KR102384780B1 - 호모시스테인 티오락톤 또는 셀레노락톤의 제조방법 - Google Patents

호모시스테인 티오락톤 또는 셀레노락톤의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 에르도스테인의 주요 중간체인 호모시스테인 티오락톤 또는 셀레노락톤을 최루성, 악취성 화합물 또는 HI와 같은 고가의 시약을 사용하지 않고 저가의 원료로부터 제조하는 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 A) 호모세린 락톤 또는 OH기가 아실화된 호모세린을 티오카르복실산 금속염 또는 셀레노카르복실산 금속염(RCOXM, X=S 또는 Se)과 반응시키는 단계; B) 상기 A) 단계에 의해 생성된 N-보호된 호모시스테인 티오락톤 또는 N-보호된 호모시스테인 셀레노락톤의 탈보호반응에 의해 호모시스테인 티오락톤 또는 호모시스테인 셀레노락톤을 제조하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 반응식에 의한 호모시스테인 티오락톤 또는 호모시스테인 셀레노락톤 또는 그들의 염의 제조방법에 관한 것이다.
[반응식]
Figure 112021127478602-pat00020

이때, X는 S 또는 Se이고, R과 R'는 독립적으로, C1~C6인 알킬 또는 아릴이고, M은 Na 또는 K이다.

Description

호모시스테인 티오락톤 또는 셀레노락톤의 제조방법{Preparation Method for Homocystein Thiolactone or Selenolactone}
본 발명은 에르도스테인의 주요 중간체인 호모시스테인 티오락톤 또는 호모시스테인 셀레노락톤을 최루성, 악취성 화합물 또는 HI와 같은 고가의 시약을 사용하지 않고 저가의 원료로부터 제조하는 방법에 관한 것이다.
에르도스테인(Erdosteine, [(2-옥소-3-테트라히드로티에닐카바모일)-메틸티오]아세트산)은 점액의 점도를 낮춰 객담의 배출을 촉진하는 점액 용해제로, 급성·만성 기관지염과 만성 폐쇄성 폐질환의 치료제로 사용된다. 에드로스테인은 부작용의 발생율이 낮으며, 부작용 역시 대부분 위장관 관련 가벼운 증상이다. LD50 값 역시 3,500~5,000 mg/kg으로 매우 높기 때문에 비교적 안전하게 사용할 수 있다.
호모시스테인 티오락톤(I, 2-아미노-4-머캅토부틸산 1,4-티오락톤)은 에르도스테인(II)의 주요 중간체로 하기와 같이 호모시스테인 티오락톤을 이용한 다양한 제법들이 보고되어 있다.
Figure 112020020913001-pat00001
호모시스테인 티오락톤은 1934년 단백질 중 메티오닌의 정량을 위하여 요오드화 수소산과의 가열과정 중 부산물로 우연하게 발견되었다. 호모시스테인 티오락톤은 그 자체로서도 시티올론(citiolone)이라는 원료의약품으로 API급만성 간염 및 간경변증과 같은 간질환 치료제로 사용된다.
메티오닌과 요오드화 수소산을 가열하면 메티오틴이 디메틸화되면서 요오드화메탄(methyl iodide)과 호모시스테인 티오락톤이 형성된다(J. Label Compd. Radiopharm 2010, 53 552-555). 그러나 요오드화 메탄은 잠정적 발암물질로 산업상 사용이 적절하지 않을 뿐 아니라, 매우 고가의 요오드화 메탄을 과량으로 사용하여야 하므로 경제성이 없어 대량 생산에는 이용할 수 없다.
Figure 112020020913001-pat00002
상기 반응식과 유사한 경로로 메티오닌으로부터 호모시스테인 티오락톤의 제조방법이 개시되어 있다. 인도 특허출원 제476/MUM/2010호와 독일특허 제2547672호, 중국공개특허 제107325073호는 메티오닌을 금속 나트륨에 의해 환원하여 호모시스테인을 제조한 후, 이를 고리화하여 호모시스테인 티오락톤을 제조하는 방법을 보고하였다. 그러나 금속 나트륨을 사용하는 방법은 공업적 제법으로 적절하지 않다. 유럽특허 제618312호는 메티오닌을 과량의 황산과 함께 가열하여 디메틸레이션시켜 호모시스테인을 제조한 후, 이를 고리화하는 방법이 개시되어 있으며, 스페인 특허 제469867호에는 메티오닌 염을 아세트산 중에서 무수초산과 반응시켜 N-아세틸-호모시스테인 티오락톤을 제조한 후 무기산으로 가수분해하여 호모시스테인 티오락톤을 제조하였다. 그러나 상기 방법들은 부산물이 과량으로 생성될 뿐 아니라, 수율이 낮아 대량생산에 적용하는 데 어려움이 있다. 일본공개특허 평10-158263호는 벤질브로마이드와 무수 아세트산 존재하에서 브롬화수소 가스를 처리하여 N-아세틸-호모시스테인 티오락톤을 제조한 후 산으로 가수분해하여 호모시스테인 티오락톤을 제조하는 방법을 제시하였다. 그러나 벤질브로마이드는 최루성의 물질로 화생방전에 사용되는 물질이며, 브롬화수소 역시 유독성 물질로 NFPA 704의 건강관련 코드가 3으로 매우 짧은 신체적 노출로도 일시적 또는 만성적 손상을 야기할 수 있다. 따라서 이를 공업적 생산에 사용하는 것은 적절하지 않다.
호모시스테인 티오락톤의 다른 제법은 하기와 같이 아크롤레인을 출발물질로 한 것으로, 최루성의 아크롤레인과 악취성 메탄티올을 사용하여 대량생산 시 주민들의 민원은 물론 환경오염 방지를 위한 많은 시설 투자를 필요로 한다.
Figure 112020020913001-pat00003
한편, Koch 등(Synthesis, 1993, 1065~1067)은 메티오닌으로부터 다단계 공정을 거쳐 호모세린 락톤을 제조한 후, 다시 다단계 공정을 거쳐 셀레노메티오닌의 제조방법을 공개하였다.
Figure 112020020913001-pat00004
인도 특허출원 제476/MUM/2010호 독일특허 제2547672호 중국공개특허 제107325073호 유럽특허 제618312호 스페인 특허 제469867호 일본공개특허 평10-158263호
J. Label Compd. Radiopharm 2010, 53 552-555. Synthesis, 1993, 1065~1067.
본 발명은 사용 반응물질로서 약취성 또는 최루성 물질 또는 고가의 시약을 포함하지 않으며, 저가의 수급안정성이 있는 원료로부터 간단한 공정에 의해 대량생산이 가능한 호모시스테인 티오락톤 또는 호모시스테인 셀레노락톤 또는 그들의 염을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
전술한 목적을 달성하기 위한 본 발명은,
A) 호모세린 락톤 또는 OH기가 아실화된 호모세린을 티오카르복실산 금속염 또는 셀레노카르복실산 금속염(RCOXM, X=S 또는 Se)과 반응시키는 단계;
B) 상기 A) 단계에 의해 생성된 N-보호된 호모시스테인 티오락톤 또는 N-보호된 호모시스테인 셀레노락톤의 탈보호반응에 의해 호모시스테인 티오락톤 또는 호모시스테인 셀레노락톤을 제조하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 반응식에 의한 호모시스테인 티오락톤 또는 호모시스테인 셀레노락톤 또는 그들의 염의 제조방법에 관한 것이다.
[반응식]
Figure 112020020913001-pat00005
이때, X는 S 또는 Se이고, R과 R'는 독립적으로, C1~C6인 알킬 또는 아릴이고, M은 Na 또는 K이다.
본 발명은 호모세린 락톤 또는 OH기가 아실화된 호모세린을 RCOXM(X = S 또는 Se)과 반응시키는 것에 의해 O를 S 또는 Se로 치환하여 호모시스테인 티오락톤 또는 호모시스테인 셀레노락톤을 제조하는 것을 특징으로 한다.
이하, 각 단계를 간단히 설명한다.
첫 단계는 호모세린 락톤 또는 OH기가 아실화된 호모세린과 RCOXM(X = S 또는 Se)의 반응에 의해 락톤을 티오락톤 또는 셀레노락톤으로 치환하는 단계이다. 이 단계에서는 부수적으로 아미노기가 RCOXM의 아실기(RC(=O)-)에 의해 보호되므로 N-보호된 호모시스테인 티오락톤 또는 호모시스테인 셀레노락톤이 생성된다.
본 단계에서, 호모세린 락톤은 프리 아민 상태의 호모세린 락톤을 사용할 수도 있으며, 염산염과 같이 호모세린 락톤의 무기산염을 그 상태로 출발물질로 사용하여도 무방하다. 또는 호모세린 락톤에 먼저 아실기(R''C(=O)-)를 도입하여 N-아실(N-C(=O)R''-) 호모세린 락톤을 제조하여 아민기를 보호한 후, N-보호된 호모세린 락톤과 RCOXM을 반응시켜 N-보호된 호모시스테인 티오락톤 또는 N-보호된 호모시스테인 셀레노락톤을 제조할 수도 있다. 이 경우, 아민기의 보호를 위한 추가 단계를 거치기는 하지만 호모세린 락톤으로부터 N-아실 호모세린 락톤의 반응은 온화한 조건에서 정량적으로 진행하며, N-보호된 호모세린 락톤과 RCOXM의 반응 수율이 호모세린 락톤 또는 그의 염과 RCOXM의 반응에 비해 수율이 높기 때문에 더 유리할 수 있다. 그러나 반응 조건의 최적화 및 대량생산에 적용되는 환경 등을 고려하여 더 경제적인 공정을 사용할 수 있음은 당연하다. 이때 상기 R''=는 C1~C6의 알킬기 또는 아릴기 일 수 있으며, 메틸 또는 페틸기인 것이 가장 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다. 티오카르복실산 금속염과의 반응 시 티오카르복실산 유래의 아실기(RC(=O)-)에 의해 N-보호된 호모시스테인 티오락톤과의 혼합물이 생성될 수 있으므로 반응의 단순화를 위하여 호모세린 락톤의 보호를 위해 사용되는 아실기의 R'와 티오카르복실산 금속염의 R이 동일한 것이 더욱 바람직하다. 그러나 R'와 R이 다른 경우를 배제하는 것은 아니다. 아민기의 아실화 반응은 기본적인 유기화학 공정으로 널리 알려져 있으므로 상세한 설명은 생략한다.
금속 M은 예를 들면, K 또는 Na일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
RCOXM은 호모세린 락톤에 대해 1.0~5.0 당량을 사용할 수 있다. 더욱 바람직하게는 1.5~3.0 당량인 것이 좋다. RCOXM의 사용량이 너무 적은 경우에는 반응 수율이 낮으며, 사용량이 너무 많다면 당연히 원료단가가 상승할 뿐 아니라 부산물이 많아진다.
반응 용매로는 예를 들면 N,N-디메틸 포름아마이드(DMF), N,N-디메틸 아세트아마이드(DMAc), DMSO(디메틸설톡사이드), 무수 카르복실산과 같은 극성 비양자성 용매 또는 RCOXM에 상응하는 카르복실산(RCOOH)을 사용하는 것이 바람직하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
두 번째 단계는 첫 단계에서 생성된 N-보호된 호모시스테인 티오락톤 또는 N-보호된 호모시스테인 셀레노락톤의 탈보호반응에 의해 호모시스테인 티오락톤 또는 호모시스테인 셀레노락톤을 제조하는 단계이다. 첫 단계의 생성물에서는 아민기가 아실기에 의해 보호되어 있으며, 아실기의 탈보호반응 역시 유기화학의 기초적인 반응에 의한 것으로 당업자라면 아실기의 종류에 따라 적절한 탈보호 반응 조건을 선택하는 것은 용이할 것이다.
본 단계에서 생성된 호모시스테인 티오락톤 또는 호모시스테인 셀레노락톤은 분리 공정에 따라 아민기가 프리아민의 상태인 호모시스테인 티오락톤 또는 호모시스테인 셀레노락톤의 형태로 분리될 수도 있고, 암모늄 염의 상태인 호모시스테인 티오락톤의 염 또는 호모시스테인 셀레노락톤의 염의 형태로 분리될 수도 있다. 따라서 프리아민 형태로 분리할 것인지, 그의 염의 형태로 분리할 것인지, 염이라면 어떠한 염의 형태로 분리할 것인지는 추후 사용 용도에 따라 적절히 선택할 수 있을 것이다.
이상과 같이 본 발명에 의하면, 원료인 호모세린 락톤의 단가가 낮고, 악취성 또는 최루성 물질이나 고가의 반응시약을 사용하지 않고 2단계 혹은 3단계의 간단한 공정에 의해 호모시스테인 티오락톤 또는 호모시스테인 셀레노락톤 또는 그들의 염을 제조할 수 있으므로, 대량생산 공정에 효과적으로 이용될 수 있다.
이하 첨부된 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 이러한 실시예는 본 발명의 기술적 사상의 내용과 범위를 쉽게 설명하기 위한 예시일 뿐, 이에 의해 본 발명의 기술적 범위가 한정되거나 변경되는 것은 아니다. 이러한 예시에 기초하여 본 발명의 기술적 사상의 범위 안에서 다양한 변형과 변경이 가능함은 당업자에게는 당연할 것이다.
[실시예]
N-보호된 호모시스테인 티오락톤 또는 N-보호된 호모시스테인 셀레노락톤의 제조
1) 방법 1 : 호모세린 락톤염의 치환반응
실시예 1
Figure 112020020913001-pat00006
호모세린 락톤의 염산염 5.0 g(36.3 mmol)을 DMF 20 mL에 용해시키고, CH3COSK 2당량(8.29 g, 72.6 mmol)을 상온에서 첨가하고, 120 ℃에서 16시간 반응시켰다. 반응액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 N-아세틸 호모시스테인 티오락톤 2.5 g(43% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 5.90 (s, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 1H), 3.46 - 3.22 (m, 2H), 3.07 - 2.93 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.03 - 1.79 (m, 1H).
2) 방법 2 : 호모세린 락톤의 치환반응
실시예 2
Figure 112020020913001-pat00007
호모세린 락톤(3.67 g, 36.3 mmol)을 DMF 20 mL에 용해시키고, CH3COSK 2당량(8.29 g, 72.6 mmol)을 상온에서 첨가하고, 120 ℃에서 16시간 반응시켰다. 반응액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 N-아세틸 호모시스테인 티오락톤 2.32 g(40% 수율)을 얻었다.
실시예 3
Figure 112020020913001-pat00008
CH3COSK 대신 PhCOSK 2 당량을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법에 의해 N-벤조일 호모시스테인 티오락톤 3.05 g(38% 수율)을 얻었다.
실시예 4
Figure 112020020913001-pat00009
CH3COSK 대신 CH3COSeK 2 당량을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법에 의해 N-아세틸 셀레노락톤 3.22 g(43% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.30 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.46 - 3.22 (m, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.53 - 1.49 (m, 1H).
3) 방법 3 : N-보호된 호모세린 락톤의 치환반응
실시예 5
Figure 112020020913001-pat00010
호모세린 락톤 대신 N-아세틸 호모세린 락톤(5.19 g, 36.3 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법에 의해 N-아세틸 호모시스테인 티오락톤 3.58 g(62% 수율)을 얻었다.
실시예 6
Figure 112020020913001-pat00011
DMF 대신 무수초산 20 mL를 사용한 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 방법에 의해 N-아세틸 호모시스테인 티오락톤 4.56 g(79% 수율)을 얻었다.
실시예 7
Figure 112020020913001-pat00012
CH3COSK 대신 CH3COSeK 2 당량을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6과 동일한 방법에 의해 N-아세틸 셀레노락톤 5.46 g(73% 수율)을 얻었다.
4) 방법 4 : OH기가 아실화된 호모세린의 치환반응
실시예 8
Figure 112020020913001-pat00013
O-아세틸 호모세린(10 g, 62 mmol)을 DMAc 30 mL에 용해시키고, CH3COSK 2당량(14 g, 122.7 mmol)을 상온에서 첨가하여 150 ℃에서 4시간 반응시켰다. 반응액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 N-아세틸 호모시스테인 티오락톤 6.56 g(66% 수율)을 얻었다.
실시예 9
Figure 112020020913001-pat00014
DMAc 대신 무수초산 20 mL를 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법에 의해 N-아세틸 호모시스테인 티오락톤 8.48 g(86% 수율)을 얻었다.
호모시스테인 티오락톤 또는 호모시스테인 셀레노락톤의 제조
실시예 10
Figure 112020020913001-pat00015
N-아세틸 호모시스테인 티오락톤 3.0 g(18.8 mmol)과 37% 염산 50 mL를 혼합하여 12시간 환류 교반 하였다. 반응이 완료되면 반응액을 농축하고, 10 mL 메탄올에 용해시켰다. 메탄올을 농축하여 호모시스테인 티오락톤의 염산염 2.7 g을 수득하였다(수율 94%).
호모시스테인 티오락톤 염산염은 메탄올에서 재결정하였다. 재결정 후 호모시스테인 티오락톤은 표준품과 동일한 NMR 데이터를 나타냈으며, 순도는 HPLC 분석에서 99%이었다.
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 1H).
실시예 11
Figure 112020020913001-pat00016
N-아세틸 호모시스테인 티오락톤 대신 N-아세틸 호모시스테인 셀레노락톤 2.1 g(10.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 10과 동일한 방법에 의해 호모시스테인 셀레노락톤의 염산염 1.92 g(수율 96%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 3.45 - 3.39 (m, 1H), 2.07 - 1.89 (m, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 2H).

Claims (5)

  1. A) 호모세린 락톤 또는 OH기가 아실화된 호모세린을 티오카르복실산 금속염 또는 셀레노카르복실산 금속염(RCOXM, X=S 또는 Se)과 반응시키는 단계;
    B) 상기 A) 단계에 의해 생성된 N-보호된 호모시스테인 티오락톤 또는 N-보호된 호모시스테인 셀레노락톤의 탈보호반응에 의해 호모시스테인 티오락톤 또는 호모시스테인 셀레노락톤을 제조하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 반응식에 의한 호모시스테인 티오락톤 또는 호모시스테인 셀레노락톤 또는 그들의 염의 제조방법.
    [반응식]
    Figure 112021127478602-pat00019

    이때, X는 S 또는 Se이고,
    R과 R'는 독립적으로, C1~C6인 알킬 또는 아릴이고,
    M은 Na 또는 K이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 A) 단계의 호모세린 락톤은 무기산염의 형태인 것을 특징으로 하는 호모시스테인 티오락톤 또는 호모시스테인 셀레노락톤 또는 그들의 염의 제조방법.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 A) 단계는,
    a) 호모세린 락톤에 아실기(R''C(=O)-, 이때, R''은 C1~C6인 알킬 또는 아릴)를 도입하여 아민기를 보호하는 단계;
    b) N-보호된 호모세린 락톤을 티오카르복실산 금속염 또는 셀레노카르복실산 금속염(RCOXM, X=S 또는 Se)과 반응시키는 단계;
    로 이루어진 것을 특징으로 하는 호모시스테인 티오락톤 또는 호모시스테인 셀레노락톤 또는 그들의 염의 제조방법.
  4. 청구항 3에 있어서,
    상기 a) 단계의 아실기의 R''와 상기 b)단계의 RCOXM의 R이 동일한 것을 특징으로 하는 호모시스테인 티오락톤 또는 호모시스테인 셀레노락톤 또는 그들의 염의 제조방법.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 A) 단계에서 호모세린 락톤을 사용 시,
    상기 티오카르복실산 금속염 또는 셀레노카로복실산 금속염은 호모세린 락톤에 대해 1.0~5.0 당량을 사용하는 것을 특징으로 하는 호모시스테인 티오락톤 또는 호모시스테인 셀레노락톤 또는 그들의 염의 제조방법.
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