ、ヒドラジド(hydra
zide)、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、ヒドロキシ、ヒドロキシアミ
ノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−SO3H、チオアセタール、チオカルボニル
、もしくはカルボニルから選択される非妨害性置換基、R25はC1−C6アルキ
ルまたはアリール、zは1〜8の整数; RBは式: 【化7】 (式中、Zは前記と同意義)で表わされる基]で示される化合物、そのプロドラ
ッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 - 【請求項3】 R1およびR7が式: 【化8】 (式中、R13、R14、b、d、f、g、p、r、u、w、α、β、およびγは前
記と同意義;L6は単結合、−CH2−、―C=C−、−C≡C−、−O−、また
は−S−)で示される請求項1または2のいずれかに記載の化合物、そのプロド
ラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 - 【請求項4】 R2およびR8がC1−C3アルキルまたはC3−C4シクロア
ルキルである請求項1〜3のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、もし
くはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 - 【請求項5】 L2およびL3が−O−CH2−である請求項1〜4のいずれか
に記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、ま
たはそれらの溶媒和物。 - 【請求項6】 一般式(III): 【化9】 [式中、R20は式: 【化10】 [式中、L6、R13、R14、b、d、f、g,p、r、u、w、α、β、および
γは前記と同意義; R21はC1−C3アルキルまたはC3−C4シクロアルキル; L4は、−O−CH2−、−S−CH2−、−N(R24)−CH2−、−CH2−C
H2−、−O−CH(CH3)−、または−O−CH((CH2)2Ph)−(式中
、R24は水素原子またはC1−C6アルキル、Phはフェニル); R22は、−COOH、−SO3H、またはP(O)(OH)2; R23は水素原子、C1−C6アルキル、C7−C12アラルキル、C1−C6ア
ルキルオキシ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6ヒドロキシアルキル、C2
−C6ハロアルキルオキシ、ハロゲン、カルボキシ、C1−C6アルキルオキシ
カルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、炭素環基、または複素環基; RBは前記と同意義]で示される化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの
製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 - 【請求項7】 一般式(IV): 【化11】 (式中、R20、R21、R23、およびRBは前記と同意義;kは1〜3の整数)で
示される化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、ま
たはそれらの溶媒和物。 - 【請求項8】 L4が−O−CH2−である請求項6に記載の化合物、そのプロ
ドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 - 【請求項9】 RAおよびRBが−COCONH2である請求項1〜8のいずれ
かに記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、
またはそれらの溶媒和物。 - 【請求項10】 RAおよびRBが−CH2CONH2である請求項1〜8のいず
れかに記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩
、またはそれらの溶媒和物。 - 【請求項11】 RAおよびRBが−CH2CONHNH2である請求項1〜8の
いずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容され
る塩、またはそれらの溶媒和物。 - 【請求項12】 エステル型のプロドラッグである請求項1〜11のいずれか
に記載のプロドラッグ。 - 【請求項13】 [6-ベンジル-7-エチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジ
ン-1-イル]オキシ酢酸、 [6-シクロヘキシルメチル-7-エチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-
イル]オキシ酢酸、 [7-エチル-6-(3-メトキシベンジル)-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-
イル]オキシ酢酸、 [6-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イルメチル)-7-エチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-
a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [6-ベンジル-7-エチル-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル
]オキシ酢酸、 [7-エチル-6-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピ
ラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [6-(2-ビフェニルメチル)-7-エチル-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピ
ラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [6-シクロペンチルメチル-7-エチル-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピ
ラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [6-(2-ベンジル)ベンジル-7-エチル-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピ
ラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [7-エチル-6-(2-(4-フルオロフェニル)ベンジル)-3-メチル-8-オキサモイルピロ
ロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [7-エチル-6-(3-フルオロベンジル)-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピ
ラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [6-ベンジル-7-エチル-3-イソプロピル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-
1-イル]オキシ酢酸、 [6-ベンジル-3,7-ジエチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキ
シ酢酸、 [6-ベンジル-7-エチル-8-オキサモイル-3-フェニルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イ
ル]オキシ酢酸、 [6-ベンジル-7-エチル-3-イソブチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-
イル]オキシ酢酸、 [3,6-ジベンジル-7-エチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキ
シ酢酸、 [7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-(2-チエニル)ベンジル)ピロロ[1,2-a
]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-フェニルエチニルベンジル)ピロロ[1
,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-フェニルオキシベンジル) ピロロ[1,
2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-(3-チエニル)ベンジル)ピロロ[1,2-a
]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [7-エチル-3-メチル-6-(2-(5-メチルチオフェン-2-イル)ベンジル)-8-オキサモ
イルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [7-エチル-6-(2-(4-メトキシフェニル)ベンジル)-3-メチル-8-オキサモイルピロ
ロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [7-エチル-3-メチル-6-(2-(4-メチルフェニル)ベンジル)-8-オキサモイルピロロ
[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-(2-フェニルエチル)ベンジル)ピロロ
[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [6-ベンジル-7-シクロプロピル-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジ
ン-1-イル]オキシ酢酸、 [7-シクロプロピル-6-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-8-オキサモイルピロロ[1
,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [6-ベンジル-3-シクロヘキシル-7-エチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジ
ン-1-イル]オキシ酢酸、 [6-(2-ビフェニルメチル)-3-シクロヘキシル-7-エチル-8-オキサモイルピロロ[1
,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [6-ベンジル-3,7-ジメチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキ
シ酢酸、 [7-エチル-3-メチル-6-(5-メチルチオフェン-2-イルメチル)-8-オキサモイルピ
ロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、 [6-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル)-7-エチル-3-メチル-8-オキサモイルピ
ロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシ酢酸、 ナトリウム [7-エチル-6-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-8-オキサモイルピロ
ロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、 ナトリウム [7-エチル-6-(2-(4-フルオロフェニル)ベンジル)-3-メチル-8-オキ
サモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、 ナトリウム [7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-(2-チエニル)ベンジル)
ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、 ナトリウム [7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-(3-チエニル)ベンジル)
ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、から選択されるピロロ[1
,2−a]ピラジン化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物
。 - 【請求項14】 メチル [7-エチル-6-(2-(4-フルオロフェニル)ベンジル)-3-
メチル-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、 エチル [7-エチル-6-(2-(4-フルオロフェニル)ベンジル)-3-メチル-8-オキサモ
イルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、 モルホリニルエチル [7-エチル-6-(2-(4-フルオロフェニル)ベンジル)-3-メチル
-8-オキサモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、 ナトリウム [7-エチル-6-(2-(4-フルオロフェニル)ベンジル)-3-メチル-8-オキ
サモイルピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、 メチル [7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-(2-チエニル)ベンジル)ピロ
ロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、 エチル [7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-(2-チエニル)ベンジル)ピロ
ロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、 モルホリニルエチル [7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-(2-チエニル)ベ
ンジル)ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、 ナトリウム [7-エチル-3-メチル-8-オキサモイル-6-(2-(2-チエニル)ベンジル)
ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]オキシアセテート、から選択されるピロロ[1
,2−a]ピラジン化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物
。 - 【請求項15】 請求項1〜14のいずれかに記載の化合物を有効成分として
含有する医薬組成物。 - 【請求項16】 sPLA2阻害剤である請求項15記載の医薬組成物。
- 【請求項17】 炎症性疾患の治療または予防剤である請求項15記載の医薬
組成物。 - 【請求項18】 請求項1記載のピロロ[1,2−a]ピラジン化合物の治療
上効果を示す量とsPLA2を接触させることからなるsPLA2の関与する脂肪
酸遊離を阻害する方法。 - 【請求項19】 請求項1記載のピロロ[1,2−a]ピラジン化合物の治療
上効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、炎症性疾患による
影響を緩和するための哺乳動物を治療する方法。 - 【請求項20】 請求項1記載の化合物または請求項1記載のピロロ[1,2
−a]ピラジン化合物の有効量を含む医薬組成物の炎症性疾患の治療のための使
用。 - 【請求項21】 請求項1記載の化合物または請求項1記載のピロロ[1,2
−a]ピラジン化合物の有効量を含む医薬組成物のsPLA2による脂肪酸遊離
を阻害するための阻害剤としての使用。 - 【請求項22】 本明細書において実施例として前記に示されているピロロ[
1,2−a]ピラジンsPLA2阻害剤。
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