JPH0447662B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アクラシノマイシンのアグリコンと
して知られているアクラビノン類の新規な製法に
関するものである。さらに詳しくいえば、本発明
は新規な化合物である４−〔1′−第三ブチルジメ
チルシリルオキシ−4′−ヒドロキシ−5′−アルコ
キシ−3′−（5′−オキソアルカノイル）ナフト−
2′−イル〕−２−ブテン酸誘導体を出発原料とし
て、簡単な操作でアクラビノン類を製造する方法
に関するものである。

制ガン剤として知られているアクラシノマイシ
ンは、式 で示されるアクラビノンのグリコシドである。そ
して、このアクラビノンの製造方法としては、こ
れまでにいくつかの方法が提案されているが、い
ずれも多工程を要する上に操作が複雑で、工業的
に実施するには、必ずしも満足しうるものとはい
えなかつた。

本発明者らは、アクラビノン又はその類縁化合
物を、効率よく製造する方法を開発すべく鋭意研
究を重ねた結果、一般式 （式中のR₁は炭素数１〜３のアルキル基、R₂は
炭素１〜３のアルコキシ基、R₃は炭素数１〜６
のアルキル基である） で示されるシリルオキシナフチルブテノエート誘
導体を出発原料として用いることにより、その目
的を達成しうることを見出し、本発明をなすに至
つた。

すなわち、本発明は一般式 （式中のＸは第三ブチルジメチルシリル基、R₁、
R₂、及びR₃は前記と同じ） で示される化合物を、親水性溶媒中、アルカリ処
理して、一般式 （式中のR₁、R₂、R₃及びＸは前記と同じ） で示されるシリル化ヒドロアントラキノン誘導体
とし、次にこれを空気酸化して、一般式 （式中のR₁、R₂及びR₃は前記と同じ） で示されるアルキル化デオキシアクラビノン類に
変え、次いでこれにルイス酸を作用させて、一般
式 （式中のR₂及びR₃は前記と同じ） で示されるデオキシアクラビノン類としたのち、
これを酸化処理することを特徴とする、一般式 （式中のR₂及びR₃は前記と同じ） で示される（±）アクラビノン類の製法を提供す
るものである。

本発明方法において出発原料として用いる前記
一般式（）の化合物は、文献未載の新規化合物
であつて、例えば以下の反応式に従い容易に製造
することができる。

（式中のR₁、R₂及びR₃は前記と同じ意味をもつ） すなわち、１−メトキシ−３−アセチル−５−
アルコキシナフタレン〔式（）〕をジメチルホ
ルムアミドのような極性溶媒中で水素化ナトリウ
ムで処理したのち、クロロジメチルエーテルを反
応させて一般式（）の化合物を製造し、次にこ
の化合物に、テトラヒドロフラン中でリチウムジ
イソプロピルアミンを反応させ、さらに３−エチ
レンオキシアルカンアルデヒドを反応させること
により、一般式（）の化合物を得る。次いで、
この化合物をテトラヒドロフラン中で、パラジウ
ム触媒を用いて水素添加し、３−（5′−エチレン
ジオキシアルカノイル）−１−メトキシ−５−ア
ルコキシ−４−メトキシメトキシナフタレンを生
成させたのち、ｐ−トルエンスルホン酸を加えて
加熱することにより、一般式（）の化合物と
し、これをセリツクアンモニウムナイトレートを
用いて脱メチル化して一般式（）の化合物に変
えたのち、ルイス酸の存在下、２−ジメチルフエ
ニルシリル−３−ブテン酸のエステルを反応させ
て一般式（XI）の化合物を得る。この化合物に、
ジメチルホルムアミド中で第三ブチルジメチルシ
リルクロリドを反応させれば、所望の一般式
（）の化合物が得られる。

このようにして得られた一般式（）の化合物
例えばメチル４−〔1′−第三ブチルジメチルシリ
ルオキシ−4′−ヒドロキシ−5′−メトキシ−3′−
（5″−オキソヘプタノイル）ナフト−2′−イル〕−
２−ブテノエートは、通常、110℃付近の融点を
もつ淡黄色結晶である。

本発明においては、この化合物を特に精製する
ことなく出発原料として使用するのが普通である
が、所望ならば、常法に従い、例えばカラムクロ
マトグラフイー、再結晶などを用いて精製したの
ち、使用することもできる。

本発明方法の第一工程においては、一般式
（）の出発原料を親水性溶媒中に溶かし、アル
カリで処理することによつて行われる。この際の
親水性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、アセトニトリルが好適である。また、ア
ルカリとしては、炭酸カリウムや炭酸ナトリウム
のアルコール溶液が好適である。このアルカリ
は、出発原料に対し、過剰量、好ましくは15〜30
倍モル量の割合で用いられる。この反応は、−80
℃から室温までの温度、好ましくは−75℃付近の
温度で行われ、通常１〜５時間、多くの場合２時
間程度で完結する。

次に、第二工程においては、第一工程で得た一
般式（）の化合物を、先ず適当な溶媒に溶か
し、空気酸化する。この際の溶媒としてはテトラ
ヒドロフラン、ジオキサンが好ましい。この反応
は、テトラブチルアンモニウムフルオリドやフツ
化カリウムのような反応触媒を一般式（）の化
合物に対しほぼ等量用い開放空気中で行われる。
反応温度は10〜50℃、好ましくは室温付近であ
り、反応時間は30分から24時間である。通常、こ
の反応の生成物中には、次の一般式（ａ）に相
当するアルキル化デオキシアクラビノン類と、一
般式（ｂ）に相当する10−エピアルキル化デオ
キシアクラビノン類とが等量ずつ存在する。

これらのジアステレオマーは、例えば高速液体
クロマトグラフイーを用いて分離することができ
る。

次に第三工程においては、前記のようにして得
た一般式（）のアルキル化デオキシアクラビノ
ン類を、溶媒例えばメチレンクロリド、クロロホ
ルム、四塩化炭素などに溶かし、ルイス酸を加え
て脱アルキル化する。このルイス酸としては、塩
化アルミニウム、塩化スズ、塩化亜鉛などが、ア
ルキル化デオキシアクラビノン類に対して過剰モ
ル、好ましくは20〜25倍モル量の割合で用いられ
る。この反応は、−10℃から50℃までの温度好ま
しくは０℃から室温までの温度で１〜10時間行わ
れる。この処理により、一般式（）の化合物中
のメトキシ基がヒドロキシル基に変えられ、一般
式（）で示されるデオキシアクラビノン類が得
られる。

本発明の最終工程においては、前記のようにし
て得たデオキシアクラビノン類に酸化剤を反応さ
せることにより、目的とするアクラビノン類を製
造する。この際の酸化剤としては臭素が用いら
れ、また反応溶媒としては四塩化炭素、クロロホ
ルム、メチレンクロリドなどが用いられる。酸化
剤はデオキシアクラビノン類に対し等モル以上、
好ましくは１〜1.5倍モル量用いられる。この反
応は室温から100℃の範囲の温度、通常は溶媒の
沸点において、30分間ないし５時間、好ましくは
１時間行われる。この際トリエチルアミンやアゾ
ビスイソブチロニトリルを触媒として添加するの
が有利である。

この最終工程をデオキシアクラビノン又は10−
エピデオキシアクラビノンに対して適用すればそ
れぞれ、一般式 で示される（±）アクラビノン又は一般式 で示される（±）10−エピアクラビノンを得るこ
とができる。

次に実施例により本発明をさらに詳細に説明す
る。

実施例 メチル−４−〔1′−第三ブチルジメチルシリル
オキシ−4′−ヒドロキシ−5′−メトキシ−3′−
（5′−オキソヘプタノイル）ナフト−2′−イル〕−
２−ブテノエート320mg（0.61ｍmol）をテトラ
ヒドロフラン５mlに溶かし、−78℃に冷却した炭
酸カリウム２ｍmolを含むメタノール溶液50ml中
に滴下する。この際、溶液は次第に黄かつ色に変
化し、けい光を発するようになる。２時間反応さ
せたのち、反応溶液を塩化アンモニウム水溶液中
に注加し、次いでメチレンクロリドで抽出する。
このようにして得たメチレンクロリド抽出層を、
食塩水で洗浄し、乾燥処理後、溶媒を蒸発除去す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（CH₂Cl₂）により精製すると、式 で示されるシリル化ヒドロアントラキノン誘導体
198mg（収率62％）が、橙黄色油状物質として得
られる。

次に、このシリル化ヒドロアントラキノン誘導
体26mg（0.049ｍmol）をテトラヒドロフラン５
mlに溶かし、テトラブチルアンモニウムフルオリ
ド16mg（0.05ｍmol）を加え開放空気中で１時間
かきまぜる。この際、反応液の色はただちにあか
ね色に変わり、次第に黄かつ色になる。さらに１
晩かきまぜたのち、反応溶液を塩化アンモニウム
水溶液中に注加する。次いで、メチレンクロリド
で抽出し、常法に従つて濃縮したのち、シヨート
シリカゲルクロマトグラフイーにより処理した。
このようにして、式 で示されるメチル化デオキシアクラビノンと、式 で示される10−エピメチル化デオキシアクラビノ
ンの混合物７mg（0.017ｍmol、収率35％）を得
た。

この反応をテトラブチルアンモニウムフルオリ
ドの代りに、フツ化カリウム又はクリプトフイツ
クス222を用いて行つた場合の収率は30％であつ
た。

上記のようにして得た混合物を薄層クロマトグ
ラフイーによつて、各成分に分離し、メチル化デ
オキシアクラビノン197mg（0.48ｍmol）をメチ
レンクロリド30mlに溶かし、塩化アルミニウム
650mgを加え３時間室温でかきまぜる。次いで反
応溶液を５％塩酸で酸性にしたのち、メチレンク
ロリドで抽出する。この抽出液を食塩水で洗浄
し、乾燥し、濃縮する。残留物をエーテルとヘキ
サンにより結晶化すると、デオキシアクラビノン
104mg（0.267ｍmol）が、融点180℃以上（分解）
の橙黄色針状晶として得られる。また、前記の母
液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（CH₂Cl₂）で処理したところ、さらに同じ結
晶57mg（0.137ｍmol）が得られた。したがつて、
合計収率は85％である。

他方、10−エピメチル化デオキシアクラビノン
22mg（0.054ｍmol）をメチレンクロリド５mlに
溶かし、塩化アルミニウム134mg（１ｍmol）を、
窒素気流下、０℃において加え、１時間かきまぜ
たのち室温まで昇温させ、さらに５時間かきまぜ
る。この処理により溶液は暗紫色に変化した。次
いで、この反応溶液に塩化アンモニア水溶液を加
え、水層がほぼ無色になるまで５％塩酸を加えた
のち、分液する。有機層を濃縮後薄層クロマトグ
ラフイー（CH₂Cl₂）で精製し、さらにメタノー
ルより再結晶することにより10−エピデオキシア
クラビノン５mg（0.02ｍmol、収率37％）を得
た。このものは融点198℃以上（分解）の橙色粉
末であつた。

前記のシス型、トランス型異性体を１：１の割
合で含む混合物63mg（0.16ｍmol）を四塩化炭素
20mlに加熱溶解したのち、臭素26mgを四塩化炭素
１mlに溶かした溶液及びアゾビスイソブチロニト
リル少量を加え、還流する。１時間後、溶媒を留
去し、水５mlとテトラヒドロフラン５mlとの混合
溶媒を加え、室温で30分間かきまぜる。次いで反
応溶液からテトラヒドロフランを留去したのち、
メチレンクロリドで抽出し、常法に従つて濃縮
し、残留物を薄層クロマトグラフイーにかけ橙色
バンド部分を分離するとアクラビノンとその異性
体が31：27の割合で得られる。全収量は62mg（収
率94％）であつた。分離された（±）アクラビノ
ンは融点195〜224℃（分解）の橙黄色結晶で、以
下のとおりのNMR及びIRを示した。

NMR（CDCl₃）；δ＝1.08（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz），
1.60（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz），2.27（ｄ，H₈ax，Ｊ
＝16Hz），2.52（dd，H₈eq，Ｊ＝16.4Hz），2.4〜
3.2（OH有），3.70（ｓ，3H），4.09（ｓ，H₁₀），
5.37（ｄ，H₇，Ｊ＝４Hz），7.30（ｍ，1H），7.55
〜7.90（ｍ，3H），11.94（ｓ，1H），12.70（ｓ，
1H）。

IR（KBr）；3400，1720，1665，1620cm^-1 また（±）10−エピアクラビノンは融点192〜
195℃の橙黄色粉末で、以下のとおりのNMR及
びIRを示した。

NMR（CDCl₃）；δ＝1.03（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz），
1.62（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz），1.86（dd，H₈ax，Ｊ
＝14，７Hz），2.61（dd，H₈eq，Ｊ＝６Hz），
3.89（ｓ，3H），4.00（ｓ，H₁₀），5.39（ｔ，H₇，
Ｊ＝７Hz），7.28（ｍ，1H），7.51（ｓ，1H），
7.55〜7.85（ｍ，2H），11.94（ｓ，1H），12.84
（ｓ，1H）。

IR（KBr）；3400，1715，1655，1610cm^-1。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中のR₁は炭素数１〜３のアルキル基、R₂は
   炭素数１〜３のアルコキシ基、R₃は炭素数１〜
   ６のアルキル基、Ｘは第三ブチルジメチルシリル
   基である） で示される化合物を、親水性溶媒中、アルカリ処
   理して、一般式 （式中のR₁、R₂、R₃及びＸは前記と同じ） で示されるシリル化ヒドロアントラキノン誘導体
   とし、次にこれを空気酸化して、一般式 （式中のR₁、R₂及びR₃は前記と同じ） で示されるアルキル化デオキシアクラビノン類に
   変え、次いでこれにルイス酸を作用させて、一般
   式 （式中のR₂及びR₃は前記と同じ） で示されるデオキシアクラビノン類としたのち、
   これを酸化処理することを特徴とする、一般式 （式中のR₂及びR₃は前記と同じ） で示される（±）アクラビノン類の製法。