CN104185626A - 3-哌啶甲酸衍生物和其药物用途 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供显示sEH抑制活性的化合物，同时提供基于sEH的抑制作用而发挥对于慢性肾病和肺动脉高血压症的治疗效果和预防效果的药物。本发明提供下述化学式代表的3-哌啶甲酸衍生物或其药理学上可接受的盐。【化1】

Description

3-哌啶甲酸衍生物和其药物用途
技术领域
本发明涉及3-哌啶甲酸衍生物和其药物用途。
背景技术
伴随肾病患者的增加，人工透析患者在世界上持续增加，其数量在这30年里达到10倍以上。在这样的状况下，在2002年提出了慢性肾病这样的新的疾病的概念，将未达到肾衰竭的肾功能下降状态至达到肾衰竭末期为止的宽范围的肾疾病称作为慢性肾病（非专利文献1）。这是因为已逐渐清楚，即使是肾功能降低的程度的症状，在其观察结果持续、并被搁置的情况下，发展至血清肌酸酐（Serum creatinine；以下称为sCre）值、血清胱抑素C（Cystatin C；以下称为Cys-C）值显示为高值的肾衰竭的风险也高。
慢性肾病的患者如果发展至末期的肾衰竭，则在没有人工透析、肾移植的情况下无法生存，因此患者的生活品质显著降低。作为需要该人工透析等的肾衰竭的原发病，有肾小球肾炎、糖尿病性肾病等。进而，慢性肾病的患者多并发有心血管疾病，该情况下，死亡风险进一步提高。因此，从抑制心血管疾病的并发的角度考虑也具有重大意义。
但是，目前，不存在慢性肾病的有效的治疗药，因此例如对于慢性肾病的患者，血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂等的血管紧张素系的降压剂被加入处方，进行严格的血压管理，由此进行了控制慢性肾病的发展和心血管疾病的并发和发展的治疗（非专利文献2）。
另一方面，肺动脉高血压症是确认有肺动脉压的升高的病状的总称，已知使运动耐量显著降低，其大部分为进行性且预后也不好。对于健康常人，肺动脉压以低于全身血压的水平维持，但对于肺动脉高血压症患者，平均肺动脉压在安静时为25mmHg以上（运动时为30mmHg以上），该状态长时间持续，由此诱发右心室肥大、右心衰竭，最坏的情况下直至死亡。
作为肺动脉高血压症发病的原因之一，认为与肺血管痉挛有关，因此在肺动脉高血压症的治疗中，使用了环前列腺素衍生物、内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶抑制剂等表现短期肺血管扩张作用的药品（非专利文献3）。
近年来，报道了作为源自内皮细胞的过极化因子之一的环氧二十碳三烯酸（Epoxyeicosatrienoic acids；以下称为EETs）具有血压升高抑制作用和血管内皮保护作用，在肾脏、肺的疾病中显示脏器保护作用（非专利文献4和5）。EETs可由可溶性环氧化物水解酶（soluble epoxide hydrolase；以下称为sEH）被代谢为二羟基二十碳三烯酸（dihydroxyeicosatrienoic acids；以下称为DHETs）而失活，但显示可溶性环氧化物水解酶抑制剂（以下称为sEH抑制剂）可使EETs的量增加、发挥血压上升抑制、血管内皮保护作用（非专利文献6～8和专利文献1）。
最近，报道了具有sEH抑制活性的化合物，也有暗示了用于慢性肾病和肺动脉高血压症的治疗的例子（非专利文献8以及专利文献1和2），但即使是具有sEH抑制活性的化合物，也报道了对于自发型高血压（Spontaneously Hypertensive Rat）模型不显示治疗效果的例子（非专利文献9～11）。应予说明，迄今为止报道的具有sEH抑制活性的化合物中，没有具有3-哌啶甲酸二酰胺结构的化合物。
另一方面，作为具有3-哌啶甲酸二酰胺结构的化合物，报道了在3-哌啶甲酸上缩合了杂芳基胺的杂芳基酰胺衍生物（专利文献3）、脒衍生物（专利文献4）和氧肟酸衍生物（专利文献5），但对于与sEH抑制活性的关系没有公开或暗示。
现有技术文献
【专利文献】
【专利文献1】 国际公开第2007/106525号
【专利文献2】 日本特开2011-16742号公报
【专利文献3】 国际公开WO2010/096371号
【专利文献4】 国际公开WO2000/017158号
【专利文献5】 国际公开WO2002/028829号
【非专利文献】
【非专利文献1】 NKF-K/DOQI、American Journal of Kidney Disease、2001年、第37卷（suppl. 1）、p.S182-S238
【非专利文献2】 饭野靖彦等，“CKD診療ガイド2009”、日本肾脏学会编、2009年、p58-68
【非专利文献3】 佐藤徹、最新医学、2010年、第65卷、第8号、p.1698-1702
【非专利文献4】Lee等，The Journal of the Federation of America Societies for Experimantal Biology、2010年、第24卷、P.3770-3781
【非专利文献5】 Dhanasekaran等，AJP-Heart and Circulatory Physiology、2006年、第291卷、H517-H531
【非专利文献6】 Spector等，Progress in Lipid Research、2004年、第43卷、p.55-90
【非专利文献7】 Larsen等，Trends in Pharmacological Science、2006年、28卷、第1号、p.32-38
【非专利文献8】 Imig等，Pharmaceuticals、2009年、第2卷、p.217-227
【非专利文献9】 Shen等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters、2009年、19卷、p.3398-3404
【非专利文献10】 Shen等，Journal of Medicinal Chemistry、2009年、52卷、p.5009-5012
【非专利文献11】 Shen等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters、2009年、19卷、p.5314-5320。
发明内容
但是，在慢性肾病的治疗中，仅用利用了血管紧张素系降压剂的血压管理来抑制慢性肾病的进行不仅是不充分的，而且有伴随咳嗽等副作用的顾虑。另外，对于肺动脉高血压症，现状是其治疗方法和预防方法尚未确立，目前在肺动脉高血压症的治疗中被处方化的药品（环前列腺素衍生物、内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶抑制剂等）有引起头痛、潮红、肝毒性等副作用的顾虑。
进而，慢性肾病和肺动脉高血压症有可能使患者的生活品质显著降低，是有死亡风险的严重疾病，因此强烈期望尽早研发出基于发病机理发挥药效的药品。另一方面，即使是显示sEH抑制活性的化合物，也未必对于高血压显示治疗效果（非专利文献10～12），因此对于慢性肾衰竭、肺动脉高血压症，发现显示治疗效果的sEH抑制剂并非容易，这也是现状。
但是，考虑如果能够发现强烈抑制sEH并基于该作用抑制肾功能下降、肺动脉压升高的化合物，则可以预测对于sEH没有表达增加的正常组织不产生影响，因此能够开发出担心的副作用被排除的安全性高的药物。
因此，本发明的目的是提供显示sEH抑制活性的化合物，同时提供基于sEH的抑制、发挥对于慢性肾病和肺动脉高血压症的治疗效果和预防效果的药物。
本发明人等为了解决上述课题而进行了努力研究，结果发现新型的3-哌啶甲酸衍生物或其药理学上可接受的盐显示强的sEH抑制活性，以及基于该作用，对于慢性肾病和肺动脉高血压症发挥优异的治疗效果和预防效果，从而完成了本发明。
即，本发明提供了以下通式（I）所示的3-哌啶甲酸衍生物或其药理学上可接受的盐。
【化1】
［式中，R1表示羟基、氰基、碳原子数为1～6的烷基或烷基氧基、碳原子数为3～6的环烷基或环烷基氧基、碳原子数为2～7的烷基氧基烷基、碳原子数为4～7的环烷基烷基（该烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基氧基、烷基氧基烷基和环烷基烷基的1～3个氢原子可分别独立地被卤素原子、羟基、氰基、-SR6、-S（＝O）-R6或-S（＝O）2R6取代）、-N（R6）C（＝O）R7、-N（R6）S（＝O）2R7、-C（＝O）N（R6）R7或成环原子数为5的杂芳基，R2和R3分别独立地表示氢原子、碳原子数为1～6的烷基或碳原子数为2～7的烷基氧基烷基（该烷基和烷基氧基烷基的1～3个氢原子可分别独立地被卤素原子、羟基或氰基取代）、或一起表示-（CH2）l-或-（CH2）m-O-（CH2）n-，但不同时表示氢原子，R4和R5分别独立地表示氢原子、卤素原子、氰基、碳原子数为1～6的烷基或烷基氧基、碳原子数为3～6的环烷基或环烷基氧基（该烷基、烷基氧基、环烷基和环烷基氧基的1～3个氢原子可分别独立地被卤素原子取代）或-C（＝O）NH2，但不同时表示烷基氧基，R6表示氢原子或碳原子数为1～6的烷基，R7表示碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为3～6的环烷基、碳原子数为2～7的烷基氧基烷基或碳原子数为4～7的环烷基烷基（该烷基、环烷基、烷基氧基烷基和环烷基烷基的1～3个氢原子可分别独立地被卤素原子、羟基或氰基取代），l表示2～5的整数，m和n分别独立地表示1或2。］
上述3-哌啶甲酸衍生物优选R2和R3分别独立地表示氢原子或碳原子数为1～6的烷基、或一起表示-（CH2）l-，但不同时表示氢原子，R4表示苯环上的2位的取代基，R5表示苯环上的4位的取代基。
该情况下，在可期待更强的sEH抑制活性方面是优异的。
另外，上述3-哌啶甲酸衍生物更优选R1表示-N（R6）C（＝O）R7或-N（R6）S（＝O）2R7，R4表示卤素原子或碳原子数为1～6的烷基或烷基氧基，R5表示卤素原子、氰基或碳原子数为1～6的烷基或烷基氧基，R6表示氢原子，特别优选R1表示-N（H）C（＝O）CH2CH3，R2和R3一起表示-（CH2）3-，R4表示-OCF3，R5表示氰基。
该情况下，可以期待更强的sEH抑制活性，而且药代动力学（薬物動態）也优异，因此可以期待慢性肾病和肺动脉高血压症的更为优异的治疗效果。
另外本发明提供了含有上述3-哌啶甲酸衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的药物。
该药物优选是sEH抑制剂，进而优选是慢性肾病或肺动脉高血压症的治疗剂或预防剂。
本发明的3-哌啶甲酸衍生物或其药理学上可接受的盐显示强的sEH抑制活性，基于该作用对于慢性肾病和肺动脉高血压症可发挥优异的治疗效果或预防效果，因此可以期减轻待与患者的症状相称的副作用的处方。
附图的简单说明
【图1】 是显示对大鼠施与抗肾小球基底膜抗血清（抗Glomerular Basement Membrane；以下称为抗GBM抗血清）的肾炎模型中的实施例化合物1对于sCre值的作用的图。
【图2】是显示对大鼠施与抗GBM抗血清的肾炎模型中的实施例化合物1对于病变面积分数的比例的作用的图。
【图3】是显示对大鼠施与抗GBM抗血清的肾炎模型中的实施例化合物2对于sCre值的作用的图。
【图4】是显示对大鼠施与野百合碱的肺动脉高血压症模型中的实施例化合物1对于右心室收缩压的作用的图。
【图5】是显示对大鼠施与野百合碱的肺动脉高血压症模型中的实施例化合物1对于右心室重量比的作用的图。
【图6】是显示对大鼠施与野百合碱的肺动脉高血压症模型中的实施例化合物1对于肺重量比的作用的图。
【图7】是显示对大鼠施与野百合碱的肺动脉高血压症模型中的实施例化合物1对于右心室重量比的作用的图。
【图8】 是显示对大鼠施与野百合碱的肺动脉高血压症模型中的实施例化合物2对于右心室收缩压的作用的图。
【图9】 是显示对大鼠施与野百合碱的肺动脉高血压症模型中的实施例化合物2对于右心室重量比的作用的图。
【图10】是显示对大鼠施与野百合碱的肺动脉高血压症模型中的实施例化合物2对于肺重量比的作用的图。
具体实施方式
本发明的3-哌啶甲酸衍生物或其药理学上可接受的盐的特征由以下的通式（I）表示。
【化2】
［式中，R1表示羟基、氰基、碳原子数为1～6的烷基或烷基氧基、碳原子数为3～6的环烷基或环烷基氧基、碳原子数为2～7的烷基氧基烷基、碳原子数为4～7的环烷基烷基（该烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基氧基、烷基氧基烷基和环烷基烷基的1～3个氢原子可分别独立地被卤素原子、羟基、氰基、-SR6、-S（＝O）-R6或-S（＝O）2R6取代）、-N（R6）C（＝O）R7、-N（R6）S（＝O）2R7、-C（＝O）N（R6）R7或成环原子数为5的杂芳基，R2和R3分别独立地表示氢原子、碳原子数为1～6的烷基或碳原子数为2～7的烷基氧基烷基（该烷基和烷基氧基烷基的1～3个氢原子可分别独立地被卤素原子、羟基或氰基取代）、或一起表示-（CH2）l-或-（CH2）m-O-（CH2）n-，但不同时表示氢原子，R4和R5分别独立地表示氢原子、卤素原子、氰基、碳原子数为1～6的烷基或烷基氧基、碳原子数为3～6的环烷基或环烷基氧基（该烷基、烷基氧基、环烷基和环烷基氧基的1～3个氢原子可分别独立地被卤素原子取代）或-C（＝O）NH2，但不同时表示烷基氧基，R6表示氢原子或碳原子数为1～6的烷基，R7表示碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为3～6的环烷基、碳原子数为2～7的烷基氧基烷基或碳原子数为4～7的环烷基烷基（该烷基、环烷基、烷基氧基烷基和环烷基烷基的1～3个氢原子可分别独立地被卤素原子、羟基或氰基取代），l表示2～5的整数，m和n分别独立地表示1或2。］。
“碳原子数为1～6的烷基”是指具有1～6个碳原子的直链状或具有3～6个碳原子的支链状的饱和烃基，可以列举例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基（叔丁基）、2-甲基-1-丙基、2，2-二甲基-1-丙基、1-戊基、2-戊基或3-戊基。
“碳原子数为1～6的烷基氧基”是指上述碳原子数为1～6的烷基与氧原子键合了的基团，可以列举例如甲氧基、乙氧基、1-丙基氧基、2-丙基氧基、1-丁基氧基或2-丁基氧基。
“碳原子数为3～6的环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
“碳原子数为3～6的环烷基氧基”是指环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基或环己基氧基。
“碳原子数为2～7的烷基氧基烷基”是指具有2～7个碳原子、且烷基的1个氢原子被烷基氧基取代了的基团，可以列举例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、丙氧基甲基或异丙氧基甲基。
“碳原子数为4～7的环烷基烷基”是指具有4～7个碳原子、且烷基的1个氢原子被环烷基取代了的基团，可以列举例如环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基。
“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“成环原子数为5的杂芳基”是指含有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的原子作为成环原子的、成环原子数为5的杂环芳香族基，可以列举例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基或噻唑基。
上述3-哌啶甲酸衍生物优选在通式（I）中，R1为-N（R6）C（＝O）R7或-N（R6）S（＝O）2R7，更优选为乙酰胺基（アセチルアミジル）、丙酰胺基或甲烷磺酰胺基。
R2和R3优选分别独立地表示氢原子或碳原子数为1～6的烷基、或一起为-（CH2）l-，更优选分别独立地为氢原子或碳原子数为1～3的烷基（该烷基的1个氢原子可被羟基取代）、或一起为-（CH2）2-或-（CH2）3-，进而优选分别独立地为氢原子、甲基或2-羟基-2-丙基、或一起为-（CH2）2-或-（CH2）3-，但不同时为氢原子。
R4优选为苯环上的2位的取代基。另外，R4优选为卤素原子或碳原子数为1～6的烷基或烷基氧基，更优选为卤素原子或烷基氧基，进而优选为烷基氧基。
R5优选为苯环上的4位的取代基。另外，R5优选为卤素原子、氰基或碳原子数为1～6的烷基或碳原子数为1～6的烷基氧基，更优选为卤素原子或氰基。
R6优选为氢原子，R7优选为甲基或乙基。
另外，l优选为2或3，m优选为2，n优选为2。
上述通式（I）所示的3-哌啶甲酸衍生物（以下称为3-哌啶甲酸衍生物（I））是具有至少1个不对称碳原子，存在光学异构体、非对映异构体的物质，但3-哌啶甲酸衍生物（I）不仅仅是单一的异构体，还包含外消旋物和非对映异构体混合物。另外，旋转异构体存在时，包含所有的旋转异构体。
作为3-哌啶甲酸衍生物（I）的药理学上可接受的盐，例如酸加成盐可以列举盐酸盐、三氟醋酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐或甲磺酸盐，优选是盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐或甲磺酸盐。
在3-哌啶甲酸衍生物（I）的制造中使用的起始物质和试剂可直接利用市售品，或也可以利用公知的方法合成。
3-哌啶甲酸衍生物（I-a）例如可以如以下的方案1所示，在碱和缩合剂的存在下、利用胺衍生物（II）与羧酸衍生物（III）的缩合反应来制造。
（方案1）
【化3】
[式中，R1’表示羟基、氰基、碳原子数为1～6的烷基或烷基氧基、碳原子数为3～6的环烷基或环烷基氧基、碳原子数为2～7的烷基氧基烷基、碳原子数为4～7的环烷基烷基（该烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基氧基、烷基氧基烷基和环烷基烷基的1～3个氢原子可分别独立地被卤素原子、羟基、氰基、-SR6、-S（＝O）-R6或-S（＝O）2R6取代）。R2～R6与上述定义相同。]。
作为在缩合反应中使用的缩合剂，可以列举例如环己基碳二亚胺、N-乙基-N‘-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐、苯并三唑-1-基氧基-三（二甲基氨基）鏻盐（BOP试剂）、1-［双（二甲基氨基）亚甲基］-1H-苯并三唑-3-氧化物六氟磷酸盐（HBTU）或O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）四甲基脲鎓六氟磷酸盐（以下称为HATU），优选HATU。该缩合剂的当量优选为1～10当量，更优选为1～3当量。
作为在缩合反应中使用的溶剂，可以列举例如N，N-二甲基甲酰胺（以下称为DMF）、四氢呋喃（以下称为THF）、二氯甲烷、氯仿、乙醚或二甲基醚，优选为DMF或THF，更优选为DMF。
作为在缩合反应中使用的碱，可以列举例如二异丙基乙胺（以下称为DIPEA）、三乙胺（以下称为TEA）、吡啶或N-甲基吗啉等的有机碱或碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠等的有机酸盐，优选为DIPEA或TEA。该碱的当量相对于胺衍生物（II）优选为1～100当量，更优选为1～10当量。
在缩合反应中使用的羧酸衍生物（III）的当量相对于胺衍生物（II）优选为0.1～100当量，更优选为0.1～10当量，进而优选为0.8～2当量。
缩合反应的反应温度优选为-50～100℃，更优选为0～50℃，进而优选为0～30℃。另外，缩合反应的反应时间优选为1分钟～48小时，更优选为1分钟～24小时，进而优选为10分钟～24小时。
缩合反应中的胺衍生物（II）在反应起始时的浓度优选为0.01～100M，更优选为0.01～10M，进而优选为0.1～10M。
另外，R1为-N（H）C（＝O）R7的3-哌啶甲酸衍生物（I-b）例如可以如以下的方案2所示，在碱存在下、利用胺衍生物（IV）与酰氯化物衍生物（V）的缩合反应、或在碱和缩合剂的存在下、利用胺衍生物（IV）与羧酸衍生物（VI）的缩合反应来制造。
（方案2）
【化4】
[式中，R2～R5和R7与上述定义相同。]。
作为在与酰氯化物衍生物（V）的缩合反应中使用的溶剂，可以列举例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、DMF、THF、二噁烷、乙醚或1，2-二甲氧基乙烷，优选为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈或THF，更优选为二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
在与酰氯化物衍生物（V）的缩合反应中使用的酰氯化物（V）的当量相对于胺衍生物（IV）优选为0.1～10当量，更优选为1～3当量，进而优选为1～1.5当量。
作为在与酰氯化物衍生物（V）的缩合反应中使用的碱，可以列举例如DIPEA、TEA、吡啶或N-甲基吗啉等的有机碱，优选为DIPEA或TEA。该碱的当量相对于胺衍生物（IV）优选为1～100当量，更优选为1～10当量。
与酰氯化物衍生物（V）的缩合反应的反应温度优选为-50～100℃，更优选为-20～60℃，进而优选为0～40℃。另外，与酰氯化物（V）的缩合反应的反应时间优选为30分钟～24小时，更优选为30分钟～12小时，进而优选为30分钟～8小时。
与酰氯化物衍生物（V）的缩合反应中的胺衍生物（IV）在反应起始时的浓度优选为0.01～100M，更优选为0.01～10M，进而优选为0.1～10M。
另一方面，胺衍生物（IV）与羧酸衍生物（VI）的缩合反应可以利用与方案1同样的条件进行。
R1为-N（H）S（＝O）2R7的3-哌啶甲酸衍生物（I-c）例如如以下方案3所示，可以在碱的存在下、利用胺衍生物（IV）与磺酰氯衍生物（VII）的磺酰胺化反应来制造。
（方案3）
【化5】
[式中，R2～R5和R7与上述定义相同。]。
作为在磺酰胺化反应中使用的溶剂，可以列举例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、DMF、THF、二噁烷、乙醚或1，2-二甲氧基乙烷，优选为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈或THF，更优选为二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
磺酰胺化反应中使用的磺酰氯衍生物（VII）的当量相对于胺衍生物（IV）优选为0.1～10当量，更优选为1～3当量，进而优选为1～1.5当量。
作为在磺酰胺化反应中使用的碱，可以列举例如DIPEA、TEA、吡啶或N-甲基吗啉等的有机碱，优选为DIPEA或TEA。该碱的当量相对于胺衍生物（IV）优选为1～100当量，更优选为1～10当量。
磺酰胺化反应的反应温度优选为-50～50℃，更优选为-30～30℃，进而优选为-20～20℃。另外，磺酰胺化反应的反应时间优选为30分钟～24小时，更优选为30分钟～12小时，进而优选为30分钟～8小时。
磺酰胺化反应中的胺衍生物（IV）在反应起始时的浓度优选为0.01～100M，更优选为0.01～10M，进而优选为0.1～10M。
作为上述方案2和3中的起始物质的胺衍生物（IV）例如如以下的方案4所示，可以利用在碱的存在下、在胺衍生物（II）与羧酸衍生物（VIII）的缩合反应后、除去保护基的脱保护反应来制造。
（方案4）
【化6】
[式中，R2～R5与上述定义相同，R8表示保护基。]。
胺衍生物（II）与羧酸衍生物（VIII）的缩合反应可以利用与方案1同样的条件进行。
紧接着缩合反应的脱保护反应可以利用例如Protective Groups in Organic Synthesis第3版（Green等著、1999年、John Wiley ＆ Sons，Inc.）中记载的公知方法来进行。例如保护基为叔丁氧基羰基时，可以通过用三氟醋酸等强酸处理来除去保护基。
上述方案4中的羧酸衍生物（VIII）可以直接利用市售品，或可以利用公知的方法来制造。
作为上述方案1和4中的起始物质的胺衍生物（II）例如可以如以下方案5所示、利用在碱和缩合剂的存在下、在苄基胺衍生物（IX）与3-哌啶甲酸衍生物（X）的缩合反应后、除去保护基的脱保护反应来制造。
（方案5）
【化7】
[式中，R4、R5和R8与上述定义相同。]。
苄基胺衍生物（IX）与3-哌啶甲酸衍生物（X）的缩合反应可以利用与方案1同样的条件来进行。
脱保护反应可以在与方案4记载的方法同样的条件下进行。
方案5的缩合反应也可以将3-哌啶甲酸衍生物（X）转换为酰氯化物、在碱存在下进行。
作为将3-哌啶甲酸衍生物（X）转换为酰氯化物的试剂，可以列举草酰氯或亚硫酰氯，优选是草酰氯。该试剂的当量优选相对于3-哌啶甲酸衍生物（X）为1～10当量，更优选为1～1.5当量。
作为将3-哌啶甲酸衍生物（X）转换为酰氯化物时使用的溶剂，可以列举二氯甲烷、氯仿、THF、1，2-二氯乙烷、乙腈、1，4-二噁烷或DMF，但优选是二氯甲烷、THF或DMF、或这些的混合溶剂，更优选是二氯甲烷与DMF的混合溶剂或THF与DMF的混合溶剂。作为混合溶剂的比率，例如为二氯甲烷与DMF的混合溶剂时，优选二氯甲烷：DMF＝1～1000：1，更优选1～100：1。
将3-哌啶甲酸衍生物（X）转换为酰氯化物时的反应温度优选为-50～100℃，优选为-30～30℃，进而优选为-20～0℃。另外，将3-哌啶甲酸衍生物（X）转换为酰氯化物时的反应时间优选为30分钟～24小时，更优选为30分钟～12小时，进而优选为30分钟～2小时。
3-哌啶甲酸衍生物（X）向酰氯化物转换时的反应起始时的3-哌啶甲酸衍生物（X）的浓度优选为0.01～100M，更优选为0.01～10M，进而优选为0.1～3M。
如以上这样得到的上述3-哌啶甲酸衍生物（I）、其药理学上可接受的盐、或上述3-哌啶甲酸衍生物（I）的制造中使用的中间体、原料化合物或试剂根据需要可以用萃取、蒸馏、层析或重结晶等的方法进行分离纯化。
另外，本发明的药物的特征在于含有上述3-哌啶甲酸衍生物（I）或其药理学上可接受的盐作为有效成分，该药物优选是sEH抑制剂，更优选是慢性肾病或肺动脉高血压症的治疗剂或预防剂。
“sEH”是可溶性环氧化物水解酶（soluble epoxide hydrolase）的简称，其是催化环氧化物的水解、而转换为与其对应的二醇的代谢酶。sEH的最为人们所知的底物是作为源于内皮细胞的过极化因子之一的EETs，sEH具有将EETs代谢为DHETs而使其失活的作用。“EETs”是环氧二十碳三烯酸（Epoxyeicosatrienoic acids）的简称，“DHETs”是二羟基二十碳三烯酸（Dihydroxyeicosatrienoic acids）的简称。作为EETs，可以列举例如14，15―环氧二十碳三烯酸（14，15―Epoxyeicosatrienoic acid；以下称为14，15―EET）。作为DHETs，可以列举例如14，15―二羟基二十碳三烯酸（14，15―Dihydroxyeicosatrienoic acid；以下称为14，15―DHET）。
“sEH抑制活性”是指抑制sEH的作用的活性。因此，sEH抑制活性包含抑制sEH的酶反应的活性，所述sEH的酶反应是催化作为sEH的底物之一的EETs的水解的反应。
“sEH抑制剂”是指显示sEH抑制活性的化合物或含有该化合物作为有效成分的组合物。
sEH抑制活性例如可以如下来测定，即，将使人sEH、与作为其底物的EETs在sEH抑制剂的存在下反应、所产生的DHETs的量、与不存在sEH抑制剂的情况下的DHETs产生量进行比较，由此来测定。另外，使用市售的测定试剂盒（Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitor Screening Assay Kit；Cayman公司）、或利用公知文献（Analytical Biochemistry、2005年、第343卷、p.66-75等）中记载的方法，也可以测定sEH抑制剂的sEH抑制活性。
另外，在sEH抑制剂存在下和不存在下，使用外消旋性碳酸4-硝基苯基-反式-2，3-环氧-3-苯基丙基酯作为sEH的底物，测定4-硝基苯酚盐阴离子的出现，或者使用氰基（6-甲氧基萘-2-基）甲基 2-（3-苯基环氧乙烷-2-基）乙酸酯作为sEH的底物，测定6-甲氧基-2-萘醛的出现，由此也可以测定sEH抑制剂的sEH抑制活性。
本发明的药物抑制由EETs向DHETs的代谢或使EETs的量增加，这可以通过测定EETs浓度、DHETs浓度或EETs/DHETs比来确认。EETs浓度、DHETs浓度和EETs/DHETs比可以例如使用市售的测定试剂盒（14，15―EET/DHET ELISA Kit；Detroit R＆D公司）来测定。
“慢性肾病”是指根据美国肾病基金会―肾病患者的预后改善机构（The National Kidney Foundation-Kidney Disease Outcomes Quality Initiative；K/DOQI）定义的疾病。即，是指（1）无论有无肾小球过滤量（Glomerular filtration rate；以下称为GFR）的减少，持续3个月以上具有根据肾脏的结构上或功能上的异常所定义的肾脏的障碍的疾病、或（2）无论有无肾脏的损伤，GFR持续3个月以上小于60mL/分钟/1.73m2的疾病。
肾脏的障碍通过血尿或含有微量白蛋白尿的蛋白尿等尿观察结果的异常、单肾或多囊肾病等肾脏的图像观察结果的异常、在血液检查或尿检查中检测的肾障碍标记的异常、由肾活检等肾脏的病理组织学的诊断得到的异常观察结果等来确认。
GFR作为肾功能的指标被推荐。但是，直接测定GFR繁杂且困难，因此使用以sCre值为基础并参考年龄和性別计算求得的换算GFR。另外最近，在肾功能的评价中，还测定血清Cys-C值。另外，在肾功能的评价中，也可以使用菊粉清除率或肌酐清除率。
“肾小球肾炎”是慢性肾病的一种，例如可以列举IgA肾病、微小病变肾病综合征、局灶性节段性肾小球硬化症（Focal segmental glomerulosclerosis）、膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎或新月体肾炎。“糖尿病性肾病”也为慢性肾病的一种，是由于高血糖导致的代谢异常而发展的疾病状态，在糖尿病性肾病中，含有微量白蛋白尿的尿蛋白等的尿观察结果的异常、高血压或高血糖被确认。
“肾衰竭”是指肾功能低于正常时的30%的状态或症状。将肾小球的功能降低至60%以下的状态称为肾衰竭，如果发展至小于10%，则成为需要透析治疗的末期的肾衰竭。肾衰竭有急性的肾衰竭和慢性的肾衰竭。慢性的肾衰竭是慢性肾病的一种，被视为慢性肾病的末期状态、即末期肾病。如果肾小球肾炎或糖尿病性肾病等发展，则发展至慢性的肾衰竭。如果成为慢性的肾衰竭，则其病状无关于原发病而相同，通过最终共同路径（final common pathway）进行至末期肾衰竭。对于肾衰竭，确认有sCre值的增加或血清Cys-C值的增加。
“肺动脉高血压症”是指在确认将血液从心脏送至肺的肺动脉压的升高的病状中，安静卧位时的平均肺动脉压为25mmHg以上的状态、或在肺疾病、睡眠呼吸暂停综合征和肺泡换气不足综合征中，平均肺动脉压在安静时为20mmHg以上（在运动时为30mmHg以上）的状态（文摘版 肺动脉高血压症治疗指南（2006年修订版）、P2-P3.）。在肺动脉高血压症中，确认右心室收缩压上升、右心室肥大、肺肥大、肺动脉肥厚、肺中的细胞增殖或心肌肥大。
3-哌啶甲酸衍生物（I）或其药理学上可接受的盐对于慢性肾病的治疗效果可以使用人为地使慢性肾病诱发的动物模型来评价。作为这样的动物模型，可以列举例如使用了小鼠、大鼠的施与抗GBM抗血清的肾炎模型（Kidney Ⅰnternatinal、2003年、第64卷、p.1241-1252、等）、由摘除5/6肾导致的肾衰竭模型（Journal of the American Society of Nephrology、2002年、第13卷、p.2909-2915、等）或施与链脲佐菌素的糖尿病性肾病模型（International Journal of Molecular Medicine、2007年、第19卷、p.571-579：Hypertension、1998年、32卷、p.778-785等）。应予说明，肾的功能上的异常可以通过测定sCre值、血清Cys-C值或尿中白蛋白排泄量来确认。另外，高血压可以通过测定全身收缩压来确认。高血糖可以通过测定血浆中葡萄糖浓度来确认。
作为肾小球肾炎和肾衰竭的慢性肾病的肾脏的病变部位中的sEH的表达可以通过使用抗sEH抗体将肾脏组织进行免疫组织染色来确认。作为肾小球肾炎和肾衰竭的慢性肾病的肾脏的病理组织学的变化可以通过将肾脏组织进行苏木精・伊红（Hematoxylin and eosin；以下称为HE）和过碘酸-希夫（Periodic acid-Schiff；以下称为PAS）染色来确认。
另外，3-哌啶甲酸衍生物（I）或其药理学上可接受的盐的、对于肺动脉高血压症的治疗效果可以使用人为地使肺动脉高血压症诱发的动物模型来评价。作为这样的动物模型，可以列举例如使用了大鼠的施与野百合碱的肺动脉高血压症模型（Journal of Pharmacological Sciences、2009年、第111卷、p.235-243）。应予说明，肺动脉压的升高可以通过测定右心室收缩压来确认。另外，伴随肺动脉高血压症的右心室肥大和肺肥大的病状分别可以通过测定右心室重量比（右心室重量/（中隔重量＋左心室重量））和肺重量比（肺重量/体重）来确认。
肺动脉高血压症的肺的病变部位的sEH的表达可以通过使用抗sEH抗体将肺组织进行免疫组织染色来确认。肺动脉高血压症的肺动脉肥厚可以通过将肺组织进行elastica van Gieson染色来确认。肺动脉高血压症的肺中的细胞增殖可以通过使用抗增殖性细胞核抗原（Proliferation cell nuclear antigen；以下称为PCNA）抗体将肺组织进行免疫染色来确认。肺动脉高血压症的心肌肥大可以通过将右心室进行HE染色来确认。肺动脉高血压症中的全身血压可以用实施例中记载的方法确认。通过确认这些，可以评价对于肺动脉性肺动脉高血压症、肺静脉闭塞性疾病、肺毛细血管瘤、由左心疾病导致的肺动脉高血压症、由肺病和低氧导致的肺动脉高血压症、慢性血栓塞栓症肺动脉高血压症以及由原因不明的复合式主要原因导致的肺动脉高血压症的治疗效果。
使用3-哌啶甲酸衍生物（I）或其药理学上可接受的盐作为药物时，可以直接或作为合适的剂型的药物组合物，对于哺乳动物（例如小鼠、大鼠、仓鼠、兔、狗、猴、牛、羊或人）、利用口服或非口服（例如经皮施与、静脉施与、直肠内施与、吸入施与、滴鼻施与或滴眼施与）来施与。
作为用于向哺乳动物施与的剂型，可以列举例如片剂、散剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、液剂、注射剂、乳剂、悬浮剂或栓剂、或公知的持续型制剂。这些剂型可以利用公知的方法制造，含有在制剂领域一般使用的载体。作为这样的载体，可以列举例如固形制剂中的赋形剂、滑润剂、粘合剂、崩解剂、或液状制剂中的溶剂、溶解助剂、悬浮剂或无痛剂。另外根据需要，可以使用等张剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸附剂或湿润剂等的添加物。
赋形剂可以列举例如乳糖、D-甘露醇、淀粉、蔗糖、玉米淀粉、结晶纤维素或轻质硅酸酐。
滑润剂可以列举例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石或胶体二氧化硅。
粘合剂可以列举例如结晶纤维素、D-甘露醇、糊精、羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素或羧甲基纤维素钠。
崩解剂可以列举例如淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或L-羟基丙基纤维素。
溶剂可以列举例如注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油或玉米油。
溶解助剂可以列举例如聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠或柠檬酸钠。
悬浮剂可以列举例如硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵或单硬脂酸甘油酯等的表面活性剂或聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羟基甲基纤维素、羟乙基纤维素或羟丙基纤维素等的亲水性高分子。
无痛剂可以列举例如苄醇。
等张剂可以列举例如葡萄糖、氯化钠、D-山梨糖醇或D-甘露醇。
缓冲剂可以列举例如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐或柠檬酸盐等的缓冲液。
防腐剂可以列举例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、去氢乙酸或山梨酸。
抗氧化剂可以列举例如亚硫酸盐或抗坏血酸。
上述药物优选含有0.001～99重量%的3-哌啶甲酸衍生物（I）或其药理学上可接受的盐，更优选含有0.01～99重量%。3-哌啶甲酸衍生物（I）或其药理学上可接受的盐的、有效施与量和施与次数根据施与方式、患者的年龄、体重或应治疗的症状的性质或严重程度而不同，通常成人每1天可将1～1000mg、优选1～300mg 1次或分为数次施与。
应予说明，上述药物可以单独施与，但为了疾病的预防效果或治疗效果的补充或增强、或者为了施与量的减少，也可以与其它药品配合、或与其它药品并用来使用。
作为可配合或并用的其它药品（以下称为并用药品），可以列举例如糖尿病治疗药、糖尿病性并发症治疗药、高脂血症治疗药、降压药、抗肥胖药、利尿药、化学疗法药、免疫疗法药、抗血栓药或恶液质改善药。
将上述药物与并用药品并用来使用时，上述药物和并用药品的施与时期没有特别限定，可以对于施与对象将它们同时施与，或也可以隔着时间差施与。另外，并用药品可以是低分子化合物，或也可以是蛋白质、多肽或抗体等的高分子或疫苗等。并用药品的施与量可以以临床上使用的施与量作为基准而适当选择。上述药物与并用药品的配合比可以根据施与对象、施与途径、对象疾病、症状或、上述药物与并用药品的组合等来适当选择。例如施与对象为人时，可以相对于3-哌啶甲酸衍生物（I）或其药理学上可接受的盐、以0.01～99.99的配合比使用并用药品。
糖尿病治疗药可以列举例如从牛或猪的胰脏中提取的动物胰岛素制剂、使用大肠杆菌或酵母以基因工程的方式合成的人胰岛素制剂、胰岛素锌、鱼精蛋白胰岛素锌、胰岛素的片段或衍生物等的胰岛素制剂、盐酸匹格列酮、曲格列酮、罗格列酮或其马来酸盐等的胰岛素抵抗性改善剂、伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇或乙格列酯等的α-葡萄糖苷酶抑制剂、苯乙双胍、二甲双胍或丁双胍等的缩二胍剂、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、甲磺吖庚脲、乙酰苯磺酰环己脲（acetohexamide）、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈或其钙盐水合物等的胰岛素分泌促进剂、普兰林肽等的胰淀素激动剂、钒酸等的磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂、西格列汀、维格列汀、阿格列汀等的DPP-IV抑制剂、艾塞那肽、利拉鲁肽等的GLP-1样作用物质、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂或SGLUT抑制剂。
糖尿病性并发症治疗药可以列举例如托瑞司他、依帕斯他、折那司他、唑泊司他、米那司他或非达司他（fidarestat）等的醛糖还原酶抑制剂、NGF、NT-3或BDNF等的神经营养因子、神经营养因子产生・分泌促进剂、AGE抑制剂、硫辛酸等的活性氧消除剂或泰必利或美西律等的脑血管扩张剂。
作为高脂血症治疗药，可以列举例如普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、微粒化非诺贝特（lipantil）、西立伐他汀或伊伐他汀（itavastatin）等的HMG-CoA还原酶抑制剂、苯扎贝特、苄氯贝特、比尼贝特、环丙贝特、 克利贝特、氯贝丁酯、氯贝酸、依托贝特、非诺贝特、吉非罗齐、尼可贝特、吡贝特、氯烟贝特、双贝特或祛脂酸羟乙茶碱酯（theofibrate）等的贝特（fibrate）系化合物、角鲨烯合成酶抑制剂、阿伐麦布或依鲁麦布（eflucimibe）等的ACAT抑制剂、考来烯胺等的阴离子交换树脂、丙丁酚、尼可莫尔或烟酸戊四醇酯（niceritrol）等的烟酸系药品或二十碳五烯酸乙酯、大豆固醇（soysterol）或γ-谷维醇等的植物固醇。
作为降压药，可以列举例如卡托普利、依那普利（enalapril）或地拉普利等的血管紧张素转化酶抑制剂、坎替沙坦酯、氯沙坦、依普沙坦（eprosartan）、缬沙坦、替米沙坦、依贝沙坦(irbesartan)或他索沙坦(Tasosartan)等的血管紧张素II拮抗剂、马尼地平、硝苯地平、尼卡地平、络活喜或依福地平等的钙拮抗剂、左旋克罗卡林(levcromakalim)等的钾通道开口剂、可乐定或aliskiren。
作为抗肥胖药，可以列举例如右芬氟拉明（dexfenfluramine）、氟苯丙胺、苯丁胺（phentermine）、西布曲明、安非拉酮、右苯丙胺、马吲哚（mazindol）、苯基丙醇胺或氯苄雷司等的中枢性抗肥胖剂、奥利司他等的胰脂肪酶抑制剂、瘦素或CNTF（睫状节神经营养因子）等的肽性食欲抑制剂或林替曲特等的胆囊收缩素激动剂。
作为利尿药，可以列举例如水杨酸钠可可碱或水杨酸钙可可碱等的黄嘌呤衍生物、乙噻嗪、环戊噻嗪、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、苄基氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、泊利噻嗪或甲氯噻嗪等的噻嗪系制剂、螺内酯或三氨蝶啶等的抗醛固酮制剂、乙酰唑胺等的碳酸脱水酶抑制剂、氯噻酮、美夫西特或吲达帕胺等的氯苯磺酰胺系制剂、阿佐酰胺、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼或呋噻米(furosemide)。
作为化学疗法药，可以列举例如环磷酰胺或异环磷酰胺等的烷化剂、甲氨蝶呤或5-氟尿嘧啶等的代谢拮抗剂、丝裂霉素或阿霉素等的抗癌性抗生素、长春新碱、长春地辛或紫杉醇等源于植物的抗癌剂、顺铂、奥沙利铂、卡铂或依托泊苷等。
作为免疫疗法药物，可以列举例如胞壁酰二肽衍生物、溶链菌（picibanil）、香菇多糖(lenthinan)、裂皱菌多糖、krestin、白细胞介素（IL）、粒细胞集落刺激因子或促红细胞生成素等。
作为抗血栓药，可以列举例如肝素钠、肝素钙或达肝素钠等的肝素、华法林（warfarin）钾等的华法林、阿加曲班等的抗凝血酶剂、尿激酶、替索激酶、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶 (monteplase)或帕米普酶等的血栓溶解剂、盐酸噻氯匹定、西络他唑、二十碳五烯酸乙酯或盐酸沙格雷酯等的血小板凝集抑制剂。
作为恶液质改善药，可以列举例如醋酸甲地孕酮等的孕甾酮衍生物、地塞米松等的糖质胆固醇、灭吐灵系药物、四氢大麻醇系药品或二十碳五烯酸等的脂肪代谢改善剂、生长激素、IGF-1或抗作为诱导恶液质的因子的TNF-α、LIF、IL-6或制瘤素M的抗体。
实施例
以下列举实施例来具体地说明本发明，但本发明不限于这些例子。利用了硅胶柱层析的纯化在没有特别记述的情况下，使用“HI-FLASH”柱（山善社）和Purif-α2（昭光サイエンティフィックス社）来进行。
（实施例1） （R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（1-丙酰胺环丁烷羰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
〔步骤1〕
4-溴-2-（三氟甲氧基）苯甲醛的合成：
在-78℃下，在4-溴-1-碘-2-（三氟甲氧基）苯（25g、68mmol）的THF（0.40L）溶液中用1.5小时滴加正丁基锂己烷溶液（1.6N、86mL、0.14mol）。在-78℃下搅拌1小时后，用10分钟向反应溶液中滴加DMF（11mL、0.14mmol）。在-78℃下搅拌2小时后，在反应溶液中加入柠檬酸水溶液（0.25M、0.25L、63mmol），用乙醚萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，得到16g（87%）4-溴-2-（三氟甲氧基）苯甲醛（以下称为参考例化合物1）。
〔步骤2〕
（4-溴-2-（三氟甲氧基）苯基）甲醇的合成：
在-10℃下，在参考例化合物1（16g、59mmol）的甲醇（0.23L）溶液中加入硼氢化钠（2.4g、63mmol）。在-10℃下搅拌10分钟后，在反应溶液中加入丙酮（10mL）、1N盐酸（10mL）。将反应溶液进行减压浓缩，在所得的粗产物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，将所得的粗产物用硅胶柱层析（洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝50：1→1：1）纯化，得到15g（91%）（4-溴-2-（三氟甲氧基）苯基）甲醇（以下称为参考例化合物2）。
〔步骤3〕
甲磺酸4-溴-2-（三氟甲氧基）苄酯的合成：
在冰冷却下，在参考例化合物2（2.0g、7.4mmol）、TEA（1.2mL、8.9mmol）的二氯甲烷（20mL）溶液中加入甲磺酰氯（0.93g、8.1mmol）。在室温下搅拌3小时后，在反应溶液中加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，得到2.6g（定量的）甲磺酸4-溴-2-（三氟甲氧基）苄酯（以下称为参考例化合物3）。
〔步骤4〕
2-（4-溴-2-（三氟甲氧基）苄基）异吲哚啉-1，3-二酮的合成：
在冰冷却下，在参考例化合物3（2.6g、7.4mmol）的DMF（20mL）溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾（2.1g、11mmol）。在室温下搅拌14小时后，在反应溶液中加入水。过滤取得析出的固体，用水洗涤，进行干燥，得到2.7g（91%）2-（4-溴-2-（三氟甲氧基）苄基）异吲哚啉-1，3-二酮（以下称为参考例化合物4）。
〔步骤5〕
（4-溴-2-（三氟甲氧基）苯基）甲胺的合成：
在室温下，在参考例化合物4（2.6g、6.5mmol）的甲醇（40mL）溶液中加入肼一水合物（0.98g、19mmol）。在60℃下搅拌2小时后，过滤分离在室温下析出的固体。将滤液进行减压浓缩，使所得的粗产物溶解在乙酸乙酯中，用水、饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，得到1.5g（85%）（4-溴-2-（三氟甲氧基）苯基）甲胺（以下称为参考例化合物5）。
〔步骤6〕
（R）-叔丁基 3-（（4-溴-2-（三氟甲氧基）苄基）氨基甲酰基）哌啶-1-甲酸酯的合成：
在室温下，在参考例化合物5（0.50g、1.9mmol）、（R）-1-（叔丁氧基羰基）哌啶-3-甲酸（0.43g、1.9mmol）、DIPEA（0.53g、4.1mmol）的DMF（3.0mL）溶液中加入HATU（0.77g、2.0mmol）。在室温下搅拌15小时后，在反应溶液中加入乙酸乙酯，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，将所得的粗产物用硅胶柱层析（洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝9：1→1：1）纯化，得到0.89g（定量的）（R）-叔丁基 3-（（4-溴-2-（三氟甲氧基）苄基）氨基甲酰基）哌啶-1-甲酸酯（以下称为参考例化合物6）。
〔步骤7〕
（R）-叔丁基 3-（（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）氨基甲酰基）哌啶-1-甲酸酯的合成：
在室温下，在参考例化合物6（0.050g、0.10mmol）、氰化锌（0.012g、0.10mmol）的DMF（2.0mL）溶液中加入四（三苯基膦）钯（0）（0.030g、0.026mmol）。在150℃下搅拌30分钟后，在室温下向反应溶液中加入水，用乙醚萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱层析（洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝20：1→1：2）纯化，得到0.017g（39%）（R）-叔丁基 3-（（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）氨基甲酰基）哌啶-1-甲酸酯（以下称为参考例化合物7）。
〔步骤8〕
（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
在冰冷却下，在参考例化合物7（6.9g、16mmol）的二氯甲烷（0.16L）溶液中加入三氟醋酸（以下、TFA）（35mL、0.45mol）。在室温下搅拌1小时后，将反应溶液在减压下浓缩。使所得的粗产物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸钠水溶液中和，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，得到5.2g（98%）（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为参考例化合物8）。
〔步骤9〕
（R）-叔丁基 （1-（3-（（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）氨基甲酰基）哌啶-1-羰基）环丁基）氨基甲酸酯的合成：
在冰冷却下，在参考例化合物8（0.20g、0.67mmol）、1-（（叔丁氧基羰基）氨基）环丁烷甲酸（0.15g、0.67mmol）、DIPEA（0.24mL、1.3mmol）的DMF（0.70mL）溶液中加入HATU（0.28g、0.73mmol）。在室温下搅拌86小时后，在反应溶液中加入1N盐酸，用乙醚萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱层析（富士シリシア化学社制胺硅胶DM1020、洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝7：3→4：6）纯化，得到0.25g（78%）（R）-叔丁基 （1-（3-（（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）氨基甲酰基）哌啶-1-羰基）环丁基）氨基甲酸酯（以下称为参考例化合物9）。
〔步骤10〕
（R）-1-（1-氨基环丁烷羰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
在冰冷却下，在参考例化合物9（0.25g、0.47mmol）的二氯甲烷（1.4mL）溶液中加入TFA（0.70mL、9.1mmol）。在室温下搅拌3小时后，将反应溶液在减压下浓缩。使所得的粗产物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸钠水溶液中和，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，得到0.18g（90%）（ R）-1-（1-氨基环丁烷羰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为参考例化合物10）。
〔步骤11〕
（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（1-丙酰胺环丁烷羰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
在冰冷却下，在参考例化合物10（7.6g、18mmol）、TEA（5.5mL、40mmol）的二氯甲烷（54mL）溶液中加入丙酰氯（1.8g、20mmol）。在冰冷却下搅拌1小时后，在反应溶液中加入水、1N盐酸，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱层析（洗脱液；氯仿：甲醇＝99：1→95：5）纯化，得到6.2g（71%）（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（1-丙酰胺环丁烷羰基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物1）。
（实施例2） （R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（2-甲基-2-（甲基磺酰胺）丙酰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
〔步骤1〕
（R）-叔丁基 （1-（3-（（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）氨基甲酰基）哌啶-1-基）-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基）氨基甲酸酯的合成：
在冰冷却下，在参考例化合物8（3.5g、11mmol）、2-（（叔丁氧基羰基）氨基）-2-甲基丙酸（2.6g、13mmol）、DIPEA（4.1mL、24mmol）的DMF（40mL）溶液中加入HATU（4.9g、13mmol）。在室温下搅拌1小时后，在反应溶液中加入水、1N盐酸，用乙醚萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱层析（富士シリシア化学社制胺硅胶DM1020、洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝9：1→4：6）纯化，得到5.2g（95%）（R）-叔丁基 （1-（3-（（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）氨基甲酰基）哌啶-1-基）-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基）氨基甲酸酯（以下称为参考例化合物11）。
〔步骤2〕
（R）-1-（2-氨基-2-甲基丙酰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
在冰冷却下，在参考例化合物11（5.2g、10mmol）的二氯甲烷（0.10L）溶液中加入TFA（25mL、0.32mol）。在室温下搅拌1.5小时后，将反应溶液在减压下浓缩。使所得的粗产物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸钠水溶液中和，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，得到3.4g（82%）（R）-1-（2-氨基-2-甲基丙酰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为参考例化合物12）。
〔步骤3〕
（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（2-甲基-2-（甲基磺酰胺）丙酰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
在冰冷却下，在参考例化合物12（2.3g、5.6mmol）、TEA（1.6mL、11mmol）的二氯甲烷（15mL）溶液中加入甲磺酰氯（0.97g、8.5mmol）。在冰冷却下搅拌5分钟后，在反应溶液中加入水、1N盐酸，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱层析（洗脱液；氯仿：甲醇＝99：1→95：5）纯化，得到2.4g（87%）（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（2-甲基-2-（甲基磺酰胺）丙酰基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物2）。
（实施例3） （R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（1-（甲基磺酰胺）环丙烷羰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
〔步骤1〕
（R）-叔丁基 （1-（3-（（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）氨基甲酰基）哌啶-1-羰基）环丙基）氨基甲酸酯的合成：
在冰冷却下，在参考例化合物8（0.67g、2.0mmol）、1-（（叔丁氧基羰基）氨基）环丙烷甲酸（0.49g、2.4mmol）、DIPEA（1.1mL、6.1mmol）的DMF（5.0mL）溶液中加入HATU（1.1g、2.5mmol）。在室温下搅拌1小时后，在反应溶液中加入水、1N盐酸，用乙醚萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱层析（富士シリシア化学社制胺硅胶DM1020、洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝9：1→4：6）纯化，得到0.92g（88%）（R）-叔丁基（1-（3-（（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）氨基甲酰基）哌啶-1-羰基）环丙基）氨基甲酸酯（以下称为参考例化合物13）。
〔步骤2〕
（R）-1-（1-氨基环丙烷羰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
在冰冷却下，在参考例化合物13（0.92g、1.8mmol）的二氯甲烷（20mL）溶液中加入TFA（4.7mL、61mmol）。在室温下搅拌1.5小时后，将反应溶液在减压下浓缩。使所得的粗产物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，得到0.63g（87%）（R）-1-（1-氨基环丙烷羰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为参考例化合物14）。
〔步骤3〕
（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（1-（甲基磺酰胺）环丙烷羰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
在冰冷却下，在参考例化合物14（0.63g、1.5mmol）、TEA（1.1mL、7.7mmol）的二氯甲烷（5.0mL）溶液中加入甲磺酰氯（0.27g、2.3mmol）。在冰冷却下搅拌1.5小时后，在反应溶液中加入水、1N盐酸，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱层析（洗脱液；氯仿：甲醇＝99：1→95：5）纯化，得到0.56g（74%）（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（1-（甲基磺酰胺）环丙烷羰基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物3）。
（实施例4） （R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（1-（三氟甲基）环丙烷羰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
通过使用1-（三氟甲基）环丙烷甲酸（0.054g、0.17mmol）进行与实施例1〔步骤9〕同样的反应，得到0.044g（58%）（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（1-（三氟甲基）环丙烷羰基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物4）。
（实施例5） （R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（1-（甲基磺酰胺）环丁烷羰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
通过使用参考例化合物10（0.020g、0.047mmol）进行与实施例2〔步骤3〕同样的反应，得到0.017g（71%）（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（1-（甲基磺酰胺）环丁烷羰基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物5）。
（实施例6） （R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（1-异丁基酰胺环丁烷羰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
通过使用异丁酰氯（0.0055g、0.052mmol）进行与实施例1〔步骤11〕同样的反应，得到0.022g（95%）（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（1-异丁基酰胺环丁烷羰基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物6）。
（实施例7） （R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（1-新戊酰胺环丁烷羰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
通过使用新戊酰氯（0.0063g、0.052mmol）进行与实施例1〔步骤11〕同样的反应，得到0.017g（72%）（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（1-新戊酰胺环丁烷羰基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物7）。
（实施例8） （R）-1-（1-乙酰胺环戊烷羰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
〔步骤1〕
（R）-叔丁基 （1-（3-（（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）氨基甲酰基）哌啶-1-羰基）环戊基）氨基甲酸酯的合成：
通过使用1-（（叔丁氧基羰基）氨基）环戊烷甲酸（0.078g、0.34mmol）进行与实施例1〔步骤9〕同样的反应，得到0.13g（77%）（R）-叔丁基 （1-（3-（（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）氨基甲酰基）哌啶-1-羰基）环戊基）氨基甲酸酯（以下称为参考例化合物15）。
〔步骤2〕
（R）-1-（1-氨基环戊烷羰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
通过使用参考例化合物15（0.13g、0.24mmol）进行与实施例1〔步骤10〕同样的反应，得到0.051g（49%）（R）-1-（1-氨基环戊烷羰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为参考例化合物16）。
〔步骤3〕
（R）-1-（1-乙酰胺环戊烷羰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
在冰冷却下，在参考例化合物16（0.020g、0.046mmol）、TEA（0.019mL、0.14mmol）的二氯甲烷（0.20mL）溶液中加入乙酸酐（0.0070g、0.068mmol）。在冰冷却下搅拌1小时后，在反应溶液中加入水、1N盐酸，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱层析（洗脱液；氯仿：甲醇＝99：1→95：5）纯化，得到0.014g（62%）（R）-1-（1-乙酰胺环戊烷羰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物8）。
（实施例9） （R）-1-（1-乙酰胺环丁烷羰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
通过使用参考例化合物10（0.020g、0.047mmol）进行与实施例8〔步骤3〕同样的反应，得到0.013g（60%）（R）-1-（1-乙酰胺环丁烷羰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物9）。
（实施例10） （R）-N-（4-氯-2-（2，2，2-三氟乙氧基）苄基）-1-（2-甲基-2-（甲基磺酰胺）丙酰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
〔步骤1〕
4-氯-2-（2，2，2-三氟乙氧基）苄腈的合成：
在冰冷却下，在2，2，2-三氟乙醇（1.5g、15mmol）的THF（50mL）溶液中加入氢化钠（55重量%、0.67g、15mmol）。在冰冷却下搅拌10分钟后，在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下，在反应溶液中加入4-氯-2-氟苄腈（2.0g、13mmol）。在室温下搅拌1小时后，在冰冷却下，在反应溶液中加入0.1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱层析（洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝10：0→3：1）纯化，得到2.6g（86%）4-氯-2-（2，2，2-三氟乙氧基）苄腈（以下称为参考例化合物17）。
〔步骤2〕
（4-氯-2-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）甲胺的合成：
在冰冷却下，在参考例化合物17（2.5g、11mmol）的乙醚（30mL）溶液中加入氢化铝锂（1.0g、27mmol）。在室温下搅拌4小时后，在冰冷却下，在反应溶液中加入THF（20mL）、水（1.0mL）、1N氢氧化钠水溶液（1.0mL）、水（3.0mL）。将反应溶液过滤后，将滤液进行减压浓缩，得到2.4g（94%）（4-氯-2-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）甲胺（以下称为参考例化合物18）。
〔步骤3〕
（R）-叔丁基 3-（（4-氯-2-（2，2，2-三氟乙氧基）苄基）氨基甲酰基）哌啶-1-甲酸酯的合成：
通过使用参考例化合物18（2.4g、10mmol）进行与实施例1〔步骤6〕同样的反应，得到4.5g（定量的）（R）-叔丁基 3-（（4-氯-2-（2，2，2-三氟乙氧基）苄基）氨基甲酰基）哌啶-1-甲酸酯（以下称为参考例化合物19）。
〔步骤4〕
（R）-N-（4-氯-2-（2，2，2-三氟乙氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
在冰冷却下，在参考例化合物19（2.0g、4.4mmol）中加入浓盐酸（10mL、0.12mol）。在室温下搅拌3小时后，将反应溶液在减压下浓缩。使所得的粗产物溶解在二氯甲烷（10mL）中，加入饱和碳酸氢钠水溶液（10mL）。在室温下搅拌30分钟后，在反应溶液中加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，得到1.4g（87%）（R）-N-（4-氯-2-（2，2，2-三氟乙氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为参考例化合物20）。
〔步骤5〕
（R）-叔丁基 （1-3-（（4-氯-2-（2，2，2-三氟乙氧基）苄基）氨基甲酰基）哌啶-1-基）-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基）氨基甲酸酯的合成：
通过使用参考例化合物20（0.60g、1.7mmol）进行与实施例2〔步骤1〕同样的反应，得到0.77g（84%）（R）-叔丁基 （1-3-（（4-氯-2-（2，2，2-三氟乙氧基）苄基）氨基甲酰基）哌啶-1-基）-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基）氨基甲酸酯（以下称为参考例化合物21）。
〔步骤6〕
（R）-1-（2-氨基-2-甲基丙酰基）-N-（4-氯-2-（2，2，2-三氟乙氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
在冰冷却下，在参考例化合物21（0.83g、1.5mmol）中加入TFA（10mL）。在室温下搅拌3小时后，将反应溶液在减压下浓缩。使所得的粗产物溶解在二氯甲烷（10mL）中，加入饱和碳酸氢钠水溶液（10mL）。在室温下搅拌30分钟后，在反应溶液中加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，得到0.65g（96%）（R）-1-（2-氨基-2-甲基丙酰基）-N-（4-氯-2-（2，2，2-三氟乙氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为参考例化合物22）。
〔步骤7〕
（R）-N-（4-氯-2-（2，2，2-三氟乙氧基）苄基）-1-（2-甲基-2-（甲基磺酰胺）丙酰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
在冰冷却下，在参考例化合物22（0.080g、0.18mmol）、吡啶（0.030mL、0.37mmol）的二氯甲烷（2.0mL）溶液中加入甲磺酰氯（0.023g、0.20mmol）。在室温下搅拌10小时后，在反应溶液中加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层用0.1N盐酸、水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱层析（洗脱液；氯仿：甲醇＝100：1→10：1）纯化，得到0.030g（32%）（R）-N-（4-氯-2-（2，2，2-三氟乙氧基）苄基）-1-（2-甲基-2-（甲基磺酰胺）丙酰基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物10）。
（实施例11） （R）-1-（（R）-2-乙酰胺-3-甲基丁酰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
〔步骤1〕
（R）-1-（（R）-2-氨基-3-甲基丁酰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
在冰冷却下，在参考例化合物8（0.21g、0.65mmol）、（R）-2-（（（（9H-芴-9-基）甲氧基）羰基）氨基）-3-甲基丁酸（0.24g、0.72mmol）、DIPEA（0.14mL、0.78mmol）的DMF（3.5mL）溶液中加入HATU（0.30g、0.78mmol）。在室温下搅拌1小时后，在反应溶液中加入水、1N盐酸，用乙醚萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱层析（洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝9：1→1：9）纯化，得到粗产物0.30g。在冰冷却下，在所得的粗产物（0.30g）的DMF（2.0mL）溶液中加入吗啉（0.20mL、2.3mmol）。在室温下搅拌2.5小时后，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱层析（洗脱液；氯仿：甲醇＝99：1→90：10）纯化，得到0.18g（2阶段收率65%）（R）-1-（（R）-2-氨基-3-甲基丁酰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为参考例化合物23）。
〔步骤2〕
（R）-1-（（R）-2-乙酰胺-3-甲基丁酰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
通过使用参考例化合物23（0.020g、0.047mmol）进行与实施例8〔步骤3〕同样的反应，得到0.018g（83%）（R）-1-（（R）-2-乙酰胺-3-甲基丁酰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物11）。
（实施例12） （R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（（R）-3-甲基-2-（甲基磺酰胺）丁酰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
通过使用参考例化合物23（0.020g、0.047mmol）进行与实施例2〔步骤3〕同样的反应，得到0.020g（83%）（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（（R）-3-甲基-2-（甲基磺酰胺）丁酰基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物12）。
（实施例13） （R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（1-（乙基磺酰胺）环丙烷羰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
在冰冷却下，在参考例化合物14（0.050g、0.12mmol）、DIPEA（0.043mL、0.24mmol）的二氯甲烷（3.0mL）溶液中加入乙磺酰氯（0.017g、0.13mmol）。在室温下搅拌3小时后，加入吡啶（0.30mL、3.7mmol）。在室温下搅拌3小时后，在反应溶液中加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层用0.1N盐酸、水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱层析（洗脱液；氯仿：甲醇＝100：1→10：1）纯化，得到0.0080g（13%）（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（1-（乙基磺酰胺）环丙烷羰基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物13）。
（实施例14） （R）-N-（4-氨基甲酰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（2-甲基-2-（甲基磺酰胺）丙酰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
在冰冷却下，在实施例化合物2（0.020g、0.041mmol）、碳酸钾（0.0028g、0.020mmol）的DMF（0.38mL）溶液中加入过氧化氢水（30重量%、0.021mL）。在室温下搅拌18小时后，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫代硫酸钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱层析（洗脱液；氯仿：甲醇＝99：1→85：15）纯化，得到0.013g（63%）（R）-N-（4-氨基甲酰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（2-甲基-2-（甲基磺酰胺）丙酰基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物14）。
（实施例15） （R）-N-（4-氨基甲酰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（2-甲基-2-（甲基磺酰胺）环丙烷羰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
通过使用实施例化合物3（0.025g、0.051mmol）进行与实施例14同样的反应，得到0.020g（77%）（R）-N-（4-氨基甲酰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（2-甲基-2-（甲基磺酰胺）环丙烷羰基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物15）。
（实施例16） （R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（2-羟基-2-甲基丙酰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
通过使用2-羟基-2-甲基丙酸（0.15g、0.46mmol）进行与实施例1〔步骤9〕同样的反应，得到0.12g（62%）（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（2-羟基-2-甲基丙酰基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物16）。
（实施例17） （R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-新戊酰哌啶-3-甲酰胺的合成：
通过使用参考例化合物8（0.15g、0.46mmol）、新戊酰氯（0.066g、0.55mmol）进行与实施例1〔步骤11〕同样的反应，得到0.19g（定量的）（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-新戊酰哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物17）。
（实施例18） （R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（1-（N-甲基甲基磺酰胺）环丙烷羰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
〔步骤1〕
1-（甲基磺酰胺）环丙烷甲酸乙酯的合成：
在冰冷却下，在1-氨基环丙烷甲酸乙酯盐酸盐（2.0g、12mmol）、DIPEA（6.3mL、36mmol）的二氯甲烷（35mL）溶液中加入甲磺酰氯（1.4g、12mmol）。在冰冷却下搅拌3小时后，在反应溶液中加入1N盐酸，形成酸性后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱层析（洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝10：1→1：2）纯化，得到2.3g（60%）1-（甲基磺酰胺）环丙烷甲酸乙酯（以下称为参考例化合物24）。
〔步骤2〕
1-（N-甲基甲基磺酰胺）环丙烷甲酸乙酯的合成：
在冰冷却下，在参考例化合物24（2.0g、9.7mmol）的DMF（10mL）溶液中加入氢化钠（55重量%、0.51g、12mmol）。冰冷却下搅拌10分钟后，在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下，在反应溶液中加入甲基碘（0.78mL、13mmol）。在室温下搅拌14小时后，在冰冷却下，在反应溶液中加入0.1N盐酸，用己烷：乙酸乙酯混合溶剂（己烷：乙酸乙酯＝1：2）萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱层析（洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝10：1→1：1）纯化，得到1.8g（84%）1-（N-甲基甲基磺酰胺）环丙烷甲酸乙酯（以下称为参考例化合物25）。
〔步骤3〕
1-（N-甲基甲基磺酰胺）环丙烷甲酸的合成：
在室温下，在参考例化合物25（1.8g、7.9mmol）的甲醇（20mL）溶液中加入1N氢氧化钠水溶液（12mL、12mmol）。在50℃下搅拌3小时后，在室温下，在反应溶液中加入1N盐酸，用氯仿萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，得到0.88g（58%）1-（N-甲基甲基磺酰胺）环丙烷甲酸（以下称为参考例化合物26）。
〔步骤4〕
（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（1-（N-甲基甲基磺酰胺）环丙烷羰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
通过使用参考例化合物26（0.13g、0.67mmol）进行与实施例1〔步骤9〕同样的反应，得到0.17g（60%）（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（1-（N-甲基甲基磺酰胺）环丙烷羰基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物18）。
（实施例19） （R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（3-羟基-2，2-二甲基丙酰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
在室温下，在3-羟基-2，2-二甲基丙酸甲酯（1.0g、7.6mmol）的甲醇（7.5mL）溶液中，加入1N氢氧化钠水溶液（9.1mL）。在室温下搅拌4小时后，将反应溶液在减压下浓缩。在所得的粗产物中加入1N盐酸，进行减压浓缩。在冰冷却下，在所得的粗产物（0.10g）、DIPEA（0.30mL、1.7mmol）的DMF（1.6mL）溶液中，加入HATU（0.35g、0.93mmol）。冰冷却下进行15分钟搅拌后，在反应溶液中加入参考例化合物8（0.28g、0.85mmol）。在室温下搅拌一夜后，在反应溶液中加入水，用乙醚萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱层析（洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝8：2→仅乙酸乙酯）纯化，得到0.24g（2阶段收率65%）（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（3-羟基-2，2-二甲基丙酰基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物19）。
（实施例20） （R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（1-羟基环己烷羰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
在冰冷却下，在环己酮（3.0g、31mmol）、氰化钾（2.2g、34mmol）的水（5.6mL）溶液中，加入硫酸水溶液（40重量%、5.6mL）。在室温下搅拌1小时后，在反应溶液中加入水，用乙醚萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。在所得的粗产物中加入浓盐酸（60mL）。在80℃下搅拌16小时后，将反应溶液进行减压浓缩，得到粗产物4.0g。在冰冷却下，在所得的粗产物（0.16g）、参考例化合物8（0.15g、0.46mmol）、DIPEA（0.24mL、1.4mmol）的DMF（1.0mL）溶液中，加入HATU（0.45g、0.60mmol）。在室温下搅拌2小时后，在反应溶液中加入水、1N盐酸，用乙醚萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱层析（富士シリシア化学社制胺硅胶DM1020、洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝7：3→4：6）纯化，得到0.061g（2阶段收率29%）（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（1-羟基环己烷羰基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物20）。
（实施例21） （R）-1-（（R）-2-乙酰胺丁酰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
〔步骤1〕
（R）-2-（（叔丁氧基羰基）氨基）丁酸的合成：
在冰冷却下，在（R）-2-氨基丁酸（2.0g、19mmol）、碳酸氢钠（1.6g、19mmol）的1，4-二噁烷：水（1，4-二噁烷：水＝3：10、26mL）混合溶液中，加入二碳酸二叔丁酯（4.7g、21mmol）。在室温下搅拌120小时后，将反应溶液在减压下浓缩。使所得的粗产物溶解在氯仿中，加入1N盐酸，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，得到2.0g（定量的）（R）-2-（（叔丁氧基羰基）氨基）丁酸（以下称为参考例化合物27）。
〔步骤2〕
（（R）-1-（（R）-3-（（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）氨基甲酰基）哌啶-1-基）-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲酸叔丁基酯的合成：
通过使用参考例化合物27（0.20g、1.0mmol）进行与实施例1〔步骤9〕同样的反应，得到0.47g（定量的）（（R）-1-（（R）-3-（（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）氨基甲酰基）哌啶-1-基）-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲酸叔丁基酯（以下称为参考例化合物28）。
〔步骤3〕
（R）-1-（（R）-2-氨基丁酰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
通过使用参考例化合物28（0.47g、0.91mmol）进行与实施例1〔步骤10〕同样的反应，得到0.38g（定量的）（R）-1-（（R）-2-氨基丁酰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为参考例化合物29）。
〔步骤4〕
（R）-1-（（R）-2-乙酰胺丁酰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
通过使用参考例化合物29（0.091g、0.22mmol）进行与实施例8〔步骤3〕同样的反应，得到0.085g（85%）（R）-1-（（R）-2-乙酰胺丁酰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物21）。
（实施例22） （R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（（R）-2-（甲基磺酰胺）丁酰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
通过使用参考例化合物29（0.096g、0.23mmol）进行与实施例2〔步骤3〕同样的反应，得到0.090g（79%）（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（（R）-2-（甲基磺酰胺）丁酰基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物22）。
（实施例23） （R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（1-氰基环丙烷羰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
通过使用1-氰基环丙烷甲酸（0.034g、0.31mmol）进行与实施例1〔步骤9〕同样的反应，得到0.081g（63%）（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（1-氰基环丙烷羰基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物23）。
（实施例24） （R）-1-（（R）-2-乙酰胺丙酰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
〔步骤1〕
（R）-1-（（R）-2-氨基丙酰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
在室温下，在参考例化合物8（0.35g、1.1mmol）、（R）-2-（（（（9H-芴-9-基）甲氧基）羰基）氨基）丙酸（0.37g、1.2mmol）、DIPEA（0.56mL、3.2mmol）的DMF（2.0mL）溶液中加入HATU（0.53g、1.4mmol）。在室温下搅拌30分钟后，在反应溶液中加入水、1N盐酸，用乙醚萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱层析（富士シリシア化学社制胺硅胶DM1020、洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝9：1→1：9）纯化，得到粗产物0.53g。在室温下，在所得的粗产物（0.53g）的DMF（4.0mL）溶液中加入吗啉（0.36mL、4.1mmol）。在室温下搅拌6小时后，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱层析（富士シリシア化学社制胺硅胶DM1020、洗脱液；氯仿：甲醇＝99：1→95：5）纯化，得到0.29g（2阶段收率67%）（R）-1-（（R）-2-氨基丙酰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为参考例化合物30）。
〔步骤2〕
（R）-1-（（R）-2-乙酰胺丙酰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
在冰冷却下，在参考例化合物30（0.10g、0.25mmol）、TEA（0.11mL、0.14mmol）的二氯甲烷（1.0mL）溶液中加入乙酸酐（0.032g、0.32mmol）。在冰冷却下搅拌5分钟后，在反应溶液中加入水、1N盐酸，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱层析（洗脱液；氯仿：甲醇＝99：1→90：10）纯化，得到0.11g（定量的）（R）-1-（（R）-2-乙酰胺丙酰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物24）。
（实施例25） （R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（（R）-2-（甲基磺酰胺）丙酰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
通过使用参考例化合物30（0.10g、0.25mmol）进行与实施例2〔步骤3〕同样的反应，得到0.099g（83%）（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（（R）-2-（甲基磺酰胺）丙酰基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物25）。
（实施例26） （R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（1-异丁基酰胺环丙烷羰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
通过使用参考例化合物14（0.020g、0.049mmol）、异丁酰氯（0.0062g、0.058mmol）并进行与实施例1〔步骤11〕同样的反应，得到0.017g（71%）（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（1-异丁基酰胺环丙烷羰基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物26）。
（实施例27） （R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（1-新戊酰胺环丙烷羰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
通过使用参考例化合物14（0.020g、0.049mmol）、新戊酰氯（0.0064g、0.058mmol）并进行与实施例1〔步骤11〕同样的反应，得到0.018g（73%）（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（1-新戊酰胺环丙烷羰基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物27）。
（实施例28） （R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（4-（甲基磺酰胺）四氢-2H-吡喃-4-羰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
〔步骤1〕
8-氧杂-1，3-二氮杂螺［4.5］癸烷-2，4-二酮的合成：
在室温下，在二氢-2H-吡喃4（3H）-酮（2.0g、20mmol）、碳酸铵（9.6g、0.10mol）、TEA（2.8mL、20mmol）的水：甲醇（水：甲醇＝1：1、60mL）混合溶液中，加入氰化钾（3.9g、60mmol）。在加热回流下搅拌48小时后，将反应溶液进行减压浓缩，将溶剂馏去一半左右，过滤取得析出的固体，用水洗涤后，进行干燥，得到1.4g（41%）8-氧杂-1，3-二氮杂螺［4.5］癸烷-2，4-二酮（以下称为参考例化合物31）。另外，在滤液中加入浓盐酸，直至变为酸性，过滤取得析出的固体，用水洗涤后，进行干燥，得到0.80g（24%）参考例化合物31。
〔步骤2〕
4-（（叔丁氧基羰基）氨基）四氢-2H-吡喃-4-甲酸的合成：
在室温下，在参考例化合物31（2.2g、13mmol）的水（30mL）溶液中加入氢氧化钙（3.0g、41mmol）。在加热回流下搅拌48小时后，将反应溶液进行硅藻土过滤，将过滤物用热水洗涤。将滤液进行减压浓缩，使所得的粗产物溶解在水：1，4-二噁烷：甲醇（水：1，4-二噁烷：甲醇＝10：10：3、23mL）混合溶液中。在室温下，在反应溶液中加入二碳酸二叔丁酯（3.4g、16mmol）、氢氧化钠（0.50g、13mmol）。在室温下搅拌15小时后，将反应溶液在减压下浓缩。在所得的粗产物中加入稀盐酸（15mL），用氯仿：甲醇（氯仿：甲醇＝10：1）混合溶液萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，得到2.6g（82%）4-（（叔丁氧基羰基）氨基）四氢-2H-吡喃-4-甲酸（以下称为参考例化合物32）。
〔步骤3〕
（R）-叔丁基 （4-（3-（（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）氨基甲酰基）哌啶-1-羰基）四氢-2H-吡喃-4-基）氨基甲酸酯的合成：
通过使用参考例化合物32（0.082g、0.34mmol）并进行实施例1〔步骤9〕同样的反应，得到0.10g（62%）（R）-叔丁基 （4-（3-（（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）氨基甲酰基）哌啶-1-羰基）四氢-2H-吡喃-4-基）氨基甲酸酯（以下称为参考例化合物33）。
〔步骤4〕
（R）-1-（4-氨基四氢-2H-吡喃羰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
通过使用参考例化合物33（0.10g、0.19mmol）并进行与实施例1〔步骤10〕同样的反应，得到0.050g（58%）（R）-1-（4-氨基四氢-2H-吡喃羰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为参考例化合物34）。
〔步骤5〕
（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（4-（甲基磺酰胺）四氢-2H-吡喃-4-羰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
在冰冷却下，通过使用参考例化合物34（0.040g、0.088mmol）并进行与实施例2〔步骤3〕同样的反应，得到0.024g（5.1%）（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（4-（甲基磺酰胺）四氢-2H-吡喃-4-羰基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物28）。
（实施例29） （R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（1-（环丙烷甲酰胺）环丁烷羰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
通过使用环丙烷羰基氯（0.0059g、0.057mmol）进行与实施例1〔步骤11〕同样的反应，得到0.012g（52%）（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（1-（环丙烷甲酰胺）环丁烷羰基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物29）。
（实施例30） （R）-1-（（R）-2-乙酰胺-3-羟基-3-甲基丁酰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
〔步骤1〕
（R）-2-（（叔丁氧基羰基）氨基）-3-羟基丙酸甲酯的合成：
在冰冷却下，在（R）-2-氨基-3-羟基丙酸甲酯（3.0g、19mmol）、TEA（8.1mL、58mmol）的甲醇（50mL）溶液中加入二碳酸二叔丁酯（4.6g、21mmol）。在室温下搅拌14小时后，在反应溶液中加入稀盐酸。在室温下搅拌1小时后，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱层析（洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝20：1→2：1）纯化，得到4.1g（97%）（R）-2-（（叔丁氧基羰基）氨基）-3-羟基丙酸甲酯（以下称为参考例化合物35）。
〔步骤2〕
（S）-叔丁基 （1，3-二羟基-3-甲基丁烷-2-基）氨基甲酸酯的合成：
在-78℃下、在参考例化合物35（4.0g、18mmol）的乙醚（0.12L）溶液中加入甲基溴化镁乙醚溶液（3N、30mL、91mmol）。在室温下搅拌1小时后，在反应溶液中，在冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液、水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用0.1N稀盐酸、水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱层析（洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝10：1→3：1）纯化，得到2.8g（84%）（S）-叔丁基 （1，3-二羟基-3-甲基丁烷-2-基）氨基甲酸酯（以下称为参考例化合物36）。
〔步骤3〕
（R）-2-（（叔丁氧基羰基）氨基）-3-羟基-3-甲基丁酸的合成：
在35℃下、在参考例化合物36（2.8g、13mmol）、2，2，6，6，-四甲基哌啶 1-氧基（0.40g、2.6mmol）、标准中性磷酸缓冲液（45mL）的乙腈（50mL）溶液中，同时分别缓慢加入次亚氯酸钠（0.8g、0.64mmol）的水（5.0mL）溶液、亚氯酸（2.4g、27mmol）的水（10mL）溶液。在35℃下搅拌3小时后，在反应溶液中加入乙酸（1.0mL）。在35℃下搅拌3小时后，在反应溶液加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。使所得的粗产物溶解在饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯洗涤。在水层中加入3N盐酸，形成酸性，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，得到2.5g（84%）（R）-2-（（叔丁氧基羰基）氨基）-3-羟基-3-甲基丁酸（以下称为参考例化合物37）。
〔步骤4〕
（（R）-1-（（R）-3-（（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）氨基甲酰基）哌啶-1-基）-3-羟基-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲酸叔丁基酯的合成：
在室温下，在参考例化合物8（0.30g、0.92mmol）、参考例化合物37（0.24g、1.0mmol）、DIPEA（0.35mL、2.0mmol）的DMF（2.0mL）溶液中，加入HATU（0.42g、1.1mmol）。在室温下搅拌1小时后，在反应溶液中加入1N盐酸，用乙醚萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱层析（富士シリシア化学社制胺硅胶DM1020、洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝7：3→4：6）纯化，得到0.44g（89%）（（R）-1-（（R）-3-（（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）氨基甲酰基）哌啶-1-基）-3-羟基-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲酸叔丁酯（以下称为参考例化合物38）。
〔步骤5〕
（R）-1-（（R）-2-氨基-3-羟基-3-甲基丁酰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
在冰冷却下，在参考例化合物38（0.44g、0.82mmol）的二氯甲烷（8.0mL）溶液中加入TFA（1.8mL、23mmol）。在室温下搅拌2小时后，将反应溶液在减压下浓缩。使所得的粗产物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸钠水溶液中和，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，得到0.20g（58%）（R）-1-（（R）-2-氨基-3-羟基-3-甲基丁酰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为参考例化合物39）。
〔步骤6〕
（（R）-1-（（R）-2-乙酰胺-3-羟基-3-甲基丁酰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
在冰冷却下，在参考例化合物39（0.040g、0.090mmol）、DIPEA（0.035mL、0.20mmol）的二氯甲烷（0.30mL）溶液中加入乙酸酐（0.010g、0.10mmol）。冰冷却下搅拌10分钟后，在反应溶液中加入水、1N盐酸，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱层析（洗脱液；氯仿：甲醇＝99：1→95：5）纯化，得到0.029g（66%）（（R）-1-（（R）-2-乙酰胺-3-羟基-3-甲基丁酰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物30）。
（实施例31） （R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（（R）-3-羟基-3-甲基-2-丙酰胺丁酰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
通过使用参考例化合物39（0.0083g、0.019mmol）进行与实施例1〔步骤11〕同样的反应，得到0.0065g（70%）（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（（R）-3-羟基-3-甲基-2-丙酰胺丁酰基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物31）。
（实施例32） （R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（（R）-3-羟基-3-甲基-2-（甲基磺酰胺）丁酰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
通过使用参考例化合物39（0.040g、0.090mmol）进行与实施例2〔步骤3〕同样的反应，得到0.038g（81%）（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（（R）-3-羟基-3-甲基-2-（甲基磺酰胺）丁酰基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物32）。
（实施例33） （R）-1-（1-丁基酰胺环丁烷羰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
通过使用丁酰氯（0.0060g、0.057mmol）进行与实施例1〔步骤11〕同样的反应，得到0.018g（79%）（R）-1-（1-丁基酰胺环丁烷羰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物33）。
（实施例34） （R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（1-（2-环丙基乙酰胺）环丁烷羰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
通过使用参考例化合物10（0.021g、0.049mmol）、2-环丙基乙酸（0.0059g、0.058mmol）进行与实施例1〔步骤9〕同样的反应，得到0.0065g（26%）（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（1-（2-环丙基乙酰胺）环丁烷羰基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物34）。
（实施例35） （R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（1-（2-环丙基乙酰胺）环丙烷羰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
通过使用参考例化合物14（0.020g、0.049mmol）、2-环丙基乙酸（0.0059g、0.058mmol）进行与实施例1〔步骤9〕同样的反应，得到0.0083g（35%）（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（1-（2-环丙基乙酰胺）环丙烷羰基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物35）。
（实施例36） （R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（2-甲基-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）丙酰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
〔步骤1〕
2-甲基-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）丙酸乙酯的合成：
在室温下，在2-溴-2-甲基丙酸乙酯（1.0g、5.1mmol）的DMF（25mL）溶液中加入碳酸铯（5.0g、15mmol）、1，2，4-三唑-1-基钠（0.58g、6.2mmol）。在50℃下搅拌24小时后，将反应溶液在减压下浓缩。在所得的粗产物中加入水，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，将所得的粗产物用硅胶柱层析（洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝7：3→4：6）纯化，得到0.84g（89%）2-甲基-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）丙酸乙酯（以下称为参考例化合物40）。
〔步骤2〕
2-甲基-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）丙酸钠的合成：
在冰冷却下，在参考例化合物40（0.65g、3.6mmol）的乙醇（18mL）溶液中加入1N氢氧化钠水溶液（3.9mL、3.9mmol）。在室温下搅拌1小时后，将反应溶液进行减压浓缩，得到0.67g（定量的）2-甲基-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）丙酸钠（以下称为参考例化合物41）。
〔步骤3〕
（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（2-甲基-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）丙酰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
通过使用参考例化合物41（0.090g、0.51mmol）进行与实施例1〔步骤6〕同样的反应，得到0.12g（54%）（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（2-甲基-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）丙酰基）哌啶-3（以下称为实施例化合物36）。
（实施例37） （R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（2-甲基-2-（1H-吡唑-1-基）丙酰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
〔步骤1〕
2-甲基-2-（1H-吡唑-1-基）丙酸乙酯的合成：
通过使用1H-吡唑（0.42g、6.2mmol）进行与实施例36〔步骤1〕同样的反应，得到0.81g（87%）2-甲基-2-（1H-吡唑-1-基）丙酸乙酯（以下称为参考例化合物42）。
〔步骤2〕
2-甲基-2-（1H-吡唑-1-基）丙酸钠的合成：
通过使用参考例化合物42（0.81g、4.5mmol）进行与实施例36〔步骤2〕同样的反应，得到0.80g 2-甲基-2-（1H-吡唑-1-基）丙酸钠（以下称为参考例化合物43）。
〔步骤3〕
（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（2-甲基-2-（1H-吡唑-1-基）丙酰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
通过使用参考例化合物43（0.090g、0.51mmol）进行与实施例1〔步骤9〕同样的反应，得到0.16g（68%）（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（2-甲基-2-（1H-吡唑-1-基）丙酰基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物37）。
（实施例38） （R）-N-（2，4-二氯苄基）-1-（1-羟基环己烷羰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
〔步骤1〕
（R）-叔丁基 3-（（2，4-二氯苄基）氨基甲酰基）哌啶-1-甲酸酯的合成：
通过使用2，4-二氯苄基胺（1.5g、8.5mmol）进行与实施例1〔步骤6〕同样的反应，得到2.6g（定量的）（R）-叔丁基 3-（（2，4-二氯苄基）氨基甲酰基）哌啶-1-甲酸酯（以下称为参考例化合物44）。
〔步骤2〕
（R）-N-（2，4-二氯苄基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
通过使用参考例化合物44（2.6g、6.7mmol）进行与实施例1〔步骤8〕同样的反应，得到1.8g（95%）（R）-N-（2，4-二氯苄基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为参考例化合物45）。
〔步骤3〕
（R）-N-（2，4-二氯苄基）-1-（1-羟基环己烷羰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
通过使用参考例化合物45（0.10g、0.35mmol）进行与实施例20同样的反应，得到0.030g（24%）（R）-N-（2，4-二氯苄基）-1-（1-羟基环己烷羰基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物38）。
（实施例39） （（R）-1-（（R）-2-乙酰胺-3-羟基-3-甲基丁酰基）-N-（2，4-二氯苄基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
〔步骤1〕
（（R）-1-（（R）-3-（2，4-二氯苄基）氨基甲酰基）哌啶-1-基）-3-羟基-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲酸叔丁基酯的合成：
在冰冷却下，在参考例化合物37（0.089g、0.38mmol）、参考例化合物45（0.10g、0.35mmol）、DIPEA（0.20mL、1.1mmol）的DMF（0.70mL）溶液中加入HATU（0.16g、0.42mmol）。在室温下搅拌1小时后，在反应溶液中加入1N盐酸，用乙醚萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱层析（洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝7：3→4：6）纯化，得到0.15g（82%）（（R）-1-（（R）-3-（2，4-二氯苄基）氨基甲酰基）哌啶-1-基）-3-羟基-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲酸叔丁酯（以下称为参考例化合物46）。
〔步骤2〕
在冰冷却下，在参考例化合物46（0.70g、1.7mmol）的二氯甲烷（2.0mL）溶液中加入TFA（1.0mL、13mmol）。在室温下搅拌2.5小时后，在反应溶液中加入TFA（1.0mL、13mmol）。在室温下搅拌1小时后，将反应溶液在减压下浓缩。使所得的粗产物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸钠水溶液中和，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，得到0.47g（84%）（R）-1-（（R）-2-氨基-3-羟基-3-甲基丁酰基）-N-（2，4-二氯苄基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为参考例化合物47）。
〔步骤3〕
（（R）-1-（（R）-2-乙酰胺-3-羟基-3-甲基丁酰基）-N-（2，4-二氯苄基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
在冰冷却下，在参考例化合物47（0.020g、0.050mmol）、TEA（0.014mL、0.099mmol）的二氯甲烷（0.15mL）溶液中加入乙酸酐（0.0056g、0.055mmol）。冰冷却下搅拌10分钟后，在反应溶液中加入水、1N盐酸，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱层析（洗脱液；氯仿：甲醇＝99：1→95：5）纯化，得到0.021g（96%）（（R）-1-（（R）-2-乙酰胺-3-羟基-3-甲基丁酰基）-N-（2，4-二氯苄基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物39）。
（实施例40） （R）-N-（2，4-二氯苄基）-1-（（R）-3-羟基-3-甲基-2-丙酰胺丁酰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
通过使用参考例化合物47（0.020g、0.050mmol）进行与实施例1〔步骤11〕同样的反应，得到0.018g（77%）（R）-N-（2，4-二氯苄基）-1-（（R）-3-羟基-3-甲基-2-丙酰胺丁酰基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物40）。
（实施例41） （R）-N-（2，4-二氯苄基）-1-（（R）-3-羟基-3-甲基-2-（甲基磺酰胺）丁酰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
通过使用参考例化合物47（0.020g、0.050mmol）进行与实施例2〔步骤3〕同样的反应，得到0.020g（85%）（R）-N-（2，4-二氯苄基）-1-（（R）-3-羟基-3-甲基-2-（甲基磺酰胺）丁酰基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物41）。
（实施例42） （R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（（R）-2-羟基丙酰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
通过使用（R）-2-羟基丙酸钠（0.019g、0.17mmol）进行与实施例1〔步骤9〕同样的反应，得到0.045g（74%）（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（（R）-2-羟基丙酰基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物42）。
（实施例43） （R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（（R）-2-羟基丁酰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
通过使用（R）-2-羟基丁酸（0.017g、0.17mmol）进行与实施例1〔步骤9〕同样的反应，得到0.056g（89%）（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（（R）-2-羟基丁酰基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物43）。
（实施例44） （R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（（R）-2-羟基-3-甲基丁酰基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
通过使用（R）-2-羟基-3-甲基丁酸（0.018g、0.15mmol）进行与实施例1〔步骤9〕同样的反应，得到0.042g（64%）（R）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）-1-（（R）-2-羟基-3-甲基丁酰基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为实施例化合物44）。
（比较例1） （R）-1-（1-羟基环己烷羰基）-N-（5-（三氟甲基）吡啶-2-基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
〔步骤1〕
（R）-叔丁基 3-（（5-（三氟甲基）吡啶-2-基）氨基甲酰基）哌啶-1-甲酸酯的合成：
在冰冷却下，在（R）-1-（叔丁氧基羰基）哌啶-3-甲酸（20g、87mmol）的THF（1.0L）溶液中，以内温不超过5℃的方式加入DMF（0.68mL、8.7mmol）、草酰氯（8.0mL、92mmol）。在冰冷却下搅拌30分钟后，在-25℃下、在反应溶液中以内温不超过-20℃的方式加入2-氨基-5-（三氟甲基）吡啶（15g、92mmol）、吡啶（15mL、0.18mmol）的THF（0.10L）溶液。在冰冷却下搅拌3小时后，在反应溶液中以内温不超过5℃的方式加入饱和氯化钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。在所得的粗产物中加入己烷。过滤取得析出的固体，将滤液进行减压浓缩。反复2次同样的纯化操作。将所得的固体合并，得到26g（80%）（R）-叔丁基 3-（（5-（三氟甲基）吡啶-2-基）氨基甲酰基）哌啶-1-甲酸酯（以下称为参考例化合物48）。
〔步骤2〕
（R）-N-（5-（三氟甲基）吡啶-2-基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
在冰冷却下，在参考例化合物48（1.5g、4.0mmol）的二氯甲烷（10mL）溶液中，加入TFA（2.2mL、28mmol），在室温下搅拌。2小时后，在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液、水，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，得到0.95g（87%）（R）-N-（5-（三氟甲基）吡啶-2-基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为参考例化合物49）。
〔步骤3〕
（R）-1-（1-羟基环己烷羰基）-N-（5-（三氟甲基）吡啶-2-基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
在冰冷却下，在参考例化合物49（0.13g、0.46mmol）、1-羟基环己烷甲酸（0.079g、0.55mmol）、DIPEA（0.24mL、1.4mmol）的DMF（1.0mL）溶液中，加入HATU（0.23g、0.60mmol）。在室温下搅拌1小时后，在反应溶液中加入水、1N盐酸，用乙醚萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱层析（富士シリシア化学社制胺硅胶DM1020、洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝9：1→3：7）纯化，得到0.058g（32%）（R）-1-（1-羟基环己烷羰基）-N-（5-（三氟甲基）吡啶-2-基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为比较例化合物1）。
（比较例2） （R）-1-（2-乙酰胺乙酰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺的合成：
在室温下，在参考例化合物8（0.10g、0.31mmol）、N-乙酰基甘氨酸（0.036g、0.31mmol）、DIPEA（0.16mL、0.92mmol）的DMF（5mL）溶液中加入HATU（0.14g、0.37mmol）。在室温下搅拌14小时后，在冰冷却下，在反应溶液中加入1N稀盐酸，用己烷：乙酸乙酯（己烷：乙酸乙酯＝1：2）混合溶剂萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。使所得的粗产物溶解在乙醚（1.0mL）中，加入己烷（4.0mL）。过滤获取析出的凝胶状物质，得到0.040g（31%）（R）-1-（2-乙酰胺乙酰基）-N-（4-氰基-2-（三氟甲氧基）苄基）哌啶-3-甲酰胺（以下称为比较例化合物2）。
表1-1～表1-6中表示了实施例化合物1～44的物性数据，表2中表示了比较例化合物1～2的物性数据，表3-1～表3-5中表示了参考例化合物1～49的物性数据。应予说明，表中的N.D.表示“没有数据”。
在1H-NMR数据中，质子积分值不为整数的情况是由旋转异构体的存在等导致的。
1H-NMR数据中的溶剂名表示在测定中使用的溶剂。另外，400 MHzNMR波谱使用JNM-AL400型核磁共振装置（日本电子社）来测定。化学位移以四甲基硅烷为基准、用δ（单位：ppm）表示，信号分别用s（单峰）、d（二重峰）、t（三重峰）、q（四重峰）、m（多重峰）、brs（宽幅）、dd（二重二重峰）、dt（二重三重峰）、ddd（二重二重二重峰）、dq（二重四重峰）、td（三重二重峰）或tt（三重三重峰）表示。溶剂全部使用市售的溶剂。ESI-MS光谱使用Agilent Technologies 1200系列、G6130A（AgilentTechnology公司）测定。
（实施例45） 体外（In vitro）的sEH抑制活性的评价试验：
基于公知文献（Analytical Biochemistry、2005年、第343卷、p.66-75）记载的方法，使用人sEH，评价3-哌啶甲酸衍生物（I）或其药理学上可接受的盐的sEH抑制活性。
将重组人sEH（最终浓度0.026μg/mL；Cayman公司）与受试化合物一同在含有0.1mg/mL BSA的25mM Bis-Tris-HCl缓冲液（pH7.0）中、在室温下孵育30分钟。然后，加入作为荧光底物的氰基（6-甲氧基萘-2-基）甲基 2-（3-苯基环氧乙烷-2-基）乙酸酯（最终浓度6.25μmol/L；Cayman公司），进而在室温下孵育20分钟，加入ZnSO4（最终浓度0.2mol/L），终止反应，测定荧光强度（Fusionα（パッカード公司）；Excitation：330nm、Emission：485nm）。
将未添加sEH且未添加受试化合物的荧光强度设为0%sEH酶反应率，将添加sEH且未添加受试化合物的荧光强度设为100%sEH酶反应率，由所得的荧光强度算出各受试化合物的各sEH酶反应率，求得IC50。其结果示于表4。
【表4】
其结果表明，实施例化合物1～44与比较例化合物1和2相比，对于人sEH的酶反应显示非常强的抑制活性。
因此，3-哌啶甲酸衍生物（I）或其药理学上可接受的盐显然对于人sEH的酶反应显示非常强的抑制活性。
（实施例46） 对大鼠施与抗GBM抗血清的肾炎模型中的sEH表达研究试验：
使用对大鼠施与抗GBM抗血清的肾炎模型（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America、2005年、第102卷、p.7736-7741；European journal of pharmacology、2002年、第449卷、p.167-176）的肾脏，研究sEH在肾小球肾炎和肾衰竭、即慢性肾病中的表达。
将在大鼠（Wistar-Kyoto系、雄性、9周龄；日本チャールス・リバー株式会社）的尾静脉内，施与利用文献记载的方法（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America、2005年、第102卷、p.7736-7741；European journal of pharmacology、2002年、第449卷、p.167-176）制成的兔的大鼠抗GBM抗血清、使肾小球肾炎诱发的大鼠设为“诱发肾炎的大鼠”。另一方面，将没有施与抗GBM抗血清的大鼠设为“正常大鼠”。
在抗GBM抗血清施与的7周后，将正常大鼠和诱发肾炎的大鼠在麻醉下安乐死后，摘出肾脏并浸渍于福尔马林液中保存。将用福尔马林液固定了的肾脏包埋在石蜡中后，制作切片，使用抗sEH抗体（源于兔，Cayman公司）制作免疫染色组织标本，研究sEH表达。
对于诱发肾炎的大鼠的肾脏，在病变部位确认有sEH的表达。另一方面，对于正常大鼠的肾脏，几乎没有确认有sEH的表达。因此，显示sEH的表达在作为肾小球肾炎和肾衰竭的慢性肾病的肾脏的病变部位亢进。
（实施例47） 对大鼠施与抗GBM抗血清的肾炎模型的药效评价试验：
在对大鼠施与抗GBM抗血清的肾炎模型（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America、2005年、第102卷、p.7736-7741；European journal of pharmacology、2002年、第449卷、p.167-176）中施与实施例化合物1或2，评价3-哌啶甲酸衍生物（I）或其药理学上可接受的盐对于作为肾小球肾炎和肾衰竭的慢性肾病的治疗效果。
1）实施例化合物1对于对大鼠施与抗GBM抗血清的肾炎模型的效果：
将在大鼠（Wistar-Kyoto系、雄性、8周龄；日本チャールス・リバー株式会社）的尾静脉内施与利用文献记载的方法（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America、2005年、第102卷、p.7736-7741；European journal of pharmacology、2002年、第449卷、p.167-176）制成的兔的抗GBM抗血清、使肾炎诱发的组设为“肾炎诱发组”。另一方面，将没有施与抗GBM抗血清的组设为 “正常组”。
在抗GBM抗血清施与的2周后，从大鼠的尾静脉或颈静脉采血，测定sCre值。sCre值使用酶法进行测定。另外，在抗GBM抗血清施与的2周后，使一部分的大鼠在麻醉下安乐死后，摘出肾脏并浸渍于福尔马林液中进行保存。将用福尔马林液固定了的肾脏包埋在石蜡后，制作切片，制作病理组织标本（HE和PAS染色），实施病理组织学的检查。
肾炎诱发组中的抗GBM抗血清施与2周后的sCre值（平均值±标准误差、n＝12）为0.47±0.01mg/dL。与正常组中的sCre值（0.27±0.01mg/dL（平均值±标准误差、n＝3））相比，有统计学意义地升高（t检验，p＜0.05）。另外，在肾炎诱发组中的抗GBM抗血清施与2周后的肾脏的病理组织学检查中，观察到轻度～中度的肾小球硬化、轻度的髓质外层的蛋白圆柱、轻度的肾小管扩张、轻度的嗜碱性肾小管和轻度的间质的单核细胞浸润（表5）。即，表明对于肾炎诱发组，在抗GBM抗血清施与的2周后呈现肾小球肾炎和肾衰竭的病状。
【表5】
对于呈现肾小球肾炎和肾衰竭的病状的肾炎诱发组的大鼠，从施与抗GBM抗血清的2周后至实验结束时为止，使实施例化合物1悬浮在含有0.5%Tween80的0.5%甲基纤维素水溶液中，以3mg/kg的施与量口服，1天1次。将该组设为“实施例化合物1（3mg/kg）施与组”。另外，作为比较对照，将对于肾炎诱发组的大鼠，同样地施与含有0.5%Tween80的0.5%甲基纤维素水溶液的组设为“肾炎对照组”。应予说明，对于正常组也同样施与含有0.5%Tween80的0.5%甲基纤维素水溶液。另外，在抗GBM抗血清施与的2和3周后，用与上述同样的方法测定sCre值。另外，在抗GBM抗血清施与的5周后，测定血清Cys-C值。血清Cys-C值使用抗原抗体反应进行测定。另外，在抗GBM抗血清施与的5周后，在将大鼠麻醉下使其安乐死后，摘出肾脏并浸渍在福尔马林液中，进行保存。将用福尔马林液固定了的肾脏包埋在石蜡中后，制作切片，制作病理组织标本（HE和PAS染色），实施病理组织学的检查。
将抗GBM抗血清施与的2和3周后的sCre值的测定结果示于图1。图的横轴表示抗GBM抗血清施与后的周数，纵轴表示sCre值（平均值±标准误差、n＝6）。图中的＊符号表示在与肾炎对照组的比较中，具有统计学上的意义（t检验，p＜0.05）。另外，进行抗GBM抗血清施与的5周后的肾脏的病理组织学的检查，将各个体的30～40个的肾小球的伤害区域利用病变面积的比例（%）以4个阶段进行打分（病变面积分数；1＋：小于25%，2＋：25%以上且小于50%，3＋：50%以上且小于75%，4＋：75%以上），结果示于图2。对于各个体，用一个柱状图表示病变面积分数的分布，图的纵轴表示各个体的病变面积分数的比例。
肾炎对照组中的、抗GBM抗血清施与的2和3周后的sCre值从抗GBM抗血清施与的2周后起持续地显示高值。因此，显示肾炎对照组呈现慢性的肾小球肾炎和肾衰竭的病状。
另外，施与抗GBM抗血清3周后的、实施例化合物1（3mg/kg）施与组的sCre值与肾炎对照组的sCre值相比，显示有统计学意义的低值（图1）。因此，显示实施例化合物1对于慢性的肾小球肾炎和肾衰竭的病状具有治疗效果。另外，显示实施例化合物1对于作为确认有sCre值增加的肾衰竭的慢性肾病的病状具有治疗效果。
肾炎对照组中的、抗GBM抗血清施与5周后的血清Cys-C值（平均值±标准误差、n＝5）为0.94±0.14mg/L，与正常组中的血清Cys-C值（0.25±0.02mg/L（平均值±标准误差、n＝3））相比，有统计学意义地升高（t检验，p＜0.05）。另一方面，抗GBM抗血清施与5周后的、实施例化合物1（3mg/kg）施与组中的血清Cys-C值（平均值±标准误差、n＝6）为0.63±0.08mg/L，与肾炎对照组中的血清Cys-C值相比显示为低值。因此，显示实施例化合物1对于慢性的肾小球肾炎和肾衰竭的病状具有治疗效果。另外，显示实施例化合物1对于确认有血清Cys-C值增加的慢性肾病的病状具有治疗效果。
在肾炎对照组中的、抗GBM抗血清施与5周后的肾脏的病理组织学检查中，观察到中度～重度的肾小球硬化、中等度～重度的髓质外层的蛋白圆柱、中等度的肾小管扩张、轻度～中等度的嗜碱性肾小管和轻度的间质的单核细胞浸润。另一方面，在抗GBM抗血清施与5周后的、实施例化合物1（3mg/kg）施与组中的肾脏的病理组织学检查中，观察到这些伤害性变化的程度和频率的减少（表5）。另外，将各个体的肾小球的伤害区域分数化，结果在实施例化合物1（3mg/kg）施与组中，显示肾小球伤害的抑制（图2）。因此，实施例化合物1对于慢性的肾小球肾炎和肾衰竭的病状显示具有治疗效果。
2）实施例化合物2对于对大鼠施与抗GBM抗血清的肾炎模型的效果：
将在大鼠（Wistar-Kyoto系、雄性、10周龄；日本チャールス・リバー株式会社）的尾静脉内施与抗GBM抗血清、使肾小球肾炎诱发的组设为“肾炎诱发组”。
在抗GBM抗血清施与的2和5周后，用与实施例47的1）同样的方法测定sCre值。
肾炎诱发组中的抗GBM抗血清施与2周后的sCre值（平均值±标准误差、n＝6）为0.46±0.01mg/dL。在用与本实施例同样的方法进行实验时，正常大鼠的sCre值为0.25～0.28mg/dL（参照实施例47的1））。因此，肾炎诱发组中的抗GBM抗血清施与2周后的sCre值与正常大鼠的sCre值相比，显著升高。即，显示对于肾炎诱发组，在抗GBM抗血清施与的2周后呈现肾小球肾炎和肾衰竭的病状。
对于呈现肾小球肾炎和肾衰竭的病状的肾炎诱发组的大鼠，从抗GBM抗血清施与2周后起至实验结束时为止，使实施例化合物2悬浮在含有0.5%Tween80的0.5%甲基纤维素水溶液中，以10mg/kg的施与量1天口服1次，将该组设为“实施例化合物2（10mg/kg）施与组”。另外，作为比较对照，将对于肾炎诱发组的大鼠、同样地施与含有0.5%Tween80的0.5%甲基纤维素水溶液的组设为“肾炎对照组”。
抗GBM抗血清施与2和5周后的sCre值的测定结果示于图3。图的横轴表示抗GBM抗血清施与后的周数，纵轴表示sCre值（平均值±标准误差、n＝3）。
肾炎对照组中的、抗GBM抗血清施与5周后的sCre值从抗GBM抗血清施与2周后起持续地显示高值。因此，显示肾炎对照组呈现慢性的肾小球肾炎和肾衰竭的病状。
另外，抗GBM抗血清施与5周后的、实施例化合物2（10mg/kg）施与组中的sCre值与肾炎对照组中的sCre值相比，显示显著低的值（图3）。因此，显示实施例化合物2对于慢性的肾小球肾炎和肾衰竭的病状具有治疗效果。另外，显示实施例化合物2对于确认有sCre值增加的慢性肾病的病状具有治疗效果。
（实施例48） 使用了大鼠糖尿病性肾病模型的药效评价试验：
在大鼠糖尿病性肾病模型（International Journal of Molecular Medicine、2007年、第19卷、p.571-579：Hypertension、1998年、32卷、p.778-785）中施与实施例化合物1，评价3-哌啶甲酸衍生物（I）或其药理学上可接受的盐对于作为糖尿病性肾病的慢性肾病的治疗效果。
将在大鼠（Spontaneously Hypertensive Rat、雄性、12和13周龄：日本チャールス・リバー株式会社）的尾静脉内施与链脲佐菌素（Enzolifesciences公司）水溶液（40mg/kg）、使糖尿病性肾病诱发的组设为“糖尿病性肾病诱发组”。另一方面，将同样地施与注射用水的组设为“非处理组”。
在链脲佐菌素施与6天后使用代谢笼在室温下回收24小时尿。使用ELISA法测定回收的尿的尿中白蛋白浓度。由尿中白蛋白浓度和尿重量算出尿中白蛋白排泄量。
糖尿病性肾病诱发组中的链脲佐菌素施与6天后的尿中白蛋白排泄量（平均值±标准误差、n＝30）为1.39±0.05mg/day，与非处理组中的注射用水施与6天后的尿中白蛋白排泄量（0.83±0.10mg/day（平均值±标准误差、n＝6））相比，有统计学意义地升高（t检验，p＜0.05）。即，显示对于糖尿病性肾病诱发组，在链脲佐菌素施与的6天后，呈现糖尿病性肾病的病状。
对于呈现糖尿病性肾病的病状的糖尿病性肾病诱发组的大鼠，从链脲佐菌素施与8天后起的20天中，1天1次口服实施例化合物1（10mg/kg）或阳性对照化合物咪达普利（2mg/kg）。实施例化合物1和咪达普利悬浮在含有0.5%Tween80的0.5%甲基纤维素水溶液中来使用。将以10mg/kg的施与量施与实施例化合物1的组设为“实施例化合物1施与组”。另外，将以2mg/kg的施与量施与咪达普利的组设为“咪达普利施与组”。另一方面，作为比较对照，将对于糖尿病性肾病诱发组的大鼠，同样地施与含有0.5%Tween80的0.5%甲基纤维素水溶液的组设为“糖尿病性肾病对照组”。应予说明，对于非处理组，也同样地施与含有0.5%Tween80的0.5%甲基纤维素水溶液。
在链脲佐菌素施与27天后的受试物质最终施与后，使用代谢笼在室温下回收24小时尿。使用ELISA法测定回收的尿的尿中白蛋白浓度。由尿中白蛋白浓度和尿重量算出尿中白蛋白排泄量。另外，在链脲佐菌素施与18天后，使用tail-cuff法测定全身收缩压。进而，在链脲佐菌素施与29天后，从大鼠的腹大动脉采血，测定血浆中葡萄糖浓度。血浆中葡萄糖浓度使用Glu-DHUV法测定。
糖尿病性肾病对照组中的链脲佐菌素施与27天后的尿中白蛋白排泄量（平均值±标准误差、n＝6）为8.17±2.66mg/day，与非处理组中的注射用水施与27天后的尿中白蛋白排泄量（1.91±0.29mg/day（平均值±标准误差、n＝6））相比，显著升高。糖尿病性肾病对照组中的链脲佐菌素施与27天后的尿中白蛋白排泄量从链脲佐菌素施与6天后起持续地显示高值。因此，显示糖尿病性肾病对照组呈现慢性的糖尿病性肾病的病状。
另外，链脲佐菌素施与27天后的、实施例化合物1施与组和咪达普利施与组的尿中白蛋白排泄量（平均值±标准误差、n＝6）分别为5.41±1.13和5.66±0.91mg/day，与糖尿病性肾病对照组中的尿中白蛋白排泄量相比，显示为低值。因此，显示实施例化合物1对于慢性的糖尿病性肾病的病状具有治疗效果。另外，显示实施例化合物1对于作为确认有尿中白蛋白排泄量增加的糖尿病性肾病的慢性肾病的病状具有治疗效果。
糖尿病性肾病对照组中的链脲佐菌素施与18天后的全身收缩压（平均值±标准误差、n＝6）为223±3mmHg，与非处理组中的注射用水施与18天后的全身收缩压（179±7mmHg（平均值±标准误差、n＝4））相比，显示有统计学意义的高值（t检验，p＜0.05）。因此，显示糖尿病性肾病对照组呈现高血压的病状。另外，实施例化合物1施与组中的链脲佐菌素施与18天后的全身收缩压（平均值±标准误差、n＝6）为199±6mmHg，与糖尿病性肾病对照组中的全身收缩压相比，显示有统计学意义的低值（t检验，p＜0.05）。因此，显示实施例化合物1对于糖尿病性肾病的病状具有治疗效果。另外，显示实施例1对于确认有高血压的糖尿病性肾病的病状也具有治疗效果。
糖尿病性肾病对照组中的链脲佐菌素施与29天后的血浆中葡萄糖浓度（平均值±标准误差，n＝6）为690±35mg/dL，与非处理组中的链脲佐菌素施与29天后的血浆中葡萄糖浓度（210±5mg/dL（平均值±标准误差、n＝6））相比，显示有统计学意义的高值（t检验，p＜0.05）。因此，显示糖尿病性肾病对照组呈现高血糖的病状。另外，实施例化合物1施与组中的链脲佐菌素施与29天后的血浆中葡萄糖浓度（平均值±标准误差、n＝6）为7004±35mg/dL，与糖尿病性肾病对照组中的血浆中葡萄糖浓度相比，没有确认有差异。因此，显示实施例化合物1对于糖尿病性肾病的高血糖无作用。
由实施例46、实施例47的1）和2）以及实施例48的结果表明，3-哌啶甲酸衍生物（I）或其药理学上可接受的盐对于作为肾小球肾炎和肾衰竭的慢性肾病的病状具有治疗效果。另外，3-哌啶甲酸衍生物（I）或其药理学上可接受的盐对于作为糖尿病性肾病的慢性肾病的病状显示具有治疗效果。
（实施例49） 对大鼠施与野百合碱的肺动脉高血压症模型的药效评价试验：
在对大鼠施与野百合碱的肺动脉高血压症模型（Journal of Pharmacological Sciences、2009年、第111卷、p.235-243）中施与实施例化合物1或2，评价3-哌啶甲酸衍生物（I）或其药理学上可接受的盐对于肺动脉高血压症的治疗效果。
1）实施例化合物1对于对大鼠施与野百合碱的肺动脉高血压症模型的心肺功能和右心室肥大、肺肥大、肺动脉肥厚、肺中的细胞增殖和心肌肥大的效果：
将在大鼠（Wistar系、雄性、5周龄；日本エスエルシー株式会社）的背部皮下施与野百合碱（Sigma公司）水溶液（60mg/kg）、使肺动脉高血压症诱发的组设为“肺动脉高血压症诱发组”。另一方面，将同样地施与注射用水的组设为“正常组”。
对于肺动脉高血压症诱发组的大鼠，从野百合碱施与日起24天中，1天1次口服实施例化合物1（3、10和30mg/kg）或阳性对照化合物他达拉非（10mg/kg）。实施例化合物1和他达拉非悬浮在含有0.5%Tween80的0.5%甲基纤维素水溶液中来使用。将分别以3、10和30mg/kg的施与量施与实施例化合物1的组设为“实施例化合物1（3mg/kg）施与组”、“实施例化合物1（10mg/kg）施与组”和“实施例化合物1（30mg/kg）施与组”。另外，将以10mg/kg的施与量施与他达拉非的组设为“他达拉非施与组”。另一方面，作为比较对照，将对于肺动脉高血压症诱发组的大鼠、同样地施与含有0.5%Tween80的0.5%甲基纤维素水溶液的组设为“肺动脉高血压症对照组”。应予说明，对于正常组，也同样地施与含有0.5%Tween80的0.5%甲基纤维素水溶液。
在受试化合物最终施与的次日，测定右心室收缩压、全身收缩压和心搏数。右心室收缩压和全身收缩压使用血压测定用放大器（日本光电工业株式会社）测定，心搏数使用瞬时心搏计装置（日本光电工业株式会社）测定。另外，在同一天测定体重、肺湿重量、以及右心室、左心室和中隔的湿重，求得右心室重量比（右心室重量/（中隔重量＋左心室重量））和肺重量比（肺重量/体重）。
另外，肺在测定湿重后浸渍于福尔马林液中进行保存。将用福尔马林液固定了的肺包埋在石蜡中后，制作切片，使用抗sEH抗体制作免疫染色组织标本，研究sEH表达。另外，制作利用了elastica van Gieson染色的病理组织标本，研究肺动脉肥厚。另外，使用抗PCNA抗体制作免疫染色组织标本，研究细胞增殖。另外，右心室在测定湿重后浸渍于福尔马林液中进行保存。将用福尔马林液固定了的右心室包埋在石蜡中后，制作切片，制作利用了HE染色的病理组织标本，研究心肌肥大。
进而，将摘出的肺在缓冲液中破碎后，提取14，15―EET和14，15―DHET。将提取的14，15―EET水解，转换为14，15―DHET，使用ELISA法测定14，15―DHET浓度。将在水解反应的前后增加的14，15―DHET浓度设为14，15―EET浓度，求得14，15―EET/14，15―DHET比。
研究肺动脉高血压症中的sEH表达，结果是对于肺动脉高血压症诱发组的肺，与正常组的肺相比，在病变部位确认有sEH的表达。因此，显示sEH的表达在肺动脉高血压症的肺的病变部位亢进。
对于受试化合物最终施与的次日的右心室收缩压、右心室重量比和肺重量比，结果示于图4～6。图的横轴表示各组，纵轴表示各测定值（平均值±标准误差、n＝10）。图中的＊符号表示在与肺动脉高血压症对照组的比较中，具有统计学上的意义（Dunnett’s检验，p＜0.05）。
肺动脉高血压症对照组的右心室收缩压与正常组的右心室收缩压相比，显示有统计学意义的高值（Aspin-Welch的t检验，p＜0.05），显示呈现肺动脉高血压症的病状。另外，实施例化合物1（10mg/kg）施与组和实施例化合物1（30mg/kg）施与组的右心室收缩压与肺动脉高血压症对照组的右心室收缩压相比，显示有统计学意义的的低值（Dunnett’s检验，p＜0.05）（图4）。因此，显示实施例化合物1对于确认有肺动脉压升高的肺动脉高血压症的病状具有治疗效果。
肺动脉高血压症对照组的右心室重量比与正常组的右心室重量比相比，显示有统计学意义的高值（Aspin-Welch的t检验，p＜0.05），表明呈现右心室肥大的病状。另外，实施例化合物1（10mg/kg）施与组和实施例化合物1（30mg/kg）施与组的右心室重量比与肺动脉高血压症对照组的右心室重量比相比，显示有统计学意义的低值（Dunnett’s检验，p＜0.05）（图5）。因此，实施例化合物1即使对于确认有右心室肥大的肺动脉高血压症的病状也显示具有治疗效果。
肺动脉高血压症对照组的肺重量比与正常组的肺重量比相比，显示有统计学意义的高值（Aspin-Welch的t检验，p＜0.05），表明呈现肺肥大的病状。另外，实施例化合物1（10mg/kg）施与组的肺重量比与肺动脉高血压症对照组的肺重量比相比，显示有统计学意义的低值（Dunnett’s检验，p＜0.05）（图6）。因此，显示实施例化合物1对于确认有肺肥大的肺动脉高血压症的病状也具有治疗效果。
另一方面，对于实施例化合物1（3mg/kg）施与组、实施例化合物1（10mg/kg）施与组和实施例化合物1（30mg/kg）施与组的、心搏数和全身收缩压，与肺动脉高血压症对照组的心搏数和全身收缩压相比，均没有确认有意义的差异（Dunnett’s检验，p＜0.05）。因此，显示实施例化合物1在肺动脉高血压症中对于心搏数和全身血压无作用。
研究肺动脉高血压症中的肺动脉肥厚，结果对于肺动脉高血压症对照组的肺，与正常组的肺相比，确认有肺动脉肥厚。另一方面，实施例化合物1（3mg/kg）施与组的肺与肺动脉高血压症对照组的肺相比，没有确认肺动脉肥厚。因此，显示实施例化合物1对于确认有肺动脉肥厚的肺动脉高血压症的病状也具有治疗效果。
对肺动脉高血压症的细胞增殖进行研究，结果对于肺动脉高血压症对照组的肺，与正常组的肺相比，确认了细胞增殖。另一方面，对于实施例化合物1（3mg/kg）施与组的肺，与肺动脉高血压症对照组的肺相比，没有确认细胞增殖。因此，显示实施例化合物1即使对于确认肺的细胞增殖的肺动脉高血压症的病状也具有治疗效果。
对肺动脉高血压症中的心肌肥大进行了研究，结果对于肺动脉高血压症对照组的右心室，与正常组的右心室相比，确认有心肌肥大。另一方面，对于实施例化合物1（3mg/kg）施与组的右心室，与肺动脉高血压症对照组的右心室相比，没有确认心肌肥大。因此，实施例化合物1对于确认有心肌肥大的肺动脉高血压症的病状也具有治疗效果。
研究肺动脉高血压症中的14，15-EET/14，15-DHET比，结果是肺动脉高血压症对照组的肺中的14，15-EET/14，15-DHET比与正常组的肺中的14，15-EET/14，15-DHET比相比，显示低值。因此，表明在肺动脉高血压症的肺中，14，15-EET/14，15-DHET比降低。另一方面，实施例化合物1（10mg/kg）施与组的肺中的14，15-EET/14，15-DHET比与肺动脉高血压症对照组的肺中的14，15-EET/14，15-DHET比相比，显示高值。因此，表明实施例化合物1使肺动脉高血压症的肺中的14，15-EET/14，15-DHET比增加。
2）从对大鼠施与野百合碱的肺动脉高血压症模型的病状进行期施与实施例化合物1所带来的对于右心室肥大的效果：
将在大鼠（Wistar系、雄性、5周龄；日本エスエルシー株式会社）的背部皮下施与野百合碱（Sigma公司）水溶液（60mg/kg）、使肺动脉高血压症诱发的组设为“肺动脉高血压症诱发组”。另一方面，将同样地施与注射用水的组设为“正常组”。
对于肺动脉高血压症诱发组的大鼠，1天1次口服实施例化合物1（3和10mg/kg）或阳性对照化合物他达拉非（10mg/kg）。实施例化合物1（3和10mg/kg）从野百合碱施与日的10天后起施与18或19天。他达拉非（10mg/kg）从野百合碱施与日起施与28或29天。实施例化合物1和他达拉非悬浮在含有0.5%Tween80的0.5%甲基纤维素水溶液中来使用。将以3和10mg/kg的施与量施与实施例化合物1的组分别设为“实施例化合物1（3mg/kg）施与组”和“实施例化合物1（10mg/kg）施与组”。另外，将以10mg/kg的施与量施与他达拉非的组设为“他达拉非施与组”。另一方面，作为比较对照，将对于肺动脉高血压症诱发组的大鼠、同样施与含有0.5%Tween80的0.5%甲基纤维素水溶液的组设为“肺动脉高血压症对照组”。应予说明，对于正常组，也同样施与含有0.5%Tween80的0.5%甲基纤维素水溶液。
在受试化合物最终施与日，在将大鼠麻醉下由腹大静脉采血，紧接着使其安乐死后，摘出心脏，测定右心室、左心室和中隔的湿重，求得右心室重量比（右心室重量/（中隔重量＋左心室重量））。另外，使用ELISA法测定采集的血液中的14，15-DHET浓度。另外，在采集的血液中添加一定量的14，15-EET，在37℃使其反应30分钟，使用ELISA法测定产生的14，15-DHET量，由此求得血液中的sEH活性。
肺动脉高血压症对照组的血液中的14，15-DHET浓度和sEH活性与正常组的血液中的14，15-DHET浓度和sEH活性相比，显示高值。因此，对于肺动脉高血压症，显示14，15-DHET浓度升高和sEH活性亢进。
对于受试化合物最终施与日的右心室重量比，结果示于图7。图的横轴表示各组，纵轴表示右心室重量比（平均值±标准误差，n＝10）。图中的＊符号表示在与肺动脉高血压症对照组的比较中具有统计学上的意义（t检验，p＜0.05）。
肺动脉高血压症对照组的右心室重量比与正常组的右心室重量比相比，显示有统计学意义的高值（t检验，p＜0.05）。因此，表明肺动脉高血压症对照组呈现右心室肥大的病状。另一方面，实施例化合物1（10mg/kg）施与组的右心室重量比与肺动脉高血压症对照组的右心室重量比相比，显示有统计学意义的低值（t检验，p＜0.05）（图7）。因此，实施例化合物1即使从肺动脉高血压症的病状进行期施与，对于确认有右心室肥大的肺动脉高血压症的病状也显示具有治疗效果。
3）实施例化合物1对于对大鼠施与野百合碱的肺动脉高血压症模型的全身血压的作用：
在施与野百合碱的肺动脉高血压症模型大鼠中单次施与实施例化合物1，评价3-哌啶甲酸衍生物（I）或其药理学上可接受的盐在刚施与后的对于全身血压的作用。
在大鼠（SD系、雄性、11周龄；日本チャールス・リバー株式会社）的背部皮下，施与野百合碱（Sigma公司）水溶液（60mg/kg），诱发肺动脉高血压症。
在施与野百合碱7天后，将诱发了肺动脉高血压症的大鼠麻醉，将股部和背颈部除毛，使用isodine液将手术区域进行消毒。将股部和背颈部皮肤切开后，使用镊子钝性地将股部的肌肉层切开，将大腿动脉剥离露出后，进行小切开（small incision），插入留置聚乙烯管。施与野百合碱9天后，在插入到大腿动脉中的管上连接血压换能器，血压利用血压放大器（Blood Pressure Amplifier）增幅，心搏数以脉波形作为触发器、通过Heart Rate Counter都用Power Lab体系得到波形。确认全身血压和心搏数稳定。确认全身血压稳定后，将实施例化合物1以10mg/kg的施与量单次口服施与。应予说明，实施例化合物1悬浮在含有0.5%Tween80的0.5%甲基纤维素水溶液中来使用。将施与了实施例化合物1的组设为“实施例化合物1施与组”。另一方面，作为比较对照，将向诱发了肺动脉高血压症的大鼠同样地施与了含有0.5%Tween80的0.5%甲基纤维素水溶液的组设为“肺动脉高血压症对照组”。测定实施例化合物1或含有0.5%Tween80的0.5%甲基纤维素水溶液从刚施与后至施与1、2、3、4、5和6小时后为止的全身平均血压。
其结果是实施例化合物1施与组的全身平均血压与肺动脉高血压症对照组的全身平均血压相比，没有确认有统计学意义的差异。因此，表明实施例化合物1在肺动脉高血压症中从刚施与后对全身血压无作用。
4）实施例化合物2对于对大鼠施与野百合碱的肺动脉高血压症模型的心肺功能和右心室肥大的效果：
除了受试化合物不同这一点，其它用与实施例49的1）同样的方法，评价实施例化合物2对于对大鼠施与野百合碱的肺动脉高血压症模型的效果。
对于用与实施例49的1）同样的方法制作的、“肺动脉高血压症诱发组”的大鼠，从野百合碱施与日起24天中，1天1次口服实施例化合物2（10mg/kg）或阳性对照化合物他达拉非（10mg/kg）。实施例化合物2和他达拉非悬浮在含有0.5%Tween80的0.5%甲基纤维素水溶液中来使用。将以10mg/kg的施与量施与实施例化合物2的组设为“实施例化合物2施与组”，将以10mg/kg的施与量施与他达拉非的组设为“他达拉非施与组”。另一方面，作为比较对照，将对于肺动脉高血压症诱发组的大鼠、同样地施与含有0.5%Tween80的0.5%甲基纤维素水溶液的组设为“肺动脉高血压症对照组”。应予说明，对于没有施与野百合碱的“正常组”，也同样地施与含有0.5%Tween80的0.5%甲基纤维素水溶液。
与实施例49的1）同样地，在受试化合物最终施与的次日，测定右心室收缩压、全身收缩压和心搏数。另外，在同一日，测定体重、肺湿重量、以及右心室、左心室和中隔的湿重，求得右心室重量比（右心室重量/（中隔重量＋左心室重量））和肺重量比（肺重量/体重）。
其结果示于图8～10。图的横轴表示各组，纵轴表示各测定值（平均值±标准误差、n＝10）。图中的＊符号表示在与肺动脉高血压症对照组的比较中有统计学上的意义（Dunnett’s检验，p＜0.05）。
肺动脉高血压症对照组的右心室收缩压与正常组的右心室收缩压相比，显示有统计学意义的高值（Aspin-Welch的t检验，p＜0.05），显示呈现肺动脉高血压症的病状。另外，实施例化合物2施与组的右心室收缩压与肺动脉高血压症对照组的右心室收缩压相比，显示有统计学意义的低值（Dunnett’s检验，p＜0.05）（图8）。因此，显示实施例化合物2对于确认有肺动脉压升高的肺动脉高血压症的病状具有治疗效果。
肺动脉高血压症对照组的右心室重量比与正常组的右心室重量比相比，显示有统计学意义的高值（Aspin-Welch的t检验，p＜0.05），表明呈现右心室肥大的病状。另外，实施例化合物2施与组的右心室重量比与肺动脉高血压症对照组的右心室重量比相比，显示有统计学意义的低值（Dunnett’s检验，p＜0.05）（图9）。因此，实施例化合物2对于确认有右心室肥大的肺动脉高血压症的病状也显示具有治疗效果。
肺动脉高血压症对照组的肺重量比与正常组的肺重量比相比，显示有统计学意义的高值（Aspin-Welch的t检验，p＜0.05），显示呈现肺肥大的病状。另外，实施例化合物2施与组的肺重量比与肺动脉高血压症对照组的肺重量比相比，显示低值（图10）。因此，显示实施例化合物2对于确认有肺肥大的肺动脉高血压症的病状也具有治疗效果。
另一方面，对于实施例化合物2施与组的、心搏数和全身收缩压，与肺动脉高血压症对照组的心搏数和全身收缩压相比，均没有确认有意义的差异（Dunnett’s检验，p＜0.05）。因此，显示实施例化合物2在肺动脉高血压症中对于心搏数和全身血压无作用。
由实施例49的1）、2）、3）和4）的结果可以清楚地知道，3-哌啶甲酸衍生物（I）或其药理学上可接受的盐对于肺动脉高血压症显示治疗效果。
产业可利用性
本发明的3-哌啶甲酸衍生物或其药理学上可接受的盐显示强力的sEH抑制活性，在药物领域可以用作慢性肾病和肺动脉高血压症的治疗剂或预防剂。

Claims (6)

1.下述通式（I）所示的3-哌啶甲酸衍生物或其药理学上可接受的盐，
[化学式1]
［式中，R1表示羟基、氰基、碳原子数为1～6的烷基或烷基氧基、碳原子数为3～6的环烷基或环烷基氧基、碳原子数为2～7的烷基氧基烷基、碳原子数为4～7的环烷基烷基（该烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基氧基、烷基氧基烷基和环烷基烷基的1～3个氢原子可分别独立地被卤素原子、羟基、氰基、-SR6、-S（＝O）-R6或-S（＝O）2R6取代）、-N（R6）C（＝O）R7、-N（R6）S（＝O）2R7、-C（＝O）N（R6）R7或成环原子数为5的杂芳基，
R2和R3分别独立地表示氢原子、碳原子数为1～6的烷基或碳原子数为2～7的烷基氧基烷基（该烷基和烷基氧基烷基的1～3个氢原子可分别独立地被卤素原子、羟基或氰基取代），或一起表示-（CH2）l-或-（CH2）m-O-（CH2）n-，但不同时表示氢原子，
R4和R5分别独立地表示氢原子、卤素原子、氰基、碳原子数为1～6的烷基或烷基氧基、碳原子数为3～6的环烷基或环烷基氧基（该烷基、烷基氧基、环烷基和环烷基氧基的1～3个氢原子可分别独立地被卤素原子取代）或-C（＝O）NH2，但不同时表示烷基氧基，
R6表示氢原子或碳原子数为1～6的烷基，
R7表示碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为3～6的环烷基、碳原子数为2～7的烷基氧基烷基或碳原子数为4～7的环烷基烷基（该烷基、环烷基、烷基氧基烷基和环烷基烷基的1～3个氢原子可分别独立地被卤素原子、羟基或氰基取代），
l表示2～5的整数，
m和n分别独立地表示1或2］。
2.根据权利要求1所述的3-哌啶甲酸衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，
R2和R3分别独立地表示氢原子或碳原子数为1～6的烷基，或一起表示-（CH2）l-，但不同时表示氢原子，
R4表示苯环上2位的取代基，
R5表示苯环上4位的取代基。
3.根据权利要求1或2所述的3-哌啶甲酸衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，
R1表示-N（R6）C（＝O）R7或-N（R6）S（＝O）2R7，
R4表示卤素原子或碳原子数为1～6的烷基或烷基氧基，
R5表示卤素原子、氰基或碳原子数为1～6的烷基或烷基氧基，
R6表示氢原子。
4.药物，其含有权利要求1～3中任一项所述的3-哌啶甲酸衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
5.可溶性环氧化物水解酶抑制剂，其含有权利要求1～3中任一项所述的3-哌啶甲酸衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
6.慢性肾病或肺动脉高血压症的治疗剂或预防剂，其含有权利要求1～3中任一项所述的3-哌啶甲酸衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
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