JP3812748B2 - 4−ピペリドンのカルベン添加/アミノリシスによるスフェンタニル誘導体の製造方法 - Google Patents
4−ピペリドンのカルベン添加/アミノリシスによるスフェンタニル誘導体の製造方法 Download PDFInfo
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Description
発明の分野
本発明は、クエン酸スフェンタニルを含むピペリジン誘導体の製造方法に関する。
背景技術の説明
1974年に初めて合成された[Niemegeers et al., Arzneim. Forsch. 26:1551-1556, 1976]クエン酸スフェンタニルは、ピペリジン誘導体であり、且つ効力のあるフェンタニール類似物の仲間である。クエン酸スフェンタニルは他の麻酔薬と比較して優れた安全マージンを有する強力な鎮痛剤である。クエン酸スフェンタニルは、さらに、”ミュー(mu)”アヘン誘導体受容体に対する(フェンタニールよりも約10倍高い)高い選択性および親和性によっても特徴付けられる。スフェンタニルは、フェンタニールまたはモルヒネと異なり最小限の副作用で完全な麻酔を生じさせる。フェンタニールと比較すれば、ヒトにおけるスフェンタニルの薬物速度論的プロフィールはフェンタニールよりも少量の分布を示し、その結果アルフェンタニルとフェンタニールとの中間の末梢半減期を示す。大手術中の患者に100%酸素と共にスフェンタニルを大量投与すると、心臓血管を優れて安定させ、心拍出量および心筋の酸素バランスを、最小限の心拍数の変化と共に、維持する。さらに、スフェンタニルは、明確な心臓血管の減圧を伴わずに、外科的刺激に対する殆どのホルモン性応答を抑制する。また、スフェンタニルは、フェンタニールと同じくヒスタミン放出を引き起こさない。同様に、適当な投与量よりも少量であるときに、スフェンタニルは他の麻酔薬に優る別の利点を有し得る。メペリジン、モルヒネおよびフェンタニールと比較すると、調節麻酔下にある一般的な手術中の患者において、スフェンタニルは、安定した心臓血管変数、低い術前カテコールアミン血漿レベル、付加的吸入助薬の非常に僅かな必要性、および術後呼吸不全の低い発生率を提供する。
その非常に低い心臓血管毒性のために、クエン酸スフェンタニルは大手術用全身性静脈麻酔薬として評価されている。クエン酸スフェンタニルは、なによりもまず、開胸手術、および深刻な心臓血管の危険(cardiovascular compromise)を有する患者における大手術に使用されている。
スフェンタニルの化学名は、N−[4−(メトキシメチル)−1[2−(2−チエニル)エチル]−4−ピペリジニル]−N−フェニルプロパンアミド2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシレートであり、その実験式はC28H38N2O9Sである。クエン酸スフェンタニルは白色結晶状粉末(分子量=578.68)であり、その融点は136.3℃であると報告されており、水および殆どの一般的な有機溶媒に易溶である。
ヤンセン(Janssen)の米国特許第3,998,834号にスフェンタニルの合成が開示されている。しかしながら、前記特許に記載の方法は非常に長く複雑である。従って、本技術分野において、スフェンタニルを含むピペリジン誘導体を製造するための、改善された方法が必要とされている。
コラプレットらの文献[Colapret, et al., Synthesis and Pharmacological Evaluation of 4,4-Disubstituted Piperidines, J. Med. Chem., 1989, 32, 968-974]は、シアン化カリウムの存在下に1−ベンジル−4−ピペリドンとアニリンとの縮合[ストレッカー合成(the Strecker synthesis)]によりシアノアミンを製造することから始まる、スフェンタニルの合成を開示している。周知の如く、シアン化カリウムは毒性の強い化合物であり、安全および環境に多大なリスクを強いる。
ライーの文献[Lai, Hindered Amines. Synthesis of Hindered Acyclic α-Aminoacetamides, American Chemical Society, 1980]は、相変換条件下、50%水性水酸化ナトリウムの存在下にシクロヘキサノンをクロロホルムと反応させて、α−アニリノアセトアニリド誘導体を製造する反応を開示している。このライーの方法は(窒素を含まない)単純なケトン類だけをその対象としたものである。こうした限定の下においてさえ、ライーにより報告された最も高い収率は約35%でしかない。
【図面の簡単な説明】
図1は、本発明の方法を利用したクエン酸スフェンタニル製造の流れ図である。
発明の概要
本発明によれば、ピペリジン誘導体を製造するための方法は、ピペリドンを第1アミンと縮合させて4−アミノ−4−カルボキシアミノ−ピペリジンを形成させる工程を含む。
好ましい実施態様の詳細な説明
本発明は、ピペリジン誘導体を製造するための方法を提供する。
本発明の好ましい実施態様の1つによれば、ピペリジン誘導体は、ピペリドンをアニリン等の第1アミンと縮合させて4−アミノ−4−カルボキシアミノ−ピペリジンを形成させることにより調製される。
好ましい実施態様において、ピペリドンが縮合させられる第1アミンはアニリンである。特に好ましい実施態様においては、ピペリドンはクロロホルムと反応させられてエポキシド中間体を形成し、次いで、そのエポキシドが第1アミンと反応させられて4−アミノ−4−カルボキシアミノ−ピペリジンを形成する。これを下記図式に示す。
上記図式に見られる通り、ここで形成されるエポキシドはジクロロエポキシドである。この実施態様において、上記エポキシドはアニリンと反応させられて上記式1の化合物を形成する。
本発明の態様の1つによれば、ピペリジン環の窒素原子に−COO−(CH2)n−CH3置換基を有する4−アミノ−4−カルボキシアミノ−ピペリジンが加水分解されて、環の窒素原子に結合した上記置換基を除去し、そしてピペリジン加水分解生成物を形成する。この環の窒素原子置換基は、イソプロピルアルコール等の有機溶媒中で、水酸化カリウム等のアルカリ塩基の過剰量を用いて加水分解されることができる。好ましい実施態様において、そのようにして形成されるピペリジン加水分解生成物は、前掲の全体図式中に示した式2の4−(フェニルアミノ)−4−ピペリジンカルボキシアニリドである。
好ましい実施態様において、上記ピペリジン加水分解生成物は、式R−(CH2)n−O−Msのメシレート(メタンスルホニル)と縮合されるが、このときRはフェニル、チエニルまたは4−エチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−テトラゾル−1−イルであり、nは1から約10までのいずれかの整数であり、Msはメタンスルホニルである。得られる生成物は窒素置換されたR−(CH2)n−ピペリジン生成物であり、これはアルキル化されて第3アミドを形成することができる。前掲の全体図式において、R−(CH2)n−ピペリジン生成物は式3のピペリジンカルボキシアニリドである。第3アミドはまた、上記4−アミノ−4−カルボキシアミノ−ピペリジンのアルキル化によっても製造されることができる。
特に好ましい実施態様においては、上記第3アミドは前掲の全体図式中に示した式4のアニリドである。
好ましい実施態様において、上述の如く製造された第3アミドは還元されてアルコールを形成する。特に好ましい実施態様において、上記第3アミドは、テトラヒドロフラン(THF)等の不活性有機溶媒の存在下、リチウムトリエチルボロヒドリド等の過水素化物を用いて、アルコールに還元される。
前掲の全体図式に従い製造されるアルコールは、式5のN−(2−チエン−2−イルエチル)−4−(フェニルアミノ)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジンである。
本発明の態様の1つによれば、上述の如く形成されたアルコールはアルキル化されて、1〜約4の炭素原子を含むアルキル部分を有するエーテルを形成する。好ましい実施態様において、上記アルコールは、THFおよびクラウンエーテルの存在下、アルキルハライドを用いてアルキル化されて、上記エーテルを形成する。特に好ましい実施態様においては、上記クラウンエーテルは15−クラウン−5であり、上記アルキルハライドは沃化メチルであり、かつ上記エーテルのアルキル部分が1つの炭素原子を含む。前掲の全体図式においては、形成されるエーテルを式6で表してある。
上述の如く形成されたエーテルは、式CH3(CH2)nCOCl(nは1〜約4のいずれかの整数)の化合物と反応して、アミドを形成することができる。エーテルのアルキル部分が(上記式6の化合物の如く)1つの炭素原子を有している好ましい実施態様において、このエーテルは最も好ましくはCH3CH2COClと反応してスフェンタニルを形成するが、そのスフェンタニルは前掲の全体図式中における式7である。特に好ましい実施態様において、式6のエーテルはメチレンクロリド中で反応させられて、上記式7のスフェンタニルを形成する。
上記スフェンタニルは、後述の実施例に記載した如くして、またはその他の適切な方法により、塩酸塩として単離され、遊離塩基に変換され、そしてクエン酸塩を形成することができる。
本発明を下記実施例によってより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により些かも制限されるものではない。
実施例 1
1−(カルボエトキシ)−4−(フェニルアミノ)−4−ピペリジンカルボキシアニリド(1)の製造
チャージ
窒素下、三首フラスコ内のピペリジンのTHF溶液の攪拌循環浴を冷却して、これにクロロホルムを添加し、その直後にベンジルトリエチルアンモニウムクロリドを添加した。1当量(0.6モル、24g)の水酸化ナトリウムの冷水溶液(25ml)を、上記フラスコの首の1つに装着した漏斗を介して、15分間かけて滴下して、ポット内の温度が0〜9℃となるようにした。滴下終了時に、アニリンを素早く添加した。5〜10分間後、残りの水酸化ナトリウム水溶液(水56ml中56g)を5分間かけて添加した。さらに6〜7時間、5℃で攪拌した後、混合液を10〜12℃で一晩攪拌した後室温まで暖め、そして透明な2相系が得られるまで、大過剰量の水(800ml)および酢酸エチル(2L)と共に攪拌し続けた。有機相を分離し、水(100ml)、2N 塩酸(2X50ml)(アニリン除去の為)およびNH4OHの10%水溶液(20ml)を用いて洗浄した後に乾燥させた。溶媒の蒸留により黄色粘性塊(150g)が得られたが、ガスクロマトグラフィーで調べたところ、上図の生成物1を約86%含んでいた。この粗生成物を最小量のエーテル(100ml)と共に攪拌したところ、濾過後に、下記のスペクトラル特性を有する上図の生成物1の純品(97g、ピペリドンに基づく収率46%)が得られた。
H1NMR:δ 8.95 (s,1H), 7.55-6.55 (m,10H), 4.15 (q,2H), 3.90 (m,2H), 3.10 (t,2H), 2.30 (dt,2H), 1.90 (d,2H), 1.20 (t,3H).
C13NMR:δ 173.12, 155.49, 143.12, 137.63, 129.50, 129.44, 124.47, 120.34, 119.86, 116.67, 61.49, 59.38, 39.26, 30.95, 14.67.
IR(KBR):3357, 1684, 1498および1250cm-1.
質量スペクトラ:367 (M+), 247, 158.
実施例 2
4−(フェニルアミノ)−4−ピペリジンカルボキシアニリド(2)の製造
チャージ
チャージを窒素の緩やかな流れの下で3時間環流させた。最初の1時間の間に、顕著な起泡および二酸化炭素の発生が認められた。そこで、充分な注意を払い、この環流期間中に過剰な熱を与えないことを確実にした。3時間の環流後、液体クロマトグラフィー(LC)またはガスクロマトグラフィー(GC、DB−1)は、出発材料のピークの消失として表される、反応の完了を示した。この時点において、概して約96%の純度の生成物2が形成されたことが、LCおよびGCにより示された。暗茶色の混合物を室温(RT)にまで冷却し、そして65℃近傍の温度で殆どのイソプロピルアルコールを蒸発させた。水(300ml)およびメチレンクロリド(500ml)で残留物を希釈し、5分間攪拌した。有機層を分離し、水(2 X 40ml)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、かつ溶媒を蒸発させて茶色粘性塊を得た。この塊を室温(RT)下に15分間、エーテル(100ml)と共に攪拌した。厚い黄色のケークを濾過して取り、少量の冷エーテルを用いて洗浄した後、風乾して上図の式2の化合物(66g)を黄白色の粉末として得た。LCによる純度は99%であった。単離収率は86%であった。
H1NMR:δ 9.05 (s,1H), 7.60-6.65 (m,10H), 4.10 (s,1H), 3.05 (d,2H), 2.80 (t,2H), 2.30 (t,2H), 1.90 (d,2H), 1.70 (s,1H).
C13NMR:δ 173.73, 143.35, 137.70, 129.29, 128.89, 124.14, 119.9, 116.64, 59.77, 41.61, 31.97.
IR(KBR):3325, 1674, 1496, 1441cm-1.
質量スペクトラ:295 (M+), 175, 145.
実施例 3
2−(2−チエニル)エタノール メタンスルホネートの製造
チャージ
メチレンクロリド中の上記アルコールをトリエチルアミン(1.5当量)と共に、氷水浴温にて攪拌した。次に、メタンスルホニルクロリド(1.3当量)を滴下して、発熱を制御した。6時間後、室温下に上記混合物を水(2 X 200ml)および重炭酸ナトリウムの水溶液(2 X 100ml)を用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、かつ溶媒を蒸発させることにより粗メシレート(144g、92%)を黄色系油として得た。GCによる分析による純度は97%であった。このメシレートは直ちに次の実施例に用いたが、冷蔵庫内に貯蔵すれば、常温より長い期間安定である。
NMR(CDCl3):δ 7.20 (1H,m), 6.95 (2H,m), 4.45 (2H,t), 3.27 (2H,t), および2.91 (3H,s).
実施例 4
N−(2−チエン−2−イルエチル)−4−ピペリジンカルボキシアニリド(3)の製造
チャージ
上記ピペリジンおよび上記メシレートを1リットル容フラスコ内のアセトニトリルに溶解した。次いで、無水炭酸カリウムの一部を添加し、直ちに、沃化カリウムおよびトリエチルアミンを添加した。この混合物を窒素下に攪拌し、穏やかに環流させ、そして1時間毎にGCにより分析した。4時間終了時点で、前掲の全体図式中の式3化合物の最大収量が記録され、出発材料は痕跡しか残されていなかった。反応混合物を室温にまで冷却し、殆どのアセトニトリルを真空下に蒸発させた。水(200ml)およびメチレンクロリド(400ml)を添加し、5分間攪拌した後、有機層を分離した。これを水(2 X 30ml)を用いて洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去して黄茶色の固体塊を得た。エーテル(100ml)と共に粉砕して前掲の全体図式中の式3の化合物(46g)を黄色粉末として得たが、これはGCによる純度では98%、そしてLCによる純度では95%であり、前掲の全体図式中の式2の化合物の痕跡は検出されなかった。単離収率は80%であった。
H1NMR:δ 9.05 (s,1H), 7.8-6.65 (m,13H), 4.10 (s,1H), 3.05-1.90 (m,12H).
C13NMR:δ 172.27, 142.36, 141.54, 136.67, 128.44, 127.94, 125.54, 123.53, 123.55, 122.92, 118.86, 115.56, 68.73, 58.76, 47.81, 36.40, 30.24, 26.72.
質量スペクトラ:406(M+1), 308.
IR(KBR):3407, 3343, 1665, 1602, 1533, 1442cm-1.
実施例 5
N−(2−チエン−2−イルエチル)−4−(フェニルアミノ)−4−ピペリジンカルボキシ(N−メチル)アニリド(4)の製造
チャージ
上図のアミド3をTHFに溶解した。窒素保護(nitrogen blanket)下に周囲温度で、1L容三首フラスコ内に入った95%水素化ナトリウム粉末のTHF/15−クラウン−5懸濁液を攪拌し、上記アミド3のTHF溶液を滴下漏斗を用いて滴下した。初期発熱および起泡の終了後(30分間後)、淡褐色の懸濁液を恒温加熱調節器を用いて、50℃まで加熱し、45分間おいた。この時点で、透明な緑がかった淡褐色の溶液が得られた。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、沃化メチルを滴下漏斗を用いて緩やかに滴下したが、このとき、ポット内の温度が40℃を越えないこととした。添加完了時点で厚い白色沈殿が形成されたが、これをその後周囲温度に2時間おいた後に、GC分析を行ったところ、前記アミド3の痕跡は認められなかった。殆どのTHFをローターリーエバポレーターを用いて除去し、残留物を水(200ml)および酢酸エチル(600ml)で希釈した。有機層を分離し、水(3 X 30ml)で洗浄した後、無水炭酸カリウム(20g)を用いて乾燥させ、かつ溶媒を蒸発させることにより粗茶色粉末を得た。この粉末をt−ブチルメチルエーテル(50ml)と共に5分間攪拌し、そして濾過することにより、上図中の化合物4(37g)を黄白色の粉末として得た。単離収集した上記化合物4の収率は82%、LCによる純度は95%であったが、GCによる純度は99%であった。
H1NMR:δ 7.40-6.45 (m,13H), 3.20 (s,3H), 2.90-2.10 (m,12H), 1.65 (s,1H).
C13NMR:δ 174.49, 144.41, 142.89, 129.15, 128.71, 127.53, 127.35, 126.53, 124.56, 123.50, 117.55, 114.37, 70.51, 59.80, 58.90, 48.74, 32.92, 27.83.
IR(KBR):3375, 1628, 1602, 1592, 1492, 1367, 749, 712cm-1.
質量スペクトラ:419 (M+), 322, 285, 189.
実施例 6
N−(2−チエン−2−イルエチル)−4−(フェニルアミノ)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン(5)の製造
チャージ
上図中の化合物4のTHF溶液を、窒素保護下に室温で、攪拌した1M リチウム トリエチルボロハイドリドのTHF溶液に素早く添加した。反応をLCにより追ったところ、室温下、24時間後に終了したように思われた。アリコート(1ml)を最初に水で、次いで30%過酸化水素で急冷した。LCによる分析は、85%の生成物および2%未満の出発材料の存在を、N−メチルアニリン(RT=2.25)および上図のアミン9の存在と共に示した(<5%)。反応混合物を氷で冷却した後、最初に、計算された量の水(4モル当量)を滴下して過剰の水素化物および錯体を分解した。10分間後、30% 過酸化水素(アルキルボラン1モル当たり3当量)を滴下して、トリエチルボランアミン錯体を酸化した。酸化反応は発熱量が非常に大きく、充分な冷却が必要であった。この滴下には約30〜40分間を要した。形成された厚いスラリーを濾過し、塩をTHFを用いて洗浄した。殆どのTHFを真空下、50〜55℃で除去し、その残留物をメチレンクロリド(500ml)および水(200ml)と共に攪拌した。有機層を乾燥および蒸留して、黄色塊を得た。ブチルエーテルを用いた滴定によりN−メチルアニリンを除去した。黄白色粉末として得られたアルコール5(22g)は、GCによる純度が100%、LCによる純度が97%であった。また、プロトンNMRは完全に積算された。上記アルコール5の単離収率は78%であった。
H1NMR(CDCl3):δ 7.40-6.80 (m,8H), 3.75 (s,2H), 3.40 (s,1H), 3.05 (t,2H), 2.75 (t,4H), 2.45 (t,2H), 2.05 (d,2H), 1.79 (t,2H).
C13NMR:δ 145.14, 142.80, 129.24, 126.61, 124.60, 123.51, 120.04, 118.60, 67.44, 60.04, 5573, 49.16, 32.76, 27.92.
IR(KBR):3379, 3112, 1604, 1442, 1306, 849, 694cm-1.
質量スペクトラ:317 (M+1)+, 219.
実施例 7
N−(2−チエン−2−イルエチル)−4−(フェニルアミノ)−4−(メトキシメチル)ピペリジン(6)の製造
チャージ
上記アルコールをTHFに溶解した。窒素保護下に周囲温度で、1L容三首フラスコ内に入った95%水素化ナトリウム粉末のTHF/15−クラウン−5懸濁液を攪拌し、上記アルコールのTHF溶液を滴下漏斗を用いて滴下した。初期発熱および起泡の終了後(30分間後)、淡褐色の懸濁液を恒温加熱調節器を用いて45℃まで加熱し、50分間おいた。その時点で、透明な緑がかった淡褐色の溶液が得られた。周囲温度まで冷却した後、沃化メチルを滴下漏斗を用いて緩やかに滴下したが、このとき、ポット内の温度が40℃を越えないこととした。厚い白色沈殿が形成された。その後周囲温度に2時間おき、LC分析を行ったところ3%未満のアルコールが認められた。殆どのTHFを真空下に除去し、残留物を水(100ml)およびt−ブチルメチルエーテル(500ml)で希釈した。有機層を水(3 X 30ml)で洗浄し、無水炭酸カリウム(10g)を用いて乾燥させ、かつ溶媒を蒸発させることにより粗エーテル6を得たが、該粗エーテル6のLCによる純度は87%であった。アルコール5の痕跡(3%)は、最小量のエチルエーテルに溶解した後でシリカゲルに通して濾過することにより容易に除去されたが、その濾過に際して、シリカゲル(化合物1g当たり3gのシリカゲル)をガラス濾過器に適用し、溶出溶媒としてエーテルを用いた。LCにより示された濾過残留物6の純度は少なくとも99%であった。高極性アルコール5を上記シリカゲルから回収した。黄白色粉末として得られた6(18g)の単離収率は78%であった。
H1NMR(CDCl3):δ 7.35-6.80 (m,8H), 3.35 (s,2H), 3.30 (s,3H), 3.05 (t,2H), 2.65 (m,6H), 2.05-1.7 (m,4H).
C13NMR:δ 145.14, 142.80, 129.24, 126.61, 124.60, 123.51, 120.04, 118.60, 67.44, 63.45, 60.04, 55.73, 49.16, 32.76, 27.92.
IR(KBR):3354, 2812, 1601, 1111, 1253, 851, 700cm-1.
質量スペクトラ:330 (M+), 285, 233.
実施例 8
N−[4−(メトキシメチル)−1−{2−(2−チエニル)エチル}−4−ピペリジニル]−N−フェニルプロパンアミド(7)の製造
チャージ
室温下に、プロピオニルクロリド(1.3当量)を、ガラス栓付RBフラスコ内に入った前記化合物6の0.4M メチレンクロリド溶液に添加した。穏やかな発熱が生じ、40分間後におけるLC分析では、90%のスフェンタニル7と約7%の出発材料6とが認められた。次いで、約8重量%のトリエチルアミンを添加し、室温下にさらに40分間攪拌した。LCでは95%の生成物が認められ、出発材料6の痕跡は認められなかった。次に、混合物を過剰量の希水酸化アンモニウムを用いて急冷し、下方のメチレンクロリド層を分離し、水で洗浄して乾燥させた。メチレンクロリドを蒸発させて黄色粉末を得たが、これはLCにより95%スフェンタニル7であるとされた。この粉末をエーテル(250ml)に溶解し、4N 塩酸(100ml)と共に攪拌して、塩酸塩とした。沈降した塩酸塩を濾過して取り、エーテルで洗浄した後風乾した。(スフェンタニル・塩酸1g当たり6mlの)水から再結晶させ、スフェンタニル・塩酸(19.6g)を白色ペーストとして得たが、このペーストのLCによる純度は99.50%であった。塩酸塩純品の単離収率は85%であった。
H1NMR(CDCl3):δ 7.25-6.85 (m,8H), 4.05 (s,2H), 3.35 (s,3H), 3.14-1.56 (m,14H), 0.95 (t,3H).
C13NMR:δ
実施例 9
実施例8にて得られたスフェンタニル・塩酸を温水に懸濁し、水酸化カリウムの10%水溶液を用いてpHを10〜11に調節した後、エーテルを用いて抽出した。有機層を水洗した後、乾燥および蒸発させて遊離塩基を得たが、該塩基のLCによる純度は99.62%であった。当量のスフェンタニル遊離塩基と無水クエン酸とを100%エタノール中で暖めた。エタノールを除去した後、ふわふわした白色粉末を56℃の真空オーブン内で48時間かけて乾燥させた。こうして得られたクエン酸スフェンタニルは全てのUSP試験に合格した。
本発明は、入手の容易な1−カルボエトキシ−4−ピペリドンから出発し、クエン酸スフェンタニルの新規かつ効率的な8工程合成を含む、ピペリジン誘導体の製造のための新規な方法を提供する。この合成は、従来の12工程法の最初のシアン化カリウム工程を排除し、安全性の点および環境的な点から非常に有意義なものである。本方法は、従来法で使用される幾つかの試薬の使用を排除し、かつ全ての中間体の単離および同定を容易にする。従って、製造時間およびコストが大いに減少される。この新規な方法は、充分にアルフェンタニルおよびその類似物の合成に適用されることができる。また、初期工程においてシアン化カリウムを用いる、このクラスの化合物の従来の合成法全てに比べて優れている
本明細書に記載の態様の細部に渡る改変、変化および変更を行うことは可能であり、従って、前記記述および添付図面に示される全てのことは単なる説明であって、本発明を些かも制限するものでは無い。
Claims (33)
- 窒素原子が−COO−(CH 2 ) n CH 3 置換基(nは0から10までの整数)を有する4−ピペリドンを、クロロホルムと反応させてジクロロエポキシド中間体を形成させ、次いで該ジクロロエポキシドを第1アミンと縮合させて、1位に−COO−(CH 2 ) n CH 3 置換基(nは0から10までの整数)を有する4−アミノ−4−カルボキシアミノピペリジンを形成させることを含む、ピペリジン誘導体を製造する方法。
- 前記第1アミンがアニリンである、請求項1に記載の方法。
- 前記−COO−(CH2)nCH3置換基のnが2である、請求項1に記載の方法。
- 前記ピペリドンが1−カルボエトキシ−4−ピペリドンである、請求項1に記載の方法。
- 前記1位に−COO−(CH 2 ) n CH 3 置換基(nは0から10までの整数)を有する4−アミノ−4−カルボキシアミノピペリジンが、1−(カルボエトキシ)−4−(フェニルアミノ)−4−ピペリジンカルボキシアニリドである、請求項4に記載の方法。
- 前記縮合反応に引き続き、前記1位に−COO−(CH 2 ) n CH 3 置換基(nは0から10までの整数)を有する4−アミノ−4−カルボキシアミノ−ピペリジンの前記−COO−(CH2)nCH3基を加水分解させてピペリジン加水分解生成物を形成させる工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ピペリジン加水分解生成物が4−(フェニルアミノ)−4−ピペリジンカルボキシアニリドである、請求項6に記載の方法。
- 前記−COO−(CH2)nCH3基が有機溶媒中でアルカリ塩基の過剰量を用いて加水分解される、請求項6に記載の方法。
- 前記アルカリ塩基が水酸化カリウムであり、かつ前記有機溶媒がイソプロピルアルコールである、請求項8に記載の方法。
- 前記ピペリジン加水分解生成物が式R−(CH2)n−O−Msのメシレート(メタンスルホニル)と縮合されて、1位窒素原子を置換されたR−(CH2)n−ピペリジン生成物を形成し、このときRは、フェニル、チエニル、または4−エチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−テトラゾル−1−イルであり、nは1から10までのいずれかの整数であり、Msはメタンスルホニルである工程をさらに含む、請求項6に記載の方法。
- 前記R−(CH2)n−ピペリジン生成物をアルキル化して第3アミドを形成する工程をさらに含む、請求項10に記載の方法。
- 前記第3アミドを還元してアルコールを形成する工程をさらに含む、請求項11に記載の方法。
- 前記R−(CH2)n−ピペリジン生成物の式中のnが2である、請求項12に記載の方法。
- 前記第3アミドが過水素化物を用いて前記アルコールに還元される、請求項12に記載の方法。
- 前記過水素化物がリチウムトリエチルボロヒドリドである、請求項14に記載の方法。
- 前記アルコールが、N−(2−チエン−2−イルエチル)−4−(フェニルアミノ)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジンである、請求項12に記載の方法。
- 還元工程が不活性有機溶媒中で実施される、請求項12に記載の方法。
- 前記不活性有機溶媒がTHFである、請求項17に記載の方法。
- 前記アルコールをアルキル化して1〜4の炭素原子を含むアルキル部分を有するエーテルを形成する工程をさらに含む、請求項12に記載の方法。
- 前記アルコールが、THFおよびクラウンエーテルの存在下にアルキルハライドを用いてアルキル化される、請求項19に記載の方法。
- 前記クラウンエーテルが15−クラウン−5である、請求項20に記載の方法。
- 前記アルキルハライドが沃化メチルであり、かつ前記アルキル部分が1つの炭素原子を含む、請求項21に記載の方法。
- 前記エーテルをCH3(CH2)nCOCl(式中、nは0〜4のいずれかの整数)と反応させてアミドを形成する工程をさらに含む、請求項21に記載の方法。
- 前記エーテルのアルキル部分が1つの炭素原子を有し、かつ前記エーテルがCH3CH2COClと反応させられてスフェンタニルを形成する、請求項23に記載の方法。
- 前記エーテルがメチレンクロリド中で反応させられて前記スフェンタニルを形成する、請求項24に記載の方法。
- 前記スフェンタニルをスフェンタニルのクエン酸塩に変換する工程をさらに含む、請求項24に記載の方法。
- a)1−カルボエトキシ−4−ピペリドンをクロロホルムと反応させてジクロロエポキシド中間体を形成させ、次いで該ジクロロエポキシドをアニリンと縮合させて1−カルボエトキシ−4−フェニルアミノ−4−ピペリジンカルボキシアニリドを形成させ;
b)前記1−カルボエトキシ−4−フェニルアミノ−4−ピペリジンカルボキシアニリドを加水分解して、4−フェニルアミノ−4−ピペリジンカルボキシアニリドを形成させ;
c)前記4−フェニルアミノ−4−ピペリジンカルボキシアニリドを式R−(CH2) 2 −O−Msのメシレート(メタンスルホニル)と縮合させて、窒素原子を置換されたR−(CH2) 2 −ピペリジン生成物を形成させ、このときRはチエニルであり、そしてMsはメタンスルホニルであり;
d)前記R−(CH2) 2 −ピペリジン生成物をメチル化して第3アミドを形成させ;
e)前記第3アミドを還元してアルコールを形成させ、このとき該アルコールがN−(2−チエン−2−イルエチル)−4−フェニルアミノ−4−ヒドロキシメチルピペリジンであり;
f)前記アルコールをメチル化してエーテルを形成させ;
g)前記エーテルをCH3CH2COClと反応させてスフェンタニルを形成させ;
h)前記スフェンタニルをスフェンタニルのクエン酸塩に変換させる
ことを含む、スフェンタニルを製造する方法。 - 前記縮合がTHFの存在下に行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記第3アミドがクラウンエーテルの存在下に形成される、請求項11に記載の方法。
- 前記クラウンエーテルが15−クラウン−5である、請求項29に記載の方法。
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