JPH10158263A - Ｄｌ−ホモシステインチオラクトン無機酸塩の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＤＬ−メチオニンを原料として、安価に、高
品質のＤＬ−ホモシステインチオラクトン無機酸塩を高
収率で製造する方法を提供する。 【解決手段】 ＤＬ−メチオニンを、ハロゲン化アラル
キルの存在下、ハロゲン化水素及び酸無水物と反応さ
せ、生成するＮ−アシル−ＤＬ−ホモシステインチオラ
クトンを、無機酸の存在下、加水分解することを特徴と
するＤＬ−ホモシステインチオラクトン無機酸塩の製造
方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、農薬その他
有機化合物の合成中間体として有用なＤＬ−ホモシステ
インチオラクトン無機酸塩の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＤＬ−ホモシステインチオラクトン無機
酸塩の製造方法としては、汎用工業薬品であるアクロレ
インを原料として合成され、安価で入手容易なＤＬ−メ
チオニンを原料とする方法が知られている。例えば、
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，９９，１３５（１９３２−
３３）、Ｙｏｕｊｉ Ｈｕａｘｕｅ，５，４１７，（１
９８５）、ヨーロッパ特許第６１８３１２号あるいはス
ペイン特許第２０６１３９７号には、ＤＬ−メチオニン
を大過剰の濃硫酸中で加熱してＤＬ−ホモシスチンとし
た後、還元、環化する方法が報告されている。しかしな
がら、この方法は大量のジメチルスルホニウム塩（メチ
オニン−Ｓ−メチルスルホニウム硫酸塩）を副生し、中
間体であるＤＬ−ホモシスチンの収率が低く、また多工
程であることから工業的な製造法として望ましいもので
はない。

【０００３】また、西ドイツ特許２５４７６７２号に
は、ＤＬ−メチオニンを液体アンモニア中で金属ナトリ
ウムにより還元してＤＬ−ホモシステインを得た後、こ
れを環化してＤＬ−ホモシステインチオラクトン無機酸
塩を製造する方法が報告されている。しかしながら、こ
の方法も扱いが容易でない液体アンモニアや金属ナトリ
ウムを使用することから、工業的製法として望ましいも
のではない。フランス特許第２１４７６８号はＤＬ−メ
チオニンを燐、無水酢酸と共にヨウ化水素酸水溶液中で
加熱する方法を報告している。しかしながら、この方法
も、ＤＬ−ホモシステインチオラクトン無機酸塩の収率
が低く、しかも高価で腐食性の強いヨウ化水素酸水溶液
を使用することから工業的な製造法として望ましくな
い。

【０００４】更に、スペイン特許第４６９８６７号は、
ＤＬ−メチオニンのハロゲン化水素塩を酢酸中で無水酢
酸と反応させることによりＮ−アセチル−ＤＬ−ホモシ
ステインチオラクトンとした後、無機酸で加水分解して
ＤＬ−ホモシステインチオラクトン無機酸塩を製造する
方法を報告している。しかしながら、この方法もＤＬ−
ホモシステインチオラクトン無機酸塩の収率が低く副生
物も多いため、工業的な製造法として望ましいものでは
ない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】上述の通り、ＤＬ−メ
チオニンからＤＬ−ホモシステインチオラクトン無機酸
塩を製造する従来の方法は、何れも工業的製法として満
足し得るものではなかった。本発明の目的は、ＤＬ−メ
チオニンを原料として、安価に、高品質のＤＬ−ホモシ
ステインチオラクトン無機酸塩を製造する工業的有利な
製造法を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、ＤＬ−メ
チオニンのハロゲン化水素塩と酸無水物との反応につい
て検討を重ねた結果、ＤＬ−メチオニンとハロゲン化水
素を使用し、反応系にハロゲン化アラルキルを共存させ
ることにより、高収率で目的物が得られることを知り本
発明を達成した。即ち本発明の要旨は、ＤＬ−メチオニ
ンを、ハロゲン化アラルキルの存在下、ハロゲン化水素
及び酸無水物と反応させ、生成するＮ−アシル−ＤＬ−
ホモシステインチオラクトンを、無機酸の存在下、加水
分解することを特徴とするＤＬ−ホモシステインチオラ
クトン無機酸塩の製造方法に存する。

【０００７】以下本発明を詳細に説明する。原料のＤＬ
−メチオニンは、どのような入手経路のものでも使用可
能であるが、工業的には、例えばアクロレインにメタン
チオールを付加させた後、ストレッカー反応を行い、次
いで加水分解することにより製造される。ハロゲン化水
素としては、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素が使用で
き、特に臭化水素が好ましい。ハロゲン化水素の使用量
は、ＤＬ−メチオニンに対し等モル乃至等モル以上であ
る。またハロゲン化水素とＤＬ−メチオニンを用いる代
わりに、ＤＬ−メチオニンのハロゲン化水素塩を用いて
もよい。

【０００８】酸無水物としては、無水酢酸、無水安息香
酸等の脂肪族あるいは芳香族モノカルボン酸無水物、無
水マレイン酸、無水フタル酸等の脂肪族あるいは芳香族
ジカルボン酸無水物が用いられ、その使用量は、ＤＬ−
メチオニンに対し等モル以上、好ましくは１〜５倍モル
である。ハロゲン化アラルキルとしては、塩化ベンジ
ル、臭化ベンジル等のハロゲン化ベンジルの他にハロゲ
ン化ジフェニルメタン等を用いることが出来、その使用
量は触媒量以上、好ましくは、ＤＬ−メチオニンに対し
等モル以上である。

【０００９】本発明方法は、先ず、ハロゲン化アラルキ
ルの存在下、ＤＬ−メチオニンにハロゲン化水素、酸無
水物を反応させて、脱メチル環化させ、Ｎ−アシル−Ｄ
Ｌ−ホモシステインチオラクトンを生成させる。この反
応は、特に溶媒を使用しなくてもよいが、必要に応じ、
ギ酸や酢酸等の低級アルキルカルボン酸を用いてもよ
い。反応温度は、５０〜１５０℃、好ましくは８０〜１
２０℃である。反応時間は、反応温度、使用するハロゲ
ン化水素や酸無水物、ハロゲン化アラルキルの量などに
より異なるが、通常１〜３０時間で実質的に反応が終了
する。反応は、副生するハロゲン化メチルを除去するた
めに、窒素などの不活性ガス流通下で行なうことが好ま
しい。

【００１０】反応終了後、反応液中には、目的物以外
に、ハロゲン化メチル、スルホニウム塩等の副生物、ハ
ロゲン化アラルキルが存在しているので、反応液を濃縮
し、例えばカラムクロマトグラフィー等により精製し
て、目的とするＮ−アシル−ＤＬ−ホモシステインチオ
ラクトンを単離する。ハロゲン化アラルキルは回収し
て、再び反応に使用する。

【００１１】次いで、単離されたＮ−アシル−ＤＬ−ホ
モシステインチオラクトンを無機酸を用いて加水分解す
る。加水分解反応は、溶媒としてアルコール等の有機溶
媒を使用してもよいが、通常、無機酸を過剰に用いて溶
媒を兼ねるのがよい。反応は、Ｎ−アシル−ＤＬ−ホモ
システインチオラクトンを、塩酸等の無機酸中で、５０
〜１５０℃、好ましくは６０〜１２０℃に加熱すること
により行われる。反応時間は、反応温度、使用する無機
酸の量によって異なるが、実質的に反応が終了するまで
で、通常１−３０時間である。

【００１２】反応終了後、反応液を濃縮することにより
ＤＬ−ホモシステインチオラクトン無機酸塩を単離する
ことができる。必要に応じ再結晶して精製することがで
きる。再結晶溶媒としてはエタノール、２−プロパノー
ル、１−ブタノール等の低級アルコール類のほかに、酢
酸等の低級脂肪族カルボン酸類と水の混合液、および含
水アセトンなどを用いることができる。

【００１３】

【実施例】以下、本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はその要旨を越えない限り、以下の実施例
に限定されるものではない。なお、生成物は液体クロマ
トグラフィーを用い、内部標準法によって定量分析し、
下式により、転化率及び選択率を求めた。

【００１４】

【数１】転化率（％）＝１００×（反応した原料のモル
数）／（仕込んだ原料のモル数） 選択率（％）＝１００×｛目的物（注１）のモル数｝／
｛目的物（注１）のモル数＋副生物（注２）のモル数｝ 注１：Ｎ−アセチル−ＤＬ−ホモシステインチオラクト
ン 注２：Ｎ−アセチル−ＤＬ−Ｓ−ベンジルホモシステイ
ン、Ｎ−アセチル−ＤＬ−メチオニン−Ｓ−ベンジルス
ルホニウム塩、Ｎ−アセチル−ＤＬ−メチオニン

【００１５】実施例１ 内容積５０ｍｌのガラス製反応フラスコに、ＤＬ−メチ
オニン５ｇ（３３．５６ｍｍｏｌ）の酢酸３０ｍｌ懸濁
液、ＨＢｒガス８．１６ｇ（１００．６８ｍｍｏｌ）、
無水酢酸１０．２７ｇ（１００．６８ｍｍｏｌ）、臭化
ベンジル５．７４ｇ（３３．５６ｍｍｏｌ）を撹拌子と
共に仕込み、窒素気流下、１００℃で６時間、撹拌反応
させた。反応終了後、内容物を液体クロマトグラフィー
により分析した。その結果、Ｎ−アセチル−ＤＬ−ホモ
システインチオラクトン４．８０ｇ（３０．２０ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−アセチル−ＤＬ−メチオニン−Ｓ−ベンジル
スルホニウムブロミド１．２１ｇ（３．３６ｍｍｏｌ）
が生成していた（転化率１００％、選択率９０％）。ま
た、臭化ベンジル５．１７ｇ（３０．２３ｍｍｏｌ）が
残存していた。反応液を濃縮後、カラムクロマトグラフ
ィーで分離精製して、Ｎ−アセチル−ＤＬ−ホモシステ
インチオラクトン４．５３ｇを得た（収率８５％）。ま
た、臭化ベンジルを４．８８ｇ回収した（回収率８５
％）。

【００１６】次に得られたＮ−アセチル−ＤＬ−ホモシ
ステインチオラクトン４．５３ｇ（２８．４９ｍｍｏ
ｌ）に濃塩酸３０ｇ（２８５ｍｍｏｌ）を加えて２時間
加熱還流後、濃縮してＤＬ−ホモシステインチオラクト
ン塩酸塩の粗結晶を得た。得られた粗結晶を含水２−プ
ロパノール中で再結晶して、ほぼ純粋なＤＬ−ホモシス
テインチオラクトン塩酸塩３．５０ｇを得た。ＤＬ−メ
チオニンに対する収率は８０％であった。

【００１７】比較例１ 内容積５０ｍｌのガラス製反応フラスコに、ＤＬ−メチ
オニン５ｇ（３３．５６ｍｍｏｌ）の酢酸３０ｍｌ懸濁
液、ＨＢｒガス８．１６ｇ（１００．６８ｍｍｏｌ）、
無水酢酸１０．２７ｇ（１００．６８ｍｍｏｌ）を撹拌
子と共に仕込み、窒素気流下、１００℃で６時間、撹拌
反応させた。反応終了後、内容物を液体クロマトグラフ
ィーにより分析した。その結果、Ｎ−アセチル−ＤＬ−
ホモシステインチオラクトン３．２０ｇ（２０．１３ｍ
ｍｏｌ）、Ｎ−アセチル−ＤＬ−メチオニン１．９２ｇ
（１０．０７ｍｍｏｌ）が生成していた（転化率１００
％、選択率６０％）。反応液を濃縮後、カラムクロマト
グラフィーで分離精製して、Ｎ−アセチル−ＤＬ−ホモ
システインチオラクトン２．９８ｇを得た（収率５６
％）。

【００１８】

【発明の効果】本発明の方法によればＤＬ−メチオニン
を原料としてＤＬ−ホモシステインチオラクトン無機酸
塩を温和な条件で、工業的に有利に製造することができ
る。ＤＬ−メチオニンは汎用工業製品であるアクロレイ
ンから数工程で工業規模に製造可能である。本発明方法
は反応系にハロゲン化アラルキルを存在させることによ
り、高収率で目的物を得ることが出来る。ハロゲン化ア
ラルキルは、反応途中で、環化しやすいＤＬ−メチオニ
ンのアラルキル付加体を形成した後、系内のハロゲンイ
オンにより再びハロゲン化アラルキルを形成するものと
考えられ、反応終了後、高率で回収され、再利用するこ
とができる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ＤＬ−メチオニンを、ハロゲン化アラル
   キルの存在下、ハロゲン化水素及び酸無水物と反応さ
   せ、生成するＮ−アシル−ＤＬ−ホモシステインチオラ
   クトンを、無機酸の存在下、加水分解することを特徴と
   するＤＬ−ホモシステインチオラクトン無機酸塩の製造
   方法。
2. 【請求項２】 ハロゲン化アラルキルがハロゲン化ベン
   ジルであることを特徴とする請求項１記載のＤＬ−ホモ
   システインチオラクトン無機酸塩の製造方法。
3. 【請求項３】 ハロゲン化水素が臭化水素であることを
   特徴とする請求項１又は２記載のＤＬ−ホモシステイン
   チオラクトン無機酸塩の製造方法。