JP2005532270A - 3−アミジノフェニルアラニン誘導体を合成するための方法 - Google Patents
3−アミジノフェニルアラニン誘導体を合成するための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005532270A JP2005532270A JP2003571265A JP2003571265A JP2005532270A JP 2005532270 A JP2005532270 A JP 2005532270A JP 2003571265 A JP2003571265 A JP 2003571265A JP 2003571265 A JP2003571265 A JP 2003571265A JP 2005532270 A JP2005532270 A JP 2005532270A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- general formula
- formula
- compound
- iia
- iib
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
(a)式
〔式中、p=1及びr=2であり、R2は、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルアミノカルボニル又は2−チエニルヒドラジノカルボニルであるか、又はp=2及びr=1であり、R2は、エトキシカルボニル、2−プロピルオキシカルボニル、2−プロピルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル又はメチルであるかのいずれかである〕
の基;又は
(b)式
〔式中、R3は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アセチル又はプロピオニルである〕
の基である。
の化合物である。
(A)N−α−2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル−3−オキソアミジノ−(L)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニルピペラジド
N−α−2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル−3−シアノ−(L)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニルピペラジド75.4g(0.126mol)を、エタノール1.5Lに溶解し、この溶液を、塩酸ヒドロキシルアミン32.5g(0.47mol)及びNa2CO325.4g(0.24mol)を水0.5Lに含む溶液と混合し、6時間還流させた(80℃)。溶媒を蒸発させた後に得られた粗生成物を酢酸エチル1.5L中にとり、水(3×0.5L)で抽出し、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。収率:71.3g(90%)。
(A)で得られたN−α−2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル−3−オキサミジノ−(L)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニルピペラジド71.3g(0.113mol)を、エタノール0.71Lに溶解し、その溶液を、10%パラジウム炭素14.2gを水140mLに含む懸濁物と混合した。飽和するまで水素を注入し、常圧で完全に変換するまで水素化した(約5時間)。懸濁物をセライト上でろ過し、エタノール/水(9:1)で洗浄し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲル60(酢酸エチル/2−プロパノール、8:2)上で精製し、最終的に、Amberlite IRA−400(Cl−型)上、2−プロパノール/水(8:2)中で対応する塩酸塩に変換した。収率:65.4g(89%)、エナンチオマー過剰率:(L)体99.9%。
N−α−2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル−3−オキサミジノ−(L)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニルピペラジド71.3g(0.113mol)を、エタノール0.71Lに溶解し、この溶液を、無水酢酸45.6g(0.46mol)と混合し、室温で10分間攪拌した。その後、1NのHCl 0.46Lを添加し、暖かくなった溶液をさらに10分間攪拌した。室温まで冷却した後、ギ酸アンモニウム29g(0.46mol)を添加し、混合物を5分間攪拌した。10%Pd/C14.2gを水140mLに含む懸濁物を添加した後、混合物を室温で24時間攪拌した。反応終了をHPLCで確認した後、懸濁物をセライト上でろ過し、水/エタノールの1:9混合物で洗浄し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をEtOAc1.5Lにとり、1NのHCl 0.5Lで3回、水及び飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。酢酸エチル/2−プロパノール(8:2)を用いたシリカゲル60によるクロマトグラフィー精製、対応する塩酸塩へ変換するための2−プロパノール/水(8:2)中のAmberlite IRA−400(Cl−型)上のイオン交換クロマトグラフィーの後、生成物62.5g(85%)を得た。エナンチオマー過剰率:(L)体99.9%。
(A)N−α−2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル−(L)−3−オキサミジノ−フェニルアラニル−ニペコチン酸ベンジルアミド
N−α−2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル−(L)−3−シアノフェニルアラニル−ニペコチン酸ベンジルアミド2.3g(3.6mmol)をエタノール45mLに溶解し、この溶液を塩酸ヒドロキシルアミン0.94g(13.6mmol)と混合した後、Na2CO30.74g(7mmol)を水15mLに含む溶液と混合し、6時間還流させた(80℃)。溶媒を蒸発させた後に得られた粗生成物を酢酸エチル100mLにとり、水(3×30mL)で抽出し、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。収率:2.1g(87%)。
(A)で得られたN−α−2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル−(L)−3−オキサミジノ−フェニルアラニル−ニペコチン酸ベンジルアミド2.1g(3.1mmol)を、エタノール20mLに溶解し、この溶液を、10%パラジウム炭素0.4gを水5mLに含む懸濁物と混合した。飽和するまで水素を注入し、常圧で完全に変換するまで水素化した(約4時間)。懸濁物をセライト上でろ過し、エタノール/水(9:1)で洗浄し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲル60(酢酸エチル/2−プロパノール、8:2)上で精製し、Amberlite IRA−400(Cl−型)上、2−プロパノール/水(8:2)中で最終的に対応する塩酸塩に変換した。収率:1.74g(85%)、エナンチオマー過剰率:(L)体99.7%。
(A)N−α−2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル−3−アミドラゾノ−(L)−フェニルアラニン−4−エトキシ−カルボニルピペラジド
N−α−2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル−3−シアノ−(L)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニルピペラジド75.4g(0.126mol)を、エタノール1.5Lに溶解し、この溶液を100%ヒドラジン水和物溶液18.1g(0.47mol)と混合し、6時間還流させた(8時間)。溶媒を蒸発させた後に得られた粗生成物を酢酸エチル1.5Lにとり、水(3×0.5L)で抽出し、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。収率:65.7g(83%)。
(A)で得られたN−α−2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル−3−アミドラゾノ−(L)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニルピペラジド65.5g(0.104mol)を、エタノール0.66Lに溶解し、この溶液を、10%パラジウム炭素13.1gを水130mLに含む懸濁物と混合した。飽和するまで水素を注入し、常圧で完全に変換するまで水素化した(約5時間)。懸濁物をセライト上でろ過し、エタノール/水(9:1)で洗浄し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲル60(酢酸エチル/2−プロパノール、8:2)上で精製し、Amberlite IRA−400(Cl−型)上、2−プロパノール/水(8:2)中で最終的に対応する塩酸塩に変換した。収率:54.1g(80%)、エナンチオマー過剰率:(L)体99.8%。
Claims (19)
- 一般式(IIa)
の3−ヒドロキシアミジノ−フェニルアラニン誘導体を合成する方法
{ここで、一般式(IIa)の誘導体は、L−又はD−エナンチオマーとして、(E)−又は(Z)−異性体又は(E/Z)−混合物として、遊離塩基として、又は酸を用いて形成されるそれらの塩として存在し、式中、R1は、
(a)式
〔式中、p=1及びr=2であり、R2は、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルアミノカルボニル又は2−チエニルヒドラジノカルボニルであるか、又はp=2及びr=1であり、R2は、エトキシカルボニル、2−プロピルオキシカルボニル、2−プロピルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル又はメチルであるかのいずれかである〕
の基;又は
(b)式
〔式中、R3は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アセチル又はプロピオニルである〕
の基である}であって、
一般式(III)
〔式中、R1は上述の意味を有する〕
のニトリルを、還流温度でアルコール性水溶液中、炭酸ナトリウムの存在下で、塩酸ヒドロキシルアミンを用いて変換する工程を含む方法。 - 一般式IIIのニトリルの変換が、トリエチルアミンのアルコール性溶液存在下で、可能であればさらなる有機溶媒を添加して、塩酸ヒドロキシルアミンを用いて室温で行なわれることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 塩化メチレンがさらなる有機溶媒として使用されることを特徴とする、請求項2に記載の方法。
- 1〜5倍過剰の塩酸ヒドロキシルアミンが使用され、炭酸ナトリウムの量が、塩酸ヒドロキシルアミンに対して0.5〜0.6mol当量であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 還流下でエタノール性水溶液中で変換する工程を含む、請求項1〜4に記載の方法。
- エタノール性溶液中で2〜20時間、好ましくは4〜10時間、還流する工程を含む、請求項6に記載の方法。
- 請求項1に定義される一般式(IIa)又は請求項6に定義される式(IIb)の化合物が、1〜3barの圧力で、アルコール性、酢酸−又は塩化水素−含有溶液中のPd/C存在下で水素化されることを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- 塩酸の存在下、無水酢酸を用いて一般式(IIa)又は(IIb)の化合物を、対応するアセトキシアミジノ又はアセトアミノアミジノ誘導体に変換する工程と、アルコール性水溶液中のPd/C存在下、水素又はギ酸アンモニウムを用いてそれらを還元する工程とを含む、請求項8に記載の方法の変形方法。
- アセトキシアミジノ及びアセトアミノアミジノ誘導体をそれぞれ、1〜3barの圧力で、アルコール性、酢酸−又は塩化水素−含有溶液中のPd/C存在下、水素化することを特徴とする、請求項10に記載の方法。
- 式(IIa)又は(IIb)の前記化合物を、対応するアセトキシアミジノ又はアセトアミノアミジノ誘導体へ変換する工程が、20〜60℃の温度で行なわれることを特徴とする、請求項10に記載の方法。
- 1:1〜20:1の比率、好ましくは3:1〜10:1の比率、特に5:1の比率のエタノール性−水溶液中での還元を含む、請求項8、10及び12のいずれか1項に記載の方法。
- 1〜50%、好ましくは5〜30%のPd/C(約10%)存在下での還元を含む、請求項8、10、12及び13のいずれか1項に記載の方法。
- 10〜50℃、好ましくは20〜30℃の温度での還元を含む、請求項8、10及び12〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも4倍過剰のギ酸アンモニアを用いた還元を含む、請求項8、10及び12〜15のいずれか1項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH347/02 | 2002-02-28 | ||
CH00347/02A CH695999A5 (de) | 2002-02-28 | 2002-02-28 | Verfahren zur Herstellung von 3- Amidinophenylalanin-Derivaten. |
PCT/CH2003/000147 WO2003072559A1 (de) | 2002-02-28 | 2003-02-28 | Verfahren zur herstellung von 3-amidinophenylalanin-derivaten |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010152309A Division JP2010265288A (ja) | 2002-02-28 | 2010-07-02 | 3−アミジノフェニルアラニン誘導体を合成するための方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005532270A true JP2005532270A (ja) | 2005-10-27 |
JP5247970B2 JP5247970B2 (ja) | 2013-07-24 |
Family
ID=27762105
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003571265A Expired - Lifetime JP5247970B2 (ja) | 2002-02-28 | 2003-02-28 | 3−アミジノフェニルアラニン誘導体を合成するための方法 |
JP2010152309A Pending JP2010265288A (ja) | 2002-02-28 | 2010-07-02 | 3−アミジノフェニルアラニン誘導体を合成するための方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010152309A Pending JP2010265288A (ja) | 2002-02-28 | 2010-07-02 | 3−アミジノフェニルアラニン誘導体を合成するための方法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US7211670B2 (ja) |
EP (1) | EP1480963B1 (ja) |
JP (2) | JP5247970B2 (ja) |
CN (1) | CN100369906C (ja) |
AT (1) | ATE361285T1 (ja) |
AU (1) | AU2003205498A1 (ja) |
CH (1) | CH695999A5 (ja) |
DE (1) | DE50307171D1 (ja) |
DK (1) | DK1480963T3 (ja) |
ES (1) | ES2282601T3 (ja) |
PT (1) | PT1480963E (ja) |
WO (1) | WO2003072559A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH695999A5 (de) * | 2002-02-28 | 2006-11-15 | Wilex Ag | Verfahren zur Herstellung von 3- Amidinophenylalanin-Derivaten. |
DE10323898A1 (de) * | 2003-05-26 | 2004-12-23 | Wilex Ag | Hydroxyamidin- und Hydroxyguanidin-Verbindungen als Urokinase-Hemmstoffe |
DE502005007959D1 (de) * | 2004-10-14 | 2009-10-01 | Wilex Ag | Verfahren zur reinigung von 3-hydroxy-amidino-phenylalanin-derivaten durch ausfällung und umkristallisation eines salzes mit einer aromatischen sulfonsäure |
DE102004057195A1 (de) | 2004-11-26 | 2006-06-01 | Wilex Ag | Kristalline Modifikationen von N-Alpha-(2,4,6-Triisopropylphenylsulfonyl)-3-hydroxyamidino-(L)-phenylalanin-4-ethoxycarbonylpiperazid und/oder Salzen davon |
TW201400457A (zh) * | 2012-03-29 | 2014-01-01 | Toray Industries | 六氫菸鹼酸衍生物及其醫藥用途 |
JP2023517920A (ja) | 2020-03-10 | 2023-04-27 | レッド ヒル バイオファーマ リミテッド | コロナウイルス感染の治療 |
US11471448B2 (en) | 2020-12-15 | 2022-10-18 | Redhill Biopharma Ltd. | Sphingosine kinase 2 inhibitor for treating coronavirus infection in moderately severe patients with pneumonia |
CN114105910B (zh) * | 2021-11-02 | 2024-04-12 | 北京悦康科创医药科技股份有限公司 | 一种羟基脒基苯丙氨酸衍生物、药物组合物与用途 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2375611A (en) * | 1941-08-19 | 1945-05-08 | May & Baker Ltd | Production of amidines |
AU8868991A (en) * | 1990-11-15 | 1992-06-11 | Pentapharm Ag | Meta-substituted phenyl alanine derivatives |
DE4443390A1 (de) * | 1994-12-06 | 1996-06-13 | Basf Ag | Neue dipeptidische p-Amidinobenzylamide mit N-terminalen Sulfonyl- bzw. Aminosulfonylresten |
CH689611A5 (de) * | 1995-03-01 | 1999-07-15 | Pentapharm Ag | Urokinase-Inhibitoren. |
KR0173034B1 (ko) | 1995-04-28 | 1999-03-30 | 성재갑 | 선택적 트롬빈 억제제 |
TW513402B (en) * | 1997-05-30 | 2002-12-11 | Daiichi Seiyaku Co | Process for preparing 3-(7-amidino-2-naphthyl)-2-phenylpropionic acid derivatives |
EP1114024B1 (de) * | 1998-09-18 | 2002-11-27 | Pentapharm A.G. | Urokinase-inhibitoren |
DE10002510A1 (de) | 2000-01-21 | 2001-07-26 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
HUP0301986A2 (hu) | 2000-01-28 | 2003-09-29 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh. | Eljárás acetil-amidinofenilalanil-ciklohexilglicil-piridinioalanin-amidok elżállítására, valamint kiindulási anyagok és köztitermékek |
CH695999A5 (de) * | 2002-02-28 | 2006-11-15 | Wilex Ag | Verfahren zur Herstellung von 3- Amidinophenylalanin-Derivaten. |
-
2002
- 2002-02-28 CH CH00347/02A patent/CH695999A5/de not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-28 DK DK03702270T patent/DK1480963T3/da active
- 2003-02-28 EP EP03702270A patent/EP1480963B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-28 DE DE50307171T patent/DE50307171D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-28 ES ES03702270T patent/ES2282601T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-28 AU AU2003205498A patent/AU2003205498A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-28 AT AT03702270T patent/ATE361285T1/de active
- 2003-02-28 WO PCT/CH2003/000147 patent/WO2003072559A1/de active IP Right Grant
- 2003-02-28 JP JP2003571265A patent/JP5247970B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-28 CN CNB038047144A patent/CN100369906C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-28 US US10/506,256 patent/US7211670B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-28 PT PT03702270T patent/PT1480963E/pt unknown
-
2007
- 2007-01-29 US US11/699,228 patent/US7884206B2/en active Active
-
2010
- 2010-07-02 JP JP2010152309A patent/JP2010265288A/ja active Pending
- 2010-10-15 US US12/905,769 patent/US8088921B2/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-11-18 US US13/300,237 patent/US8642761B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-12-31 US US14/145,892 patent/USRE46424E1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US8088921B2 (en) | 2012-01-03 |
CN1639142A (zh) | 2005-07-13 |
US7211670B2 (en) | 2007-05-01 |
ATE361285T1 (de) | 2007-05-15 |
ES2282601T3 (es) | 2007-10-16 |
US8642761B2 (en) | 2014-02-04 |
US20120065398A1 (en) | 2012-03-15 |
DE50307171D1 (de) | 2007-06-14 |
CH695999A5 (de) | 2006-11-15 |
WO2003072559A1 (de) | 2003-09-04 |
JP2010265288A (ja) | 2010-11-25 |
US7884206B2 (en) | 2011-02-08 |
US20070123706A1 (en) | 2007-05-31 |
DK1480963T3 (da) | 2007-09-10 |
US20050176962A1 (en) | 2005-08-11 |
JP5247970B2 (ja) | 2013-07-24 |
USRE46424E1 (en) | 2017-06-06 |
EP1480963B1 (de) | 2007-05-02 |
PT1480963E (pt) | 2007-05-31 |
AU2003205498A1 (en) | 2003-09-09 |
US20110087025A1 (en) | 2011-04-14 |
EP1480963A1 (de) | 2004-12-01 |
CN100369906C (zh) | 2008-02-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
USRE46424E1 (en) | Method for producing 3-amidinophenylalanine derivatives | |
US11952341B2 (en) | Method of preparing high chiral purity lactam intermediate and brivaracetam | |
WO2008047388A2 (en) | Improved process for the preparation of ranolazine | |
EP1856035B1 (en) | Process for preparaing protected amiidines | |
JP4594938B2 (ja) | ガバペンチンの調製方法 | |
WO2006008753A1 (en) | Crystalline and amorphous form of ranolazine and the process for manufacturing them | |
EP3643704B1 (en) | New intermediates for the preparation of remifentanil hydrochloride | |
EP2234975B1 (en) | Process for producing pipecolic-2-acid-2 ',6'-xylidide useful as an intermediate for the preparation of local anesthetics | |
EP0481118A1 (en) | A method for producing butyl 3'-(1H-tetrazol-5-yl) oxanilate | |
KR102384780B1 (ko) | 호모시스테인 티오락톤 또는 셀레노락톤의 제조방법 | |
US5929242A (en) | Manufacture of levobupivacaine and analogues thereof from L-lysine | |
JP4441260B2 (ja) | 4−アミノ−4−フェニルピペリジン類の製造方法 | |
CA2201779C (en) | The manufacture of levobupivacaine and analogues thereof from l-lysine | |
WO2020129877A1 (ja) | イソキノリンスルホニルクロリド酸付加塩及びその製造方法 | |
KR20230174902A (ko) | 벤조아민 유도체의 제조방법 | |
JP3202120B2 (ja) | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体及びそれを用いる1,4−ジヒドロピリジンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
CN110885315A (zh) | 左西孟旦药重要中间体的制备方法 | |
WO2019098551A1 (ko) | 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법 | |
JP2003261524A (ja) | アミノ化合物類ならびにその立体選択的製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051019 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20051031 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20051031 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20051031 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20090520 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090602 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090831 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090907 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091001 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091008 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091102 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091110 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091202 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100302 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20100517 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121203 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121206 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121226 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130107 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130204 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130410 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5247970 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160419 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |