PT1480963E - Processo para produção de derivados de 3-amidinofenilalanina - Google Patents
Processo para produção de derivados de 3-amidinofenilalanina Download PDFInfo
- Publication number
- PT1480963E PT1480963E PT03702270T PT03702270T PT1480963E PT 1480963 E PT1480963 E PT 1480963E PT 03702270 T PT03702270 T PT 03702270T PT 03702270 T PT03702270 T PT 03702270T PT 1480963 E PT1480963 E PT 1480963E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- process according
- derivatives
- formula
- general formula
- carried out
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
ΕΡ 1 480 963 /PT
DESCRIÇÃO "Processo para produção de derivados de 3-amidinofenilalanina" O presente invento refere-se a processos para a produção de derivados de 3-amidinofenilalanina, aperfeiçoando não só o rendimento químico total como também aumentando a pureza enantiomérica. Estes derivados de 3-amidinofenilalanina representam uma classe de inibidores da urocinase altamente eficazes (WO 00/1758) .
Os métodos de síntese descritos em WO 00/17158 para a produção de inibidores da urocinase, compreendem um método para a transformação da função ciano de derivados substituídos de 3-cianofenilalanina, numa função de amidina. Um inconveniente neste método é o rendimento não satisfatório causado por uma transformação em várias etapas da função nitrilo, na função amidino, e a utilização de reagentes carcinogénicos, como por exemplo sulfureto de hidrogénio e iodeto de metilo, e a libertação de metilmercaptano como gás altamente tóxico, como produto secundário. Este processo implica um investimento mais elevado em aparelhos e procedimentos de separação adicionais. Além disso deve contar-se com uma racemização e, por conseguinte, com um excesso enantiomérico mais baixo.
Em Tetrahedron 51, 12047-68 (1995) (Esquema 3) é descrita a transformação de um grupo nitro em posição para, numa função amidino, por cloridrato de hidroxilamina/trietilamina e hidrogenação Pd-catalítica subsequente (10 bar / AcOH / 50°C). No entanto, as condições reaccionais são tão rigorosas que o rendimento químico assim como a pureza química não são satisfatórios. Não são dadas informações sobre a pureza enantiomérica.
Em Tetrahedron Letters 40, 7067-71 (1999) é descrito um novo método, mais suave, para a produção de amidinas aromáticas a partir de nitrilos, a qual, supostamente, tem vantagens em comparação com todos os métodos conhecidos até àquela data. Neste método, a reacção é realizada com acetilcisteína e amoníaco a temperaturas de cerca de 60°C. O inconveniente deste método consiste no facto de rendimentos 2
ΕΡ 1 480 963 /PT razoáveis apenas poderem ser obtidos com compostos aromáticos pobres em electrões Π (= captadores de electrões Π).
Em Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 3147-52 (1999) (esquema, via B) é descrita a transformação de uma função 3-ciano de fenilalanina substituída (compare-se esquema 1 (III) com R1 = OH) na função 3-amidino. Nesta transformação, converte-se em primeiro lugar o nitrilo através de reacção com cloridrato de hidroxilamina, na respectiva oxiamidina e, numa etapa subsequente por meio de anidrido acético, na acetoxiamidina. A seguir à reacção seguinte do grupo ácido livre que fornece a amida, o composto activado pode ser transformado no derivado de 3-amidinofenilalanina por meio de hidrogénio, através de catalisacores de Pd, numa quarta etapa [compare-se esquema 1 (I)].
Inesperadamente, verificou-se agora que a transformação da função 3-ciano aromática de derivados de fenilalanina substituídos de fórmula geral (III), na função 3-amidino de compostos correspondentes de fórmula geral (I), pode ser realizada por meio de hidroxilamina e redução subsequente da oxiamidina de fórmula geral (Ha) com hidrogénio através de Pd-C (a 10%) ou redução da respectiva acetiloxiamidina sintetizada in situ com anidrido acético, com formiato de amónio através de Pd-C (a 10%), sob condições reaccionais suaves (ver Esquema 1 seguinte). Neste processo, os produtos reaccionais são obtidos com um investimento mínimo em aparelhos, com rendimento químico e pureza elevados, assim como também sem racemização.
Além disso, em EP 0739886 A2 é descrito um processo para a produção de derivados de 4-amidrazonofenilalanina a partir dos respectivos nitrilos. Neste processo, o nitrilo é em primeiro lugar transformado na respectiva tioamida, a qual é activada através de um derivado de tioimidoéster de maneira a reagir com hidrazina, dando a hidrazonoamida (amidrazona).
Uma transformação directa do grupo nitrilo numa amidrazona é descrita em J. Heterocyclíc Chem. 26, 1623 (1989). Neste processo, compostos heteroaromáticos substituídos, com ciano com deficiência em electrões Π (isto é, grupos ciano favoráveis a um ataque nucleófilo) são 3
ΕΡ 1 480 963 /PT fervidos durante algumas horas com hidrazina, obtendo-se a amidrazona em rendimentos modestos.
Além disso, inesperadamente verificou-se que também um nitrilo não activado, não ligado a um grupo captador de electrões, pode ser feito reagir com hidrazina sob condições semelhantes. Assim por exemplo, os compostos de fórmula (III) podem ser transformados com bons rendimentos nas amidrazonas de fórmula (Ilb) (ver Esquema 1).
Inesperadamente, verificou-se também que estas amidrazonas podem ser reduzidas, de forma análoga às amidoximas de fórmula (lia), às amidinas de fórmula (I) (ver Esquema 1) . Até à data, a transformação directa de uma amidrazona não substituída numa amidina não substituída foi apenas descrita uma vez, a saber, em reacções de transferência aza entre arilamidrazonas e sais de arildiazónio, em Vestn. Slov. Kem. Drus. (1980), 27(3), 251-64.
Esquema 1
CN
R (Sti)
Por isso, é objecto do invento um processo para a transformação de derivados de 3-cianofenilalanina de fórmula geral (III) em derivados 3-amidino de fórmula geral I, ou nos seus sais formados com ácidos, que existem sob a forma de compostos com configuração L ou D e nos quais R1 4
ΕΡ 1 480 963 /PT (a) representa um grupo de fórmula R- ,{0Η2)ρ—f* {GH2)r~ na qual, oup=ler=2eR2é benziloxicarbonilo, benzilaminocarbonilo ou 2-tienil-hidrazinocarbonilo, ou p = 2 e r = 1 e R2 é etoxicarbonilo, 2-propiloxicarbonilo, 2-propilaminocarbonilo, metilaminocarbonilo ou metilo; ou (b) representa um grupo de fórmula ΓΛ .
_H-R na qual R3 é metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, dimetilaminocarbonilo, acetilo ou propionilo; com um investimento mínimo em equipamento, com rendimento químico e pureza elevados, e também sem racemização.
Numa primeira concretização do processo de acordo com o invento, a transformação do grupo nitrilo na função amidino, é realizada através da etapa intermédia da amidoxima de fórmula geral (lia), por meio de cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio em solução alcoólico-aquosa à temperatura de refluxo, de maneira conveniente através de uma fervura de 2 a 20 horas, de preferência de 4 a 10 horas, de um composto de fórmula (III) com um excesso até 5 vezes de cloridrato de hidroxilamina/O,5-0,6 equiv. de carbonato de sódio em solução alcoólico-aquosa, de preferência etanólico-aquosa. No entanto, a transformação do nitrilo (III) com o cloridrato de hidroxilamina pode também ser realizada à temperatura ambiente, na presença de trietilamina em solução alcoólica, com ou sem adição de um outro solvente orgânico, como por exemplo cloreto de metileno. 5
ΕΡ 1 480 963 /PT A redução subsequente da função amidoxima é efectuada com gás de hidrogénio ou com formiato de amónio (o qual convém ser aplicado num excesso de pelo menos 4 vezes), partindo directamente da amidoxima não substituída ou passando pela amidoxima acetilada sintetizada in situ com anidrido acético na presença de ácido clorídrico, convenientemente a uma temperatura de 20 a 60°C, numa solução alcoólico-aquosa, de preferência numa solução etanólico-aquosa, convenientemente na proporção de 1:1 a 20:1, de preferência 3:1 a 10:1, sendo ideal 5:1, na presença de Pd/C, adequadamente de 1 a 50%, de preferência 5 a 30% de Pd/C (a cerca de 10%), adequadamente à pressão normal e temperatura entre 10 e 50°C, de preferência entre 20 e 30°C, sendo ideal à temperatura ambiente. No entanto, a redução pode também ser realizada através de hidrogenação na presença de Pd/C numa solução alcoólica, com adição de ácido acético ou cloreto de hidrogénio, sob uma pressão de cerca de 1-3 bar.
Numa segunda concretização do processo de acordo com o invento, a transformação dos derivados de 3-cianofenilalanina de fórmula geral (III) em derivados 3-amidino de fórmula geral I, é realizada através da etapa intermédia da amidrazona de fórmula geral (Ilb) mediante fervura, adequadamente de uma fervura de 2 a 20 horas, de preferência de 4 a 10 horas, de um composto de fórmula (III) com um excesso de hidrazina numa solução alcoólica, de preferência etanólica. A redução da etapa intermédia da amidrazona (Ilb) à respectiva amidina (I) é realizada sob as mesmas condições que a que parte da amidoxima (lia).
Um outro objecto do invento são os compostos de fórmula geral (II) representada no Esquema 1, especialmente os das seguintes fórmulas (IV) e (V) 6
ΕΡ 1 480 963 /PT
sob a forma dos enantiómeros (L) ou (D) e sob a forma dos isómeros (E) ou (Z) ou de misturas (E/Z), como bases livres ou sob a forma dos seus sais formados com ácidos.
Nos exemplos de realização que se seguem, os processos de sintese aperfeiçoados de acordo com o invento e a síntese de novos produtos intermédios são melhor pormenorizados, sem no entanto limitar o invento. A análise dos eluatos e produtos obtidos de acordo com estes exemplos, foi realizada utilizando RMN de protão, HPLC-electrospray MS ou análise elementar. A pureza enantiomérica foi determinada aplicando métodos em princípio habituais, por meio do método de HPLC e colunas analíticas quirais. Os compostos de partida de fórmula geral (III) e sua síntese já se conhecem (por exemplo de WO 00/17158).
Exemplo 1 (A) N-ot-2, 4, 6-Triisopropilf enilsulfonil-3-oxamidino- (L) -fenilalanin-4-etoxicarbonilpiperazida
Dissolveram-se 75,4 g (0,126 mol) de N-a-2,4,6-tri-isopropilfenil-sulfonil-3-ciano-(L)-fenilalanin-4-etoxi-carbonilpiperazida em 1,5 1 de etanol, à solução foram adicionados 32,5 g (0,47 mol) de cloridrato de hidroxilamina 7
ΕΡ 1 480 963 /PT e uma solução de 25,4 g (0,24 mol) de Na2C03 em 0,5 1 de água e a mistura foi aquecida durante 6 horas sob refluxo (80°C). O produto em bruto obtido após a remoção do solvente por destilação, foi retomado em 1,5 1 de acetato de etilo e extraido com água (3x0,5 1), lavado com NaCl saturado, seco através de Na2S04, filtrado e o solvente foi removido por destilação. Rendimento: 71,3 g (90%). (B) Cloridrato de (N-cx-2, 4, 6-triisopropilfenilsulfonil- 3-amidino-(1)-fenilalanin-4-etoxicarbonilpiperazida
Dissolveram-se 71,3 g (0,113 mol) da N-a-2,4,6-triisopropilf enilsulf onil-3-oxamidino- (A)-fenilalanin-4-etoxi-carbonilpiperazida obtida em (A) em 0,71 1 de etanol e à solução foi adicionada uma suspensão de 14,2 g de paládio-carvão a 10% em 140 ml de água. A seguir à introdução de hidrogénio até à saturação, hidrogenou-se (cerca de 5 horas) à pressão normal, até a conversão ficar completa. A suspensão foi filtrada através de celite, lavada com etanol/água (9:1) e o solvente foi removido por destilação. O produto em bruto obtido foi purificado através de silica gel 60 (acetato de etilo/2-propanol, 8:2) e a seguir transformado no respectivo cloridrato através de Amberlite IRA-400 (forma Cl~) em 2-propanol/água (8:2). Rendimento: 65,4 g (89%); Valor ee: 99,9% da forma (A). (C) Cloridrato de {N-a-2, 4, 6-triisopropilfenilsulfonil-3-amidino-(A)-fenilalanin-4-etoxicarbonilpiperazida
Dissolveram-se 71,3 g (0,113 mol) da N-a-2,4,6-triisopropilf enilsulf onil-3-oxamidino- (A)-fenilalanin-4-etoxi-carbonilpiperazida obtida em (A) em 0,71 1 de etanol, à solução foram adicionados 45,6 g (0,46 mol) de anidrido acético e agitou-se durante 10 min à temperatura ambiente. A seguir foram adicionados 0,46 1 de HC1 IN e a solução que se aqueceu nesta operação foi ainda agitada durante 10 min. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente foram adicionados 29 g (0,46 mol) de formiato de amónio e agitou-se durante 5 min. A seguir à adição de uma suspensão de 14,2 g de Pd/C a 10% em 140 ml de água, agitou-se durante 24 horas à RT. Após se ter controlado por HPLC se a reacção estava completa, a suspensão foi filtrada através de celite, lavada com uma 8
ΕΡ 1 480 963 /PT mistura de água/etanol 1:9 e o solvente foi removido por destilação. O produto em bruto foi retomado em 1,5 1 de EtOAc, lavado com 3 porções de HC1 IN, água e NaCl saturado, de 0,5 1 cada, e seco através de Na2S04. A seguir a uma purificação cromatográfica através de sílica gel 60 com acetato de etilo/2-propanol, 8:2, e subsequente cromatografia de permuta iónica através de Amberlite IRA-400 (forma Cl“) em 2-propanol/água (8:2) com a finalidade de sua transformação no respectivo cloridrato, foram obtidos 62,5 g (85%) do produto. Valor ee: 99,9% da forma (L).
Exemplo 2 (A) Benzilamida de ácido N-a-2, 4,6-triisopropilfenil-sulfonil-(L)-3-oxamidino-fenilalanilnipecotínico
Dissolveram-se 2,3 g (3,6 mmol) de benzilamida de ácido N-a-2, 4,6-triisopropilfenilsulfonil-(L)-3-cianofenilalanil-nipecotínico em 45 ml de etanol, à solução foram adicionados 0,94 g (13,6 mol) de cloridrato de hidroxilamina e, a seguir, uma solução de 0,74 g (7 mmol) de Na2CC>3 em 15 ml de água, e a mistura foi aquecida durante 6 horas sob refluxo (80°C). O produto em bruto obtido após a remoção do solvente por destilação, foi retomado em 100 ml de acetato de etilo e extraído com água (3x30 ml), lavado com NaCl saturado, seco através de Na2SC>4, filtrado e o solvente foi removido por destilação. Rendimento: 2,1 g (87%). (B) Cloridrato da benzilamida de ácido N-a-2,4,6-tri- isopropilfenilsulfonil-(L)-3-amidinofenilalanilnipecotínico
Dissolveram-se 2,1 g (3,1 mmol) da benzilamida de ácido N-a-2,4,6-triisopropilfenilsulfonil-(L)-3-oxamidinofenilalanilnipecotínico obtida em (A) em 20 ml de etanol e à solução foi adicionada uma suspensão de 0,4 g de paládio-carvão a 10% em 5 ml de água. A seguir à introdução de hidrogénio até à saturação, hidrogenou-se (cerca de 4 horas) à pressão normal, até a conversão ficar completa. A suspensão foi filtrada através de celite, lavada com etanol/água (9:1) e o solvente foi removido por destilação. O produto em bruto obtido foi purificado através de sílica gel 60 (acetato de etilo/ 2-propanol, 8:2) e a seguir transformado no respectivo 9
ΕΡ 1 480 963 /PT cloridrato através de Amberlite IRA-400 (forma Cl-) em 2-propanol/água (8:2). Rendimento: 1,74 g (85%); Valor ee: 99,7% da forma (L) .
Exemplo 3 (A) N-g-2,4,6-Triisopropilfenilsulfonil-3-amidrazono- (L)-fenilalanin-4-etoxicarbonilpiperazida
Dissolveram-se 75,4 g (0,126 mol) de N-a-2,4,6-tri-isopropilfenilsulfonil-3-ciano-(L)-fenilalanin-4-etoxicarbonil-piperazida em 1,5 1 de etanol, à solução foram adicionados 18,1 g (0,47 mol) de uma solução a 100% de hidrazina hidratada e a mistura foi aquecida durante 6 horas sob refluxo (80°C) . O produto em bruto obtido após a remoção do solvente por destilação, foi retomado em 1,5 1 de acetato de etilo e extraído com água (3x0,5 1), lavado com NaCl saturado, seco através de Na2S04, filtrado e o solvente foi removido por destilação. Rendimento: 65,7 g (83%). (B) Cloridrato de (N-a-2,4,6-triisopropilfenilsulfonil-3-amidino-(L)-fenilalanin-4-etoxicarbonilpiperazida
Dissolveram-se 65,5 g (0,104 mol) da N-a-2,4,6-tri-isopropilfenilsulfonil-3-amidrazono-(L)-fenilalanin-4-etoxi-carbonilpiperazida obtida em (A) em 0,66 1 de etanol e à solução foi adicionada uma suspensão de 13,1 g de paládio-carvão a 10% em 130 ml de água. A seguir à introdução de gás de hidrogénio até à saturação, hidrogenou-se (cerca de 5 horas) à pressão normal, até a conversão ficar completa. A suspensão foi filtrada através de celite, lavada com etanol/água (9:1) e o solvente foi removido por destilação. O produto em bruto obtido foi purificado através de sílica gel 60 (acetato de etilo/2-propanol, 8:2) e a seguir transformado no respectivo cloridrato através de Amberlite IRA-400 (forma Cl") em 2-propanol/água (8:2). Rendimento: 54,1 g (80%); Valor ee: 99,8% da forma (A).
Lisboa,
Claims (19)
- ΕΡ 1 480 963 /PT 1/7 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a produção de derivados de 3-hidroxiamidino-fenilalanina de fórmula geral (lia)(!ía) que estão presentes sob a forma dos enantiómeros L- ou D-, sob a forma dos isómeros (E) ou (Z) ou de misturas (E/Z) e como bases livres ou seus sais formados com ácidos, e em que R1 (a) um grupo de fórmulana qual p = 1 e benzilaminocarbonilo ou 2-tienil-hidrazinocarbonilo, ou p=2er=leR2é etoxicarbonilo, 2-propiloxi-carbonilo, 2-propilaminocarbonilo, metilaminocarbonilo ou metilo; ou (b) um grupo de fórmula ΕΡ 1 480 963 /PT 2/7 na qual R3 é metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benziloxi-carbonilo, dimetilaminocarbonilo, acetilo ou propionilo; caracterizado por um nitrilo de fórmula geral (III) CMonde R1 tem o significado indicado acima, reage com cloridrato de hidroxilamina na presença de carbonato de sódio em solução alcoólico-aquosa à temperatura de refluxo.
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a reacção do nitrilo de fórmula geral III com o cloridrato de hidroxilamina é realizada à temperatura ambiente, na presença de trietilamina em solução alcoólica, opcionalmente com a adição de um solvente orgânico adicional.
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se utilizar cloreto de metileno como solvente orgânico adicional.
- 4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se aplicar um excesso de 1 a 5 vezes de cloridrato de hidroxilamina e por a quantidade de carbonato de sódio ser de 0,5 a 0,6 equivalentes molares em relação ao cloridrato de hidroxilamina.
- 5. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 4, caracterizado por se realizar a reacção numa solução etanólico-aquosa, sob refluxo. ΕΡ 1 480 963 /PT 3/7
- 6. Processo para a produção de derivados de 3-amidrazono-fenilalanina de fórmula geral (Ilb)que estão presentes sob a forma dos enantiómeros L- ou D-, sob a forma dos isómeros (E) ou (Z) ou de misturas (E/Z) e como bases livres ou seus sais formados com ácidos e em que R1 tem o significado indicado na reivindicação 1, caracterizado por um nitrilo da fórmula geral (III) definida na reivindicação 1 ser aquecido sob refluxo com um excesso de hidrazina numa solução etanólico-aquosa.
- 7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se realizar o aquecimento sob refluxo em solução etanólica durante 2 a 20 horas, preferivelmente durante 4 a 10 horas.
- 8. Processo para a produção de derivados de 3-amidino-fenilalanina de fórmula geral (I) ΕΡ 1 480 963 /PT 4/7ou dos seus sais formados com ácidos, que estão presentes sob a forma de isómeros com configuração L- ou D- e onde R1 tem o significado indicado na reivindicação 1, caracterizado por um composto de fórmula geral (lia) definida na reivindicação 1 ou um composto de fórmula geral (Ilb) definida na reivindicação 6, presentes sob a forma dos enantiómeros L- ou D- e sob a forma dos isómeros (E) ou (Z) ou de misturas (E/Z), e em que R1 tem o significado dado na reivindicação 1, é reduzido na presença de Pd/C numa solução alcoólico-aquosa, com hidrogénio ou formiato de amónio.
- 9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que o composto de fórmula geral (lia) definida na reivindicação 1 ou de fórmula geral (Ilb) definida na reivindicação 6 é hidrogenado na presença de Pd/C, numa solução alcoólica com adição de ácido acético ou cloreto de hidrogénio, sob uma pressão de 1-3 bar.
- 10. Variante do processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por os compostos de fórmula geral (lia) ou (Ilb) serem convertidos nos correspondentes derivados acetoxiamidino ou acetaminoamidino, respectivamente com anidrido acético na presença de ácido clorídrico, e estes derivados serem reduzidos com hidrogénio ou formiato de amónio na presença de Pd/C numa solução alcoólico-aquosa.
- 11. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que os derivados acetoxiamidino ou acetaminoamidino respectivamente, ΕΡ 1 480 963 /PT 5/7 são hidrogenados na presença de Pd/C numa solução alcoólica com adição de ácido acético ou cloreto de hidrogénio, sob uma pressão de 1-3 bar.
- 12. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a conversão dos compostos de fórmula (lia) ou (Ilb) nos correspondentes derivados acetoxiamidino ou acetaminoamidino respectivamente, ser realizada a uma temperatura de 20 a 60°C.
- 13. Processo de acordo com uma das reivindicações 8, 10 e 12, caracterizado por se realizar a redução em solução etanólico-aquosa numa proporção de 1:1 a 20:1, de preferência numa proporção de 3:1 a 10:1, em especial numa proporção de 5:1.
- 14. Processo de acordo com uma das reivindicações 8, 10, 12 e 13, caracterizado por se realizar a redução na presença de 1 a 50%, de preferência na presença de 5 a 30% de Pd/C (aproximadamente 10%).
- 15. Processo de acordo com uma das reivindicações 8, 10 e 12 a 14, caracterizado por se realizar a redução a uma temperatura de 10 a 50°C, de preferência de 20 a 30°C.
- 16. Processo de acordo com uma das reivindicações 8, 10 e 12 a 15, caracterizado por se realizar a redução com um excesso de formiato de amónio de pelo menos quatro vezes.
- 17. Compostos de fórmula geral (lia)ΕΡ 1 480 963 /PT 6/7 sob a forma dos enantiómeros (L) - ou (D)-, sob a forma dos isómeros (E) ou (Z) ou de misturas (E/Z) e como bases livres ou seus sais formados com ácidos, em que R1 tem o significado indicado na reivindicação 1.
- 18. Compostos de fórmula geral (Ilb)sob a forma dos enantiómeros (L)- ou (D)-, sob a forma dos isómeros (E) ou (Z) ou de misturas {E/Z) e como bases livres ou seus sais formados com ácidos, onde R1 tem o significado indicado na reivindicação 1.
- 19. Compostos de acordo com a reivindicação 17 ou a reivindicação 18, correspondentes às fórmulas gerais (IV) e (V), respectivamente,(IV) {V} ΕΡ 1 480 963 /PT 7/7 sob a forma dos enantiómeros (L)- ou (D)-, sob a forma dos isómeros (E) ou (Z) ou de misturas (E/Z) e como bases livres ou seus sais formados com ácidos. Lisboa,
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH00347/02A CH695999A5 (de) | 2002-02-28 | 2002-02-28 | Verfahren zur Herstellung von 3- Amidinophenylalanin-Derivaten. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT1480963E true PT1480963E (pt) | 2007-05-31 |
Family
ID=27762105
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT03702270T PT1480963E (pt) | 2002-02-28 | 2003-02-28 | Processo para produção de derivados de 3-amidinofenilalanina |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US7211670B2 (pt) |
EP (1) | EP1480963B1 (pt) |
JP (2) | JP5247970B2 (pt) |
CN (1) | CN100369906C (pt) |
AT (1) | ATE361285T1 (pt) |
AU (1) | AU2003205498A1 (pt) |
CH (1) | CH695999A5 (pt) |
DE (1) | DE50307171D1 (pt) |
DK (1) | DK1480963T3 (pt) |
ES (1) | ES2282601T3 (pt) |
PT (1) | PT1480963E (pt) |
WO (1) | WO2003072559A1 (pt) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH695999A5 (de) * | 2002-02-28 | 2006-11-15 | Wilex Ag | Verfahren zur Herstellung von 3- Amidinophenylalanin-Derivaten. |
DE10323898A1 (de) * | 2003-05-26 | 2004-12-23 | Wilex Ag | Hydroxyamidin- und Hydroxyguanidin-Verbindungen als Urokinase-Hemmstoffe |
ATE440092T1 (de) * | 2004-10-14 | 2009-09-15 | Wilex Ag | Verfahren zur reinigung von 3-hydroxy-amidino- phenylalanin-derivaten durch ausfällung und umkristallisation eines salzes mit einer aromatischen sulfonsäure |
DE102004057195A1 (de) * | 2004-11-26 | 2006-06-01 | Wilex Ag | Kristalline Modifikationen von N-Alpha-(2,4,6-Triisopropylphenylsulfonyl)-3-hydroxyamidino-(L)-phenylalanin-4-ethoxycarbonylpiperazid und/oder Salzen davon |
EP2832724A4 (en) * | 2012-03-29 | 2015-09-23 | Toray Industries | NIPETIC ACID DERIVATIVE AND ITS USE FOR MEDICAL PURPOSES |
WO2021181157A1 (en) | 2020-03-10 | 2021-09-16 | Redhill Biopharma Ltd. | Treatment of coronavirus infection |
US11471448B2 (en) | 2020-12-15 | 2022-10-18 | Redhill Biopharma Ltd. | Sphingosine kinase 2 inhibitor for treating coronavirus infection in moderately severe patients with pneumonia |
CN114105910B (zh) * | 2021-11-02 | 2024-04-12 | 北京悦康科创医药科技股份有限公司 | 一种羟基脒基苯丙氨酸衍生物、药物组合物与用途 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2375611A (en) * | 1941-08-19 | 1945-05-08 | May & Baker Ltd | Production of amidines |
EP0511347A1 (de) * | 1990-11-15 | 1992-11-04 | Pentapharm A.G. | Meta-substituierte phenylalanin-derivate |
DE4443390A1 (de) | 1994-12-06 | 1996-06-13 | Basf Ag | Neue dipeptidische p-Amidinobenzylamide mit N-terminalen Sulfonyl- bzw. Aminosulfonylresten |
CH689611A5 (de) * | 1995-03-01 | 1999-07-15 | Pentapharm Ag | Urokinase-Inhibitoren. |
KR0173034B1 (ko) | 1995-04-28 | 1999-03-30 | 성재갑 | 선택적 트롬빈 억제제 |
TW513402B (en) | 1997-05-30 | 2002-12-11 | Daiichi Seiyaku Co | Process for preparing 3-(7-amidino-2-naphthyl)-2-phenylpropionic acid derivatives |
ES2188003T3 (es) * | 1998-09-18 | 2003-06-16 | Pentapharm Ag | Inhibidores de la uroquinasa. |
DE10002510A1 (de) | 2000-01-21 | 2001-07-26 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
WO2001055175A2 (en) | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Process for the preparation of acetyl-amidiniophenylalanyl-cyclohexylglycyl-pyridinioalaninamides |
CH695999A5 (de) * | 2002-02-28 | 2006-11-15 | Wilex Ag | Verfahren zur Herstellung von 3- Amidinophenylalanin-Derivaten. |
-
2002
- 2002-02-28 CH CH00347/02A patent/CH695999A5/de not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-28 PT PT03702270T patent/PT1480963E/pt unknown
- 2003-02-28 DE DE50307171T patent/DE50307171D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-28 AT AT03702270T patent/ATE361285T1/de active
- 2003-02-28 CN CNB038047144A patent/CN100369906C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-28 EP EP03702270A patent/EP1480963B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-28 DK DK03702270T patent/DK1480963T3/da active
- 2003-02-28 WO PCT/CH2003/000147 patent/WO2003072559A1/de active IP Right Grant
- 2003-02-28 JP JP2003571265A patent/JP5247970B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-28 ES ES03702270T patent/ES2282601T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-28 US US10/506,256 patent/US7211670B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-28 AU AU2003205498A patent/AU2003205498A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-01-29 US US11/699,228 patent/US7884206B2/en active Active
-
2010
- 2010-07-02 JP JP2010152309A patent/JP2010265288A/ja active Pending
- 2010-10-15 US US12/905,769 patent/US8088921B2/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-11-18 US US13/300,237 patent/US8642761B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-12-31 US US14/145,892 patent/USRE46424E1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH695999A5 (de) | 2006-11-15 |
US20050176962A1 (en) | 2005-08-11 |
JP5247970B2 (ja) | 2013-07-24 |
DK1480963T3 (da) | 2007-09-10 |
US20120065398A1 (en) | 2012-03-15 |
US20070123706A1 (en) | 2007-05-31 |
US20110087025A1 (en) | 2011-04-14 |
US8642761B2 (en) | 2014-02-04 |
JP2005532270A (ja) | 2005-10-27 |
EP1480963B1 (de) | 2007-05-02 |
DE50307171D1 (de) | 2007-06-14 |
US7884206B2 (en) | 2011-02-08 |
ES2282601T3 (es) | 2007-10-16 |
US8088921B2 (en) | 2012-01-03 |
USRE46424E1 (en) | 2017-06-06 |
JP2010265288A (ja) | 2010-11-25 |
US7211670B2 (en) | 2007-05-01 |
EP1480963A1 (de) | 2004-12-01 |
AU2003205498A1 (en) | 2003-09-09 |
ATE361285T1 (de) | 2007-05-15 |
CN100369906C (zh) | 2008-02-20 |
WO2003072559A1 (de) | 2003-09-04 |
CN1639142A (zh) | 2005-07-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Cromwell et al. | The azetidines. Recent synthetic developments | |
USRE46424E1 (en) | Method for producing 3-amidinophenylalanine derivatives | |
JP3812748B2 (ja) | 4−ピペリドンのカルベン添加/アミノリシスによるスフェンタニル誘導体の製造方法 | |
EP1114027B1 (en) | The preparation of n-substituted-hydroxycycloalkylamine derivatives | |
JP2546624B2 (ja) | 光学的に純粋なアミノアルコールの製造方法 | |
JPH0735374B2 (ja) | ピペラジン化合物の新規な製造方法 | |
EP4165018A2 (en) | A process for the purification of (r)-2-amino-3-phenylpropyl carbamate | |
PT1607090E (pt) | Azimadolina para o tratamento da síndrome do cólon irritável | |
KR100914691B1 (ko) | 도네페질 또는 그의 제조용 중간체의 제조방법 | |
JPH07330732A (ja) | 光学活性な3−アミノ−1−ベンジルピペリジン誘導体 | |
EP2234975B1 (en) | Process for producing pipecolic-2-acid-2 ',6'-xylidide useful as an intermediate for the preparation of local anesthetics | |
Pankaskie et al. | An Improved Synthetic Route to Aminoxypropylamine (Apa) and Related Homologs | |
EP1341762A1 (en) | Process for resolving racemic mixtures of piperidine derivatives | |
KR102384780B1 (ko) | 호모시스테인 티오락톤 또는 셀레노락톤의 제조방법 | |
JP2823679B2 (ja) | 光学活性2―メチルピペラジンの製造方法 | |
JP4441260B2 (ja) | 4−アミノ−4−フェニルピペリジン類の製造方法 | |
CN110885315A (zh) | 左西孟旦药重要中间体的制备方法 | |
JP2003261524A (ja) | アミノ化合物類ならびにその立体選択的製造方法 | |
HU224336B1 (hu) | Eljárás gyógyszeripari közbenső termék előállítására | |
HU186122B (en) | Process for producing 3,3-diphenyl-1-methyil-propylamine derivatives and acid additional salts thereof |