CZ288652B6

CZ288652B6 - Způsob přípravy derivátů kyseliny gama-merkaptokarboxylové

Info

Publication number: CZ288652B6
Application number: CZ19942115A
Authority: CZ
Inventors: Wilhelm Dr. Quittmann; John Dr. Mcgarrity
Original assignee: Lonza A. G.
Priority date: 1993-09-03
Filing date: 1994-09-02
Publication date: 2001-08-15
Also published as: JPH0782241A; TR27849A; CN1059677C; HU9402537D0; SI0641775T1; ATE165086T1; AU7164694A; HU9701400D0; PL176613B1; JP3843464B2; CN1108256A; ES2117178T3; HU214204B; HU216808B; EP0641775A1; US5534651A; HUT68782A; CA2130723A1; ZA946755B; EP0641775B1

Abstract

Kyseliny .gama.-merkaptokarboxylov a jejich deriv ty zvl Üt estery a amidy se p°ipravuj z .gama.-butyrolakton p°es odpov daj c thiolaktony. Thiolaktony se z skaj reakc lakton s thiokarboxyl ty v pol rn ch rozpouÜt dlech a otev°en m kruhu nukleofiln mi inidly, jako nap° klad alkohol ty alkalick²ch kov , se p°evedou na deriv ty kyseliny .gama.-merkaptokarboxylov . Tyto deriv ty jsou meziprodukty, nap° klad pro synt zu leukotrienov²ch antagonist . Thiolaktony jsou rovn sou st °eÜen .\

Description

Způsob přípravy derivátů kyseliny γ-merkaptokarboxylové

Oblast techniky

Předložený vynález se týká způsobu výroby derivátů kyseliny γ-merkaptokarboxylové z γ-laktonů. Vynález se také týká nových β-substituovaných γ-thiolaktonů jako meziproduktů.

Dosavadní stav techniky

Kyseliny γ-merkaptokarboxylové a jejich deriváty jako estery a amidy jsou meziprodukty, například pro syntézu leukotrienových antagonistů (EP-A 0 480 717).

Známé způsoby výroby derivátů kyseliny γ-merkaptokarboxylové vycházejí například zodpovídajících derivátů kyseliny γ-halogenkarboxylové, jejichž atomy halogenu jsou vyměněny nukleofilní substitucí s anorganickými sulfidy, popřípadě hydrogensulfidy za thioskupinu. Místo halogensloučenin lze použít estery sulfonových kyselin odpovídající hydroxykarboxylové kyseliny. Například lze použít mesyláty nebo tosyláty, které lze přeměnit také s organickými sloučeninami síiy, jako například s thiokarboxylovými kyselinami, popřípadě s jejich solemi, na merkaptosloučeniny.

Všechny tyto způsoby jsou nevýhodné v tom, že se nejdříve musí zavést „pomocný substituent“ (halogenid, sulfonát), kteiý se pak zase odštěpí a nakonec se musí odstranit jako odpad.

Podstata vynálezu

Úkolem předloženého vynálezu je tedy poskytnout způsob výroby γ-merkaptokarboxylových kyselin a jejich derivátů, který vychází z lehce dostupných sloučenin a při kterém vzniká málo odpadu.

Tento úkol se řeší podle vynálezu.

Podstata způsobu spočívá v tom, že se na snadno dostupné γ-laktony obecného vzorce Π

συ, kde R¹ a R² buď nezávisle na sobě znamenají vodík, Ci-Có-alkyl nebo aralkyl nebo R¹ a R²dohromady znamenají skupinu -(CH2)n-, kde n=2 až 5, působí thiokarboxylátem obecného vzorce III //

R⁶--C M⁺ \

S‘ (III)

-1 CZ 288652 B6 kde R⁶ znamená C|-Cé-alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a M znamená alkalický kov, za vzniku odpovídajících thiolaktonů obecného vzorce IV

(IV), a na ty se pak působí nukleofilem obecného vzorce V

R³H (V), kde R³ znamená hydroxy, Ci-C6-alkoxy, cykloalkyloxy, aryloxy, aralkyloxy nebo NR⁴R⁵, kde R⁴a R⁵ jsou nezávisle na sobě vodík, Ci-Ce-alkyl, cykloalkyl, aryl nebo aralkyl nebo R⁴ a R⁵ tvoří dohromady řetězec -(CH2)₄-, -(CH₂)5- nebo -ÁCH₂)₂-O-(CHÍ2)₂-, nebo jeho odpovídajícím aniontem za vzniku požadované γ-merkaptokarboxylové kyseliny obecného vzorce I, popřípadě jejího esteru, amidu nebo soli o

Pod pojmem Ci-C₆-alkyl se zde nerozumějí jen primární alkylové skupiny s přímým řetězcem, tedy methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl, ale rozumějí se také všechny izomemí sekundární, terciární nebo rozvětvené alkylové skupiny s až 6 atomy uhlíku, tedy například také izopropyl, sec.butyl, terc.butyl, izobutyl nebo izopentyl. Stejně to platí pro alkylové složky skupin zde označené jako Ci-C₆-alkoxy. Pod pojmem cykloalkyl se hlavně rozumějí skupiny stři až šestičlennými kruhy, tedy například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl. Pod pojmem aryl se rozumějí jak nesubstituované, tak také substituované aromatické zbytky, jako například fenyl, naftyl, chlorfenyl, tolyl, xylyl nebo methoxyfenyl a to vždy ve všech možných polohových izomemích formách.

Pod pojmem aralkyl se rozumějí aiylem substituované C]-C₆-alkylové skupiny, tedy hlavně skupiny jako benzyl, 1-fenylethyl, 2-fenylethyl nebo 3-fenylpropyl.

γ-laktony obecného vzorce II jsou buď komerčně dostupné (γ-butyrolakton, R¹⁼R²=H) nebojsou připravitelné podle známých postupů (například β,β-dimethyl-y-butyrolakton, EP-A 172371; obecně použitelný postup pro přípravu opticky aktivních β-alkyl-y-butyrolaktonů viz též S. S. Canan Koch a A. R. Chamberlin, J. Org. Chem. 1993, 58,2725-2737).

Jako thiokarboxylát obecného vzorce III jsou vhodné alkalické soli monothioalkanových kyselin, u nichž jedna Ci-Ce-alkylová skupina nese thiokarboxylátovou skupinu, stejně jako alkalické soli kyseliny thiobenzoové. Výhodně se používá draselná sůl, protože je v organických rozpouštědlech lépe rozpustná než odpovídající sodná sloučenina.

-2CZ 288652 B6

Obzvláště výhodný jako thiokarboxylát vzorce III je kaliumthioacetát (thioacetát draselný). Přeměna laktonu s thiokarboxylátem se provádí výhodně v polárním aprotickém organickém rozpouštědle jako je například dimethylsulfoxid, N-methylpyrrolidon, sulfolan (tetramethylensulfon), N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid nebo tetraalkylované močoviny jako např. l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (DMPU). Zvlášť výhodným rozpouštědlem je Ν,Ν-dimethylacetamid.

Reakce se účelně provádí při zvýšené teplotě, výhodně při 120 až 170 °C.

Thiolakton obecného vzorce IV lze obvyklým způsobem oddělit od soli vyskytující se v reakční směsi přidáním vody a extrakcí nepolárním rozpouštědlem jako například dichlormethanem a izolovat frakční destilací nebo jednoduchým oddestilováním rozpouštědla.

Thiolakton IV se pak přemění s nukleofilem (V), přičemž se otevře laktonový kruh a podle použitého nukleofilu se vytvoří kyselina γ-merkaptokarboxylová (I, R³=OH) nebo ester nebo amid.

Jako nukleofily obecného vzorce V se podle shora uvedené definice pro R³ hodí voda, popřípadě OIT ze silných bází jako hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, tedy například LiOH, NaOH, KOH, Ca(OH)2, Ba(OH)2 nebo kvartémí amoniumhydroxidy. Výhodně se používají hydroxidy alkalických kovů. Při reakci se silnou bází se vytvoří odpovídající sůl kyseliny γ-merkaptokarboxylové. Tato sůl se může jako taková izolovat nebo se může převést přidáním silné kyseliny na volnou kyselinu y-merkaptokarboxylovou. Když se silná báze použije v přebytku, může se vytvořit dianion kyseliny γ-merkaptokarboxylové (s deprotonovanou merkaptoskupinou). Vhodné jsou dále alifatické (R³=Ci-C6-alkoxy) a alicyklické (R³=cykloalkoxy)-alkoholy jako například methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol, hexanol, izopropanol, sec.butanol, terc.butanol, izobutanol, izopentanol, cyklopentanol nebo cyklohexanol. Výhodně se používají Ci-C₆-alkanoly, popřípadě odpovídající alkoxidy. Vhodné jsou také fenoly (R³=aryloxy) jako například fenol, naftoly, chlorfenoly, kresoly nebo xylenoly nebo arylalkanoly (R³=aralkoxy) jako například benzylalkohol, fenethylalkohol nebo 3-fenyl-lpropanol.

Další třída nukleofilů obecného vzorce V, které lze použít ve způsobu podle vynálezu, jsou dusíkaté báze, a to amoniak (R³=NH₂), primární aminy (R³=NHR⁴) a sekundární aminy (R³=NR⁴R⁵).

Jako primární aminy jsou vhodné jak alkylaminy (R⁴=Ci-C6-alkyl) jako například methylamin, ethylamin, propylamin, butylamin nebo izopropylamin, tak také cykloalkylaminy (R⁴=cykloalkyl) jako například cyklohexylamin, aromatické aminy (R⁴=aryl) jako například anilin nebo aniliny substituované na fenylovém kruhu, nebo aralkylaminy jako například benzylamin nebo fenylethylamin. Jako sekundární aminy jsou vhodné ty, které mají na dusíku jakoukoliv kombinací substituentů vyjmenovaných u primárních aminů, tedy například dialkylaminy, dicykloalkylaminy, arylalkylamíny, diarylaminy, stejně jako cyklické aminy jako pyrrolidin (R⁴,rMcH2)4-), piperidin (R⁴,R⁵=--(CH2)5-) nebo morfolin (R⁴^HCH₂H)-(CH₂)r). Výhodné dusíkaté báze jsou amoniak a primární aminy ze skupiny Ci-C₆-alkylaminy, cykloalkylaminy, arylaminy nebo aralkylaminy.

Reakce se může uskutečňovat za bázických podmínek, kdy popřípadě reaguje anion použitého nukleofilu, tedy hydroxidový, alkoxidový nebo amidový ion. Například lze s alkoholátem alkalického kovu v odpovídajícím alkoholu (např. natriummethylát v methanolu) vyrobit odpovídající ester.

Reakce s vodou nebo s alkoholy lze také uskutečnit za kyselé katalýzy. Tak se například s BF₃v methanolu získá methylester.

-3CZ 288652 B6

Následující příklady ozřejmují provedení způsobu podle vynálezu a výrobu thiolaktonů podle vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

5-Thiaspiro[2,4]heptan-6-on (IV, R',R²--(CH₂)₂-)

Do čtyřhrdlé baňky o objemu 500 ml s mechanickým míchadlem, vzdušným chladičem a vnitřním teploměrem se pod ochrannou plynnou atmosférou přidají 41,23 g 5-oxaspiro[2,4]heptan-6-onu (II,R',R²=-TCH₂)r-, připravený podle EP 480 717, „Method N“), 0,40 g hydrochinonu a 190,0 g Ν,Ν-dimethylacetamidu. Po zahřátí obsahu baňky na 155 °C se přidá 50,4 g kaliumthioacetátu (obsah >99 %). Směs se míchá při 155±1 °C 5 hodin. Po této době je přeměna prakticky kvantitativní (podle GC-plynové chromatografie). Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a nejdřív se smísí s 2,3 g koncentrované kyseliny octové a pak se 185 ml vody.

Směs se 15 min. míchá při teplotě místnosti pro odstranění solí, pak se fáze oddělí v dělicí nálevce a vodní fáze se ještě dvakrát extrahuje 95 ml dichlormethanu.

Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a na rotačním odpařováku se odstraní dichlormethan. Zbytek se destiluje přes 30 cm-náplňovou kolonu za tlaku 0,51 kPa, kdy nejprve přechází Ν,Ν-dimethylacetamid a pak při 76 až 78 °C přechází produkt o čistotě 99,8 % (GC).

Výtěžek: 93,0 % (teorie).

'H-NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 0,76 (m, 4H)

2,49 (s,2H)

3,22 (s,2H)

IR (film,cm’¹) 3001 (C-H); 1709 (ss, C=O); 1036.

Příklad 2

Kyselina [l-(merkaptomethyl)cyklopropyl]octová (I, R¹, R²=-(CH₂)₂-, R³=OH)

9,0 g (0,07 mol) 5-thiaspiro[2,4]heptan-6-onu (IV, R',R²=-(CH₂)₂-; připravený podle příkladu 1) se při teplotě místnosti pod ochranným plynem přidá v jedné dávce k roztoku 3,7 g (91 mmol) NaOH v 55 ml vody. Směs se 2,5 h. zahřívá k zpětnému toku a pak se ochladí na teplotu < 10 °C. Při této teplotě se během 5 min. přikape 15 ml 6,07 N kyseliny chlorovodíkové, přičemž se vysráží bílá pevná látka. Ta se převede do roztoku přidáním 18 ml methylterc.butyletheru.

Fáze se oddělí a vodní fáze se ještě dvakrát extrahuje s 36 ml methyl-terc.butyletheru. Spojené organické fáze se odvodní azeotropní destilací, kdy se v průběhu destilace přidá ještě dalších 10 ml etheru.

Po úplném oddestilování se poslední stopy etheru a vody odstraní ve vakuu při 0,75 kPa a 62 °C.

-4CZ 288652 B6

Po ochlazení se vakuum zruší inertním plynem. γ-Merkaptokyselina se získá jako bezbarvá krystalická pevná látka, která se z důvodu oxidační citlivosti musí uchovávat pod inertním plynem.

Výtěžek: 9,8 g odpovídá 95 % (teorie).

Fp.: 42,5-43,8 °C /teplota tání/.

'H-NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 0,55-0,68 (m, 4H)

1,38 (t, 1H)

2,54 (s, 2H)

2,65 (d, 2H)

IR (film na NaCl.cnf¹) 3077,4, 3037,6 (C-H); 17,05,5 (ss, C=O)

2570 (m, S-H).

Pro další charakterizaci se připraví odpovídající disulfid: kyselina [l-(l-karboxymethylcyklopropylmethyldisulfanylmethyl)cyklopropyl]octová

Podle výše uvedeného návodu se 4,6 g (34,4 mmol) 5-thiaspiro[2,4]heptan-6-onu (95,5 %ní) hydrolyzuje s 1,8 g (44,7 mmol) hydroxidu sodného. Do reakční směsi ochlazené na teplotu 20 až 25 °C se přidá po malých částech roztok 6,0 g jodidu draselného a 4,4 g jodu v 20 ml vody tak, že je suspenze ke konci přidávání ještě lehce hnědě zabarvená. Suspenze se ještě cca 30 min. míchá při teplotě místnosti a pak se odbarví několika málo kapkami vodného roztoku natriumpyrosulfitu (disiřičitanu sodného). Reakční směs se extrahuje 200 ml diethyletheru. Organická fáze se suší nad síranem sodným, filtruje a zahustí na rotačním odpařováku. Zbytek bílé pevné látky se suší ve vakuu tvořeném proudem vody při 60 °C a překrystaluje se z ethylesteru kyseliny octové.

Fp.: 135,5-136,2 °C /teplota tání/.

'H-NMR (DMSO-dí, 400 MHz): δ

0,6 (m, 8H)

2,3 (s, 4H)

2,9(s,4H)

12,05 (br.s, 2H)

Příklad 3

4,4-Dimethyldihydrothiofen-2-on (IV, R¹⁼R²=CH3)

Stejně jako v příkladu 1 se 2,6 g 4,4-dimethyldihydro-2(3H)-furanonu (II, Rⁱ⁼R²=CH3) v přítomnosti 22 mg hydrochinonu v 5,0 g Ν,Ν-dimethylacetamidu nechá reagovat při 160 °C s 3,1 g thioacetátu draselného. Po 7 h reakční doby je přeměna 98,5 % (GC).

Po zpracování podle příkladu 1 a destilací přes malou kolonu se získá thiolakton ve výtěžku 88,3 % (teorie) o čistotě 96,7 % (GC).

-5CZ 288652 B6 'H-NMR (CDC1₃): 5 1,27 (s, 6H)

2,40 (s, 2H)

3,19 (s, 2H)

Příklad 4

Methylester kyseliny 3,3-dimethyl-4-merkaptomáselné (I, R'=R²=CH3, R³=OCH3)

V 5 ml methanolu se rozpustí 4,0 g 4,4-dimethyldihydrothiofen-2-onu (96,7 %ní, připravený podle příkladu 3), smíchá se s 6,5 g 25% methanolického roztoku methylátu sodného při 15 zamezení vlhkosti a pak se 2,5 h. zahřívá k teplotě zpětného toku. Pak se methanol oddestiluje ve vakuu na rotačním odpařováku a zbytek se smíchá s 2 ml vody a 1,8 g kyseliny octové. Takto získaná směs se extrahuje 10 ml dichlormethanu a extrakt se suší se síranem sodným. Surový produkt získaný oddestilováním dichlormethanu obsahuje 83,4 % látky uvedené v nadpisu vedle 6,7 % eduktu (GC).

'H-NMR (CDC1₃): δ 1,07 (s, 6H)

1.45 (t, IH)

2.46 (s, 2H)

2,59 (d, 2H)

3,68 (s, 3H).

Příklad 5

Lithná sůl kyseliny [l-(merkaptomethyl)cyk!opropyl)]octové

Ve směsi 8,5 ml vody a 4,1 g methanolu se rozpustí 0,63 g monohydrátu hydroxidu lithného a přidá se 1,9 g (15 mmol) 5-thiaspiro[2,4]heptan-6-onu (připravený podle příkladu 1).

Směs se 3 h. vařila při teplotě zpětného toku, přičemž počáteční dvě fáze přecházejí do téměř homogenního roztoku. Potom, co se pomocí GC už neprokáže žádný zbytkový edukt, se reakční směs odpaří při 70 °C ve vakuu vytvořeném proudem vody a bílý pevný zbytek se při této teplotě suší ve vakuu. Z důvodu čištění se vysušený produkt suspenduje do 10 ml dichlormethanu a po 30 min. míchání při teplotě místnosti se přefiltruje. Po sušení při 40 °C ve vakuu se získá bílý krystalický prášek. Výtěžek: 1,9 g odpovídá 85 % (teorie) 'H-NMR (D₂O, int. standard sodná sůl kyseliny

45	3-(trimethylsilyl)propionové): δ	0,48-0,59 (m, 4H) 2,32 (s, 2H) 2,59 (s, 2H)
50	¹³C-NMR (D₂O): δ	15,42 22,92 35,63 45,24 184,44.
	Elementární analýza (ICP)	nalezeno	Li 5,22 %
55		vypočteno	Li 4,56 %.

-6CZ 288652 B6

Příklad 6

N-Benzyl-[ 1 -(merkaptomethyl)cyklopropyl)]acetamid (I, R¹, R²=-CH2)2-, R³=NHCH2C₆H₅)

V 2,5 g dioxanu se 0,64 g (5 mmol) 5-thiaspiro[2,4]heptan-6-onu (připravený podle příkladu 1) 22,5 h zahřívá sekvimolámím množstvím benzylaminu pod ochranným plynem na teplotu zpětného toku. Pak se dioxan oddestiluje ve vakuu. Zbytek bezbarvého viskózního oleje pomalu krystaluje po přidání trochy petroletheru při 4 °C za vzniku jemných jehliček.

Výtěžek: 1,1 g odpovídá 91 % (teorie) ‘H-NMR (CDClí): δ 0,52-0,68 (m, 4H)

1,40 (t,lH)

2,37 (s, 2H)

2,59 (d, 2H)

4,45 (d, 2H)

6.18 (br.s, 1H)

7,23-7,41 (m, 5H)

Příklad 7 [l-(Merkaptomethyl)cyklopropyl)]acetamid (I, R¹, R²= -CH2)2-, R³=NH2)

Do roztoku 5 g (39 mmol) 5-thiaspiro[2,4]heptan-6-onu (připravený podle příkladu 1) v 50 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu se při 50 až 52 °C 15 h. přivádí malý proud amoniaku. Ze žluté reakční směsi se ve vakuu oddestiluje rozpouštědlo, přičemž produkt vykrystalizuje. Pro čištění se nechá překrystalizovat z acetonitrilu, čímž se získají téměř bezbarvé krystaly.

Fp.: 130-133,2 °C (teplota tání) 'H-NMR (CDC1₃): δ 0,42-0,58 (m, 4H)

2.18 (s, 2H)

2,16 (t,2H)

6,76 (br.s, 1H)

Příklad 8

Methylester kyseliny [l-(merkaptomethyl)cyklopropyl)]octové (I, R¹, R²=-CH2)2-, R³=OCH3)

V 5 ml methanolu se rozpustí 1,2 g 5-thiaspiro[2,4]heptan-6-onu (připravený podle příkladu 1) a smíchá se s 10 kapkami 1,3 m roztoku aduktu fluoridu boritého a diethyletheru.

Směs se 22 h. zahřívá bez přístupu vlhkosti v uzavřené trubce a pak se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Pomocí GC se určí přeměna 94,2 %. Produkt se neizoluje, ale pomocí 'H-NMR se identifikuje v reakční směsi.

-7CZ 288652 B6 ’Η-NMR (CDClj): δ 0,49-0,65 (m, 4H)

1,38 (t, 1H)

2,50 (s, 2H)

2,64 (d, 2H)

3,68 (s, 3H).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby derivátů kyseliny γ-merkaptokarboxylové obecného vzorce I o

kde R¹ a R² buď nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, C]-C₆-alkyl nebo benzyl nebo dohromady znamenají skupinu -(CH₂)_n- s n=2 až 5,

R³ znamená hydroxy, C|-C6-alkoxy, C3-C6cykloalkyloxy, fenoxy, benzyloxy nebo -NR⁴R⁵ a R⁴a R⁵ znamenají buď nezávisle na sobě vodík, Ci-C6-alkyl, C₃-C₆cykloalkyl, fenyl nebo benzyl nebo R⁴ a R⁵ znamenají dohromady skupinu -(ΟΗ,^-, -(CH₂)₅- nebo -(CH₂)₂-O-(CH₂)2-, nebo jejich soli, vyznačující se tím, že se na γ-lakton obecného vzorce II συ, kde R¹ a R² mají shora uvedený význam, působí thiokarboxylátem obecného vzorce III

M* (III)

-8CZ 288652 B6 kde R⁶ znamená Ci-Ce-alkylovou skupinu a M znamená alkalický kov, v polárním rozpouštědle za vzniku odpovídajícího thiolaktonu obecného vzorce IV kde R¹ a R² mají shora uvedený význam, a pak se na thiolakton působí nukleofilem obecného vzorce V

R³H (V), kde R³ má shora uvedený význam, nebo jeho příslušným aniontem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se pro reakci γ-laktonu s thiokarboxylátem jako polární rozpouštědlo použije polární aprotické rozpouštědlo zvolené ze skupiny tvořené dimethylsulfoxidem, sulfolanem, N-methylpyrrolidonem, N,N-dimethylformamidem, Ν,Ν-dimethylacetamidem a l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonem.
3. Způsob podle nároku2, vyznačující se tím, že se pro reakci γ-laktonu s thiokarboxylátem jako polární rozpouštědlo použije Ν,Ν-dimethylacetamid a reakce se provádí při teplotě 120 až 170 °C.
4. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako thiokarboxylát použije thioacetát draselný.
5. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako nukleofil R³H použije Ci-C₆-alkanol v přítomnosti fluoridu boritého jako katalyzátoru.
6. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako nukleofil použije hydroxidový ion z hydroxidu alkalického kovu.
7. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 4, vyznačující setím, že se jako nukleofil použije alkoxidový ion z Ci-Ce-alkanolu.
8. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako nukleofil R³H použije amoniak.
9. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako nukleofil R³H použije amin zvolený ze skupiny Ci-C₆-alkylaminů, C₃-C6cykloalkylaminů, fenylaminů nebo benzylaminů.

-9CZ 288652 B6
10. Thiolaktony obecného vzorce IV' (IV), kde R¹ a R² mají význam uvedený v nároku 1, s tím, že R¹ a R² nejsou oba současně vodík, jako meziprodukty při způsobu podle nároku 1.

10 11. 5-Thiaspiro[2,4]heptan-6-on vzorce
15 jako meziprodukt při způsobu podle nároku 1.