JP5247970B2 - ３−アミジノフェニルアラニン誘導体を合成するための方法 - Google Patents
３−アミジノフェニルアラニン誘導体を合成するための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5247970B2 JP5247970B2 JP2003571265A JP2003571265A JP5247970B2 JP 5247970 B2 JP5247970 B2 JP 5247970B2 JP 2003571265 A JP2003571265 A JP 2003571265A JP 2003571265 A JP2003571265 A JP 2003571265A JP 5247970 B2 JP5247970 B2 JP 5247970B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- derivatives
- formula
- ethanol
- water
- hours
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Description
本発明は、全化学収率が改良され、エナンチオマー過剰率が高められた、３−アミジノフェニルアラニン誘導体を合成するための方法に関する。これらの３−アミジノフェニルアラニン誘導体は、特に有効な種類のウロキナーゼインヒビターである（ＷＯ００／１７５８）。
ウロキナーゼインヒビターを調製するためのＷＯ００／１７５８に記載される合成方法は、置換３−シアノフェニルアラニン誘導体のシアノ官能基をアミジノ官能基に変換するための方法を含む。この方法の欠点は、ニトリル官能基のアミジノ官能基への複数工程の変換により製造される収率が不十分であること、硫化水素及びヨウ化メチルのような発癌性試薬の使用、並びに副生成物としてメチルメルカプタンが毒性の高いガスの形態で放出されることである。この方法は、かなりの量の装置及び追加の分離プロセスを必要とする。さらに、ラセミ化及びそれによるさらに低いエナンチオマー過剰率が考慮されなければならない。
塩酸ヒドロキシルアミン／トリエチルアミンを用い、その後、Ｐｄ触媒による水素化（１０bar／ＡｃＯＨ／５０℃）を用いたパラ位のニトリル基のアミジノ官能基への変換は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５１、１２０４７〜６８（１９９５）（図３）に記載されている。しかし、この反応条件は非常に厳しいため、この化学収率及び化学純度は満足できるものではない。エナンチオマー過剰率についての示唆はない。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４０、７０６７〜７１（１９９９）において、ニトリルから芳香族アミジンを調製するための新規で温和な方法は、他の全ての公知の方法よりもさらに利点があるべきであることが記載されている。この反応は、約６０℃の温度でアセチルシステイン及びアンモニアを用いて行なわれる。この方法の欠点は、妥当な収率がπ電子不足状態（＝π電子吸引性）の芳香族を用いた状態でのみ得られ得るという事実である。
驚くべきことに、ヒドロキシルアミンを用いた、一般式（ＩＩＩ）の置換フェニルアラニン誘導体の芳香族３−シアノ官能基の、一般式（Ｉ）の対応する化合物の３−アミジノ官能基への変換、及び、その後のＰｄ−Ｃ（１０％）上で水素を用いた一般式（ＩＩａ）のオキシアミジンの還元、又はＰｄ−Ｃ（１０％）上で無水酢酸（acetanhydride）とギ酸アンモニウムとを用いた系中で生成する対応するアセチルオキシアミジンの還元が、穏やかな反応条件下で起こり得ることがわかった（以下の図１を参照）。ここでは、高い化学収率及び純度を有する反応生成物が、少ない装置を用いて得ることができ、ラセミ化はおこらない。
さらに、ＥＰ０７３９８８６Ａ２は、対応するニトリルから４−アミドラゾノ−フェニルアラニン誘導体を合成するための方法を記載する。ここで、このニトリルは、最初に、ヒドラジンと反応してヒドラゾノアミド（アミドラゾン）を形成する様式で、対応するチオアミドに変換され、これがチオイミドエステル誘導体を介して活性化される。
ニトリル基のアミドラゾンへの直接変換は、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．２６、１６２３（１９８９）に記載されている。ここで、シアノで置換されたπ電子不足のヘテロ芳香族（すなわち、シアノ基は求核攻撃を受けやすい）は、所定の時間、ヒドラジンとともに加熱され、これによりアミドラゾンが、中程度の収率で得られた。
さらに、驚くべきことに、電子吸引基に結合していない活性化されていないニトリルはまた、同様の条件下でヒドラジンに変換可能であることがわかっている。従って、式（ＩＩＩ）の化合物は、良好な収率で、式（ＩＩｂ）のアミドラゾンに変換可能である（図１を参照）。
驚くべきことに、これらのアミドラゾン（式（ＩＩａ）のアミドオキシムと同様に）は、式（Ｉ）のアミジンに還元可能であることもわかっている（図１を参照）。すなわち、置換されていないアミドラゾンを置換されていないアミジンへ直接変換する反応は、これまではアリールアミドラゾンとアリールジアゾニウム塩とのアザ転移反応の場合において（Ｖｅｓｔｎ．Ｓｌｏｖ．Ｋｅｍ．Ｄｒｕｓ．（１９８０）、２７（３）、２５１〜６４）、記載されているのみである。
従って、本発明の目的は、高い化学収率及び純度で、並びにラセミ化を起こさずに、できるだけ少ない装置を用いて、一般式（ＩＩＩ）の３−シアノフェニルアラニン誘導体を、一般式Ｉの３−アミジノ誘導体、又は酸を用いて形成されるそれらの塩に変換するための方法であり、ここで、上記の３−アミジノ誘導体又はそれらの塩は、Ｌ−又はＤ−立体配置の化合物として存在し、式中、Ｒ１は、
（ａ）式
〔式中、ｐ＝１及びｒ＝２であり、Ｒ２は、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルアミノカルボニル又は２−チエニルヒドラジノカルボニルであるか、又はｐ＝２及びｒ＝１であり、Ｒ２は、エトキシカルボニル、２−プロピルオキシカルボニル、２−プロピルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル又はメチルであるかのいずれかである〕
の基；又は
（ｂ）式
〔式中、Ｒ３は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アセチル又はプロピオニルである〕
の基である。
（ａ）式
〔式中、ｐ＝１及びｒ＝２であり、Ｒ２は、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルアミノカルボニル又は２−チエニルヒドラジノカルボニルであるか、又はｐ＝２及びｒ＝１であり、Ｒ２は、エトキシカルボニル、２−プロピルオキシカルボニル、２−プロピルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル又はメチルであるかのいずれかである〕
の基；又は
（ｂ）式
〔式中、Ｒ３は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アセチル又はプロピオニルである〕
の基である。
本発明の方法の第１の実施形態において、ニトリル基をアミジノ官能基へ変換する反応は、還流温度で、アルコール性水溶液中炭酸ナトリウムの存在下、塩酸ヒドロキシルアミンを用いて、有利には、式（ＩＩＩ）の化合物を１〜５倍過剰の塩酸ヒドロキシルアミン／０．５〜０．６当量の炭酸ナトリウムと共に、アルコール性−水溶液、好ましくはエタノール性−水溶液中、２〜２０時間、好ましくは４〜１０時間沸騰させることによって、一般式（ＩＩａ）のアミドオキシム中間体を経て起こる。しかし、塩酸ヒドロキシルアミンを用いたニトリル（ＩＩＩ）の変換はまた、アルコール性溶液中、トリエチルアミンの存在下で、さらなる有機溶媒（例えば塩化メチレン）の存在下又は非存在下で、室温で行なうことが可能である。
アミドオキシム官能基のその後に続く還元は、水素ガス又はギ酸アンモニウムのいずれかを用いて（有利には、少なくとも４倍過剰量で適用される）、置換されていないアミドオキシムから直接出発することによって、又は塩酸の存在下で無水酢酸を用いて系中で製造されるアセチル化アミドオキシムを介してのいずれかで、有利には２０〜６０℃で、有利には１：１〜２０：１、好ましくは３：１〜１０：１、理想的には５：１の比の、アルコール性−水溶液、好ましくはエタノール性−水溶液中で、Ｐｄ／Ｃの存在下、有利には１〜５０％、好ましくは５〜３０％のＰｄ／Ｃ（約１０％）の存在下で、有利には常圧及び１０〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃、理想的には室温で行なわれる。しかし、還元はまた、アルコール性、酢酸−含有溶液中、Ｐｄ／Ｃ存在下で、約１〜３barの圧力での水素化によって行なうことができる。
本発明の方法の第２の実施形態において、一般式（ＩＩＩ）の３−シアノフェニルアラニン誘導体を一般式Ｉの３−アミジノ誘導体へ変換する反応は、有利には２〜２０時間、好ましくは４〜１０時間、式（ＩＩＩ）の化合物を、アルコール性溶液、好ましくはエタノール性溶液中の過剰のヒドラジンと沸騰させることによって、一般式（ＩＩｂ）のアミドラゾン中間体を介して行なう。アミドラゾン中間体（ＩＩｂ）を対応するアミジン（Ｉ）へ還元する反応は、アミドオキシム（ＩＩａ）から出発する化合物と同じ条件下で行なう。
本発明のさらなる目的は、図１に示されるような一般式（ＩＩ）の化合物であり、特に、（Ｌ）−又は（Ｄ）−エナンチオマーとして、（Ｅ）−又は（Ｚ）−異性体又は（Ｅ／Ｚ）−混合物として、遊離塩基として、又は酸を用いて形成されるそれらの塩としての、以下の式（ＩＶ）及び（Ｖ）
の化合物である。
の化合物である。
以下の実施例は、本発明を制限することなく、本発明の改良された合成法及び新規な中間体の合成法をさらに説明するものである。
実施例に従って得られる溶出物及び生成物の分析を、１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣエレクトロスプレーＭＳ又は元素分析を用いて行なった。エナンチオマー過剰率を、ＨＰＬＣ及びキラル分析カラムを用いた公知の方法によって決定した。一般式（ＩＩＩ）の出発化合物及びそれらの製造は、公知である（例えば、ＷＯ００／１７１５８）。
実施例１：
（Ａ）Ｎ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−３−オキソアミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド
Ｎ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−３−シアノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド７５．４ｇ（０．１２６mol）を、エタノール１．５Ｌに溶解し、この溶液を、塩酸ヒドロキシルアミン３２．５ｇ（０．４７mol）及びＮａ２ＣＯ３２５．４ｇ（０．２４mol）を水０．５Ｌに含む溶液と混合し、６時間還流させた（８０℃）。溶媒を蒸発させた後に得られた粗生成物を酢酸エチル１．５Ｌ中にとり、水（３×０．５Ｌ）で抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。収率：７１．３ｇ（９０％）。
（Ａ）Ｎ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−３−オキソアミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド
Ｎ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−３−シアノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド７５．４ｇ（０．１２６mol）を、エタノール１．５Ｌに溶解し、この溶液を、塩酸ヒドロキシルアミン３２．５ｇ（０．４７mol）及びＮａ２ＣＯ３２５．４ｇ（０．２４mol）を水０．５Ｌに含む溶液と混合し、６時間還流させた（８０℃）。溶媒を蒸発させた後に得られた粗生成物を酢酸エチル１．５Ｌ中にとり、水（３×０．５Ｌ）で抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。収率：７１．３ｇ（９０％）。
（Ｂ）Ｎ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−３−アミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド塩酸塩
（Ａ）で得られたＮ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−３−オキサミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド７１．３ｇ（０．１１３mol）を、エタノール０．７１Ｌに溶解し、その溶液を、１０％パラジウム炭素１４．２ｇを水１４０mLに含む懸濁物と混合した。飽和するまで水素を注入し、常圧で完全に変換するまで水素化した（約５時間）。懸濁物をセライト上でろ過し、エタノール／水（９：１）で洗浄し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲル６０（酢酸エチル／２−プロパノール、８：２）上で精製し、最終的に、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−４００（Ｃｌ−型）上、２−プロパノール／水（８：２）中で対応する塩酸塩に変換した。収率：６５．４ｇ（８９％）、エナンチオマー過剰率：（Ｌ）体９９．９％。
（Ａ）で得られたＮ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−３−オキサミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド７１．３ｇ（０．１１３mol）を、エタノール０．７１Ｌに溶解し、その溶液を、１０％パラジウム炭素１４．２ｇを水１４０mLに含む懸濁物と混合した。飽和するまで水素を注入し、常圧で完全に変換するまで水素化した（約５時間）。懸濁物をセライト上でろ過し、エタノール／水（９：１）で洗浄し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲル６０（酢酸エチル／２−プロパノール、８：２）上で精製し、最終的に、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−４００（Ｃｌ−型）上、２−プロパノール／水（８：２）中で対応する塩酸塩に変換した。収率：６５．４ｇ（８９％）、エナンチオマー過剰率：（Ｌ）体９９．９％。
（Ｃ）Ｎ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−３−アミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド塩酸塩
Ｎ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−３−オキサミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド７１．３ｇ（０．１１３mol）を、エタノール０．７１Ｌに溶解し、この溶液を、無水酢酸４５．６ｇ（０．４６mol）と混合し、室温で１０分間攪拌した。その後、１ＮのＨＣｌ ０．４６Ｌを添加し、暖かくなった溶液をさらに１０分間攪拌した。室温まで冷却した後、ギ酸アンモニウム２９ｇ（０．４６mol）を添加し、混合物を５分間攪拌した。１０％Ｐｄ／Ｃ１４．２ｇを水１４０mLに含む懸濁物を添加した後、混合物を室温で２４時間攪拌した。反応終了をＨＰＬＣで確認した後、懸濁物をセライト上でろ過し、水／エタノールの１：９混合物で洗浄し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ１．５Ｌにとり、１ＮのＨＣｌ ０．５Ｌで３回、水及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。酢酸エチル／２−プロパノール（８：２）を用いたシリカゲル６０によるクロマトグラフィー精製、対応する塩酸塩へ変換するための２−プロパノール／水（８：２）中のＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−４００（Ｃｌ−型）上のイオン交換クロマトグラフィーの後、生成物６２．５ｇ（８５％）を得た。エナンチオマー過剰率：（Ｌ）体９９．９％。
Ｎ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−３−オキサミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド７１．３ｇ（０．１１３mol）を、エタノール０．７１Ｌに溶解し、この溶液を、無水酢酸４５．６ｇ（０．４６mol）と混合し、室温で１０分間攪拌した。その後、１ＮのＨＣｌ ０．４６Ｌを添加し、暖かくなった溶液をさらに１０分間攪拌した。室温まで冷却した後、ギ酸アンモニウム２９ｇ（０．４６mol）を添加し、混合物を５分間攪拌した。１０％Ｐｄ／Ｃ１４．２ｇを水１４０mLに含む懸濁物を添加した後、混合物を室温で２４時間攪拌した。反応終了をＨＰＬＣで確認した後、懸濁物をセライト上でろ過し、水／エタノールの１：９混合物で洗浄し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ１．５Ｌにとり、１ＮのＨＣｌ ０．５Ｌで３回、水及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。酢酸エチル／２−プロパノール（８：２）を用いたシリカゲル６０によるクロマトグラフィー精製、対応する塩酸塩へ変換するための２−プロパノール／水（８：２）中のＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−４００（Ｃｌ−型）上のイオン交換クロマトグラフィーの後、生成物６２．５ｇ（８５％）を得た。エナンチオマー過剰率：（Ｌ）体９９．９％。
実施例２：
（Ａ）Ｎ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−（Ｌ）−３−オキサミジノ−フェニルアラニル−ニペコチン酸ベンジルアミド
Ｎ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−（Ｌ）−３−シアノフェニルアラニル−ニペコチン酸ベンジルアミド２．３ｇ（３．６mmol）をエタノール４５mLに溶解し、この溶液を塩酸ヒドロキシルアミン０．９４ｇ（１３．６mmol）と混合した後、Ｎａ２ＣＯ３０．７４ｇ（７mmol）を水１５mLに含む溶液と混合し、６時間還流させた（８０℃）。溶媒を蒸発させた後に得られた粗生成物を酢酸エチル１００mLにとり、水（３×３０mL）で抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。収率：２．１ｇ（８７％）。
（Ａ）Ｎ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−（Ｌ）−３−オキサミジノ−フェニルアラニル−ニペコチン酸ベンジルアミド
Ｎ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−（Ｌ）−３−シアノフェニルアラニル−ニペコチン酸ベンジルアミド２．３ｇ（３．６mmol）をエタノール４５mLに溶解し、この溶液を塩酸ヒドロキシルアミン０．９４ｇ（１３．６mmol）と混合した後、Ｎａ２ＣＯ３０．７４ｇ（７mmol）を水１５mLに含む溶液と混合し、６時間還流させた（８０℃）。溶媒を蒸発させた後に得られた粗生成物を酢酸エチル１００mLにとり、水（３×３０mL）で抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。収率：２．１ｇ（８７％）。
（Ｂ）Ｎ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−（Ｌ）−３−アミジノ−フェニルアラニル−ニペコチン酸ベンジルアミド塩酸塩
（Ａ）で得られたＮ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−（Ｌ）−３−オキサミジノ−フェニルアラニル−ニペコチン酸ベンジルアミド２．１ｇ（３．１mmol）を、エタノール２０mLに溶解し、この溶液を、１０％パラジウム炭素０．４ｇを水５mLに含む懸濁物と混合した。飽和するまで水素を注入し、常圧で完全に変換するまで水素化した（約４時間）。懸濁物をセライト上でろ過し、エタノール／水（９：１）で洗浄し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲル６０（酢酸エチル／２−プロパノール、８：２）上で精製し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−４００（Ｃｌ−型）上、２−プロパノール／水（８：２）中で最終的に対応する塩酸塩に変換した。収率：１．７４ｇ（８５％）、エナンチオマー過剰率：（Ｌ）体９９．７％。
（Ａ）で得られたＮ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−（Ｌ）−３−オキサミジノ−フェニルアラニル−ニペコチン酸ベンジルアミド２．１ｇ（３．１mmol）を、エタノール２０mLに溶解し、この溶液を、１０％パラジウム炭素０．４ｇを水５mLに含む懸濁物と混合した。飽和するまで水素を注入し、常圧で完全に変換するまで水素化した（約４時間）。懸濁物をセライト上でろ過し、エタノール／水（９：１）で洗浄し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲル６０（酢酸エチル／２−プロパノール、８：２）上で精製し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−４００（Ｃｌ−型）上、２−プロパノール／水（８：２）中で最終的に対応する塩酸塩に変換した。収率：１．７４ｇ（８５％）、エナンチオマー過剰率：（Ｌ）体９９．７％。
実施例３：
（Ａ）Ｎ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−３−アミドラゾノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシ−カルボニルピペラジド
Ｎ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−３−シアノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド７５．４ｇ（０．１２６mol）を、エタノール１．５Ｌに溶解し、この溶液を１００％ヒドラジン水和物溶液１８．１ｇ（０．４７mol）と混合し、６時間還流させた（８時間）。溶媒を蒸発させた後に得られた粗生成物を酢酸エチル１．５Ｌにとり、水（３×０．５Ｌ）で抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。収率：６５．７ｇ（８３％）。
（Ａ）Ｎ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−３−アミドラゾノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシ−カルボニルピペラジド
Ｎ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−３−シアノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド７５．４ｇ（０．１２６mol）を、エタノール１．５Ｌに溶解し、この溶液を１００％ヒドラジン水和物溶液１８．１ｇ（０．４７mol）と混合し、６時間還流させた（８時間）。溶媒を蒸発させた後に得られた粗生成物を酢酸エチル１．５Ｌにとり、水（３×０．５Ｌ）で抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。収率：６５．７ｇ（８３％）。
（Ｂ）Ｎ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−３−アミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド塩酸塩
（Ａ）で得られたＮ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−３−アミドラゾノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド６５．５ｇ（０．１０４mol）を、エタノール０．６６Ｌに溶解し、この溶液を、１０％パラジウム炭素１３．１ｇを水１３０mLに含む懸濁物と混合した。飽和するまで水素を注入し、常圧で完全に変換するまで水素化した（約５時間）。懸濁物をセライト上でろ過し、エタノール／水（９：１）で洗浄し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲル６０（酢酸エチル／２−プロパノール、８：２）上で精製し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−４００（Ｃｌ−型）上、２−プロパノール／水（８：２）中で最終的に対応する塩酸塩に変換した。収率：５４．１ｇ（８０％）、エナンチオマー過剰率：（Ｌ）体９９．８％。
（Ａ）で得られたＮ−α−２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル−３−アミドラゾノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド６５．５ｇ（０．１０４mol）を、エタノール０．６６Ｌに溶解し、この溶液を、１０％パラジウム炭素１３．１ｇを水１３０mLに含む懸濁物と混合した。飽和するまで水素を注入し、常圧で完全に変換するまで水素化した（約５時間）。懸濁物をセライト上でろ過し、エタノール／水（９：１）で洗浄し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲル６０（酢酸エチル／２−プロパノール、８：２）上で精製し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−４００（Ｃｌ−型）上、２−プロパノール／水（８：２）中で最終的に対応する塩酸塩に変換した。収率：５４．１ｇ（８０％）、エナンチオマー過剰率：（Ｌ）体９９．８％。
Claims (4)
- 一般式（ＩＩｂ）
の３−アミドラゾノ−フェニルアラニン誘導体を合成する方法
｛ここで、一般式（ＩＩｂ）の誘導体は、-Ｌ−又はＤ−エナンチオマーとして、（Ｅ）−又は（Ｚ）−異性体又は（Ｅ／Ｚ）−混合物として、遊離塩基として、又は酸を用いて形成されるそれらの塩として存在し、
式中、Ｒ１は、
（ａ）式
〔式中、ｐ＝１及びｒ＝２であり、Ｒ ２ は、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルアミノカルボニル又は２−チエニルヒドラジノカルボニルであるか、又はｐ＝２及びｒ＝１であり、Ｒ ２ は、エトキシカルボニル、２−プロピルオキシカルボニル、２−プロピルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル又はメチルであるかのいずれかである〕
の基；又は
（ｂ）式
〔式中、Ｒ ３ は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アセチル又はプロピオニルである〕
の基である｝であって、
一般式（ＩＩＩ）
〔式中、Ｒ １ は上述の意味を有する〕
のニトリルを、過剰のヒドラジンと共に、アルコール性溶液中で還流する工程を含む方法。 - エタノール性溶液中で２〜２０時間、還流する工程を含む、請求項１に記載の方法。
- エタノール性溶液中で４〜１０時間、還流する工程を含む、請求項２に記載の方法。
- （Ｌ）−又は（Ｄ）−エナンチオマーとして、（Ｅ）−又は（Ｚ）−異性体又は（Ｅ／Ｚ）−混合物として、遊離塩基として、又は酸を用いて形成されるそれらの塩としての、一般式（ＩＩｂ）
〔式中、Ｒ１は請求項１に示される意味を有する〕
の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH00347/02A CH695999A5 (de) | 2002-02-28 | 2002-02-28 | Verfahren zur Herstellung von 3- Amidinophenylalanin-Derivaten. |
| CH347/02 | 2002-02-28 | ||
| PCT/CH2003/000147 WO2003072559A1 (de) | 2002-02-28 | 2003-02-28 | Verfahren zur herstellung von 3-amidinophenylalanin-derivaten |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2010152309A Division JP2010265288A (ja) | 2002-02-28 | 2010-07-02 | ３−アミジノフェニルアラニン誘導体を合成するための方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2005532270A JP2005532270A (ja) | 2005-10-27 |
| JP5247970B2 true JP5247970B2 (ja) | 2013-07-24 |
Family
ID=27762105
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003571265A Expired - Lifetime JP5247970B2 (ja) | 2002-02-28 | 2003-02-28 | ３−アミジノフェニルアラニン誘導体を合成するための方法 |
| JP2010152309A Pending JP2010265288A (ja) | 2002-02-28 | 2010-07-02 | ３−アミジノフェニルアラニン誘導体を合成するための方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2010152309A Pending JP2010265288A (ja) | 2002-02-28 | 2010-07-02 | ３−アミジノフェニルアラニン誘導体を合成するための方法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US7211670B2 (ja) |
| EP (1) | EP1480963B1 (ja) |
| JP (2) | JP5247970B2 (ja) |
| CN (1) | CN100369906C (ja) |
| AT (1) | ATE361285T1 (ja) |
| AU (1) | AU2003205498A1 (ja) |
| CH (1) | CH695999A5 (ja) |
| DE (1) | DE50307171D1 (ja) |
| DK (1) | DK1480963T3 (ja) |
| ES (1) | ES2282601T3 (ja) |
| PT (1) | PT1480963E (ja) |
| WO (1) | WO2003072559A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH695999A5 (de) * | 2002-02-28 | 2006-11-15 | Wilex Ag | Verfahren zur Herstellung von 3- Amidinophenylalanin-Derivaten. |
| DE10323898A1 (de) | 2003-05-26 | 2004-12-23 | Wilex Ag | Hydroxyamidin- und Hydroxyguanidin-Verbindungen als Urokinase-Hemmstoffe |
| WO2006042678A1 (de) * | 2004-10-14 | 2006-04-27 | Wilex Ag | Verfahren zur reinigung von 3-hydroxy-amidino-phenylalanin-derivaten durch ausfällung und umkristallisation eines salzes mit einer aromatischen sulfonsäure |
| DE102004057195A1 (de) * | 2004-11-26 | 2006-06-01 | Wilex Ag | Kristalline Modifikationen von N-Alpha-(2,4,6-Triisopropylphenylsulfonyl)-3-hydroxyamidino-(L)-phenylalanin-4-ethoxycarbonylpiperazid und/oder Salzen davon |
| CN104185626A (zh) * | 2012-03-29 | 2014-12-03 | 东丽株式会社 | 3-哌啶甲酸衍生物和其药物用途 |
| MX2022011173A (es) | 2020-03-10 | 2022-10-18 | Redhill Biopharma Ltd | Tratamiento de infeccion por coronavirus. |
| US11471448B2 (en) | 2020-12-15 | 2022-10-18 | Redhill Biopharma Ltd. | Sphingosine kinase 2 inhibitor for treating coronavirus infection in moderately severe patients with pneumonia |
| CN114105910B (zh) * | 2021-11-02 | 2024-04-12 | 北京悦康科创医药科技股份有限公司 | 一种羟基脒基苯丙氨酸衍生物、药物组合物与用途 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2375611A (en) * | 1941-08-19 | 1945-05-08 | May & Baker Ltd | Production of amidines |
| CA2073776A1 (en) * | 1990-11-15 | 1992-05-16 | Joerg Stuerzebecher | Meta-substituted phenyl alanine derivatives |
| DE4443390A1 (de) | 1994-12-06 | 1996-06-13 | Basf Ag | Neue dipeptidische p-Amidinobenzylamide mit N-terminalen Sulfonyl- bzw. Aminosulfonylresten |
| CH689611A5 (de) * | 1995-03-01 | 1999-07-15 | Pentapharm Ag | Urokinase-Inhibitoren. |
| KR0173034B1 (ko) | 1995-04-28 | 1999-03-30 | 성재갑 | 선택적 트롬빈 억제제 |
| TW513402B (en) | 1997-05-30 | 2002-12-11 | Daiichi Seiyaku Co | Process for preparing 3-(7-amidino-2-naphthyl)-2-phenylpropionic acid derivatives |
| ES2188003T3 (es) * | 1998-09-18 | 2003-06-16 | Pentapharm Ag | Inhibidores de la uroquinasa. |
| DE10002510A1 (de) | 2000-01-21 | 2001-07-26 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| IL150897A0 (en) | 2000-01-28 | 2003-02-12 | Aventis Pharma Gmbh | Process for the preparation of acetyl-amidiniophenylalanyl cyclohexylglycyl-pyridinioalaninamides |
| CH695999A5 (de) * | 2002-02-28 | 2006-11-15 | Wilex Ag | Verfahren zur Herstellung von 3- Amidinophenylalanin-Derivaten. |
-
2002
- 2002-02-28 CH CH00347/02A patent/CH695999A5/de not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-28 WO PCT/CH2003/000147 patent/WO2003072559A1/de active IP Right Grant
- 2003-02-28 PT PT03702270T patent/PT1480963E/pt unknown
- 2003-02-28 ES ES03702270T patent/ES2282601T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-28 US US10/506,256 patent/US7211670B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-28 AU AU2003205498A patent/AU2003205498A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-28 DK DK03702270T patent/DK1480963T3/da active
- 2003-02-28 DE DE50307171T patent/DE50307171D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-28 EP EP03702270A patent/EP1480963B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-28 AT AT03702270T patent/ATE361285T1/de active
- 2003-02-28 CN CNB038047144A patent/CN100369906C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-28 JP JP2003571265A patent/JP5247970B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-01-29 US US11/699,228 patent/US7884206B2/en active Active
-
2010
- 2010-07-02 JP JP2010152309A patent/JP2010265288A/ja active Pending
- 2010-10-15 US US12/905,769 patent/US8088921B2/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-11-18 US US13/300,237 patent/US8642761B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-12-31 US US14/145,892 patent/USRE46424E1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| USRE46424E1 (en) | 2017-06-06 |
| ATE361285T1 (de) | 2007-05-15 |
| US20110087025A1 (en) | 2011-04-14 |
| US20120065398A1 (en) | 2012-03-15 |
| US7211670B2 (en) | 2007-05-01 |
| WO2003072559A1 (de) | 2003-09-04 |
| DK1480963T3 (da) | 2007-09-10 |
| JP2005532270A (ja) | 2005-10-27 |
| CN100369906C (zh) | 2008-02-20 |
| JP2010265288A (ja) | 2010-11-25 |
| ES2282601T3 (es) | 2007-10-16 |
| US8088921B2 (en) | 2012-01-03 |
| CN1639142A (zh) | 2005-07-13 |
| US8642761B2 (en) | 2014-02-04 |
| US7884206B2 (en) | 2011-02-08 |
| US20070123706A1 (en) | 2007-05-31 |
| DE50307171D1 (de) | 2007-06-14 |
| CH695999A5 (de) | 2006-11-15 |
| AU2003205498A1 (en) | 2003-09-09 |
| EP1480963B1 (de) | 2007-05-02 |
| US20050176962A1 (en) | 2005-08-11 |
| PT1480963E (pt) | 2007-05-31 |
| EP1480963A1 (de) | 2004-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| USRE46424E1 (en) | Method for producing 3-amidinophenylalanine derivatives | |
| US7531673B2 (en) | Preparation of amino acid amides | |
| US11952341B2 (en) | Method of preparing high chiral purity lactam intermediate and brivaracetam | |
| WO2008047388A2 (en) | Improved process for the preparation of ranolazine | |
| EP1856035B1 (en) | Process for preparaing protected amiidines | |
| CA1231719A (en) | Synthesis of phenyl alanine derivatives | |
| JP4594938B2 (ja) | ガバペンチンの調製方法 | |
| EP3643704B1 (en) | New intermediates for the preparation of remifentanil hydrochloride | |
| EP2234975B1 (en) | Process for producing pipecolic-2-acid-2 ',6'-xylidide useful as an intermediate for the preparation of local anesthetics | |
| JPH09124595A (ja) | 光学分割剤およびそれを用いた光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造法 | |
| JP4441260B2 (ja) | ４−アミノ−４−フェニルピペリジン類の製造方法 | |
| US5929242A (en) | Manufacture of levobupivacaine and analogues thereof from L-lysine | |
| JP3202120B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体及びそれを用いる１，４−ジヒドロピリジンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| US6313315B1 (en) | Methods for producing N-protected-azetidine-2-carboxylic acids | |
| CA2201779C (en) | The manufacture of levobupivacaine and analogues thereof from l-lysine | |
| WO1998035934A1 (en) | η-OXO-HOMOPHENYLALANINE DERIVATIVES AND PROCESS FOR PRODUCING HOMOPHENYLALANINE DERIVATIVES BY REDUCING THE SAME | |
| CN110885315A (zh) | 左西孟旦药重要中间体的制备方法 | |
| WO2019098551A1 (ko) | 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법 | |
| JP2005263748A (ja) | 反応性ジアジリン基を有するホモフェニルアラニン誘導体 | |
| JP2003261524A (ja) | アミノ化合物類ならびにその立体選択的製造方法 | |
| JP2004059492A (ja) | 光学活性なα−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051019 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20051031 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20051031 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20051031 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20090520 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090602 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090831 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090907 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091001 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091008 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091102 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091110 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091202 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100302 |
|
| RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20100517 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121203 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121206 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121226 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130107 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130204 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130410 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5247970 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160419 Year of fee payment: 3 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |