JP2010265288A - ３−アミジノフェニルアラニン誘導体を合成するための方法 - Google Patents

３−アミジノフェニルアラニン誘導体を合成するための方法 Download PDF

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Abstract

【課題】３−シアノフェニルアラニン誘導体を用いる、薬学的に活性なウロキナーゼインヒビターであるエナンチオマーとして純粋な３−アミジノフェニルアラニン誘導体の製造方法を提供する。
【解決手段】３−ヒドロキシアミジノ−及び３−アミドラゾノ−フェニルアラニン誘導体又はそれらのアセチル化誘導体を穏和な条件（Ｈ２又はギ酸アンモニウム、Ｐｄ／Ｃ（約１０％）、エタノール／水、周囲温度、常圧、又はＨ２、Ｐｄ／Ｃ、ＡｃＯＨ又はＨＣｌ／エタノール、１〜３bar）下で還元し、３−アミジノフェニルアラニン誘導体を９９．９％までのエナンチオマー純度で製造する方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、全化学収率が改良され、エナンチオマー過剰率が高められた、３−アミジノフェニルアラニン誘導体を合成するための方法に関する。これらの３−アミジノフェニルアラニン誘導体は、特に有効な種類のウロキナーゼインヒビターである（ＷＯ００／１７５８）。
ウロキナーゼインヒビターを調製するためのＷＯ００／１７５８に記載される合成方法は、置換３−シアノフェニルアラニン誘導体のシアノ官能基をアミジノ官能基に変換するための方法を含む。この方法の欠点は、ニトリル官能基のアミジノ官能基への複数工程の変換により製造される収率が不十分であること、硫化水素及びヨウ化メチルのような発癌性試薬の使用、並びに副生成物としてメチルメルカプタンが毒性の高いガスの形態で放出されることである。この方法は、かなりの量の装置及び追加の分離プロセスを必要とする。さらに、ラセミ化及びそれによるさらに低いエナンチオマー過剰率が考慮されなければならない。
塩酸ヒドロキシルアミン／トリエチルアミンを用い、その後、Ｐｄ触媒による水素化（１０bar／ＡｃＯＨ／５０℃）を用いたパラ位のニトリル基のアミジノ官能基への変換は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５１、１２０４７〜６８（１９９５）（図３）に記載されている。しかし、この反応条件は非常に厳しいため、この化学収率及び化学純度は満足できるものではない。エナンチオマー過剰率についての示唆はない。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４０、７０６７〜７１（１９９９）において、ニトリルから芳香族アミジンを調製するための新規で温和な方法は、他の全ての公知の方法よりもさらに利点があるべきであることが記載されている。この反応は、約６０℃の温度でアセチルシステイン及びアンモニアを用いて行なわれる。この方法の欠点は、妥当な収率がπ電子不足状態（＝π電子吸引性）の芳香族を用いた状態でのみ得られ得るという事実である。
驚くべきことに、ヒドロキシルアミンを用いた、一般式（ＩＩＩ）の置換フェニルアラニン誘導体の芳香族３−シアノ官能基の、一般式（Ｉ）の対応する化合物の３−アミジノ官能基への変換、及び、その後のＰｄ−Ｃ（１０％）上で水素を用いた一般式（ＩＩａ）のオキシアミジンの還元、又はＰｄ−Ｃ（１０％）上で無水酢酸（acetanhydride）とギ酸アンモニウムとを用いた系中で生成する対応するアセチルオキシアミジンの還元が、穏やかな反応条件下で起こり得ることがわかった（以下の図１を参照）。ここでは、高い化学収率及び純度を有する反応生成物が、少ない装置を用いて得ることができ、ラセミ化はおこらない。
さらに、ＥＰ０７３９８８６Ａ２は、対応するニトリルから４−アミドラゾノ−フェニルアラニン誘導体を合成するための方法を記載する。ここで、このニトリルは、最初に、ヒドラジンと反応してヒドラゾノアミド（アミドラゾン）を形成する様式で、対応するチオアミドに変換され、これがチオイミドエステル誘導体を介して活性化される。
ニトリル基のアミドラゾンへの直接変換は、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．２６、１６２３（１９８９）に記載されている。ここで、シアノで置換されたπ電子不足のヘテロ芳香族（すなわち、シアノ基は求核攻撃を受けやすい）は、所定の時間、ヒドラジンとともに加熱され、これによりアミドラゾンが、中程度の収率で得られた。
さらに、驚くべきことに、電子吸引基に結合していない活性化されていないニトリルはまた、同様の条件下でヒドラジンに変換可能であることがわかっている。従って、式（ＩＩＩ）の化合物は、良好な収率で、式（ＩＩｂ）のアミドラゾンに変換可能である（図１を参照）。
驚くべきことに、これらのアミドラゾン（式（ＩＩａ）のアミドオキシムと同様に）は、式（Ｉ）のアミジンに還元可能であることもわかっている（図１を参照）。すなわち、置換されていないアミドラゾンを置換されていないアミジンへ直接変換する反応は、これまではアリールアミドラゾンとアリールジアゾニウム塩とのアザ転移反応の場合において（Ｖｅｓｔｎ．Ｓｌｏｖ．Ｋｅｍ．Ｄｒｕｓ．（１９８０）、２７（３）、２５１〜６４）、記載されているのみである。
Figure 2010265288
従って、本発明の目的は、高い化学収率及び純度で、並びにラセミ化を起こさずに、できるだけ少ない装置を用いて、一般式（ＩＩＩ）の３−シアノフェニルアラニン誘導体を、一般式Ｉの３−アミジノ誘導体、又は酸を用いて形成されるそれらの塩に変換するための方法であり、ここで、上記の３−アミジノ誘導体又はそれらの塩は、Ｌ−又はＤ−立体配置の化合物として存在し、式中、Ｒ１は、
（ａ）式
Figure 2010265288
〔式中、ｐ＝１及びｒ＝２であり、Ｒ２は、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルアミノカルボニル又は２−チエニルヒドラジノカルボニルであるか、又はｐ＝２及びｒ＝１であり、Ｒ２は、エトキシカルボニル、２−プロピルオキシカルボニル、２−プロピルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル又はメチルであるかのいずれかである〕
の基；又は
（ｂ）式
Figure 2010265288
〔式中、Ｒ３は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アセチル又はプロピオニルである〕
の基である。
本発明の方法の第１の実施形態において、ニトリル基をアミジノ官能基へ変換する反応は、還流温度で、アルコール性水溶液中炭酸ナトリウムの存在下、塩酸ヒドロキシルアミンを用いて、有利には、式（ＩＩＩ）の化合物を１〜５倍過剰の塩酸ヒドロキシルアミン／０．５〜０．６当量の炭酸ナトリウムと共に、アルコール性−水溶液、好ましくはエタノール性−水溶液中、２〜２０時間、好ましくは４〜１０時間沸騰させることによって、一般式（ＩＩａ）のアミドオキシム中間体を経て起こる。しかし、塩酸ヒドロキシルアミンを用いたニトリル（ＩＩＩ）の変換はまた、アルコール性溶液中、トリエチルアミンの存在下で、さらなる有機溶媒（例えば塩化メチレン）の存在下又は非存在下で、室温で行なうことが可能である。
アミドオキシム官能基のその後に続く還元は、水素ガス又はギ酸アンモニウムのいずれかを用いて（有利には、少なくとも４倍過剰量で適用される）、置換されていないアミドオキシムから直接出発することによって、又は塩酸の存在下で無水酢酸を用いて系中で製造されるアセチル化アミドオキシムを介してのいずれかで、有利には２０〜６０℃で、有利には１：１〜２０：１、好ましくは３：１〜１０：１、理想的には５：１の比の、アルコール性−水溶液、好ましくはエタノール性−水溶液中で、Ｐｄ／Ｃの存在下、有利には１〜５０％、好ましくは５〜３０％のＰｄ／Ｃ（約１０％）の存在下で、有利には常圧及び１０〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃、理想的には室温で行なわれる。しかし、還元はまた、アルコール性、酢酸−含有溶液中、Ｐｄ／Ｃ存在下で、約１〜３barの圧力での水素化によって行なうことができる。
本発明の方法の第２の実施形態において、一般式（ＩＩＩ）の３−シアノフェニルアラニン誘導体を一般式Ｉの３−アミジノ誘導体へ変換する反応は、有利には２〜２０時間、好ましくは４〜１０時間、式（ＩＩＩ）の化合物を、アルコール性溶液、好ましくはエタノール性溶液中の過剰のヒドラジンと沸騰させることによって、一般式（ＩＩｂ）のアミドラゾン中間体を介して行なう。アミドラゾン中間体（ＩＩｂ）を対応するアミジン（Ｉ）へ還元する反応は、アミドオキシム（ＩＩａ）から出発する化合物と同じ条件下で行なう。
本発明のさらなる目的は、図１に示されるような一般式（ＩＩ）の化合物であり、特に、（Ｌ）−又は（Ｄ）−エナンチオマーとして、（Ｅ）−又は（Ｚ）−異性体又は（Ｅ／Ｚ）−混合物として、遊離塩基として、又は酸を用いて形成されるそれらの塩としての、以下の式（ＩＶ）及び（Ｖ）
Figure 2010265288
の化合物である。
以下の実施例は、本発明を制限することなく、本発明の改良された合成法及び新規な中間体の合成法をさらに説明するものである。
実施例に従って得られる溶出物及び生成物の分析を、１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣエレクトロスプレーＭＳ又は元素分析を用いて行なった。エナンチオマー過剰率を、ＨＰＬＣ及びキラル分析カラムを用いた公知の方法によって決定した。一般式（ＩＩＩ）の出発化合物及びそれらの製造は、公知である（例えば、ＷＯ００／１７１５８）。
実施例１：
（Ａ）Ｎ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−３−オキソアミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド
Ｎ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−３−シアノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド７５．４ｇ（０．１２６mol）を、エタノール１．５Ｌに溶解し、この溶液を、塩酸ヒドロキシルアミン３２．５ｇ（０．４７mol）及びＮａ２ＣＯ３２５．４ｇ（０．２４mol）を水０．５Ｌに含む溶液と混合し、６時間還流させた（８０℃）。溶媒を蒸発させた後に得られた粗生成物を酢酸エチル１．５Ｌ中にとり、水（３×０．５Ｌ）で抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。収率：７１．３ｇ（９０％）。
（Ｂ）Ｎ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−３−アミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド塩酸塩
（Ａ）で得られたＮ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−３−オキサミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド７１．３ｇ（０．１１３mol）を、エタノール０．７１Ｌに溶解し、その溶液を、１０％パラジウム炭素１４．２ｇを水１４０mLに含む懸濁物と混合した。飽和するまで水素を注入し、常圧で完全に変換するまで水素化した（約５時間）。懸濁物をセライト上でろ過し、エタノール／水（９：１）で洗浄し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲル６０（酢酸エチル／２−プロパノール、８：２）上で精製し、最終的に、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−４００（Ｃｌ−型）上、２−プロパノール／水（８：２）中で対応する塩酸塩に変換した。収率：６５．４ｇ（８９％）、エナンチオマー過剰率：（Ｌ）体９９．９％。
（Ｃ）Ｎ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−３−アミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド塩酸塩
Ｎ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−３−オキサミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド７１．３ｇ（０．１１３mol）を、エタノール０．７１Ｌに溶解し、この溶液を、無水酢酸４５．６ｇ（０．４６mol）と混合し、室温で１０分間攪拌した。その後、１ＮのＨＣｌ ０．４６Ｌを添加し、暖かくなった溶液をさらに１０分間攪拌した。室温まで冷却した後、ギ酸アンモニウム２９ｇ（０．４６mol）を添加し、混合物を５分間攪拌した。１０％Ｐｄ／Ｃ１４．２ｇを水１４０mLに含む懸濁物を添加した後、混合物を室温で２４時間攪拌した。反応終了をＨＰＬＣで確認した後、懸濁物をセライト上でろ過し、水／エタノールの１：９混合物で洗浄し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ１．５Ｌにとり、１ＮのＨＣｌ ０．５Ｌで３回、水及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。酢酸エチル／２−プロパノール（８：２）を用いたシリカゲル６０によるクロマトグラフィー精製、対応する塩酸塩へ変換するための２−プロパノール／水（８：２）中のＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−４００（Ｃｌ−型）上のイオン交換クロマトグラフィーの後、生成物６２．５ｇ（８５％）を得た。エナンチオマー過剰率：（Ｌ）体９９．９％。
実施例２：
（Ａ）Ｎ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−（Ｌ）−３−オキサミジノ−フェニルアラニル−ニペコチン酸ベンジルアミド
Ｎ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−（Ｌ）−３−シアノフェニルアラニル−ニペコチン酸ベンジルアミド２．３ｇ（３．６mmol）をエタノール４５mLに溶解し、この溶液を塩酸ヒドロキシルアミン０．９４ｇ（１３．６mmol）と混合した後、Ｎａ２ＣＯ３０．７４ｇ（７mmol）を水１５mLに含む溶液と混合し、６時間還流させた（８０℃）。溶媒を蒸発させた後に得られた粗生成物を酢酸エチル１００mLにとり、水（３×３０mL）で抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。収率：２．１ｇ（８７％）。
（Ｂ）Ｎ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−（Ｌ）−３−アミジノ−フェニルアラニル−ニペコチン酸ベンジルアミド塩酸塩
（Ａ）で得られたＮ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−（Ｌ）−３−オキサミジノ−フェニルアラニル−ニペコチン酸ベンジルアミド２．１ｇ（３．１mmol）を、エタノール２０mLに溶解し、この溶液を、１０％パラジウム炭素０．４ｇを水５mLに含む懸濁物と混合した。飽和するまで水素を注入し、常圧で完全に変換するまで水素化した（約４時間）。懸濁物をセライト上でろ過し、エタノール／水（９：１）で洗浄し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲル６０（酢酸エチル／２−プロパノール、８：２）上で精製し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−４００（Ｃｌ−型）上、２−プロパノール／水（８：２）中で最終的に対応する塩酸塩に変換した。収率：１．７４ｇ（８５％）、エナンチオマー過剰率：（Ｌ）体９９．７％。
実施例３：
（Ａ）Ｎ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−３−アミドラゾノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシ−カルボニルピペラジド
Ｎ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−３−シアノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド７５．４ｇ（０．１２６mol）を、エタノール１．５Ｌに溶解し、この溶液を１００％ヒドラジン水和物溶液１８．１ｇ（０．４７mol）と混合し、６時間還流させた（８時間）。溶媒を蒸発させた後に得られた粗生成物を酢酸エチル１．５Ｌにとり、水（３×０．５Ｌ）で抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。収率：６５．７ｇ（８３％）。
（Ｂ）Ｎ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−３−アミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド塩酸塩
（Ａ）で得られたＮ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−３−アミドラゾノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド６５．５ｇ（０．１０４mol）を、エタノール０．６６Ｌに溶解し、この溶液を、１０％パラジウム炭素１３．１ｇを水１３０mLに含む懸濁物と混合した。飽和するまで水素を注入し、常圧で完全に変換するまで水素化した（約５時間）。懸濁物をセライト上でろ過し、エタノール／水（９：１）で洗浄し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲル６０（酢酸エチル／２−プロパノール、８：２）上で精製し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−４００（Ｃｌ−型）上、２−プロパノール／水（８：２）中で最終的に対応する塩酸塩に変換した。収率：５４．１ｇ（８０％）、エナンチオマー過剰率：（Ｌ）体９９．８％。

Claims (19)

  1. 一般式（ＩＩａ）
    Figure 2010265288
    の３−ヒドロキシアミジノ−フェニルアラニン誘導体を合成する方法
    ｛ここで、一般式（ＩＩａ）の誘導体は、Ｌ−又はＤ−エナンチオマーとして、（Ｅ）−又は（Ｚ）−異性体又は（Ｅ／Ｚ）−混合物として、遊離塩基として、又は酸を用いて形成されるそれらの塩として存在し、式中、Ｒ１は、
    （ａ）式
    Figure 2010265288
    〔式中、ｐ＝１及びｒ＝２であり、Ｒ２は、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルアミノカルボニル又は２−チエニルヒドラジノカルボニルであるか、又はｐ＝２及びｒ＝１であり、Ｒ２は、エトキシカルボニル、２−プロピルオキシカルボニル、２−プロピルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル又はメチルであるかのいずれかである〕
    の基；又は
    （ｂ）式
    Figure 2010265288
    〔式中、Ｒ３は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アセチル又はプロピオニルである〕
    の基である｝であって、
    一般式（ＩＩＩ）
    Figure 2010265288
    〔式中、Ｒ１は上述の意味を有する〕
    のニトリルを、還流温度でアルコール性水溶液中、炭酸ナトリウムの存在下で、塩酸ヒドロキシルアミンを用いて変換する工程を含む方法。
  2. 一般式ＩＩＩのニトリルの変換が、トリエチルアミンのアルコール性溶液存在下で、可能であればさらなる有機溶媒を添加して、塩酸ヒドロキシルアミンを用いて室温で行なわれることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  3. 塩化メチレンがさらなる有機溶媒として使用されることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
  4. １〜５倍過剰の塩酸ヒドロキシルアミンが使用され、炭酸ナトリウムの量が、塩酸ヒドロキシルアミンに対して０．５〜０．６mol当量であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  5. 還流下でエタノール性水溶液中で変換する工程を含む、請求項１〜４に記載の方法。
  6. 一般式（ＩＩｂ）
    Figure 2010265288
    の３−アミドラゾノ−フェニルアラニン誘導体を合成する方法
    ｛ここで、一般式（ＩＩｂ）の誘導体は、Ｌ−又はＤ−エナンチオマーとして、（Ｅ）−又は（Ｚ）−異性体又は（Ｅ／Ｚ）−混合物として、遊離塩基として、又は酸を用いて形成されるそれらの塩として存在し、
    式中、Ｒ１は、請求項１に示される意味を有する｝であって、
    請求項１に定義される一般式（ＩＩＩ）のニトリルを、過剰のヒドラジンと共に、アルコール性溶液中で還流する工程を含む方法。
  7. エタノール性溶液中で２〜２０時間、好ましくは４〜１０時間、還流する工程を含む、請求項６に記載の方法。
  8. 一般式（Ｉ）
    Figure 2010265288
    の３−アミジノ−フェニルアラニン誘導体又は酸を用いて形成されるそれらの塩を合成するための方法｛ここで、一般式（Ｉ）の誘導体又はそれらの塩は、Ｌ−又はＤ−立体異性体のいずれかとして存在し、Ｒ１は請求項１に示される意味を有する｝であって、
    アルコール性水溶液中のＰｄ／Ｃ存在下で水素又はギ酸アンモニウムを用いて、請求項１に定義される一般式（ＩＩａ）の化合物又は請求項６に定義される一般式（ＩＩｂ）の化合物を、還元する工程を含む方法
    ｛これらの化合物はＬ−又はＤ−エナンチオマーとして、（Ｅ）−又は（Ｚ）−異性体又は（Ｅ／Ｚ）−混合物として存在し、Ｒ１は請求項１で示される意味を有する｝。
  9. 請求項１に定義される一般式（ＩＩａ）又は請求項６に定義される式（ＩＩｂ）の化合物が、１〜３barの圧力で、アルコール性、酢酸−又は塩化水素−含有溶液中のＰｄ／Ｃ存在下で水素化されることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
  10. 塩酸の存在下、無水酢酸を用いて一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物を、対応するアセトキシアミジノ又はアセトアミノアミジノ誘導体に変換する工程と、アルコール性水溶液中のＰｄ／Ｃ存在下、水素又はギ酸アンモニウムを用いてそれらを還元する工程とを含む、請求項８に記載の方法の変形方法。
  11. アセトキシアミジノ及びアセトアミノアミジノ誘導体をそれぞれ、１〜３barの圧力で、アルコール性、酢酸−又は塩化水素−含有溶液中のＰｄ／Ｃ存在下、水素化することを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
  12. 式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の前記化合物を、対応するアセトキシアミジノ又はアセトアミノアミジノ誘導体へ変換する工程が、２０〜６０℃の温度で行なわれることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
  13. １：１〜２０：１の比率、好ましくは３：１〜１０：１の比率、特に５：１の比率のエタノール性−水溶液中での還元を含む、請求項８、１０及び１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. １〜５０％、好ましくは５〜３０％のＰｄ／Ｃ（約１０％）存在下での還元を含む、請求項８、１０、１２及び１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. １０〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃の温度での還元を含む、請求項８、１０及び１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 少なくとも４倍過剰のギ酸アンモニアを用いた還元を含む、請求項８、１０及び１２〜１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. （Ｌ）−又は（Ｄ）−エナンチオマーとして、（Ｅ）−又は（Ｚ）−異性体又は（Ｅ／Ｚ）−混合物として、遊離塩基として、又は酸を用いて形成されるそれらの塩としての、一般式（ＩＩａ）
    Figure 2010265288
    〔式中、Ｒ１は請求項１に示される意味を有する〕
    の化合物。
  18. （Ｌ）−又は（Ｄ）−エナンチオマーとして、（Ｅ）−又は（Ｚ）−異性体又は（Ｅ／Ｚ）−混合物として、遊離塩基として、又は酸を用いて形成されるそれらの塩としての、一般式（ＩＩｂ）
    Figure 2010265288
    〔式中、Ｒ１は請求項１に示される意味を有する〕
    の化合物。
  19. （Ｌ）−又は（Ｄ）−エナンチオマーとして、（Ｅ）−又は（Ｚ）−異性体又は（Ｅ／Ｚ）−混合物として、遊離塩基として、又は酸を用いて形成されるそれらの塩としての、式（ＩＶ）及び（Ｖ）
    Figure 2010265288
    の請求項１７又は１８に記載の化合物。
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