CN101921214B - 反式对甲砜基肉桂醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学药物技术领域，具体为一种反式对甲砜基肉桂醇的合成方法。该方法包括：1.对氯苯甲醛与甲硫醇钠在相转移催化剂的存在下进行芳核亲核取代反应制得对甲巯基苯甲醛（Ⅱ）。2.化合物Ⅱ与乙烯基卤代镁进行格氏反应制得1-（4-甲巯基苯基）-2-丙烯醇（Ⅲ）。3.化合物Ⅲ在酸催化下进行重排反应即得反式对甲巯基肉桂醇（Ⅳ）。4.在无机催化剂的存在下以双氧水作为氧化剂以及有机过氧化物作为氧化剂氧化化合物Ⅳ即得反式对甲砜基肉桂醇（Ⅰ）。本发明方法原料价廉易得，反应条件温和，收率高，成本低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，具体涉及一种反式对甲砜基肉桂醇的合成方法。
背景技术
反式对甲砜基肉桂醇是合成抗菌素甲砜霉素（Thiamphenicol）和氟甲砜霉素（Florfenicol）等药物的重要中间体。其结构式如下式(Ⅰ)所示：
(Ⅰ)
美国专利5352832叙述了用对甲砜基苯甲醛与丙二酸进行Knoevenagel缩合、脱羧一锅反应制得反式对甲砜基肉桂酸，继而经二氯亚砜氯化、硼氢化钠选择性还原即得Ⅰ。但此法使用价昂且过量的硼氢化钠，原料成本偏高。
Oida等（Chem. Pharm. Bull., 2000, 48, 6940）报道了以对甲砜基苯甲醛为起始原料经与2-二乙氧磷酰基乙酸乙酯进行Wittig-Horner反应制得反式对甲砜基肉桂酸酯，继而经二异丁基铝氢还原即得Ⅰ。但此制备程序中使用价昂、易燃和易爆还原剂二异丁基铝氢，且还原反应需在低温反应条件（-78℃）进行，工业生产不便。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种便于工业化生产的反式对甲砜基肉桂醇（Ⅰ）的合成方法。
本发明合成方法的路线如下：
本发明以对氯苯甲醛为原料，合成的具体步骤如下；
（1）在相转移催化剂的存在下，对氯苯甲醛与甲硫醇钠在有机溶剂和水的混合溶剂中进行芳核亲核取代反应，制得对甲巯基苯甲醛（Ⅱ）；
（2）化合物甲巯基苯甲与乙烯基卤代镁在有机溶剂中进行格氏反应，制得1-（4-甲巯基苯基）-2-丙烯醇（Ⅲ）；
（3）在酸的催化下，1-（4-甲巯基苯基）-2-丙烯醇在有机溶剂和水的混合溶剂中进行重排反应，制得反式对甲巯基肉桂醇（Ⅳ）；
（4）在无机催化剂的存在下以双氧水作为氧化剂,或者直接以有机过氧化物作为氧化剂，在有机溶剂和水的混合溶剂中，氧化反式对甲巯基肉桂醇，制得反式对甲砜基肉桂醇（Ⅰ）。
步骤1中，由对氯苯甲醛与含结晶水或不含结晶水的甲硫醇钠在有机溶剂和水的混合溶剂中进行芳核亲核取代反应制得对甲巯基苯甲醛（Ⅱ），反应所用的相转移催化剂为聚乙二醇类或季铵盐类之任一种。聚乙二醇类分子量为200~1500。对氯苯甲醛与聚乙二醇类催化剂的重量比为1:0.01~0.2，对氯苯甲醛与季铵盐类催化剂的摩尔比为1:0.01~0.2；对氯苯甲醛与甲硫醇钠的摩尔比1:1~3。反应所用的有机溶剂为芳香烃类如苯、甲苯、二甲苯，或氯代苯如氯苯、邻二氯苯。反应温度为30℃~100℃。反应时间为0.5~48小时。
该步骤中，优选条件为：相转移催化剂为聚乙二醇-400或聚乙二醇-600，氯化苄基三甲基铵或溴化四正丁基铵，对氯苯甲醛与聚乙二醇类催化剂的重量比为1:0.02~0.1，对氯苯甲醛与季铵盐类催化剂的摩尔比为1:0.02~0.1，有机溶剂是甲苯，反应温度是50℃~80℃，反应时间为1~24小时。
步骤2中，由化合物Ⅱ与乙烯基卤代镁在有机溶剂中进行格氏反应制得1-（4-甲巯基苯基）-2-丙烯醇（Ⅲ），反应所用的乙烯基卤代镁为乙烯基氯化镁、乙烯基溴化镁或乙烯基碘化镁。化合物Ⅱ与乙烯基卤代镁的摩尔比为1:1~4。有机溶剂是四氢呋喃、乙醚或四氢呋喃与甲苯的任意比例的混合溶剂。反应温度是30℃~100℃。反应时间为0.1~6小时。
该步骤中，优选条件为：乙烯基卤代镁为乙烯基氯化镁或乙烯基溴化镁，化合物Ⅱ与乙烯基卤代镁的摩尔比为1:1.1~3，有机溶剂是四氢呋喃或四氢呋喃与甲苯的任意比例的混合溶剂，反应温度是40℃~90℃，反应时间为0.2~4小时。。
步骤3中，由化合物Ⅲ在有机溶剂和水的混合溶剂中经酸催化进行重排反应制得反式对甲巯基肉桂醇Ⅳ，反应所用的酸为矿酸或有机酸，矿酸为硫酸、盐酸、硝酸、亚硝酸或磷酸，有机酸为C1~C6脂肪酸、芳烷酸、C1~C6脂肪磺酸、C1~C6全氟脂肪磺酸、芳烷磺酸、C1~C6脂肪亚磺酸或芳烷亚磺酸。酸的质量浓度为0.001％~50％。化合物Ⅲ与酸的摩尔比为1:0.01~2。有机溶剂是四氢呋喃、丙酮、乙腈或二氧六环。有机溶剂与水的体积比为100:1~1000。反应温度是0℃~120℃。反应时间为0.1~96小时。
该步骤中，优选条件为：酸为硫酸，甲基磺酸或对甲苯磺酸，酸的质量浓度为0.01％~30％，化合物Ⅲ与酸的摩尔比为1:0.02~1，有机溶剂是四氢呋喃或丙酮，有机溶剂与水的体积比为100:5~800，反应温度是10℃~100℃，反应时间为0.5~48小时。
步骤4中，由化合物Ⅳ在有机溶剂和水的混合溶剂中进行氧化反应，制得反式对甲砜基肉桂醇Ⅰ，所用的氧化剂为双氧水（浓度为5%~85%），此时所用的无机催化剂为钨酸盐、钒酸盐、正钒酸盐或钼酸盐，化合物Ⅳ与催化剂的摩尔比为1:0.01~0.5；所用的有机过氧化物为过氧乙酸（浓度为5%~99%）、过氧三氟乙酸或间氯过氧苯甲酸；化合物Ⅳ与氧化剂的摩尔比为1:1~4；有机溶剂是四氢呋喃、丙酮、乙腈或二氧六环，有机溶剂与水的体积比为100:1~1000，反应温度是0℃~100℃，反应时间为0.1~8小时。
该步骤中，优选条件为：氧化剂为双氧水（浓度为30%），此时所用的无机催化剂为钨酸钠、钨酸钾、钒酸钠、钒酸钾、正钒酸钠、正钒酸钾、钼酸钠、钼酸钾或钼酸铵，化合物Ⅳ与催化剂的摩尔比为1:0.02~0.1；所用的有机过氧化物为过氧乙酸（浓度为30%）；化合物Ⅳ与氧化剂的摩尔比为1:2~3；有机溶剂是四氢呋喃或丙酮，有机溶剂与水的体积比为100:5~800；反应温度是10℃~90℃，反应时间为0.2~4小时。
本发明克服了现有技术的诸多不足，原料价廉易得，反应条件温和，收率高，成本低，具有良好的工业化前景。
具体实施方式
一、对甲巯基苯甲醛（Ⅱ）的制备
实施例1 将甲硫醇钠（23.1 g，0.3 mol）、氯化苄基三甲基铵（4.2 g，0.023 mol）、甲苯（80 mL）、水（70 mL）置于反应瓶中，加热搅拌至60℃后，滴加对氯苯甲醛（32 g，0.227 mol）的甲苯（60 mL）溶液，滴毕，加热至70℃搅拌反应2.5小时。反应毕，冷却至室温，静置，分出有机层，水洗至中性，干燥，减压回收溶剂得黄色油状物Ⅱ（32.7 g，95%）。
1H NMR （CDCl3）:δ＝2.38（s，3H，CH3），7.41（d，2H，J=8.4，ArH），7.72（d，2H，J=8.4，ArH）ppm。
EI-MS：（m/z，%）=152（M+，100），137（1），123（20），108（15），79（15）。
实施例2 将甲硫醇钠（23.1 g，0.3 mol）、溴化四正丁基铵（3.7 g，0.0115 mol）、甲苯（80 mL）、水（70 mL）置于反应瓶中，加热搅拌至60℃后，滴加对氯苯甲醛（32 g，0.227 mol）的甲苯（60 mL）溶液，滴毕，加热至70℃搅拌反应2.5小时。反应毕，冷却至室温，静置，分出有机层，水洗至中性，干燥，减压回收溶剂得黄色油状物Ⅱ（32 g，93%）。1H NMR和MS与实例1一致。
实施例3 将甲硫醇钠（23.1 g，0.3 mol）、聚乙二醇-400（3.2 g）、甲苯（80 mL）、水（70 mL）置于反应瓶中，加热搅拌至60℃后，滴加对氯苯甲醛（32 g，0.227 mol）的甲苯（60 mL）溶液，滴毕，加热至70℃搅拌反应2.5小时。反应毕，冷却至室温，静置，分出有机层，水洗至中性，干燥，减压回收溶剂得黄色油状物Ⅱ（31.7 g，92%）。1H NMR和MS与实例1一致。
二、1-（4-甲巯基苯基）-2-丙烯醇（Ⅲ）的制备
实施例1 将镁屑（2.4 g，0.1 mol）、四氢呋喃（40 mL）、一粒碘加入干燥反应瓶中，通入溴乙烯，加热引发反应后，滴加入四氢呋喃（80 mL），镁屑消失后停止通溴乙烯。降温至0℃，滴加Ⅱ（7.6 g，0.05 mol），滴毕，升至室温，搅拌30分钟。再降温至0℃，滴加饱和氯化铵溶液（30 mL），静置，分出有机层，水层用二氯甲烷（60 mL X 3）提取，合并有机层，水洗至中性，干燥，减压回收溶剂得黄色油状物Ⅲ（8.7 g，96%）。
1H NMR （DMSO-d 6）:δ＝2.44（s，3H，SCH3），5.01（m，2H，C3-H），5.19（m，1H，CHOH），5.45（d，1H，J=4.4，O-H），5.86（m，1H，C2-H），7.19（d，2H，J=8.8，ArH）, 7.24（d，2H，J=8.8，ArH）ppm。
ESI-MS：（m/z，%）=180（M-，15），164（100），151（12）。
实施例2 将镁屑（2.4 g，0.1 mol）、四氢呋喃（40 mL）、一粒碘加入干燥反应瓶中，通入溴乙烯，加热引发反应后，滴加入甲苯（80 mL），镁屑消失后停止通溴乙烯。降温至0℃，滴加Ⅱ（7.6 g，0.05 mol），滴毕，升至室温，搅拌30分钟。再降温至0℃，滴加饱和氯化铵溶液（30 mL），静置，分出有机层，水层用二氯甲烷（60 mL X 3）提取，合并有机层，水洗至中性，干燥，减压回收溶剂得黄色油状物Ⅲ（8.6 g，95%）。1H NMR和MS与实例1一致。
实施例3 将镁屑（2.4 g，0.1 mol）、四氢呋喃（30 mL）、少量溴乙烷加入干燥反应瓶中，通入氯乙烯，加热引发反应后，滴加入四氢呋喃（60 mL），镁屑消失后停止通氯乙烯。降温至0℃，滴加Ⅱ（7.6 g，0.05 mol），滴毕，升至室温，搅拌30分钟。再降温至0℃，滴加饱和氯化铵溶液（30 mL），静置，分出有机层，水层用二氯甲烷（60 mL X 3）提取，合并有机层，水洗至中性，干燥，减压回收溶剂得黄色油状物Ⅲ（8.4 g，93%）。1H NMR和MS与实例1一致。
三、反式对甲巯基肉桂醇（Ⅳ）的制备
实施例1 将Ⅲ（9 g，0.05 mol）、0.5%硫酸溶液（50 mL，0.005 mol）、四氢呋喃（200 mL）置于反应瓶中，加热至80℃搅拌反应10小时。反应毕，冷却至室温，二氯甲烷（100 mL X 3）萃取，合并有机层，水洗至中性，干燥，减压回收溶剂，冷却至室温析出固体，得白色粉末Ⅳ（8.6g，95%），mp 91~92℃。
1H NMR （DMSO-d 6）:δ＝2.45（s，3H，SCH3），4.07（m，2H，CH2OH），4.83（t，1H，J=5.6，O-H），6.29（m，1H，C2-H），6.47（d，1H，J=16，C3-H），7.18（d，2H，J=8.4，ArH）, 7.34（d，2H，J=8.4，ArH）ppm。
ESI-MS：（m/z，%）=181（M-，5），163（100），150（80），136（40）.
实施例2 将Ⅲ（9 g，0.05 mol）、10%甲基磺酸溶液（50 mL，0.005 mol）、四氢呋喃（200 mL）置于反应瓶中，加热至80℃下搅拌反应10小时。反应毕，冷却至室温，二氯甲烷（100 mL X 3）萃取，合并有机层，水洗至中性，干燥，减压回收溶剂，冷却至室温析出固体，得白色粉末Ⅳ（8.4g，93%），mp 90.5~91℃。1H NMR和MS与实例1一致。
实施例3 将Ⅲ（9 g，0.05 mol）、5%硫酸溶液（50 mL，0.005 mol）、乙腈（200 mL）置于反应瓶中，加热至80℃下搅拌反应10小时。反应毕，冷却至室温，二氯甲烷（100 mL X 3）萃取，合并有机层，水洗至中性，干燥，减压回收溶剂，冷却至室温析出固体，得白色粉末Ⅳ（8.1g，90%），mp 90~91℃。1H NMR和MS与实例1一致。
四、反式对甲砜基肉桂醇（Ⅰ）的制备
实施例1 将Ⅳ（9 g，0.05 mol）、钨酸钠（0.9 g，0.003 mol）、四氢呋喃（200 mL）、水（50 mL）置于反应瓶中，常温下滴加30%过氧化氢（12.5 mL，0.125 mol），滴毕，搅拌30分钟后，滴加亚硫酸氢钠溶液，二氯甲烷（100 mL X 3）萃取，合并有机层，水洗至中性，干燥，减压回收溶剂，冷却至室温析出固体，得白色粉末Ⅳ（10g，95%），mp 124~125℃。
1H NMR （CDCl3）:δ＝3.05（s，3H，CH3），4.38（dd，2H，J=1.2，CH2OH），6.48（m，1H，C2-H），6.68（d，1H，J=16，C3-H），7.53（d，2H，J=8.4，ArH），7.87（d，2H，J=8.4，ArH）ppm。
ESI-MS：（m/z，%）=211（M-，100），192（31），180（12），166（10），154（20）。
实施例2 将Ⅳ（9 g，0.05 mol）、四氢呋喃（200 mL）、水（50 mL）置于反应瓶中，常温下滴加30%过氧乙酸（60 mL，0.125 mol），滴毕，搅拌30分钟后，滴加亚硫酸氢钠溶液，二氯甲烷（100 mL X 3,）萃取，合并有机层，水洗至中性，干燥，减压回收溶剂，冷却至室温析出固体，得白色粉末Ⅳ（9.8 g，93%），mp 123~124℃。1H NMR和MS与实例1一致。
实施例3 将Ⅳ（9 g，0.05 mol）、钨酸钠（0.9 g，0.003 mol）、丙酮（200 mL）、水（50 mL）置于反应瓶中，常温下滴加30%过氧化氢（12.5 mL，0.125 mol），滴毕，搅拌30分钟后，滴加亚硫酸氢钠溶液，二氯甲烷（100 mL X 3）萃取，合并有机层，水洗至中性，干燥，减压回收溶剂，冷却至室温析出固体，得白色粉末Ⅳ（9.6 g，91%），mp 126~127℃。1H NMR和MS与实例1一致。
本发明不限于上述实例。
Claims (9)
1.一种反式对甲砜基肉桂醇的合成方法，其特征在于具体步骤如下：
（1）在相转移催化剂的存在下，对氯苯甲醛与甲硫醇钠在有机溶剂和水的混合溶剂中进行芳核亲核取代反应，制得对甲巯基苯甲醛；
（2）化合物甲巯基苯甲醛与乙烯基卤代镁在有机溶剂中进行格氏反应，制得1-（4-甲巯基苯基）-2-丙烯醇；
（3）在酸的催化下，1-（4-甲巯基苯基）-2-丙烯醇在有机溶剂和水的混合溶剂中进行重排反应，制得反式对甲巯基肉桂醇；
（4）在无机催化剂的存在下，以双氧水作为氧化剂以及有机过氧化物作为氧化剂，氧化反式对甲巯基肉桂醇，制得反式对甲砜基肉桂醇；
步骤（2）中所述有机溶剂为四氢呋喃；
步骤（4）中所述无机催化剂为钨酸钠。
2.如权利要求1所述的反式对甲砜基肉桂醇合成方法，其特征在于反应步骤（1）中，所用的相转移催化剂为聚乙二醇类或季铵盐类，对氯苯甲醛与聚乙二醇类催化剂的重量比为1:0.01~0.2，对氯苯甲醛与季铵盐类催化剂的摩尔比为1:0.01~0.2；对氯苯甲醛与甲硫醇钠的摩尔比1:1~3；有机溶剂为芳香烃类或氯代苯；反应温度为30℃~100℃，反应时间为0.5~48小时。
3.如权利要求2所述的反式对甲砜基肉桂醇方法，其特征在于相转移催化剂为聚乙二醇-400或聚乙二醇-600，氯化苄基三甲基铵或溴化四正丁基铵，对氯苯甲醛与聚乙二醇类催化剂的重量比为1:0.02~0.1，对氯苯甲醛与季铵盐类催化剂的摩尔比为1:0.02~0.1；有机溶剂是甲苯；反应温度是50℃~80℃，反应时间为1~24小时。
4.如权利要求1所述的反式对甲砜基肉桂醇合成方法，其特征在于反应步骤（2）中，所用的乙烯基卤代镁为乙烯基氯化镁、乙烯基溴化镁或乙烯基碘化镁，对甲巯基苯甲醛与乙烯基卤代镁的摩尔比为1:1~4；有机溶剂是四氢呋喃溶剂；反应温度是30℃~100℃，反应时间为0.1~6小时。
5.如权利要求4所述的反式对甲砜基肉桂醇合成方法，其特征在于乙烯基卤代镁为乙烯基氯化镁或乙烯基溴化镁，对甲巯基苯甲醛与乙烯基卤代镁的摩尔比为1:1.1~3；有机溶剂是四氢呋喃溶剂；反应温度是40℃~90℃，反应时间为0.2~4小时。
6.如权利要求1所述的反式对甲砜基肉桂醇合成方法，其特征在于反应步骤（3）中，所用的酸为矿酸或有机酸，矿酸为硫酸、盐酸、硝酸、亚硝酸或磷酸，有机酸为C1~C6脂肪酸、芳烷酸、C1~C6脂肪磺酸、C1~C6全氟脂肪磺酸、芳烷磺酸、C1~C6脂肪亚磺酸或芳烷亚磺酸，酸的质量浓度为0.001％~50％；化合物1-（4-甲巯基苯基）-2-丙烯醇与酸的摩尔比为1:0.01~2；有机溶剂是四氢呋喃、丙酮、乙腈或二氧六环，有机溶剂与水的体积比为100:1~1000；反应温度是0℃~120℃，反应时间为0.1~96小时。
7.如权利要求6所述的反式对甲砜基肉桂醇合成方法，其特征在于所用的酸为硫酸、甲基磺酸或对甲苯磺酸，酸的浓度为0.01％~30％；化合物1-（4-甲巯基苯基）-2-丙烯醇与酸的摩尔比为1:0.02~1；有机溶剂是四氢呋喃，有机溶剂与水的体积比为100:5~800；反应温度是10℃~100℃，反应时间为0.5~48小时。
8.如权利要求1所述的反式对甲砜基肉桂醇合成方法，其特征在于反应步骤（4）中，氧化剂为质量浓度为5%~85%的双氧水，此时所用的无机催化剂为钨酸钠，化合物反式对甲巯基肉桂醇与催化剂的摩尔比为1:0.01~0.5；有机过氧化物为质量浓度为5%~99%的过氧乙酸、过氧三氟乙酸或间氯过氧苯甲酸；化合物反式对甲巯基肉桂醇与氧化剂的摩尔比为1:1~4；有机溶剂是四氢呋喃；有机溶剂与水的体积比为100:1~1000；反应温度是0℃~100℃，反应时间为0.1~8小时。
9.如权利要求8所述的反式对甲砜基肉桂醇合成方法，其特征在于氧化剂为质量浓度为30%的双氧水，此时所用的无机催化剂为钨酸钠，化合物反式对甲巯基肉桂醇与催化剂的摩尔比为1:0.02~0.1；有机过氧化物为质量浓度为30%的过氧乙酸；化合物反式对甲巯基肉桂醇与氧化剂的摩尔比为1:2~3；有机溶剂是四氢呋喃或丙酮，有机溶剂与水的体积比为100:5~800；反应温度是10℃~90℃，反应时间为0.2~4小时。
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| CN101921214A (zh) | 2010-12-22 |
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