TW201400457A - 六氫菸鹼酸衍生物及其醫藥用途 - Google Patents

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Yuko Kato
Shinnosuke Hayashi
Aiko Yamazaki
Masashi Yamamoto
Yoshiji Asaoka
Masateru Yamada
Naohiro Yamada
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Abstract

本發明之目的係提供一種顯示sEH抑制活性之化合物，並同時提供一種醫藥，其根據sEH之抑制作用，而發揮針對慢性腎臟病及肺高血壓症之治療效果及預防效果，本發明係提供下述化學式所代表之六氫菸鹼酸衍生物或其藥理學上容許之鹽。□

Description

六氫菸鹼酸衍生物及其醫藥用途
本發明係關於六氫菸鹼酸衍生物及其醫藥用途。
伴隨腎臟病患者之增加，人工透析(artificial dialysis)患者係在世界上持續增加，此數目在這30年間已達到10倍以上。在這種狀況下，於公元2002年，有提倡所謂慢性腎臟病之新的疾病概念，已將自未達腎衰竭(renal failure)的腎功能降低狀態，至腎衰竭末期為止之廣泛範圍的腎疾病統稱為慢性腎臟病(非專利文獻1)。這是因為已逐漸明瞭，即使是腎功能降低之程度的症狀，在該觀察結果持續，且將其置之不理之情形，則進行至血清肌酸酐(Serum creatinine；以下稱為sCre)值或血清C胱蛋白(Cystatin C；以下、Cys-C)值顯示高值之腎衰竭的風險極高。
由於慢性腎臟病之患者，若進行至末期之腎衰竭，則不接受人工透析或腎移植就無法存活，而使得患者之生活品質(quality of life)顯著降低。以需要此人工透析等之腎衰竭的首發病而言，有腎小球腎炎(glomerulonephritis)、糖尿病性腎病變(diabetic nephropathy)等。進一步，慢性腎臟病之患者多會併發心血管疾病(cardiovascular disease)，在此情形，死亡風險更形增高。因此，由抑制心血管疾病之併發的觀點觀之，亦被視為具有相當大的意義。
但是，目前，由於不存在慢性腎臟病之有效治療藥，係進行例如對慢性腎臟病之患者，藉由處方血管收縮素II受體拮抗劑或血管收縮素轉化酶(converting enzyme)抑制劑等之血管收縮素系的降壓劑，進行嚴格的血壓管理，來控制慢性腎臟病之進展與心血管疾病之併發及進展的治療(非專利文獻2)。
另一方面，肺高血壓症係指可確認肺動脈壓上升之病狀的總稱，周知會顯著降低運動耐受(exercise tolerance)，且其大部分為進行性而預後亦不良。在正常人，肺動脈壓係被維持為較全身血壓低，不過在肺高血壓症患者，平均肺動脈壓在安靜時為25mmHg以上(運動時為30mmHg以上)，由於長時間持續該狀態，而誘發右心室肥大(right ventricular hypertrophy)或右心衰竭(right heart failure)，最壞的情況係會致死。
由於作為罹患肺高血壓症的原因之一，認為肺血管痙攣係有牽涉，而在肺高血壓症之治療，使用前列腺環素(prostacyclin)衍生物、內皮素受體(endothelin receptor)拮抗劑及磷酸二脂酶(phosphodiesterase)抑制劑等之顯示短期肺血管擴張作用之藥劑(非專利文獻3)。
近年來，已有報告來自內皮細胞(endothelial cell)之超極化因子(hyperpolarizing factor)之一的環氧二 十碳三烯酸(Epoxyeicosatrienoic acids；以下稱為EETs)，係具有抑制血壓上升作用及保護血管內皮作用，於腎臟或肺之疾病中顯示臟器保護作用(非專利文獻4及5)。EETs係被可溶性環氧化物水解酶(soluble epoxide hydrolase；以下稱為sEH)代謝成二羥二十碳三烯酸(dihydroxyeicosatrienoic acids；以下稱為DHETs)而失活(deactivation)，不過可溶性環氧化物水解酶(epoxide hydrolase)抑制劑(以下稱為sEH抑制劑)顯示使EETs之量增加，並發揮抑制血壓上升或保護血管內皮作用(非專利文獻6至8及專利文獻1)。
在最近，有報告具有sEH抑制活性之化合物，亦有要旨係暗示對慢性腎臟病及肺高血壓症之治療為有用之例(非專利文獻8以及專利文獻1及2)，但是亦有報告即使是具有sEH抑制活性之化合物，對於自發性高血壓(自發性高血壓大鼠)模型不顯示治療效果之例(非專利文獻9至11)。此外，目前為止所發表之具有sEH抑制活性的化合物，並無具有六氫菸鹼酸二醯胺結構之物。
另一方面，以具有六氫菸鹼酸二醯胺結構之化合物而言，有報告在六氫菸鹼酸中縮合雜芳胺的雜芳基醯胺衍生物(專利文獻3)、脒衍生物(專利文獻4)及氧肟酸(hydroxamic acid)衍生物(專利文獻5)，不過並無揭示亦或暗示關於與sEH抑制活性之關係。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2007/106525號
[專利文獻2]日本特開2011-16742號公報
[專利文獻3]國際公開WO2010/096371號
[專利文獻4]國際公開WO2000/017158號
[專利文獻5]國際公開WO2002/028829號
[非專利文獻]
[非專利文獻1]NKF-K/DOQI、美國腎臟病月刊(American Journal of Kidney Disease)，2001年，第37卷(suppl.1)，p.S182-S238
[非專利文獻2]飯野靖彥等人、「CKD診療指引2009」、日本腎臟學會編，2009年，p58-68
[非專利文獻3]佐藤徹、最新醫學，2010年，第65卷，第8號，p.1698-1702
[非專利文獻4]Lee等人美國實驗生物學學會期刊(The Journal of the Federation of America Societies for Experimantal Biology)，2010年，第24卷，P.3770-3781
[非專利文獻5]Dhanasekaran等人、AJP-心臟與循環生理學(AJP-Heart and Circulatory Physiology)，2006年，第291卷，H517-H531
[非專利文獻6]Spector等人，脂質研究之進展(Progress in Lipid Research)、2004年，第43卷，p.55-90
[非專利文獻7]Larsen等人，藥理科學趨勢(Trends in Pharmacological Science)、2006年，28卷，第1號，p.32-38
[非專利文獻8]Imig等人、藥物(Pharmaceuticals)， 2009年，第2卷，p.217-227
[非專利文獻9]Shen等人、生物有機化學與醫藥化學通訊(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters)、2009年，19卷，p.3398-3404
[非專利文獻10]Shen等人、醫藥化學月刊(Journal of Medicinal Chemistry)，2009年，52卷，p.5009-5012
[非專利文獻11]Shen等人、生物有機化學與醫藥化學通訊(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters)，2009年，19卷，p.5314-5320
然而，在慢性腎臟病之治療，不僅是只藉由血管收縮素系降壓劑之血壓管理，要阻止慢性腎臟病之進行係不充分，而且有伴隨咳嗽等副作用之顧慮。又，關於肺高血壓症，現狀是其治療法及預防方法尚未確立，目前對肺高血壓症之治療所處方之藥劑(前列腺環素衍生物、內皮素受體拮抗劑及磷酸二脂酶抑制劑等)，係有會引起頭痛、潮紅(flushing)、肝毒性等副作用的顧慮。
進一步，由於慢性腎臟病及肺高血壓症係有顯著降低患者之生活品質之虞，是有死亡風險的嚴重疾病，而強烈企盼儘早研發出可根據罹患機制而發揮藥效之藥劑。在另一方面，由於即使是顯示sEH抑制活性之化合物，亦不見得會顯示針對高血壓之治療效果(非專利文獻10至12)，而現狀係對於慢性腎衰竭或肺高血壓症，要發現顯示治療效果的sEH抑制劑並非容易。
但是，已思及若能發現強烈抑制sEH，並根據其作用抑制腎功能降低或肺動脈壓上升之化合物，則可預測對於sEH之表現無增加的正常組織不產生影響，因而可研發出排除所顧慮之副作用之安全性高的醫藥。
於是本發明，係以在提供顯示sEH抑制活性之化合物之同時，提供一種根據sEH之抑制，而發揮針對慢性腎臟病及肺高血壓症之治療效果及預防效果的醫藥為目的。
本發明人等為了解決上述課題經戮力研討之結果，發現新穎的六氫菸鹼酸衍生物或其藥理學上容許之鹽，顯示強大sEH抑制活性，並根據其作用，發揮對於慢性腎臟病及肺高血壓症的優異治療效果及預防效果，而完成本發明。
亦即，本發明係提供一種下述通式(I)所示之六氫菸鹼酸衍生物或其藥理學上容許之鹽， [式中，R1表示羥基、氰基、碳數1至6之烷基或者烷氧基、碳數3至6之環烷基或者環烷氧基、碳數2至7之烷氧烷基、碳數4至7之環烷基烷基(該烷基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、烷氧烷基及環烷基烷基係1至3個氫原子可分別獨立被鹵素原子、羥基、氰基、-SR6、-S(=O)-R6或-S(=O)2R6所取代)、-N(R6)C(=O)R7、-N(R6)S(=O)2R7、 -C(=O)N(R6)R7或環構成原子數5之雜芳基；R2及R3係分別獨立表示氫原子、碳數1至6之烷基或碳數2至7之烷氧烷基(該烷基及烷氧烷基係1至3個氫原子可分別獨立被鹵素原子、羥基或氰基取代)，或一起表示-(CH2)l-或者-(CH2)m-O-(CH2)n-，但不同時表示氫原子；R4及R5係分別獨立，表示氫原子、鹵素原子、氰基、碳數1至6之烷基或者烷氧基、碳數3至6之環烷基或者環烷氧基(該烷基、烷氧基、環烷基及環烷氧基係1至3個氫原子可分別獨立被鹵素原子所取代)或-C(=O)NH2，但不同時表示烷氧基；R6表示氫原子或碳數1至6之烷基；R7表示碳數1至6之烷基、碳數3至6之環烷基、碳數2至7之烷氧烷基或碳數4至7之環烷基烷基(該烷基、環烷基、烷氧烷基及環烷基烷基係1至3個氫原子可分別獨立被鹵素原子、羥基或氰基所取代)；l表示2至5之整數；m及n係分別獨立表示1或2]。
上述六氫菸鹼酸衍生物較佳為R2及R3係分別獨立表示氫原子或者碳數1至6之烷基，或一起表示-(CH2)l-，但不同時表示氫原子；R4表示苯環上2位之取代基；R5表示苯環上4位之取代基。
在此情形，係於可期待更強的sEH抑制活性之點為優異。
又，上述六氫菸鹼酸衍生物更佳為R1表示-N(R6)C(=O)R7或-N(R6)S(=O)2R7；R4表示鹵素原子或碳數1至6之烷基或者烷氧基；R5表示鹵素原子、氰基或碳數1至6之烷基或者烷氧基；R6表示氫原子，特佳為R1表 示-N(H)C(=O)CH2CH3；R2及R3一起表示-(CH2)3-；R4表示-OCF3；R5表示氰基。
在此情形，可期待更強的sEH抑制活性，再加上，由於藥物動力學(pharmacokinetics)亦優異，而可期待在慢性腎臟病及肺高血壓症中之更優異的治療效果。
又，本發明係提供一種醫藥，其含有上述六氫菸鹼酸衍生物或其藥理學上容許之鹽作為有效成分。
該醫藥較佳為sEH抑制劑，再佳為慢性腎臟病或者肺高血壓症之治療劑或預防劑。
本發明之六氫菸鹼酸衍生物或其藥理學上容許之鹽，顯示強大sEH抑制活性，因可根據該作用，而對於慢性腎臟病及肺高血壓症發揮優異的治療效果或預防效果，故可期待與患者症狀相稱之減輕副作用的處方。
第1圖係表示在投與大鼠抗腎小球基底膜抗血清(抗腎小球基底膜(Glomerular Basement Membrane)；以下稱為抗GBM抗血清)的腎炎模型中之實施例化合物1對sCre值之作用圖。
第2圖係表示在投與大鼠抗GBM抗血清之腎炎模型中之實施例化合物1對病變面積分數的比率之作用圖。
第3圖係表示在投與大鼠抗GBM抗血清的腎炎模型中之實施例化合物2對sCre值之作用圖。
第4圖係表示在投與大鼠野百合鹼(monocrotaline)的肺高血壓症模型中之實施例化合物1對右心室收縮壓之作用圖。
第5圖係表示在投與大鼠野百合鹼的肺高血壓症模型中之實施例化合物1對右心室重量比之作用圖。
第6圖係表示在投與大鼠野百合鹼的肺高血壓症模型中之實施例化合物1對肺重量比之作用圖。
第7圖係表示在投與大鼠野百合鹼的肺高血壓症模型中之實施例化合物1對右心室重量比之作用圖。
第8圖係表示在投與大鼠野百合鹼的肺高血壓症模型中之實施例化合物2對右心室收縮壓之作用圖。
第9圖係表示在投與大鼠野百合鹼的肺高血壓症模型中之實施例化合物2對右心室重量比之作用圖。
第10圖係表示在投與大鼠野百合鹼的肺高血壓症模型中之實施例化合物2對肺重量比之作用圖。
[實施發明之形態]
本發明之六氫菸鹼酸衍生物或其藥理學上容許之鹽，其特徵為以下述通式(I)所示。
[式中，R1表示羥基、氰基、碳數1至6之烷基或者烷氧基、碳數3至6之環烷基或者環烷氧基、碳數2至7之烷氧烷基、碳數4至7之環烷基烷基(該烷基、烷氧基、環烷基、 環烷氧基、烷氧烷基及環烷基烷基係1至3個氫原子可分別獨立被鹵素原子、羥基、氰基、-SR6、-S(=O)-R6或-S(=O)2R6所取代)、-N(R6)C(=O)R7、-N(R6)S(=O)2R7、-C(=O)N(R6)R7或環構成原子數5之雜芳基；R2及R3係分別獨立表示氫原子、碳數1至6之烷基或碳數2至7之烷氧烷基(該烷基及烷氧烷基係1至3個氫原子可分別獨立被鹵素原子、羥基或氰基所取代)，或一起表示-(CH2)l-或者-(CH2)m-O-(CH2)n-，但不同時表示氫原子；R4及R5係分別獨立表示氫原子、鹵素原子、氰基、碳數1至6之烷基或者烷氧基、碳數3至6之環烷基或者環烷氧基(該烷基、烷氧基、環烷基及環烷氧基係1至3個氫原子可分別獨立被鹵素原子所取代)或-C(=O)NH2，但不同時表示烷氧基；R6表示氫原子或碳數1至6之烷基；R7表示碳數1至6之烷基、碳數3至6之環烷基、碳數2至7之烷氧烷基或碳數4至7之環烷基烷基(該烷基、環烷基、烷氧烷基及環烷基烷基係1至3個氫原子可分別獨立被鹵素原子、羥基或氰基所取代)；l表示2至5之整數；m及n係分別獨立表示1或2]
「碳數1至6之烷基」係意指具有1至6個碳原子之直鏈狀或具有3至6個碳原子之分支鏈狀的飽和烴基，可列舉例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基(三級丁基)、2-甲基-1-丙基、2,2-二甲基-1-丙基、1-戊基、2-戊基或3-戊基。
「碳數1至6之烷氧基」係意指上述碳數1至6之烷基鍵結於氧原子的基，可列舉例如甲氧基、乙氧基 、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基或2-丁氧基。
「碳數3至6之環烷基」係意指環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
「碳數3至6之環烷氧基」，係意指環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基或環己氧基。
「碳數2至7之烷氧烷基」係意指具有2至7個碳原子，且烷基之1個氫原子被烷氧基所取代的基，可列舉例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、丙氧甲基或異丙氧甲基。
「碳數4至7之環烷基烷基」係意指具有4至7個碳原子，且烷基之1個氫原子被環烷基所取代的基，可列舉例如環丙基甲基、環丙基乙基、環丙基丙基、環丁基甲基、環戊基甲基或環己基甲基。
「鹵素原子」係意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
「環構成原子數5之雜芳基」係意指含有1至4個選自氮原子、氧原子及硫原子之群組之相同或不同的原子作為環構成原子之環構成原子數為5的雜芳香族基，可列舉例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、唑基、異唑基、呋喃基或噻唑基。
上述六氫菸鹼酸衍生物，在通式(I)中，R1較佳為-N(R6)C(=O)R7或-N(R6)S(=O)2R7，更佳為乙醯醯胺基(amidyl)、戊酮醯胺基或甲磺醯醯胺基。
R2及R3較佳係分別獨立為氫原子或者碳數1至6之烷基，或一起為-(CH2)l-；更佳係分別獨立為氫原 子或者碳數1至3之烷基(該烷基之1個氫原子可被羥基所取代)，或一起為-(CH2)2-或者-(CH2)3-；再更佳係分別獨立為氫原子、甲基或者2-羥基-2-丙基，或為一起為-(CH2)2-或者-(CH2)3-，但是不同時為氫原子。
R4較佳為苯環上2位之取代基。又，R4較佳為鹵素原子或碳數1至6之烷基或者烷氧基，更佳為鹵素原子或烷氧基，再更佳為烷氧基。
R5較佳為苯環上4位之取代基。又，R5較佳為鹵素原子、氰基或碳數1至6之烷基或者碳數1至6之烷氧基，更佳為鹵素原子或氰基。
R6較佳為氫原子；R7較佳為甲基或乙基。
又，l較佳為2或3；m較佳為2；n較佳為2。
上述通式(I)所示之六氫菸鹼酸衍生物(以下稱為六氫菸鹼酸衍生物(I))，係至少具有1個不對稱碳原子，而存在光學異構物或非鏡像異構物(diastereomer)者，但六氫菸鹼酸衍生物(I)不僅是單一異構物，也包含外消旋體及非鏡像異構物混合物。又，在存在旋轉異構物(rotamer)之情形，則包含全部之旋轉異構物。
作為六氫菸鹼酸衍生物(I)之藥理學上容許之鹽，可列舉例如作為酸加成鹽之鹽酸鹽、三氟乙酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽或甲磺酸鹽，但較佳為鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽或甲磺酸鹽。
使用於六氫菸鹼酸衍生物(I)之製造的起始物質與試藥可直接利用市售品，或以周知之方法合成亦 無妨。
六氫菸鹼酸衍生物(I-a)，例如能夠如下述流程圖1所示，在鹼及縮合劑存在下，藉由胺衍生物(II)與羧酸衍生物(III)之縮合反應來製造。
[式中，R1’表示羥基、氰基、碳數1至6之烷基或者烷氧基、碳數3至6之環烷基或者環烷氧基、碳數2至7之烷氧烷基、碳數4至7之環烷基烷基(該烷基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、烷氧烷基及環烷基烷基係1至3個氫原子可分別獨立被鹵素原子、羥基、氰基、-SR6、-S(=O)-R6或-S(=O)2R6所取代)。R2至R6同上述定義]
作為使用於縮合反應之縮合劑，可列舉例如環己基碳二亞胺、N-乙基-N‘-3-二甲基胺基丙基碳二亞胺鹽酸鹽、苯并三唑-1-基氧-參(二甲基胺基)鏻鹽(BOP試藥)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑陽離子(benzotriazolium)-3-氧化物六氟磷酸鹽(HBTU)或O-(7-吖苯并三唑-1-基)四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(以下稱為HATU)，但較佳為HATU。該縮合劑之當量較佳為1至10當量，更佳為1至3當量。
作為使用於縮合反應之溶劑，可列舉例如N,N-二甲基甲醯胺(以下稱為DMF)、四氫呋喃(以下稱為 THF)、二氯甲烷、氯仿、二乙醚或二甲醚，但較佳為DMF或THF，更佳為DMF。
作為使用於縮合反應之鹼，可列舉例如二異丙基乙胺(以下稱為DIPEA)、三乙胺(以下稱為TEA)、吡啶或者N-甲基嗎福林等之有機鹼或碳酸鉀、碳酸鈉或者碳酸氫鈉等之有機酸鹽，但較佳為DIPEA或TEA。該鹼之當量較佳係相對於胺衍生物(II)為1至100當量，更佳為1至10當量。
使用於縮合反應之羧酸衍生物(III)之當量，係相對於胺衍生物(II)，較佳為0.1至100當量，更佳為0.1至10當量，再更佳為0.8至2當量。
縮合反應之反應溫度，較佳為-50至100℃，更佳為0至50℃，再更佳為0至30℃。又，縮合反應之反應時間，係較佳為1分鐘至48小時，更佳為1分鐘至24小時，再更佳為10分鐘至24小時。
縮合反應中的胺衍生物(II)之反應開始時之濃度，係較佳為0.01至100M，更佳為0.01至10M，再更佳為0.1至10M。
又，R1為-N(H)C(=O)R7之六氫菸鹼酸衍生物(I-b)，例如能夠如下述流程圖2所示，藉由在鹼存在下，胺衍生物(IV)與酸氯化物衍生物(V)之縮合反應，或在鹼及縮合劑存在下，胺衍生物(IV)與羧酸衍生物(VI)之縮合反應來製造。
(流程圖2) [式中，R2至R5及R7同上述定義]
作為用於與酸氯化物衍生物(V)之縮合反應的溶劑，可列舉例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、DMF、THF、二烷、二乙醚或1,2-二甲氧基乙烷，但較佳為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈或THF，更佳為二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
用於與酸氯化物衍生物(V)之縮合反應的酸氯化物(V)之當量，係相對於胺衍生物(IV)，較佳為0.1至10當量，更佳為1至3當量，再更佳為1至1.5當量。
作為用於與酸氯化物衍生物(V)之縮合反應的鹼，可列舉例如DIPEA、TEA、吡啶或N-甲基嗎福林等之有機鹼，較佳為DIPEA或TEA。該鹼之當量，係相對於胺衍生物(IV)，較佳為1至100當量，更佳為1至10當量。
與酸氯化物衍生物(V)之縮合反應的反應溫度，係較佳為-50至100℃，更佳為-20至60℃，再更佳為0至40℃。又，與酸氯化物(V)之縮合反應的反應時間，係較佳為30分鐘至24小時，更佳為30分鐘至12小時，再更佳為30分鐘至8小時。
與酸氯化物衍生物(V)的縮合反應中之胺衍生物(IV)的反應開始時之濃度，係較佳為0.01至100M， 更佳為0.01至10M，再更佳為0.1至10M。
另一方面，胺衍生物(IV)與羧酸衍生物(VI)之縮合反應，可藉由與流程圖1相同之條件來進行。
R1為-N(H)S(=O)2R7之六氫菸鹼酸衍生物(I-c)，例如能夠如下述流程圖3所示，在鹼存在下，藉由胺衍生物(IV)與磺醯氯衍生物(VII)之磺醯胺化反應來製造。
[式中，R2至R5及R7同上述定義]
作為用於磺醯胺化反應之溶劑，可列舉例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、DMF、THF、二烷、二乙醚或1,2-二甲氧基乙烷，而較佳為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈或THF，更佳為二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
用於磺醯胺化反應的磺醯氯衍生物(VII)之當量，係相對於胺衍生物(IV)，較佳為0.1至10當量，更佳為1至3當量，再更佳為1至1.5當量。
作為用於磺醯胺化反應之鹼，可列舉例如DIPEA、TEA、吡啶或N-甲基嗎福林等之有機鹼，但較佳為DIPEA或TEA。該鹼之當量，係相對於胺衍生物(IV)，較佳為1至100當量，更佳為1至10當量。
磺醯胺化反應之反應溫度，較佳為-50至50℃ ，更佳為-30至30℃，再更佳為-20至20℃。又，磺醯胺化反應之反應時間，較佳為30分鐘至24小時，更佳為30分鐘至12小時，再更佳為30分鐘至8小時。
磺醯胺化反應中之胺衍生物(IV)的反應開始時之濃度，係較佳為0.01至100M，更佳為0.01至10M，再更佳為0.1至10M。
在上述流程圖2及3中之起始物質的胺衍生物(IV)，例如能夠如下述流程圖4所示，在鹼存在下，於胺衍生物(II)與羧酸衍生物(VIII)之縮合反應後，藉由除去保護基之脫保護反應來製造。
[式中，R2至R5與上述定義相同，R8表示保護基]
胺衍生物(II)與羧酸衍生物(VIII)之縮合反應，可藉由與流程圖1相同之條件進行。
接續縮合反應的脫保護反應，例如能夠藉由有機合成中之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第3版(Green等人著，1999年，John Wiley & Sons,Inc.)所記載之周知方法來進行。例如，在保護基為三級丁氧羰基之情形，能夠以三氟乙酸等之強酸處理來除去保護基。
上述流程圖4中之羧酸衍生物(VIII)，可直接 利用市售品，或藉由周知之方法製造亦無妨。
係為上述流程圖1及4中之起始物質的胺衍生物(II)，例如能夠如下述流程圖5所示，在鹼及縮合劑存在下，於苄胺衍生物(IX)與六氫菸鹼酸衍生物(X)之縮合反應後，藉由除去保護基之脫保護反應來製造。
[式中，R4、R5及R8同上述定義]
苄基胺衍生物(IX)與六氫菸鹼酸衍生物(X)之縮合反應，係可藉由與流程圖1相同之條件進行。
脫保護反應係能夠在與流程圖4記載之方法相同的條件下進行。
流程圖5之縮合反應，亦可將六氫菸鹼酸衍生物(X)轉化成酸氯化物，在鹼存在下進行。
作為將六氫菸鹼酸衍生物(X)轉化成酸氯化物之試藥，可列舉草醯氯或亞硫醯氯(thionyl chloride)，較佳為草醯氯。該試藥之當量，係相對於六氫菸鹼酸衍生物(X)，較佳為1至10當量，更佳為1至1.5當量。
作為用於將六氫菸鹼酸衍生物(X)轉化成酸氯化物時之溶劑，可列舉二氯甲烷、氯仿、THF、1,2-二氯乙烷、乙腈、1,4-二烷或DMF，但較佳為二氯甲烷、THF或者DMF或該等之混合溶劑，更佳為二氯甲烷與DMF之混合溶劑或THF與DMF之混合溶劑。作為混合 溶劑之比率，例如在二氯甲烷與DMF之混合溶劑之情形，較佳為二氯甲烷：DMF=1至1000：1，更佳為1至100：1。
將六氫菸鹼酸衍生物(X)轉化成酸氯化物時之反應溫度，較佳為-50至100℃，更佳為-30至30℃，再更佳為-20至0℃。又，將六氫菸鹼酸衍生物(X)轉化成酸氯化物時之反應時間，較佳為30分鐘至24小時，更佳為30分鐘至12小時，再更佳為30分鐘至2小時。
將六氫菸鹼酸衍生物(X)轉化成酸氯化物時的反應開始時之六氫菸鹼酸衍生物(X)之濃度，係較佳為0.01至100M，更佳為0.01至10M，再更佳為0.1至3M。
如上述般進行而獲得之上述六氫菸鹼酸衍生物(I)、其藥理學上容許之鹽，或用於上述六氫菸鹼酸衍生物(I)之製造的中間體、原料化合物或者試藥，可依照需要，以萃取、蒸餾、層析術或再結晶等之方法來單離精製。
又，本發明之醫藥，其特徵為含有上述六氫菸鹼酸衍生物(I)或其藥理學上容許之鹽作為有效成分，該醫藥，係較佳為sEH抑制劑，更佳為慢性腎臟病或者肺高血壓症之治療劑或預防劑。
「sEH」係可溶性環氧化物水解酶(soluble epoxide hydrolase)之簡稱，係催化環氧化物之水解，轉化成與其對應之二醇的代謝酶。sEH之最為所知的基質，係來自內皮細胞的超極化因子之一種的EETs，sEH具有將EETs代謝成DHETs，使其失活之作用。「EETs」係環 氧二十碳三烯酸(epoxyeicosatrienoic acid))之簡稱，「DHETs」係二羥基二十碳三烯酸(dihydroxyeicosatrienoic acids)之簡稱。作為EETs，可列舉例如14,15-環氧二十碳三烯酸(14,15-Epoxyeicosatrienoic acid；以下稱為14,15-EET)。作為DHETs，可列舉例如14,15-二羥基二十碳三烯酸(14,15-Dihydroxyeicosatrienoic acid；以下稱為14,15-DHET)。
「sEH抑制活性」係意指抑制sEH作用之活性。因此，sEH抑制活性係包含抑制sEH之酶反應之活性，其中該sEH之酶反應即所謂催化sEH的基質之一的EETs之水解。
「sEH抑制劑」係意指表示sEH抑制活性之化合物或含有該化合物作為有效成分之組成物。
sEH抑制活性，例如可藉由使人sEH與其基質之EETs在sEH抑制劑之存在下反應，將所產生之DHETs之量，與在不存在sEH抑制劑下之DHETs產生量比較來測定。又，或使用市售之測定套組(可溶性環氧化物水解酶篩選分析試劑套組(Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitor Screening Assay Kit)；Cayman公司)，或藉由周知文獻(分析生物化學(Analytical Biochemistry)，2005年，第343卷，p.66-75等)記載之方法，亦可測定sEH抑制劑之sEH抑制活性。
又，藉由在sEH抑制劑存在下及不存在下，使用外消旋性碳酸4-硝苯基-反式-2,3-環氧基-3-苯基丙酯作為sEH之基質，測定4-硝基苯酚鹽陰離子之出現，或 使用氰(6-甲氧基萘-2-基)甲基2-(3-苯基環氧乙烷-2-基)乙酸鹽作為sEH之基質，測定6-甲氧基-2-萘醛之出現，亦可測定sEH抑制劑之sEH抑制活性。
本發明之醫藥抑制自EETs代謝為DHETs或使EETs的量增加之事，係能夠以測定EETs濃度、DHETs濃度或EETs/DHETs比來確認。EETs濃度、DHETs濃度及EETs/DHETs比，例如可使用市售之測定套組(14,15-EET/DHET ELISA Kit；Detroit R&D公司)來測定。
「慢性腎臟病」係意指根據美國腎臟病基金會-腎臟病患者之預後改善機構(The National Kidney Foundation-Kidney Disease Outcomes Quality Initiative；K/DOQI)所定義之疾病。亦即為意指，(1)無論有無腎小球過濾量(腎小球過濾率(Glomerular filtration rate)；以下稱為GFR)之減少，持續3個月以上具有因腎臟之結構上或功能上的異常所定義的腎臟之障礙的疾病；或(2)無論有無腎臟之損傷，GFR持續3個月以上未滿60mL/分鐘/1.73m2的疾病。
腎臟之障礙，係可藉由血尿或包含微量白蛋白尿之蛋白尿等尿觀察結果之異常、單腎或多囊腎病(polycystic kidney)等之腎臟影像觀察結果之異常、於血液檢査或尿檢査所檢測出之腎障礙標記之異常、藉由腎切片檢查(kidney biopsy)等之腎臟的病理組織學上之診斷的異常觀察結果等來確認。
GFR被建議作為腎功能之指標。但是，因直接測定GFR係繁雜且困難，而使用以sCre值為基礎，並 列入年齡及性別來計算求出之換算GFR。又在最近，在腎功能之評估上亦測定血清Cys-C值。又，在腎功能之評估上，亦使用菊糖(inulin)廓清率或肌酸酐廓清率。
「腎小球腎炎」係慢性腎臟病之一種，可列舉例如IgA腎病變(IgA nephropathy)、微細變化腎病症候群(minimal change nephrotic syndrome)、局部分葉性腎小球硬化症(focal segmental glomerulosclerosis)、膜性腎症(membranous nephropathy)、膜增生性腎小球性腎炎(membranoproliferative glomerulonephritis)或新月體性腎小球腎炎(crescentic nephritis)。「糖尿病性腎病變(diabetic nephropathy」亦為慢性腎臟病之一種，係因高血糖所致代謝異常而進展之疾病狀態，在糖尿病性腎病變，可確認包含微量白蛋白尿的尿蛋白等之尿觀察結果的異常、高血壓或高血糖。
「腎衰竭」係意指腎功能低於正常時之30%之狀態或症狀。腎小球功能降低至60%以下的狀態稱為腎衰竭，若進展至未滿10%，則成為需透析治療的末期腎衰竭。腎衰竭有急性腎衰竭與慢性腎衰竭。慢性腎衰竭係慢性腎臟病之一種，被視為係慢性腎臟病之末期狀態的末期腎臟病。若腎小球腎炎或糖尿病性腎病變等進展，則終至慢性之腎衰竭。若成為慢性腎衰竭，則其病狀係無關於首發病(primary disease)而相同，藉由最後共同路徑(final common pathway)而進展，終至末期腎衰竭。在腎衰竭，係可確認sCre值之增加或血清Cys-C值之增加。
「肺高血壓症」係意指在可確認將血液自心臟輸送至肺的肺動脈壓之上升的病狀之中，在安靜臥位(bedrest)之平均肺動脈壓為25mmHg以上之狀態，或在肺疾病、睡眠呼吸中止症候群(sleep apnea syndrome；SAS)及肺泡換氣不足症候群(alveolar hypoventilation syndrome)，平均肺動脈壓於安靜時為20mmHg以上(在運動時為30mmHg以上)之狀態(摘要版 肺高血壓症治療指引(2006年改訂版),P2-P3.)。在肺高血壓症，係可確認右心室收縮壓上升、右心室肥大、肺肥大、肺動脈肥厚、肺中之細胞增殖或心肌肥大(myocardial hypertrophy)。
六氫菸鹼酸衍生物(I)或其藥理學上容許之鹽之對於慢性腎臟病的治療效果，可使用人為地誘發慢性腎臟病之動物模型來評估。作為此種動物模型，可列舉例如使用小鼠或大鼠的投與抗GBM抗血清之腎炎模型(國際腎臟期刊(Kidney Internatinal)，2003年，第64卷，p.1241-1252等)，5/6因腎摘除所致腎衰竭模型(美國腎臟學會月刊(Journal of the American Society of Nephrology)，2002年，第13卷，p.2909-2915等)，或投與鏈佐黴素之糖尿病性腎病變模型(分子醫學國際雜誌(International Journal of Molecular Medicine)，2007年，第19卷，p.571-579：高血壓，1998年，32卷，p.778-785等)。此外，腎臟功能上之異常可藉由測定sCre值、血清Cys-C值或尿中白蛋白排泄量來確認。又，高血壓可藉由測定全身收縮壓來確認。高血糖可藉由測定血漿中葡萄糖濃度來確認。
係為腎小球腎炎及腎衰竭的慢性腎臟病之腎臟病變部位中之sEH的表現，可藉由使用抗sEH抗體，將腎臟組織免疫組織染色來確認。係為腎小球腎炎及腎衰竭的慢性腎臟病之腎臟病理組織學的變化，可藉由將腎臟組織進行蘇木精．曙紅(Hematoxylin and eosin；以下稱為HE)及過碘酸希夫(Periodic acid-Schiff；以下稱為PAS)染色來確認。
又，六氫菸鹼酸衍生物(I)或其藥理學上容許之鹽之對於肺高血壓症的治療效果，可使用人為地誘發肺高血壓症之動物模型來評估。作為此種動物模型，可列舉例如使用大鼠的投與野百合鹼之肺高血壓症模型(藥理學月刊(Journal of Pharmacological Sciences)，2009年，第111卷，p.235-243)。此外，肺動脈壓之上升，可藉由測定右心室收縮壓來確認。又，伴隨肺高血壓症之右心室肥大及肺肥大之病狀，可藉由分別測定右心室重量比(右心室重量/(中隔(septum)重量+左心室重量))及肺重量比(肺重量/體重)來確認。
在肺高血壓症之肺病變部位中之sEH的表現，可藉由使用抗sEH抗體，將肺組織免疫組織染色來確認。肺高血壓症之肺動脈肥厚，可藉由將肺組織Elastica-van Gieson染色來確認。肺高血壓症的肺中之細胞增殖，可藉由使用抗增殖細胞核抗原(Proliferation cell nuclear antigen；以下稱為PCNA)抗體，將肺組織免疫染色來確認。肺高血壓症之心肌肥大，可藉由將右心室HE染色來確認。肺高血壓症中之全身血壓係可藉由記載於 實施例的方法來確認。藉由確認該等，而可評估對於肺動脈性肺高血壓症、肺靜脈閉合性疾病(pulmonary veno-occlusive disease)、肺微血管瘤(Pulmonary capillary hemangiomatosis)、因左心疾病之肺高血壓症、因肺疾病及低氧之肺高血壓症、因慢性血栓性栓塞症(thromboembolism)肺高血壓症以及原因不明的複合式要因之肺高血壓症的治療效果。
使用六氫菸鹼酸衍生物(I)或其藥理學上容許之鹽作為醫藥之情形，可直接，或作為適當劑形之醫藥組成物，對於哺乳動物(例如小鼠、大鼠、倉鼠(hamster)、兔、狗、猿猴(simian)、牛、羊或人)，經口或非經口投與(例如經皮(dermal)投與、靜脈投與、直腸內投與、吸入投與、點鼻投與或點眼投與)。
作為用於對哺乳動物投與之劑形，可列舉例如錠劑、散劑、藥丸、膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑、液劑、注射劑、乳劑、懸浮劑或者栓劑，或周知之持續型製劑。該等劑形，係能夠以周知方法來製造，而含有在製劑領域中一般所使用的載體之物。作為此種載體，可列舉例如固形製劑中之賦形劑、潤滑劑、結合劑、崩解劑(disintegrator)，或者在液狀製劑中之溶劑、溶解輔助劑、懸浮化劑或安撫劑(soothing agent)。又可依照需要，使用等張化劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸附劑或濕潤劑等之添加物亦無妨。
作為賦形劑，可列舉例如乳糖、D-甘露糖醇、澱粉、蔗糖、玉米澱粉、結晶纖維素或輕質矽酸酐。
作為潤滑劑，可列舉例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石或膠體二氧化矽。
作為結合劑，可列舉例如結晶纖維素、D-甘露糖醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、澱粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉。
作為崩解劑，可列舉例如澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉或L-羥丙基纖維素。
作為溶劑，可列舉例如注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇(macrogol)、芝麻油(sesame oil)或玉米油。
作為溶解輔助劑，可列舉例如聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉或檸檬酸鈉。
作為懸浮化劑，可列舉例如硬脂醯基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、胺基丙酸月桂酯、卵磷脂、氯化苄二甲烴銨、氯化苯甲銨(benzethonium chlorides)或者單硬脂酸甘油酯等之界面活性劑或聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素或者羥丙基纖維素等之親水性高分子。
作為安撫劑，可列舉例如苄醇。
作為等張化劑，可列舉例如葡萄糖、氯化鈉、D-山梨糖醇或D-甘露糖醇。
作為緩衝劑，可列舉例如磷酸鹽、乙酸鹽、 碳酸鹽或檸檬酸鹽等之緩衝液。
作為防腐劑，可列舉例如對氧苯甲酸酯類、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、去氫乙酸或山梨酸。
作為抗氧化劑，可列舉例如亞硫酸鹽或抗壞血酸。
上述醫藥係較佳為含有六氫菸鹼酸衍生物(I)或其藥理學上容許之鹽0.001至99重量%，更佳為含有0.01至99重量%。六氫菸鹼酸衍生物(I)或其藥理學上容許之鹽的有效投與量及投與次數，因投與形態、患者年齡、體重或應治療之症狀的性質或者嚴重度(degree of seriousness)而不同，但通常成人每日可將1至1000mg，較佳為將1至300mg，1次或分數次投與。
此外，上述醫藥亦可單獨投與，但為了疾病之預防效果或者治療效果之補充或增強、或是投與量之減低，亦可與其他藥劑調配，或與其他藥劑併用來使用。
作為可調配或併用之其他藥劑(以下，稱為併用藥劑)，可列舉例如糖尿病治療藥、糖尿病性合併症治療藥、高脂血症治療藥、降壓藥、抗肥胖藥、利尿藥、化學療法藥、免疫療法藥、抗血栓藥或惡病質(cachexia)改善藥。
在將上述醫藥與併用藥劑併用而使用之情形，上述醫藥及併用藥劑之投與時期並無特別限定，亦可將該等對於投與對象同時投與，設置時間差而投與亦無妨。又，併用藥劑亦可為低分子化合物，為蛋白質、聚 胜肽或者抗體等之高分子或疫苗等亦無妨。併用藥劑之投與量，可將臨床上使用之投與量作為基準而適宜選擇。上述醫藥與併用藥劑之調配比，可依據投與對象、投與經路、對象疾病、症狀或上述醫藥與併用藥劑之組合等而適宜選擇。例如在投與對象是人之情形，則相對於六氫菸鹼酸衍生物(I)或其藥理學上容許之鹽，係能夠以0.01至99.99之調配比使用併用藥劑。
作為糖尿病治療藥，可列舉例如自牛或者豬之胰臟所萃取之動物胰島素製劑；使用大腸菌或者酵母，以基因工程方式合成的人胰島素製劑；胰島素鋅、魚精蛋白(protamine)胰島素鋅、胰島素之斷片或者衍生物等之胰島素製劑；鹽酸匹格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)或者其順丁烯二酸鹽等之胰島素抗性改善劑；伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)或者依米利特(emiglitate)等之α-葡萄糖苷酶(α-glucosidase)抑制劑；苯乙雙胍(phenformin)、二甲雙胍(metformin)或者丁雙胍(buformin)等之縮二胍(biguanide)劑；甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格力本(glibenclamide)、葛立克拉(gliclazide)、氯苯磺丙脲(chlorpropamide)、杜拉唑胺(tolazamide)、乙磺己胺(acetohexamide)、格列吡脲(glyclopyramide)、馬爾胰(Glimepiride)、克吡噻(Glipizide)、格列丁唑(glybuzole)、利泊格(repaglinide)、替格利尼得(nateglinide)、米格列奈(mitiglinide)或者其鈣鹽水合物等之胰島素分泌促進劑；普蘭林太 (pramlintide)等之胰澱粉素(amylin)激動劑；釩酸等之磷酸酪胺酸磷酸酶(phosphotyrosine phosphatase)抑制劑；西他格列汀(sitagliptin)、維達格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)等之DPP-IV抑制劑；艾塞那肽(exenatide)、胰妥善(liraglutide)等之GLP-1樣作用物質；肝醣磷酸化酶(glycogen phosphorylase)抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、升糖素(glucagon)拮抗劑或SGLUT抑制劑。
作為糖尿病性合併症治療藥而言，可列舉例如托瑞司他(tolrestat)、依帕斯他(epalrestat)、折那斯他(zenarestat)、左普里斯塔(zopolrestat)、米那司他(minalrestat)或者非達司他(fidarestat)等之醛糖還原酶抑制劑；NGF、NT-3或者BDNF等之神經營養因子(neurotrophic factor)、神經營養因子產生．分泌促進劑、AGE抑制劑、硫辛酸(thioctic acid)等之活性氧去除劑(scavenger)或泰必利(tiapride)或者美西津(mexiletine)等之腦血管擴張劑。
作為高脂血症治療藥，可列舉例如帕伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿妥伐史達汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、立平脂(lipantil)、西里伐史達汀(cerivastatin)或者伊伐他汀(itavastatin)等之HMG-CoA還原酶抑制劑；苯扎貝特(bezafibrate)、苄氯貝特(beclobrate)、比尼貝特(binifibrate)、環丙貝特(ciprofibrate)、克利貝特(clinofibrate)、氯貝特 (clofibrate)、氯貝酸(clofibric acid)、依托貝特(etofibrate)、非諾貝特(fenofibrate)、吉非貝齊(gemfibrozil)、尼可貝特(nicofibrate)、吡貝特(pirifibrate)、氯煙貝特(ronifibrate)、雙貝特(simfibrate)或者羥乙茶鹼安妥明(theofibrate)等之貝特(fibrate)系化合物；鯊烯(squalene)合成酶抑制劑、阿伐麥布(avasimibe)或者依魯麥布(eflucimibe)等之ACAT抑制劑；消胆胺(chlestyramine)等之陰離子交換樹脂；丙丁酚(probucol)、尼可莫爾(nicomol)或者百脂喜妥(niceritrol)等之菸鹼酸系藥劑或二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid)乙酯、大豆固醇(soysterol)或者γ-穀維醇(gamma oryzanol)等之植物固醇。
作為降壓藥，可列舉例如卡托普利(captopril)、艾那拉普利(enalapril)或者德拉普利(delapril)等之血管收縮素轉化酶抑制劑；肯德沙坦(candesartan cilexetil)、勒沙旦(losartan)、艾布羅沙旦(eprosartan)、瓦沙坦(valsartan)、貼路米沙旦(telmisartan)、伊路別沙旦(irbesartan)或者塔索沙坦(tasosartan)等之血管收縮素II拮抗劑；馬尼地平(manidipine)、硝苯地平(nifedipine)、耐卡地平(nicardipine)、安樂地平(amlodipine)或者艾火尼地平(efonidipine)等之鈣拮抗劑；左色滿卡林(levcromakalim)等之鉀通道開口劑(Potassium channel openers)；氯壓定(clonidine)或阿里斯基仁(aliskiren)。
作為抗肥胖藥，可列舉例如帝克斯芬氟胺(dexfenfluramine)、芬氟拉明(fenfluramine)、酚特胺 (phentermine)、西部曲美(sibutramine)、安非拉酮(amfepramone)、右苯丙胺(dexamfetamine)、美新達(mazindol)、苯基丙醇胺或者氯苄雷司(clobenzorex)等之中樞性抗肥胖劑；奧利司它(orlistat)等之胰脂酶(pancreatic lipase)抑制劑、瘦素(leptin)或者CNTF(睫狀神經營養因子(ciliary neurotrophic factor))等之胜肽性食慾抑制劑(anorectic agent)或林替曲特(lintitript)等之膽囊收縮素(cholecystokinin)激動劑。
作為利尿藥，可列舉例如水楊酸鈉可可鹼(Theobromine sodium salicylate)或者水楊酸鈣可可鹼等之黃嘌呤(xanthine)衍生物；乙噻(ethiazide)、環戊噻(cyclopenthiazide)、三氯甲苯噻(trichlormethiazide)、氫氯苯噻(hydrochloro-thiazide)、氫氟甲噻(hydroflumethiazide)、苄基氫氯噻(benzylhyrochlorothiazide)、五氟吉利德(penflutizide)、聚噻或者甲氯噻(methyclothiazide)等之噻系製劑；螺環固醇內酮(spironolactone)或者三氨蝶啶(triamterene)等之抗醛固酮(anti-aldosterone)製劑；乙醯唑胺(acetazolamide)等之碳酸脫水酶抑制劑；氯大利酮(chlortalidone)、美呋西特(mefruside)或者吲達帕胺(indapamide)等之氯苯磺醯胺系製劑；氮西米地(azosemide)、異山梨酯(isosorbide)、利尿酸(ethacrynic acid)、吡咯他尼(piretanide)、布美他尼(bumetanide)或呋苯胺酸(furosemide)。
作為化學療法藥，可列舉例如環磷醯胺 (cyclophosphamide)或者好克癌(ifosfamide)等之烷基化劑；美索特瑟特(methotrexate)或者5-氟尿嘧啶等之代謝拮抗劑；米妥黴素(mitomycin)或者亞德里亞黴素(Adriamycin)等之抗癌性抗生素；長春新鹼(vincristine)、溫得辛(vindesine)或者塔克索(taxol)等之來自植物抗癌劑、順鉑錠(cisplatin)、益樂鉑(oxaliplatin)、卡鉑錠(carboplatin)或依托泊苷(etoposide)等。
作為免疫療法藥，可列舉例如胞壁醯二肽(muramyldipeptide)衍生物、必醫你舒(picibanil)、蘭席南(lenthinan)、裂摺菌素(schizophyllan)、雲芝多糖(krestin)、介白素(interleukin)(IL)、顆粒球群體刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor)或促紅血球生成素(erythropoietin)等。
作為抗血栓藥(antithrombotic drug)，可列舉例如肝素(heparin)鈉、肝素鈣或者達特杷寧鈉(dalteparin sodium)等之肝素；苯甲香豆醇(warfarin)鉀等之苯甲香豆醇；阿加曲班(argatroban)等之抗凝血酶劑、尿激酶(urokinase)、替索激酶(tisokinase)、阿替普酶(alteplase)、那替普酶(nateplase)、蒙替普酶(monteplase)或者帕米替普酶(pamiteplase)等之血栓溶解劑(thrombolytic)；鹽酸噻氯匹定(ticlopidine)、西洛他唑(cilostazol)、二十碳五烯酸乙酯或者莎波酸酯(sarpogrelate)鹽酸鹽等之血小板凝集抑制劑(platelet aggregation inhibitor)。
作為惡病質改善藥，可列舉例如醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)等之孕甾酮(progesterone)衍生物 ；德沙美沙松(dexamethasone)等之糖質膽固醇；滅吐靈(metoclopramide)系藥劑、四氫大麻酚(tetrahydrocannabinol)系藥劑或者二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid)等之脂肪代謝改善劑；成長賀爾蒙、IGF-1、或抗誘導惡病質之因子的TNF-α、LIF、IL-6或者制瘤素M(oncostatin M)之抗體。
[實施例]
以下，列舉實施例具體說明本發明，但本發明並非限定於該等。二氧化矽凝膠柱層析術之精製，在無特別記述之情形，係使用「HI-FLASH」管柱(山善公司)及Purif-α2(SHOKO Scientific公司)進行。
(實施例1)(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(1-丙醯胺環丁烷羰基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
[步驟1] 4-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲醛之合成：
-78℃下，於4-溴-1-碘-2-(三氟甲氧基)苯(25g、68mmol)之THF(0.40L)溶液中，將正丁鋰己烷溶液(1.6當量濃度、86mL、0.14mol)經1.5小時滴下。在-78℃下攪拌1小時後，在反應溶液中，將DMF(11mL、0.14mmol)經10分鐘滴下。在-78℃下攪拌2小時後，在反應溶液中，添加檸檬酸水溶液(0.25M、0.25L、63mmol)，以二乙醚萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，獲得16g(87%)之4-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲醛(以下稱為參考例化合物1)。
[步驟2] (4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)甲醇之合成：
-10℃下，於參考例化合物1(16g、59mmol)之甲醇(0.23L)溶液中，添加氫化硼鈉(2.4g、63mmol)。在-10℃下攪拌10分鐘後，在反應溶液中，添加丙酮(10mL)、１當量濃度鹽酸(10mL)。將反應溶液減壓濃縮，於所得之粗產物中，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，所得之粗產物以二氧化矽凝膠柱層析術(洗提液(eluant)；己烷：乙酸乙酯=50：1→1：1)精製，獲得15g(91%)之(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(以下稱為參考例化合物2)。
[步驟3] 甲磺酸4-溴-2-(三氟甲氧基)苄酯之合成：
冰冷下，於參考例化合物2(2.0g、7.4mmol)、TEA(1.2mL、8.9mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中添加甲磺醯氯(0.93g、8.1mmol)。在室溫下，攪拌3小時後，在反應溶液中，添加水，以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，獲得2.6g(定量)之甲磺酸4-溴-2-(三氟甲氧基)苄酯(以下稱為參考例化合物3)。
[步驟4] 2-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苄基)異吲哚啉-1,3-二酮之合成：
冰冷下，於參考例化合物3(2.6g、7.4mmol)之DMF(20mL)溶液中，添加鄰苯二甲醯亞胺鉀(2.1g、11mmol)。在室溫下攪拌14小時後，在反應溶液中，添加水。濾取析出的固體，以水洗淨，乾燥，獲得2.7g(91%)之2-(4- 溴-2-(三氟甲氧基)苄基)異吲哚啉-1,3-二酮(以下稱為參考例化合物4)。
[步驟5] (4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)甲烷胺之合成：
在室溫下，於參考例化合物4(2.6g、6.5mmol)之甲醇(40mL)溶液中添加肼一水合物(0.98g、19mmol)。在60℃下攪拌2小時後，於室溫下濾取析出的固體。將濾液減壓濃縮，將所得之粗產物溶解於乙酸乙酯，以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，獲得1.5g(85%)之(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)甲烷胺(以下稱為參考例化合物5)。
[步驟6] (R)-三級丁基3-((4-溴-2-(三氟甲氧基)苄基)胺甲醯基)哌啶-1-羧酸酯之合成：
室溫下，於參考例化合物5(0.50g、1.9mmol)、(R)-1-(三級丁氧羰基)哌啶-3-羧酸(0.43g、1.9mmol)、DIPEA(0.53g、4.1mmol)之DMF(3.0mL)溶液中添加HATU(0.77g、2.0mmol)。在室溫下攪拌15小時後，在反應溶液中，添加乙酸乙酯，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，所得之粗產物以二氧化矽凝膠柱層析術(洗提液；己烷：乙酸乙酯=9：1→1：1)精製，獲得0.89g(定量)之(R)-三級丁基3-((4-溴-2-(三氟甲氧基)苄基)胺甲醯基)哌啶-1-羧酸酯(以下稱為參考例化合物6)。
[步驟7] (R)-三級丁基3-((4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)胺甲醯基)哌啶-1-羧酸酯之合成：
室溫下，在參考例化合物6(0.050g、0.10mmol)、氰化鋅(0.012g、0.10mmol)之DMF(2.0mL)溶液中，添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.030g、0.026mmol)。在150℃下攪拌30分鐘後，在室溫下於反應溶液中添加水，以二乙醚萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得之粗產物以二氧化矽凝膠柱層析術(洗提液；己烷：乙酸乙酯=20：1→1：2)精製，獲得0.017g(39%)之(R)-三級丁基3-((4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)胺甲醯基)哌啶-1-羧酸酯(以下稱為參考例化合物7)。
[步驟8] (R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
冰冷下，於參考例化合物7(6.9g、16mmol)之二氯甲烷(0.16L)溶液中，添加三氟乙酸(以下稱為TFA)(35mL、0.45mol)。在室溫下攪拌1小時後，將反應溶液減壓濃縮。將所得之粗產物溶解於二氯甲烷，以飽和碳酸鈉水溶液中和，以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，獲得5.2g(98%)之(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為參考例化合物8)。
[步驟9] (R)-三級丁基(1-(3-((4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)胺甲醯基)哌啶-1-羰基)環丁基)胺甲酸酯之合成：
冰冷下，於參考例化合物8(0.20g、0.67mmol)、1-((三級丁氧羰基)胺基)環丁烷羧酸(0.15g、0.67mmol)、DIPEA(0.24mL、1.3mmol)之DMF(0.70mL)溶液中，添加HATU(0.28g、0.73mmol)。在室溫下攪拌86小時後，在反應溶液中添加1當量濃度鹽酸，以二乙醚萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得之粗產物以二氧化矽凝膠柱層析術(富士Silysia化學公司製胺二氧化矽凝膠DM1020、洗提液；己烷：乙酸乙酯=7：3→4：6)精製，獲得0.25g(78%)之(R)-三級丁基(1-(3-((4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)胺甲醯基)哌啶-1-羰基)環丁基)胺甲酸酯(以下稱為參考例化合物9)。
[步驟10] (R)-1-(1-胺基環丁烷羰基)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
冰冷下，於參考例化合物9(0.25g、0.47mmol)之二氯甲烷(1.4mL)溶液中，添加TFA(0.70mL、9.1mmol)。在室溫下攪拌3小時後，將反應溶液減壓濃縮。將所得之粗產物溶解於二氯甲烷，以飽和碳酸鈉水溶液中和，以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，獲得0.18g(90%)之(R)-1-(1-胺基環丁烷羰基)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為參考例化合物10)。
[步驟11] (R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(1-丙醯胺環丁烷 羰基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
冰冷下，於參考例化合物10(7.6g、18mmol)、TEA(5.5mL、40mmol)之二氯甲烷(54mL)溶液中，添加丙醯氯(1.8g、20mmol)。於冰冷下攪拌1小時後，在反應溶液中，添加水、1當量濃度鹽酸，以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得之粗產物以二氧化矽凝膠柱層析術(洗提液；氯仿：甲醇=99：1→95：5)精製，獲得6.2g(71%)之(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(1-丙醯胺環丁烷羰基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物1)。
(實施例2)(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(2-甲基-2-(甲基磺醯胺)丙醯)哌啶-3-甲醯胺之合成：
[步驟1] (R)-三級丁基(1-(3-((4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基)胺甲酸酯之合成：
冰冷下，在參考例化合物8(3.5g、11mmol)、2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-甲基丙烷酸(2.6g、13mmol)、DIPEA(4.1mL、24mmol)之DMF(40mL)溶液中，添加HATU(4.9g、13mmol)。在室溫下攪拌1小時後，在反應溶液中，添加水、1當量濃度鹽酸，以二乙醚萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將所得之粗產物以二氧化矽凝膠柱層析術(富士Silysia化學公司製胺二氧化矽凝膠DM1020、洗提液；己烷：乙 酸乙酯=9：1→4：6)精製，獲得5.2g(95%)之(R)-三級丁基(1-(3-((4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基)胺甲酸酯(以下稱為參考例化合物11)。
[步驟2] (R)-1-(2-胺基-2-甲基丙醯)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
冰冷下，於參考例化合物11(5.2g、10mmol)之二氯甲烷(0.10L)溶液中，添加TFA(25mL、0.32mol)。在室溫下攪拌1.5小時後，將反應溶液減壓濃縮。將所得之粗產物溶解於二氯甲烷，以飽和碳酸鈉水溶液中和，以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，獲得3.4g(82%)之(R)-1-(2-胺基-2-甲基丙醯基)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為參考例化合物12)。
[步驟3] (R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(2-甲基-2-(甲基磺醯胺)丙醯)哌啶-3-甲醯胺之合成：
冰冷下，於參考例化合物12(2.3g、5.6mmol)、TEA(1.6mL、11mmol)之二氯甲烷(15mL)溶液中，添加甲磺醯氯(0.97g、8.5mmol)。冰冷下，攪拌5分鐘後，在反應溶液中，添加水、1當量濃度鹽酸，以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將所得之粗產物以二氧化矽凝膠柱層析術(洗提液；氯仿：甲醇=99：1→95：5)精製，獲得2.4g(87%) 之(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(2-甲基-2-(甲基磺醯胺)丙醯)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物2)。
(實施例3)(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(1-(甲基磺醯胺)環丙烷羰基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
[步驟1] (R)-三級丁基(1-(3-((4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)胺甲醯基)哌啶-1-羰基)環丙基)胺甲酸酯之合成：
冰冷下，於參考例化合物8(0.67g、2.0mmol)、1-((三級丁氧基羰基)胺基)環丙烷羧酸(0.49g、2.4mmol)、DIPEA(1.1mL、6.1mmol)之DMF(5.0mL)溶液中，添加HATU(1.1g、2.5mmol)。在室溫下攪拌1小時後，在反應溶液中，添加水、1當量濃度鹽酸，以二乙醚萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將所得之粗產物以二氧化矽凝膠柱層析術(富士Silysia化學公司製胺二氧化矽凝膠DM1020、洗提液；己烷：乙酸乙酯=9：1→4：6)精製，獲得0.92g(88%)之(R)-三級丁基(1-(3-((4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)胺甲醯基)哌啶-1-羰基)環丙基)胺甲酸酯(以下稱為參考例化合物13)。
[步驟2] (R)-1-(1-胺基環丙烷羰基)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
冰冷下，於參考例化合物13(0.92g、1.8mmol)之二氯 甲烷(20mL)溶液中，添加TFA(4.7mL、61mmol)。在室溫下攪拌1.5小時後，將反應溶液減壓濃縮。將所得之粗產物溶解於二氯甲烷，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，獲得0.63g(87%)之(R)-1-(1-胺基環丙烷羰基)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為參考例化合物14)。
[步驟3] (R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(1-(甲基磺醯胺)環丙烷羰基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
冰冷下，於參考例化合物14(0.63g、1.5mmol)、TEA(1.1mL、7.7mmol)之二氯甲烷(5.0mL)溶液中，添加甲磺醯氯(0.27g、2.3mmol)。在冰冷下攪拌1.5小時後，在反應溶液中，添加水、1當量濃度鹽酸，以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將所得之粗產物以二氧化矽凝膠柱層析術(洗提液；氯仿：甲醇=99：1→95：5)精製，獲得0.56g(74%)之(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(1-(甲基磺醯胺)環丙烷羰基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物3)。
(實施例4)(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(1-(三氟甲基)環丙烷羰基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
使用1-(三氟甲基)環丙烷羧酸(0.054g、0.17mmol)，藉由進行與實施例1[步驟9]相同之反應，而獲得0.044g(58%)之(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(1-(三氟甲基)環丙烷羰基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為 實施例化合物4)。
(實施例5)(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(1-(甲基磺醯胺)環丁烷羰基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
使用參考例化合物10(0.020g、0.047mmol)，藉由進行與實施例2[步驟3]相同之反應，而獲得0.017g(71%)之(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(1-(甲基磺醯胺)環丁烷羰基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物5)。
(實施例6)(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(1-異丁基醯胺環丁烷羰基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
使用異丁醯氯(0.0055g、0.052mmol)，藉由進行與實施例1[步驟11]相同之反應而獲得0.022g(95%)之(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(1-異丁基醯胺環丁烷羰基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物6)。
(實施例7)(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(1-新戊醯胺基環丁烷羰基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
使用三甲基乙醯氯(0.0063g、0.052mmol)，藉由進行與實施例1[步驟11]相同之反應，而獲得0.017g(72%)之(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(1-新戊醯胺基環丁烷羰基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物7)。
(實施例8)(R)-1-(1-乙醯胺環戊烷羰基)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
[步驟1] (R)-三級丁基(1-(3-((4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)胺甲醯基)哌啶-1-羰基)環戊基)胺甲酸酯之合成：
使用1-((三級丁氧羰基)胺基)環戊烷羧酸(0.078g、0.34mmol)，藉由進行與實施例1[步驟9]相同之反應，而獲得0.13g(77%)之(R)-三級丁基(1-(3-((4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)胺甲醯基)哌啶-1-羰基)環戊基)胺甲酸酯(以下稱為參考例化合物15)。
[步驟2] (R)-1-(1-胺基環戊烷羰基)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
使用參考例化合物15(0.13g、0.24mmol)，藉由進行與實施例1[步驟10]相同之反應，而獲得0.051g(49%)之(R)-1-(1-胺基環戊烷羰基)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為參考例化合物16)。
[步驟3] (R)-1-(1-乙醯胺環戊烷羰基)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
在冰冷下，於參考例化合物16(0.020g、0.046mmol)、TEA(0.019mL、0.14mmol)之二氯甲烷(0.20mL)溶液中，添加乙酸酐(0.0070g、0.068mmol)。在冰冷下攪拌1小時後，在反應溶液中，添加水、1當量濃度鹽酸，以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將所得之粗產物以二氧化矽凝膠柱層析術(洗提液；氯仿：甲醇=99：1→95：5)精製，獲得0.014g(62%)之(R)-1-(1-乙醯胺環戊烷羰基)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物8)。
(實施例9)(R)-1-(1-乙醯胺環丁烷羰基)-N- (4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
使用參考例化合物10(0.020g、0.047mmol)，藉由進行與實施例8[步驟3]相同之反應，而獲得0.013g(60%)之(R)-1-(1-乙醯胺環丁烷羰基)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物9)。
(實施例10)(R)-N-(4-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-1-(2-甲基-2-(甲基磺醯胺)丙醯)哌啶-3-甲醯胺之合成：
[步驟1] 4-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈之合成：
冰冷下，於2,2,2-三氟乙醇(1.5g、15mmol)之THF(50mL)溶液中，添加氫化鈉(55重量%、0.67g、15mmol)。在冰冷下攪拌10分鐘後，在室溫下攪拌30分鐘。冰冷下，在反應溶液中添加4-氯-2-氟苯甲腈(2.0g、13mmol)。在室溫下攪拌1小時後，冰冷下，在反應溶液中添加0.1當量濃度鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將所得之粗產物以二氧化矽凝膠柱層析術(洗提液；己烷：乙酸乙酯=10：0→3：1)精製，獲得2.6g(86%)之4-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈(以下稱為參考例化合物17)。
[步驟2] (4-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)甲烷胺之合成：
冰冷下，於參考例化合物17(2.5g、11mmol)之二乙醚(30mL)溶液中，添加氫化鋁鋰(1.0g、27mmol)。在室 溫下攪拌4小時後，冰冷下，於反應溶液中，添加THF(20mL)、水(1.0mL)、1當量濃度氫氧化鈉水溶液(1.0mL)、水(3.0mL)。過濾反應溶液後，將濾液減壓濃縮，獲得2.4g(94%)之(4-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)甲烷胺(以下稱為參考例化合物18)。
[步驟3] (R)-三級丁基3-((4-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)胺甲醯基)哌啶-1-羧酸酯之合成：
使用參考例化合物18(2.4g、10mmol)，藉由進行與實施例1[步驟6]相同之反應，而獲得4.5g(定量)之(R)-三級丁基3-((4-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)胺甲醯基)哌啶-1-羧酸酯(以下稱為參考例化合物19)。
[步驟4] (R)-N-(4-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
冰冷下，於參考例化合物19(2.0g、4.4mmol)中添加濃鹽酸(10mL、0.12mol)。在室溫下，攪拌3小時後，將反應溶液減壓濃縮。將所得之粗產物溶解於二氯甲烷(10mL)，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)。在室溫下攪拌30分鐘後，在反應溶液中，添加水，以二氯甲烷萃取。將有機層以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，予以減壓濃縮，獲得1.4g(87%)之(R)-N-(4-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為參考例化合物20)。
[步驟5] (R)-三級丁基(1-3-((4-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)胺 甲醯基)哌啶-1-基)-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基)胺甲酸酯之合成：
使用參考例化合物20(0.60g、1.7mmol)，藉由進行與實施例2[步驟1]相同之反應，而獲得0.77g(84%)之(R)-三級丁基(1-3-((4-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基)胺甲酸酯(以下稱為參考例化合物21)。
[步驟6] (R)-1-(2-胺基-2-甲基丙醯)-N-(4-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
冰冷下，於參考例化合物21(0.83g、1.5mmol)中添加TFA(10mL)。在室溫下，攪拌3小時後，將反應溶液減壓濃縮。將所得之粗產物溶解於二氯甲烷(10mL)，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)。在室溫下攪拌30分鐘後，在反應溶液中，添加水，以二氯甲烷萃取。將有機層以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，獲得0.65g(96%)之(R)-1-(2-胺基-2-甲基丙醯)-N-(4-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為參考例化合物22)。
[步驟7] (R)-N-(4-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-1-(2-甲基-2-(甲基磺醯胺)丙醯)哌啶-3-甲醯胺之合成：
冰冷下，於參考例化合物22(0.080g、0.18mmol)、吡啶(0.030mL、0.37mmol)之二氯甲烷(2.0mL)溶液中，添加甲磺醯氯(0.023g、0.20mmol)。在室溫下攪拌10小時後，在反應溶液中，添加水，以二氯甲烷萃取。將有機層 以0.1當量濃度鹽酸、水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將所得之粗產物以二氧化矽凝膠柱層析術(洗提液；氯仿：甲醇=100：1→10：1)精製，獲得0.030g(32%)之(R)-N-(4-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-1-(2-甲基-2-(甲基磺醯胺)丙醯)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物10)。
(實施例11)(R)-1-((R)-2-乙醯胺-3-甲基丁醯基)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
[步驟1] (R)-1-((R)-2-胺基-3-甲基丁醯基)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
冰冷下，於參考例化合物8(0.21g、0.65mmol)、(R)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-甲基丁酸(0.24g、0.72mmol)、DIPEA(0.14mL、0.78mmol)之DMF(3.5mL)溶液中，添加HATU(0.30g、0.78mmol)。在室溫下攪拌1小時後，在反應溶液中，添加水、1當量濃度鹽酸，以二乙醚萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將所得之粗產物以二氧化矽凝膠柱層析術(洗提液；己烷：乙酸乙酯=9：1→1：9)精製，獲得0.30g粗產物。冰冷下，於所得粗產物(0.30g)之DMF(2.0mL)溶液中，添加嗎福林(0.20mL、2.3mmol)。在室溫下攪拌2.5小時後，在反應溶液中，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將所得之粗產物以二氧化矽凝 膠柱層析術(洗提液；氯仿：甲醇=99：1→90：10)精製，獲得0.18g(2階段收率65%)之(R)-1-((R)-2-胺基-3-甲基丁醯基)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為參考例化合物23)。
[步驟2] (R)-1-((R)-2-乙醯胺-3-甲基丁醯基)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
使用參考例化合物23(0.020g、0.047mmol)，藉由進行與實施例8[步驟3]相同之反應，而獲得0.018g(83%)之(R)-1-((R)-2-乙醯胺-3-甲基丁醯基)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物11)。
(實施例12)(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-((R)-3-甲基-2-(甲基磺醯胺)丁醯基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
使用參考例化合物23(0.020g、0.047mmol)，藉由進行與實施例2[步驟3]相同之反應，而獲得0.020g(83%)之(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-((R)-3-甲基-2-(甲基磺醯胺)丁醯基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物12)。
(實施例13)(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(1-(乙基磺醯胺)環丙烷羰基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
冰冷下，於參考例化合物14(0.050g、0.12mmol)、DIPEA(0.043mL、0.24mmol)之二氯甲烷(3.0mL)溶液中， 添加乙烷磺醯氯(0.017g、0.13mmol)。在室溫下攪拌3小時後，添加吡啶(0.30mL、3.7mmol)。在室溫下攪拌3小時後在反應溶液中，添加水，以二氯甲烷萃取。將有機層以0.1當量濃度鹽酸、水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將所得之粗產物以二氧化矽凝膠柱層析術(洗提液；氯仿：甲醇=100：1→10：1)精製，獲得0.0080g(13%)之(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(1-(乙基磺醯胺)環丙烷羰基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物13)。
(實施例14)(R)-N-(4-胺甲醯基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(2-甲基-2-(甲基磺醯胺)丙醯)哌啶-3-甲醯胺之合成：
冰冷下，於實施例化合物2(0.020g、0.041mmol)、碳酸鉀(0.0028g、0.020mmol)之DMF(0.38mL)溶液中，添加過氧化氫水(30重量%、0.021mL)。在室溫下攪拌18小時後，在反應溶液中，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫代硫酸鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將所得之粗產物以二氧化矽凝膠柱層析術(洗提液；氯仿：甲醇=99：1→85：15)精製，獲得0.013g(63%)之(R)-N-(4-胺甲醯基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(2-甲基-2-(甲基磺醯胺)丙醯)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物14)。
(實施例15)(R)-N-(4-胺甲醯基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(2-甲基-2-(甲基磺醯胺)環丙烷羰基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
使用實施例化合物3(0.025g、0.051mmol)，藉由進行與實施例14相同之反應，而獲得0.020g(77%)之(R)-N-(4-胺甲醯基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(2-甲基-2-(甲基磺醯胺)環丙烷羰基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物15)。
(實施例16)(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(2-羥-2-甲基丙醯)哌啶-3-甲醯胺之合成：
藉由使用2-羥基-2-甲基丙烷酸(0.15g、0.46mmol)，進行與實施例1[步驟9]相同之反應，而獲得0.12g(62%)之(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物16)。
(實施例17)(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-三甲基乙醯哌啶-3-甲醯胺之合成：
使用參考例化合物8(0.15g、0.46mmol)、三甲基乙醯氯(0.066g、0.55mmol)，藉由進行與實施例1[步驟11]相同之反應，而獲得0.19g(定量)之(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-三甲基乙醯哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物17)。
(實施例18)(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(1-(N-甲基甲基磺醯胺)環丙烷羰基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
[步驟1] 1-(甲基磺醯胺)環丙烷羧酸乙酯之合成：
冰冷下，於1-胺基環丙烷羧酸乙酯鹽酸鹽(2.0g、12mmol)、DIPEA(6.3mL、36mmol)之二氯甲烷(35mL)溶 液中，添加甲磺醯氯(1.4g、12mmol)。冰冷下攪拌3小時後，在反應溶液中，添加1當量濃度鹽酸，使成為酸性後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將所得之粗產物以二氧化矽凝膠柱層析術(洗提液；己烷：乙酸乙酯=10：1→1：2)精製，獲得2.3g(60%)之1-(甲基磺醯胺)環丙烷羧酸乙酯(以下稱為參考例化合物24)。
[步驟2] 1-(N-甲基甲基磺醯胺)環丙烷羧酸乙酯之合成：
冰冷下，於參考例化合物24(2.0g、9.7mmol)之DMF(10mL)溶液中，添加氫化鈉(55重量%、0.51g、12mmol)。冰冷下攪拌10分鐘後，室溫下攪拌30分鐘。冰冷下，在反應溶液中添加碘甲烷(0.78mL、13mmol)。在室溫下攪拌14小時後，冰冷下，在反應溶液中，添加0.1當量濃度鹽酸，以己烷：乙酸乙酯混合溶劑(己烷：乙酸乙酯=1：2)萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將所得之粗產物以二氧化矽凝膠柱層析術(洗提液；己烷：乙酸乙酯=10：1→1：1)精製，獲得1.8g(84%)之1-(N-甲基甲基磺醯胺)環丙烷羧酸乙酯(以下稱為參考例化合物25)。
[步驟3] 1-(N-甲基甲基磺醯胺)環丙烷羧酸之合成：
室溫下，於參考例化合物25(1.8g、7.9mmol)之甲醇(20mL)溶液中，添加1當量濃度氫氧化鈉水溶液(12mL、12mmol)。在50℃下攪拌3小時後，於室溫下在反應溶液 中，添加1當量濃度鹽酸，以氯仿萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，獲得0.88g(58%)之1-(N-甲基甲基磺醯胺)環丙烷羧酸(以下稱為參考例化合物26)。
[步驟4] (R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(1-(N-甲基甲基磺醯胺)環丙烷羰基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
使用參考例化合物26(0.13g、0.67mmol)，藉由進行與實施例1[步驟9]相同之反應，而獲得0.17g(60%)之(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(1-(N-甲基甲基磺醯胺)環丙烷羰基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物18)。
(實施例19)(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(3-羥基-2,2-二甲基丙醯)哌啶-3-甲醯胺之合成：
室溫下，於3-羥基-2,2-二甲基丙烷酸甲酯(1.0g、7.6mmol)之甲醇(7.5mL)溶液中，添加1當量濃度氫氧化鈉水溶液(9.1mL)。在室溫下攪拌4小時後，將反應溶液減壓濃縮。將所得之粗產物中添加1當量濃度鹽酸，減壓濃縮。冰冷下，於所得之粗產物(0.10g)、DIPEA(0.30mL、1.7mmol)之DMF(1.6mL)溶液中，添加HATU(0.35g、0.93mmol)。冰冷下攪拌15分鐘後，在反應溶液中，添加參考例化合物8(0.28g、0.85mmol)。在室溫下攪拌一晚後，在反應溶液中，添加水，以二乙醚萃取。有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將所得之粗產物以二氧化矽凝膠柱層析術(洗提液 ；僅己烷：乙酸乙酯=8：2→乙酸乙酯)精製，獲得0.24g(2階段收率65%)之(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(3-羥基-2,2-二甲基丙醯)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物19)。
(實施例20)(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(1-羥環己烷羰基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
冰冷下，於環己酮(3.0g、31mmol)、氰化鉀(2.2g、34mmol)之水(5.6mL)溶液中，添加硫酸水溶液(40重量%、5.6mL)。在室溫下攪拌1小時後，在反應溶液中，添加水，以二乙醚萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。在所得之粗產物中，添加濃鹽酸(60mL)。在80℃下攪拌16小時後，將反應溶液減壓濃縮，獲得4.0g粗產物。冰冷下，於所得之粗產物(0.16g)、參考例化合物8(0.15g、0.46mmol)、DIPEA(0.24mL、1.4mmol)之DMF(1.0mL)溶液中，添加HATU(0.45g、0.60mmol)。在室溫下攪拌2小時後，在反應溶液中，添加水、1當量濃度鹽酸，以二乙醚萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將所得之粗產物以二氧化矽凝膠柱層析術(富士Silysia化學公司製胺二氧化矽凝膠DM1020、洗提液；己烷：乙酸乙酯=7：3→4：6)精製，獲得0.061g(2階段收率29%)之(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(1-羥環己烷羰基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物20)。
(實施例21)(R)-1-((R)-2-乙醯胺丁醯基)-N- (4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
[步驟1] (R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丁酸之合成：
冰冷下，於(R)-2-胺基丁酸(2.0g、19mmol)、碳酸氫鈉(1.6g、19mmol)之1,4-二烷：水(1,4-二烷：水=3：10、26mL)混合溶液中，添加二碳酸二-三級丁酯(4.7g、21mmol)。在室溫下攪拌120小時後，將反應溶液減壓濃縮。將所得之粗產物溶解於氯仿，添加1當量濃度鹽酸，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，獲得2.0g(定量的)之(R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丁酸(以下稱為參考例化合物27)。
[步驟2] 三級丁基((R)-1-((R)-3-((4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-1-側氧丁烷-2-基)胺甲酸酯之合成：
使用參考例化合物27(0.20g、1.0mmol)，藉由進行與實施例1[步驟9]相同之反應而獲得0.47g(定量)之三級丁基((R)-1-((R)-3-((4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-1-側氧丁烷-2-基)胺甲酸酯(以下稱為參考例化合物28)。
[步驟3] (R)-1-((R)-2-胺基丁醯基)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
使用參考例化合物28(0.47g、0.91mmol)，藉由進行與實施例1[步驟10]相同之反應，而獲得0.38g(定量的)之(R)-1-((R)-2-胺基丁醯基)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄 基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為參考例化合物29)。
[步驟4] (R)-1-((R)-2-乙醯胺丁醯基)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
使用參考例化合物29(0.091g、0.22mmol)，藉由進行與實施例8[步驟3]相同之反應，而獲得0.085g(85%)之(R)-1-((R)-2-乙醯胺丁醯基)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物21)。
(實施例22)(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-((R)-2-(甲基磺醯胺)丁醯基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
使用參考例化合物29(0.096g、0.23mmol)，藉由進行與實施例2[步驟3]相同之反應，而獲得0.090g(79%)之(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-((R)-2-(甲基磺醯胺)丁醯基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物22)。
(實施例23)(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(1-氰環丙烷羰基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
使用1-氰環丙烷羧酸(0.034g、0.31mmol)，藉由進行與實施例1[步驟9]相同之反應，而獲得0.081g(63%)之(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(1-氰環丙烷羰基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物23)。
(實施例24)(R)-1-((R)-2-乙醯胺丙醯)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
[步驟1] (R)-1-((R)-2-胺基丙醯)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
室溫下，於參考例化合物8(0.35g、1.1mmol)、(R)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)丙烷酸(0.37g、1.2mmol)、DIPEA(0.56mL、3.2mmol)之DMF(2.0mL)溶液中，添加HATU(0.53g、1.4mmol)。在室溫下攪拌30分鐘後，在反應溶液中，添加水、1當量濃度鹽酸，以二乙醚萃取。將將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將所得之粗產物以二氧化矽凝膠柱層析術(富士Silysia化學公司製胺二氧化矽凝膠DM1020、洗提液；己烷：乙酸乙酯=9：1→1：9)精製，獲得0.53g粗產物。室溫下，於所得之粗產物(0.53g)之DMF(4.0mL)溶液中，添加嗎福林(0.36mL、4.1mmol)。在室溫下攪拌6小時後，在反應溶液中，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將所得之粗產物以二氧化矽凝膠柱層析術(富士Silysia化學公司製胺二氧化矽凝膠DM1020、洗提液；氯仿：甲醇=99：1→95：5)精製，獲得0.29g(2階段收率67%)之(R)-1-((R)-2-胺基丙醯)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為參考例化合物30)。
[步驟2] (R)-1-((R)-2-乙醯胺丙醯)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
冰冷下，於參考例化合物30(0.10g、0.25mmol)、TEA(0.11mL、0.14mmol)之二氯甲烷(1.0mL)溶液中，添加乙酸酐(0.032g、0.32mmol)。在冰冷下攪拌5分鐘後，在反應溶液中，添加水、1當量濃度鹽酸，以二氯甲烷萃取。 將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將所得之粗產物以二氧化矽凝膠柱層析術(洗提液；氯仿：甲醇=99：1→90：10)精製，獲得0.11g(定量)之(R)-1-((R)-2-乙醯胺丙醯基)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物24)。
(實施例25)(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-((R)-2-(甲基磺醯胺)丙醯)哌啶-3-甲醯胺之合成：
使用參考例化合物30(0.10g、0.25mmol)，藉由進行與實施例2[步驟3]相同之反應而獲得0.099g(83%)之(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-((R)-2-(甲基磺醯胺)丙醯)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物25)。
(實施例26)(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(1-異丁基醯胺環丙烷羰基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
使用參考例化合物14(0.020g、0.049mmol)、氯化異丁醯氯(0.0062g、0.058mmol)，藉由進行與實施例1[步驟11]相同之反應，而獲得0.017g(71%)之(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(1-異丁基醯胺環丙烷羰基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物26)。
(實施例27)(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(1-新戊醯胺基環丙烷羰基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
使用參考例化合物14(0.020g、0.049mmol)、三甲基乙醯氯(0.0064g、0.058mmol)，藉由進行與實施例1[步驟11]相同之反應，而獲得0.018g(73%)之(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(1-新戊醯胺基環丙烷羰基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物27)。
(實施例28)(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(4-(甲基磺醯胺)四氫-2H-哌喃-4-羰基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
[步驟1] 8-氧雜-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮之合成：
室溫下，於二氫-2H-哌喃4(3H)-酮(2.0g、20mmol)、碳酸銨(9.6g、0.10mol)、TEA(2.8mL、20mmol)之水：甲醇(水：甲醇=1：1、60mL)混合溶液中，添加氰化鉀(3.9g、60mmol)。於加熱回流下攪拌48小時後，將反應溶液減壓濃縮，將溶劑餾去一半程度，濾取析出的固體，以水洗淨後，乾燥，獲得1.4g(41%)之8-氧雜-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(以下稱為參考例化合物31)。又，在濾液中添加濃鹽酸至成為酸性，濾取析出的固體，以水洗淨後，予以乾燥，獲得0.80g(24%)之參考例化合物31。
[步驟2] 4-((三級丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-4-羧酸之合成：
室溫下，於參考例化合物31(2.2g、13mmol)之水(30mL)溶液中添加氫氧化鈣(3.0g、41mmol)。於加熱回流下攪拌48小時後，反應溶液進行矽鈣石過濾，過濾物以熱水洗淨。將濾液減壓濃縮，將所得之粗產物溶解於水：1,4-二烷：甲醇(水：1,4-二烷：甲醇=10：10：3、23mL)混合溶液。室溫下，在反應溶液中，添加二碳酸二-三級丁酯(3.4g、16mmol)、氫氧化鈉(0.50g、13mmol)。在室溫下攪拌15小時後，將反應溶液減壓濃縮。在所 得之粗產物中，添加稀鹽酸(15mL)，以氯仿：甲醇(氯仿：甲醇=10：1)混合溶液萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，獲得2.6g(82%)之4-((三級丁氧羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-4-羧酸(以下稱為參考例化合物32)。
[步驟3] (R)-三級丁基(4-(3-((4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)胺甲醯基)哌啶-1-羰基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸酯之合成：
使用參考例化合物32(0.082g、0.34mmol)，藉由進行與實施例1[步驟9]相同之反應，而獲得0.10g(62%)之(R)-三級丁基(4-(3-((4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)胺甲醯基)哌啶-1-羰基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸酯(以下稱為參考例化合物33)。
[步驟4] (R)-1-(4-胺基四氫-2H-哌喃羰基)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
使用參考例化合物33(0.10g、0.19mmol)，藉由進行與實施例1[步驟10]相同之反應而獲得0.050g(58%)之(R)-1-(4-胺基四氫-2H-哌喃羰基)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為參考例化合物34)。
[步驟5] (R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(4-(甲基磺醯胺)四氫-2H-哌喃-4-羰基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
冰冷下，使用參考例化合物34(0.040g、0.088mmol)，藉由進行與實施例2[步驟3]相同之反應，而獲得0.024g(5.1%)之(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(4-(甲基 磺醯胺)四氫-2H-哌喃-4-羰基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物28)。
(實施例29)(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(1-(環丙烷甲醯胺)環丁烷羰基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
使用環丙烷碳醯氯(0.0059g、0.057mmol)，藉由進行與實施例1[步驟11]相同之反應，而獲得0.012g(52%)之(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(1-(環丙烷甲醯胺)環丁烷羰基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物29)。
(實施例30)(R)-1-((R)-2-乙醯胺-3-羥基-3-甲基丁醯基)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
[步驟1] (R)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-羥丙烷酸甲酯之合成：
冰冷下，於(R)-2-胺基-3-羥丙烷酸甲酯(3.0g、19mmol)、TEA(8.1mL、58mmol)之甲醇(50mL)溶液中，添加二碳酸二-三級丁酯(4.6g、21mmol)。在室溫下攪拌14小時後，在反應溶液中，添加稀鹽酸。在室溫下攪拌1小時後，在反應溶液中，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將所得之粗產物以二氧化矽凝膠柱層析術(洗提液；己烷：乙酸乙酯=20：1→2：1)精製，獲得4.1g(97%)之(R)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-羥丙烷酸甲基(以下稱為參考例化合物35)。
[步驟2] (S)-三級丁基(1,3-二羥基-3-甲基丁烷-2-基)氰基甲酸酯之合成：
在-78℃下，於參考例化合物35(4.0g、18mmol)之二乙醚(0.12L)溶液中，添加溴化甲基鎂二乙醚溶液(3當量濃度、30mL、91mmol)。在室溫下攪拌1小時後，在反應溶液中，於冰冷下，添加飽和氯化銨水溶液、水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以0.1當量濃度稀鹽酸、水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將所得之粗產物以二氧化矽凝膠柱層析術(洗提液；己烷：乙酸乙酯=10：1→3：1)精製，獲得2.8g(84%)之(S)-三級丁基(1,3-二羥基-3-甲基丁烷-2-基)氰基甲酸酯(以下稱為參考例化合物36)。
[步驟3] (R)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-羥基-3-甲基丁酸之合成：
35℃下，在參考例化合物36(2.8g、13mmol)、2,2,6,6,-四甲基哌啶1-氧基(oxyl)(0.40g、2.6mmol)、標準中性磷酸緩衝液(45mL)之乙腈(50mL)溶液中，同時分別的緩緩地添加次氯酸鈉(0.8g、0.64mmol)之水(5.0mL)溶液、亞氯酸(2.4g、27mmol)之水(10mL)溶液。於35℃下攪拌3小時後，在反應溶液中，添加乙酸(1.0mL)。在35℃下攪拌3小時後，在反應溶液中，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將所得之粗產物溶解於飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯洗淨。在水層中添加3當量濃度鹽酸，使成為酸性，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽 和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，獲得2.5g(84%)之(R)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-羥基-3-甲基丁酸(以下稱為參考例化合物37)。
[步驟4] 三級丁基((R)-1-((R)-3-((4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-甲基-1-側氧丁烷-2-基)胺甲酸酯之合成：
室溫下，於參考例化合物8(0.30g、0.92mmol)、參考例化合物37(0.24g、1.0mmol)、DIPEA(0.35mL、2.0mmol)之DMF(2.0mL)溶液中，添加HATU(0.42g、1.1mmol)。在室溫下攪拌1小時後，於反應溶液中，添加1當量濃度鹽酸，以二乙醚萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將所得之粗產物以二氧化矽凝膠柱層析術(富士Silysia化學公司製胺二氧化矽凝膠DM1020、洗提液；己烷：乙酸乙酯=7：3→4：6)精製，獲得0.44g(89%)之三級丁基((R)-1-((R)-3-((4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-甲基-1-側氧丁烷-2-基)胺甲酸酯(以下稱為參考例化合物38)。
[步驟5] (R)-1-((R)-2-胺基-3-羥基-3-甲基丁醯基)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
冰冷下，於參考例化合物38(0.44g、0.82mmol)之二氯甲烷(8.0mL)溶液中，添加TFA(1.8mL、23mmol)。在室溫下攪拌2小時後，將反應溶液減壓濃縮。將所得之粗 產物溶解於二氯甲烷，以飽和碳酸鈉水溶液中和，並以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，獲得0.20g(58%)之(R)-1-((R)-2-胺基-3-羥基-3-甲基丁醯基)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為參考例化合物39)。
[步驟6] ((R)-1-((R)-2-乙醯胺-3-羥基-3-甲基丁醯基)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
冰冷下，於參考例化合物39(0.040g、0.090mmol)、DIPEA(0.035mL、0.20mmol)之二氯甲烷(0.30mL)溶液中，添加乙酸酐(0.010g、0.10mmol)。在冰冷下攪拌10分鐘後，在反應溶液中，添加水、1當量濃度鹽酸，以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將所得之粗產物以二氧化矽凝膠柱層析術(洗提液；氯仿：甲醇=99：1→95：5)精製，獲得0.029g(66%)((R)-1-((R)-2-乙醯胺-3-羥基-3-甲基丁醯基)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物30)。
(實施例31)(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-((R)-3-羥基-3-甲基-2-丙醯胺丁醯基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
使用參考例化合物39(0.0083g、0.019mmol)，藉由進行與實施例1[步驟11]相同之反應，而獲得0.0065g(70%)(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-((R)-3-羥基-3-甲基-2-丙醯胺丁醯基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物31)。
(實施例32)(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-((R)-3-羥基-3-甲基-2-(甲基磺醯胺)丁醯基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
使用參考例化合物39(0.040g、0.090mmol)，藉由進行與實施例2[步驟3]相同之反應，而獲得0.038g(81%)之(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-((R)-3-羥基-3-甲基-2-(甲基磺醯胺)丁醯基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物32)。
(實施例33)(R)-1-(1-丁基醯胺環丁烷羰基)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
使用丁醯氯(0.0060g、0.057mmol)，藉由進行與實施例1[步驟11]相同之反應，而獲得0.018g(79%)之(R)-1-(1-丁基醯胺環丁烷羰基)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物33)。
(實施例34)(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(1-(2-環丙基乙醯胺)環丁烷羰基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
使用參考例化合物10(0.021g、0.049mmol)、2-環丙基乙酸(0.0059g、0.058mmol)，藉由進行與實施例1[步驟9]相同之反應而獲得0.0065g(26%)(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(1-(2-環丙基乙醯胺)環丁烷羰基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物34)。
(實施例35)(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(1-(2-環丙基乙醯胺)環丙烷羰基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
使用參考例化合物14(0.020g、0.049mmol)、2-環丙基乙酸(0.0059g、0.058mmol)，藉由進行與實施例1[步驟9]相同之反應，而獲得0.0083g(35%)之(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(1-(2-環丙基乙醯胺)環丙烷羰基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物35)。
(實施例36)(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(2-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯)哌啶-3-甲醯胺之合成：
[步驟1] 2-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烷酸乙酯之合成：
室溫下，於2-溴-2-甲基丙烷酸乙酯(1.0g、5.1mmol)之DMF(25mL)溶液中，添加碳酸銫(5.0g、15mmol)、1,2,4-三唑-1-基鈉(0.58g、6.2mmol)。在50℃下攪拌24小時後，將反應溶液減壓濃縮。將所得之粗產物添加水，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，將所得之粗產物以二氧化矽凝膠柱層析術(洗提液；己烷：乙酸乙酯=7：3→4：6)精製，獲得0.84g(89%)之2-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烷酸乙酯(以下稱為參考例化合物40)。
[步驟2] 2-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烷酸鈉之合成：
冰冷下，於參考例化合物40(0.65g、3.6mmol)之乙醇(18mL)溶液中，添加1當量濃度氫氧化鈉水溶液(3.9mL、3.9mmol)。在室溫下攪拌1小時後，將反應溶液減壓濃縮，獲得0.67g(定量)之2-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙 烷酸鈉(以下稱為參考例化合物41)。
[步驟3] (R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(2-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
使用參考例化合物41(0.090g、0.51mmol)，藉由進行與實施例1[步驟6]相同之反應，而獲得0.12g(54%)之(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(2-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物36)。
(實施例37)(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(2-甲基-2-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
[步驟1] 2-甲基-2-(1H-吡唑-1-基)丙烷酸乙酯之合成：
使用1H-吡唑(0.42g、6.2mmol)，藉由進行與實施例36[步驟1]相同之反應，而獲得0.81g(87%)之2-甲基-2-(1H-吡唑-1-基)丙烷酸乙酯(以下稱為參考例化合物42)。
[步驟2] 2-甲基-2-(1H-吡唑-1-基)丙烷酸鈉之合成：
使用參考例化合物42(0.81g、4.5mmol)，藉由進行與實施例36[步驟2]相同之反應，而獲得0.80g之2-甲基-2-(1H-吡唑-1-基)丙烷酸鈉(以下稱為參考例化合物43)。
[步驟3] (R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(2-甲基-2-(1H-吡唑-1-基)丙醯)哌啶-3-甲醯胺之合成：
使用參考例化合物43(0.090g、0.51mmol)，藉由進行與實施例1[步驟9]相同之反應，而獲得0.16g(68%)之(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-(2-甲基-2-(1H-吡唑-1-基)丙醯)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物37)。
(實施例38)(R)-N-(2,4-二氯苄基)-1-(1-羥環己烷羰基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
[步驟1] (R)-三級丁基3-((2,4-二氯苄基)胺甲醯基)哌啶-1-羧酸酯之合成：
使用2,4-二氯苄胺(1.5g、8.5mmol)，藉由進行與實施例1[步驟6]相同之反應，而獲得2.6g(定量)之(R)-三級丁基3-((2,4-二氯苄基)胺甲醯基)哌啶-1-羧酸酯(以下稱為參考例化合物44)。
[步驟2] (R)-N-(2,4-二氯苄基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
使用參考例化合物44(2.6g、6.7mmol)，藉由進行與實施例1[步驟8]相同之反應，而獲得1.8g(95%)之(R)-N-(2,4-二氯苄基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為參考例化合物45)。
[步驟3] (R)-N-(2,4-二氯苄基)-1-(1-羥環己烷羰基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
使用參考例化合物45(0.10g、0.35mmol)，藉由進行 與實施例20相同之反應，而獲得0.030g(24%)之(R)-N-(2,4-二氯苄基)-1-(1-羥環己烷羰基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物38)。
(實施例39)((R)-1-((R)-2-乙醯胺-3-羥基-3-甲基丁醯基)-N-(2,4-二氯苄基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
[步驟1] 三級丁基((R)-1-((R)-3-(2,4-二氯苄基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-甲基-1-側氧丁烷-2-基)胺甲酸酯之合成：
冰冷下，於參考例化合物37(0.089g、0.38mmol)、參考例化合物45(0.10g、0.35mmol)、DIPEA(0.20mL、1.1mmol)之DMF(0.70mL)溶液中，添加HATU(0.16g、0.42mmol)。在室溫下攪拌1小時後，在反應溶液中，添加1當量濃度鹽酸，並以二乙醚萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將所得之粗產物以二氧化矽凝膠柱層析術(洗提液；己烷：乙酸乙酯=7：3→4：6)精製，獲得0.15g(82%)之三級丁基((R)-1-((R)-3-(2,4-二氯苄基)胺甲醯基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-甲基-1-側氧丁烷-2-基)胺甲酸酯(以下稱為參考例化合物46)。
[步驟2]
冰冷下，在參考例化合物46(0.70g、1.7mmol)之二氯甲烷(2.0mL)溶液中，添加TFA(1.0mL、13mmol)。在室溫下攪拌2.5小時後，在反應溶液中添加TFA(1.0mL、13mmol)。在室溫下攪拌1小時後，將反應溶液減壓濃縮。將所得之粗產物溶解於二氯甲烷，以飽和碳酸鈉水溶 液中和，以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，獲得0.47g(84%)之(R)-1-((R)-2-胺基-3-羥基-3-甲基丁醯基)-N-(2,4-二氯苄基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為參考例化合物47)。
[步驟3] ((R)-1-((R)-2-乙醯胺-3-羥基-3-甲基丁醯基)-N-(2,4-二氯苄基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
冰冷下，於參考例化合物47(0.020g、0.050mmol)、TEA(0.014mL、0.099mmol)之二氯甲烷(0.15mL)溶液中，添加乙酸酐(0.0056g、0.055mmol)。於冰冷下攪拌10分鐘後，在反應溶液中，添加水、1當量濃度鹽酸，以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將所得之粗產物以二氧化矽凝膠柱層析術(洗提液；氯仿：甲醇=99：1→95：5)精製，獲得0.021g(96%)之((R)-1-((R)-2-乙醯胺-3-羥基-3-甲基丁醯基)-N-(2,4-二氯苄基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物39)。
(實施例40)(R)-N-(2,4-二氯苄基)-1-((R)-3-羥基-3-甲基-2-丙醯胺丁醯基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
使用參考例化合物47(0.020g、0.050mmol)，藉由進行與實施例1[步驟11]相同之反應，而獲得0.018g(77%)之(R)-N-(2,4-二氯苄基)-1-((R)-3-羥基-3-甲基-2-丙醯胺丁醯基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物40)。
(實施例41)(R)-N-(2,4-二氯苄基)-1-((R)-3-羥基-3-甲基-2-(甲基磺醯胺)丁醯基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
使用參考例化合物47(0.020g、0.050mmol)，藉由進行與實施例2[步驟3]相同之反應，而獲得0.020g(85%)之(R)-N-(2,4-二氯苄基)-1-((R)-3-羥基-3-甲基-2-(甲基磺醯胺)丁醯基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物41)。
(實施例42)(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-((R)-2-羥丙醯基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
使用(R)-2-羥丙烷酸鈉(0.019g、0.17mmol)，藉由進行與實施例1[步驟9]相同之反應，而獲得0.045g(74%)之(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-((R)-2-羥丙醯基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物42)。
(實施例43)(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-((R)-2-羥丁醯基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
使用(R)-2-羥丁酸(0.017g、0.17mmol)，藉由進行與實施例1[步驟9]相同之反應，而獲得0.056g(89%)之(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-((R)-2-羥丁醯基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物43)。
(實施例44)(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-((R)-2-羥基-3-甲基丁醯基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
使用(R)-2-羥基-3-甲基丁酸(0.018g、0.15mmol)，藉由進行與實施例1[步驟9]相同之反應，而獲得0.042g(64%)之(R)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-((R)-2-羥基-3-甲基丁醯基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為實施例化合物44)。
(比較例1)(R)-1-(1-羥環己烷羰基)-N-(5-(三 氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
[步驟1] (R)-三級丁基3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)哌啶-1-羧酸酯之合成：
冰冷下，於(R)-1-(三級丁氧羰基)哌啶-3-羧酸(20g、87mmol)之THF(1.0L)溶液中，添加DMF(0.68mL、8.7mmol)、草醯氯(8.0mL、92mmol)，而不使內溫超過5℃。在冰冷下攪拌30分鐘後，在-25℃下於反應溶液中添加2-胺基-5-(三氟甲基)吡啶(15g、92mmol)、吡啶(15mL、0.18mmol)之THF(0.10L)溶液，而不使內溫超過-20℃。在冰冷下攪拌3小時後，在反應溶液中，添加飽和氯化鈉水溶液，而不使內溫超過5℃，以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。在所得之粗產物中添加己烷。濾取析出的固體，並將濾液減壓濃縮。重複同樣之精製操作2次。收集所得之固體，獲得26g(80%)之(R)-三級丁基3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)哌啶-1-羧酸酯(以下稱為參考例化合物48)。
[步驟2] (R)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
冰冷下，於參考例化合物48(1.5g、4.0mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中，添加TFA(2.2mL、28mmol)，在室溫下攪拌。2小時後，在反應溶液添加飽和碳酸氫鈉水溶液、水，以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，獲得0.95g(87%)之 (R)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為參考例化合物49)。
[步驟3] (R)-1-(1-羥環己烷羰基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
冰冷下，在參考例化合物49(0.13g、0.46mmol)、1-羥環己烷羧酸(0.079g、0.55mmol)、DIPEA(0.24mL、1.4mmol)之DMF(1.0mL)溶液中，添加HATU(0.23g、0.60mmol)。在室溫下攪拌1小時後，在反應溶液中，添加水、1當量濃度鹽酸，以二乙醚萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將所得之粗產物以二氧化矽凝膠柱層析術(富士Silysia化學公司製胺二氧化矽凝膠DM1020、洗提液；己烷：乙酸乙酯=9：1→3：7)精製，獲得0.058g(32%)之(R)-1-(1-羥環己烷羰基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為比較例化合物1)。
(比較例2)(R)-1-(2-乙醯胺乙醯基)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺之合成：
室溫下，於參考例化合物8(0.10g、0.31mmol)、N-乙醯甘胺酸(0.036g、0.31mmol)、DIPEA(0.16mL、0.92mmol)之DMF(5mL)溶液中添加HATU(0.14g、0.37mmol)。在室溫下攪拌14小時後，冰冷下，於反應溶液中，添加1當量濃度稀鹽酸，以己烷：乙酸乙酯(己烷：乙酸乙酯=1：2)混合溶劑萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。 將所得之粗產物溶解於二乙醚(1.0mL)，並添加己烷(4.0mL)。濾取析出的凝膠狀物質，獲得0.040g(31%)之(R)-1-(2-乙醯胺乙醯基)-N-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-3-甲醯胺(以下稱為比較例化合物2)。
在表1-1至表1-6表示實施例化合物1至44之物性數據，在表2表示比較例化合物1至2之物性數據，在表3-1至表3-5表示參考例化合物1至49之物性數據。此外，表中之N.D.表示「無數據」。
在1H-NMR數據中，質子積分值(integrated value)非整數，係因旋轉異構體(rotamer)之存在等所致。
1H-NMR數據中之溶劑名係表示使用於測定的溶劑。又，400MHzNMR光譜係使用JNM-AL400型核磁共振(NMR)裝置(日本電子公司)來測定。化學偏移係以四甲基矽烷作為基準，以δ(單位：ppm)表示，信號各以s(單重峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、brs(寬廣)、dd(二重二重峰)、dt(二重三重峰)、ddd(二重二重二重峰)、dq(二重四重峰)、td(三重二重峰)或tt(三重三重峰)。溶劑全部使用市售之物。ESI-MS光譜係使用Agilent Technologies公司1200系列、G6130A(Agilent Technology公司)來測定。
(實施例45)生體外之sEH抑制活性的評價試驗：
根據周知文獻(分析生物化學(Analytical Biochemistry)，2005年，第343卷，p.66-75)記載之方法，使用人sEH，評價六氫菸鹼酸衍生物(I)或其藥理學上容許之鹽的sEH抑制活性。
將重組人sEH(最終濃度0.026μg/mL；Cayman公司)與受驗化合物一起，在包含0.1mg/mL BSA之25mM Bis-Tris-HCl緩衝液(pH7.0)中，於室溫培養30分鐘。其後，添加氰基(6-甲氧基萘-2-基)甲基2-(3-苯基環氧乙烷-2-基)乙酸酯(最終濃度6.25μmol/L；Cayman公司)作為螢光基質，再於室溫培養20分鐘，添加ZnSO4(最終濃度0.2mol/L)使反應停止，並測定螢光強度(Fusion α(Packard公司)；激發(Excitation)：330nm、發射(Emission)：485nm)。
將無添加sEH且無添加受驗化合物之螢光強度設為0%sEH酵素反應率，添加sEH且無添加受驗化合物之螢光強度設為100%sEH酵素反應率，自所得之螢光強度，計算出各受驗化合物之各sEH酵素反應率，求得IC50。其結果如表4所示。
其結果，實施例化合物1至44，與比較例化合物1及2比較，係對於人sEH之酵素反應，顯示非常強的抑制活性。
因此，明確得知六氫菸鹼酸衍生物(I)或其藥理學上容許之鹽係對於人sEH之酵素反應，顯示非常強的抑制活性。
(實施例46)於投與大鼠抗GBM抗血清之腎炎模型之sEH表現研討試驗：
使用投與大鼠抗GBM抗血清之腎炎模型(美國國家科學院院刊，2005年，第102卷，p.7736-7741；歐洲藥理學月刊，2002年，第449卷，p.167-176)之腎臟，研討sEH之腎小球腎炎及腎衰竭的慢性腎臟病中的表現。
將在大鼠(威斯特-京都(Wistar-Kyoto)系、雄性、9週齡；日本Charles River股份有限公司)之尾靜脈內，投與以文獻記載之方法(美國國家科學院院刊，2005年，第102卷，p.7736-7741；歐洲藥理學月刊，2002年，第449卷，p.167-176)製成之兔的大鼠抗GBM抗血清，而誘發腎小球腎炎之大鼠作為「腎炎誘發大鼠」。一方面，將未投與抗GBM抗血清之大鼠作為「正常大鼠」。
在投與抗GBM抗血清之7週後，使正常大鼠及腎炎誘發大鼠於麻醉下安樂死後，摘取腎臟，浸漬於福馬林液加以保存。將以福馬林液固定的腎臟包埋於石蠟後，製作切片，使用抗sEH抗體(來自兔、Cayman公司)，製作免疫染色組織標本，研討sEH表現。
在腎炎誘發大鼠之腎臟，於病變部位可確認sEH之表現。一方面，在正常大鼠之腎臟幾乎無法確認sEH之表現。因此，顯示在腎小球腎炎及腎衰竭之慢性腎臟病之腎臟的病變部位，sEH之表現亢進(acceleration)。
(實施例47)在投與大鼠抗GBM抗血清腎炎模型之藥效評價試驗：
於投與大鼠抗GBM抗血清之腎炎模型(美國國家科學院院刊，2005年，第102卷，p.7736-7741；歐洲藥理 學月刊，2002年，第449卷，p.167-176)投與實施例化合物1或2，並評價六氫菸鹼酸衍生物(I)或其藥理學上容許之鹽之對於腎小球腎炎及腎衰竭之慢性腎臟病的治療效果。
1)實施例化合物1對於投與大鼠抗GBM抗血清之腎炎模型之效果：
將在大鼠(威斯特-京都系、雄性、8週齡；日本Charles River股份有限公司)之尾靜脈內，投與以文獻記載之方法(美國國家科學院院刊，2005年，第102卷，p.7736-7741；歐洲藥理學月刊，2002年，第449卷，p.167-176)製成的兔之抗GBM抗血清，而誘發腎炎之群作為「腎炎誘發群」。一方面，將未投與抗GBM抗血清之群作為「正常群」。
在投與抗GBM抗血清之2週後，自大鼠之尾靜脈或頸靜脈採血，測定sCre值。sCre值係使用酵素法測定。又，在投與抗GBM抗血清之2週後，使一部分大鼠在麻醉下安樂死後，摘取腎臟，浸漬於福馬林液保存。將以福馬林液固定的腎臟包埋於石蠟後，製作切片，並製作病理組織標本(HE及PAS染色)，實施病理組織學之檢査。
腎炎誘發群中之投與抗GBM抗血清2週後的sCre值(平均值±標準誤差、n=12)為0.47±0.01mg/dL。相較於正常群中之sCre值(0.27±0.01mg/dL(平均值±標準誤差、n=3))，係統計學上有意義地上升(t檢定、p<0.05)。又，在腎炎誘發群中之投與抗GBM抗血清2週後的腎臟 病理組織學檢査，可觀察到輕度至中度之腎小球硬化、輕度之髄質(medulla)外層之蛋白圓柱、輕度之腎小管擴張、輕度之嗜鹼性腎小管及輕度之間質的單核細胞浸潤(表5)。亦即，表示在腎炎誘發群，係於投與抗GBM抗血清之2週後，呈現腎小球腎炎及腎衰竭之疾病狀態。
對於呈現腎小球腎炎及腎衰竭之疾病狀態的腎炎誘發群之大鼠，自投與抗GBM抗血清之2週後至實驗完成時，將實施例化合物1懸浮於含有0.5%Tween 80之0.5%甲基纖維素水溶液，以3mg/kg之投與量，1日1次經口投與。將該群作為「實施例化合物1(3mg/kg)投與群」 。又，作為比較對照，係將對於腎炎誘發群之大鼠，同樣地投與含有0.5%Tween80之0.5%甲基纖維素水溶液之群作為「腎炎對照群」。此外，在正常群也同樣地投與含有0.5%Tween80之0.5%甲基纖維素水溶液。又，在投與抗GBM抗血清之2及3週後，以與上述相同之方法，測定sCre值。又，在投與抗GBM抗血清之5週後，測定血清Cys-C值。血清Cys-C值係使用抗原抗體反應來測定。又，在投與抗GBM抗血清之5週後，使大鼠在麻醉下安樂死後，摘取腎臟，浸漬於福馬林液保存。將以福馬林液固定的腎臟包埋於石蠟後，製作切片，並製作病理組織標本(HE及PAS染色)，實施病理組織學檢査。
將投與抗GBM抗血清之2及3週後之sCre值之測定結果，表示於第1圖。圖中橫軸係表示投與抗GBM抗血清後之週數，縱軸係表示sCre值(平均值±標準誤差、n=6)。圖中之＊符號係表示在與腎炎對照群之比較具統計學上之意義(t檢定、p<0.05)。又，進行投與抗GBM抗血清之5週後腎臟病理組織學的檢査，將各個體30至40個腎小球之傷害區域依病變面積之比率(%)，4階段分數化(病變面積分數；1+：小於25%、2+：25%以上小於50%、3+：50%以上小於75%、4+：75%以上)之結果，表示於第2圖。對於各個體，以一條柱狀圖表示病變面積分數分布，圖中縱軸表示各個體之病變面積分數之比率。
腎炎對照群中之，投與抗GBM抗血清之2及3週後的sCre值，自投與抗GBM抗血清之2週後持續地表示高值。因此，表示腎炎對照群，係呈現慢性之腎小球腎 炎及腎衰竭之疾病狀態。
又，投與抗GBM抗血清之3週後的實施例化合物1(3mg/kg)投與群中之sCre值，相較於腎炎對照群中之sCre值，係於統計學上有意義地顯示低值(第1圖)。因此，顯示實施例化合物1，係對於慢性之腎小球腎炎及腎衰竭的疾病狀態具有治療效果。又，實施例化合物1，係對於確認有sCre值增加之腎衰竭的慢性腎臟病的疾病狀態具有治療效果。
腎炎對照群中之，投與抗GBM抗血清之5週後血清Cys-C值(平均值±標準誤差、n=5)為0.94±0.14mg/L，相較於正常群中之血清Cys-C值(0.25±0.02mg/L(平均值±標準誤差、n=3))，係在統計學上有意義地上升(t檢定、p<0.05)。一方面，投與抗GBM抗血清之5週後的實施例化合物1(3mg/kg)投與群中之血清Cys-C值(平均值±標準誤差、n=6)為0.63±0.08mg/L，相較於腎炎對照群中之血清Cys-C值，係表示低值。因此，顯示實施例化合物1，係對於慢性之腎小球腎炎及腎衰竭的疾病狀態具有治療效果。又，顯示實施例化合物1，係對於確認有血清Cys-C值增加之慢性腎臟病的疾病狀態具有治療效果。
腎炎對照群中之，於投與抗GBM抗血清之5週後的腎臟病理組織學檢査，係可觀察到中度至重度的腎小球硬化、中度至重度之髄質外層之蛋白圓柱、中度之腎小管擴張、輕度至中度之嗜鹼性腎小管及輕度之間質的單核細胞浸潤。一方面，在投與抗GBM抗血清之5週後的實施例化合物1(3mg/kg)投與群中之腎臟病理組 織學檢査，可觀察到該等傷害性變化之程度及頻率的減少(表5)。又，將各個體之腎小球的傷害區域分數化之結果，在實施例化合物1(3mg/kg)投與群，係顯示腎小球傷害被抑制(第2圖)。因此，顯示實施例化合物1，係對於慢性之腎小球腎炎及腎衰竭的疾病狀態具有治療效果。
2)實施例化合物2對於投與大鼠抗GBM抗血清腎炎模型之效果：
將在大鼠(威斯特-京都系、雄性、10週齡；日本Charles River股份有限公司)之尾靜脈內，投與抗GBM抗血清，而誘發腎小球腎炎之群作為「腎炎誘發群」。
在投與抗GBM抗血清之2及5週後，以與實施例47之1)相同方法，測定sCre值。
腎炎誘發群中之投與抗GBM抗血清之2週後的sCre值(平均值±標準誤差、n=6)為0.46±0.01mg/dL。在與本實施例相同之方法進行實驗之情形，正常大鼠的sCre值為0.25至0.28mg/dL(參照實施例47之1))。因此，腎炎誘發群中之投與抗GBM抗血清之2週後的sCre值，相較於正常大鼠之sCre值，係顯著地上升。亦即，顯示在腎炎誘發群，係於投與抗GBM抗血清之2週後，呈現腎小球腎炎及腎衰竭之疾病狀態。
在呈現腎小球腎炎及腎衰竭之疾病狀態的腎炎誘發群之大鼠，自投與抗GBM抗血清之2週後至實驗完成時，將實施例化合物2懸浮於含有0.5%Tween80之0.5%甲基纖維素水溶液，以10mg/kg之投與量，1天1次經口投與者作為「實施例化合物2(10mg/kg)投與群」。又，作 為比較對照，係將在腎炎誘發群之大鼠，同樣地投與含有0.5%Tween80之0.5%甲基纖維素水溶液的群，作為「腎炎對照群」。
將投與抗GBM抗血清之2及5週後的sCre值之測定結果表示於第3圖。圖中橫軸表示投與抗GBM抗血清後之週數，縱軸表示sCre值(平均值±標準誤差、n=3)。
腎炎對照群中之，投與抗GBM抗血清之5週後的sCre值，自投與抗GBM抗血清之2週後持續地顯示高值。因此，顯示腎炎對照群係呈現慢性之腎小球腎炎及腎衰竭的疾病狀態。
又，在投與抗GBM抗血清之5週後的實施例化合物2(10mg/kg)投與群中之sCre值，相較於腎炎對照群中之sCre值，係顯著地顯示低值(第3圖)。因此，顯示實施例化合物2，係對於慢性之腎小球腎炎及腎衰竭之疾病狀態具有治療效果。又，顯示實施例化合物2，係對於確認有sCre值增加之慢性腎臟病的疾病狀態具有治療效果。
(實施例48)於大鼠糖尿病性腎病變模型之藥效評價試驗：
對於大鼠糖尿病性腎病變模型(國際分子醫學月刊(International Journal of Molecular Medicine)，2007年，第19卷，p.571-579：高血壓，1998年，32卷，p.778-785)投與實施例化合物1，並評價六氫菸鹼酸衍生物(I)或其藥理學上容許之鹽之對於係為糖尿病性腎病變之慢性腎臟病的治療效果。
將對於大鼠(自發性高血壓大鼠、雄性、12及13週齡：日本Charles River股份有限公司)之尾靜脈內，投與鏈佐黴素(Enzolifesciences公司)水溶液(40mg/kg)，而誘發糖尿病性腎病變之群作為「糖尿病性腎病變誘發群」。一方面，將同樣地投與注射用水之群作為「非處置群」。
在投與鏈佐黴素6天後使用代謝籠(metabolic cage)，在室溫回收24小時尿。使用ELISA法測定回收的尿之尿中白蛋白濃度。自尿中白蛋白濃度及尿重量計算出尿中白蛋白排泄量。
糖尿病性腎病變誘發群中之投與鏈佐黴素之6天後的尿中白蛋白排泄量(平均值±標準誤差、n=30)為1.39±0.05mg/day，相較於非處置群中之投與注射用水之6天後的尿中白蛋白排泄量(0.83±0.10mg/day(平均值±標準誤差、n=6))，係於統計學上有意義地上升(t檢定、p<0.05)。亦即，顯示在糖尿病性腎病變誘發群，係在投與鏈佐黴素之6天後，呈現糖尿病性腎病變之疾病狀態。
對於呈現糖尿病性腎病變之疾病狀態之糖尿病性腎病變誘發群之大鼠，自投與鏈佐黴素之8天後至20天，1日1次經口投與實施例化合物1(10mg/kg)或陽性對照化合物咪達普利(imidapril)(2mg/kg)。實施例化合物1及咪達普利，係懸浮於含有0.5%Tween80之0.5%甲基纖維素水溶液而使用。將以10mg/kg之投與量投與實施例化合物1之群作為「實施例化合物1投與群」。又，將以2mg/kg之投與量投與咪達普利之群作為「咪達普利投與群」。 一方面，作為比較對照，係將對於糖尿病性腎病變誘發群之大鼠，同樣地投與含有0.5%Tween80之0.5%甲基纖維素水溶液之群作為「糖尿病性腎病變對照群」。此外，對非處置群亦同樣地投與含有0.5%Tween80之0.5%甲基纖維素水溶液。
在投與鏈佐黴素27天後之受驗物質最終投與後，使用代謝籠，在室溫回收24小時尿。使用ELISA法測定回收的尿之尿中白蛋白濃度。自尿中白蛋白濃度及尿重量計算出尿中白蛋白排泄量。又，在投與鏈佐黴素18天後，使用尾部環帶充氣法(tail-cuff)法測定全身收縮壓。再於投與鏈佐黴素29天後，自大鼠之腹大動脈採血，測定血漿中葡萄糖濃度。血漿中葡萄糖濃度係使用Glu-DHUV法測定。
糖尿病性腎病變對照群中之投與鏈佐黴素27天後的尿中白蛋白排泄量(平均值±標準誤差、n=6)為8.17±2.66mg/day，相較於非處置群中之投與注射用水之27天後的尿中白蛋白排泄量(1.91±0.29mg/day(平均值±標準誤差、n=6))，係顯著地上升。糖尿病性腎病變對照群中之投與鏈佐黴素27天後的尿中白蛋白排泄量，係自投與鏈佐黴素之6天後持續地顯示高值。因此，顯示糖尿病性腎病變對照群，係呈現慢性之糖尿病性腎病變的疾病狀態。
又，投與鏈佐黴素27天後之，實施例化合物1投與群及咪達普利投與群之尿中白蛋白排泄量(平均值±標準誤差、n=6)係各為5.41±1.13及5.66±0.91mg/day，相 較於糖尿病性腎病變對照群中之尿中白蛋白排泄量，係顯示低值。因此，實施例化合物1，係對於慢性之糖尿病性腎病變的疾病狀態具有治療效果。又，顯示實施例化合物1，係對於確認有尿中白蛋白排泄量之增加的糖尿病性腎病變之慢性腎臟病的疾病狀態具有治療效果。
在糖尿病性腎病變對照群中之投與鏈佐黴素18天後的全身收縮壓(平均值±標準誤差、n=6)為223±3mmHg，相較於非處置群中之投與注射用水18天後的全身收縮壓(179±7mmHg(平均值±標準誤差、n=4))，係有意義地顯示統計學上高值(t檢定、p<0.05)。因此，顯示糖尿病性腎病變對照群，呈現高血壓之疾病狀態。又，實施例化合物1投與群中之投與鏈佐黴素18天後的全身收縮壓(平均值±標準誤差、n=6)為199±6mmHg，相較於糖尿病性腎病變對照群中之全身收縮壓，係有意義地顯示統計學上低值(t檢定、p<0.05)。因此，顯示實施例化合物1，係對於糖尿病性腎病變的疾病狀態具有治療效果。又，顯示實施例1對於確認有高血壓之糖尿病性腎病變的疾病狀態，亦有治療效果。
糖尿病性腎病變對照群中之投與鏈佐黴素29天後的血漿中葡萄糖濃度(平均值±標準誤差、n=6)為690±35mg/dL，相較於非處置群中投與鏈佐黴素之29天後之血漿中葡萄糖濃度(210±5mg/dL(平均值±標準誤差、n=6))，係有意義地顯示統計學上高值(t檢定、p<0.05)。因此，顯示糖尿病性腎病變對照群，係呈現高血糖之疾病狀態。又，實施例化合物1投與群中之投與鏈佐黴素 29天後的血漿中葡萄糖濃度(平均值±標準誤差、n=6)為7004±35mg/dL，相較於糖尿病性腎病變對照群中之血漿中葡萄糖濃度，係無法確認有差異。因此，顯示實施例化合物1對於糖尿病性腎病變之高血糖並無作用。
由實施例46、實施例47之1)及2)以及實施例48之結果，顯示六氫菸鹼酸衍生物(I)或其藥理學上容許之鹽，對於係為腎小球腎炎及腎衰竭之慢性腎臟病的疾病狀態有治療效果。又，顯示六氫菸鹼酸衍生物(I)或其藥理學上容許之鹽，對於係為糖尿病性腎病變之慢性腎臟病的疾病狀態具有治療效果。
(實施例49)在投與大鼠野百合鹼之肺高血壓症模型的藥效評價試驗：
對於投與大鼠野百合鹼之肺高血壓症模型(藥理科學月刊(Journal of Pharmacological Sciences)，2009年，第111卷，p.235-243)，投與實施例化合物1或2，評價六氫菸鹼酸衍生物(I)或其藥理學上容許之鹽之對於肺高血壓症的治療效果。
1)實施例化合物1對於投與大鼠野百合鹼之肺高血壓症模型的心肺功能及右心室肥大、肺肥大、肺動脈肥厚、肺中細胞增殖及心肌肥大之效果：
將在大鼠(威斯特系、雄性、5週齡；日本SLC股份有限公司)之背部皮下，投與野百合鹼(Sigma公司)水溶液(60mg/kg)，而誘發肺高血壓症之群作為「肺高血壓症誘發群」。一方面，將同樣地投與注射用水之群作為「正常群」。
對肺高血壓症誘發群之大鼠，自野百合鹼投與日起24日間，1日1次經口投與實施例化合物1(3、10及30mg/kg)或陽性對照化合物他達拉非(tadalafil)(10mg/kg)。實施例化合物1及他達拉非，係懸浮於含有0.5%Tween80之0.5%甲基纖維素水溶液而使用。將以3、10及30mg/kg之投與量投與實施例化合物1之群，分別作為「實施例化合物1(3mg/kg)投與群」、「實施例化合物1(10mg/kg)投與群」及「實施例化合物1(30mg/kg)投與群」。又，將以10mg/kg之投與量投與他達拉非之群作為「他達拉非投與群」。一方面，作為比較對照，係將對於肺高血壓症誘發群之大鼠，同樣地投與含有0.5% Tween80之0.5%甲基纖維素水溶液之群作為「肺高血壓症對照群」。此外，也對於正常群同樣地投與含有0.5% Tween80之0.5%甲基纖維素水溶液。
在受驗化合物最終投與的次日，測定右心室收縮壓、全身收縮壓及心搏數。右心室收縮壓及全身收縮壓係使用血壓測定用放大器(blood pressure amplifier)(日本光電工業股份有限公司)測定，心搏數係使用瞬間心搏計裝置(日本光電工業股份有限公司)測定。又，於同日，測定體重、肺濕重量(wet weight)、以及右心室、左心室及中隔之濕重量，求得右心室重量比(右心室重量/(中隔重量+左心室重量))及肺重量比(肺重量/體重)。
又，肺在濕重量測定後浸漬於福馬林液保存。將以福馬林液固定的肺包埋於石蠟後，製作切片，使用抗sEH抗體製作免疫染色組織標本，並研討sEH表現。 又，製作Elastica-van Gieson staining之病理組織標本，研討肺動脈肥厚。又，使用抗PCNA抗體製作免疫染色組織標本，研討細胞增殖。又，右心室在濕重量測定後，浸漬於福馬林液保存。將以福馬林液固定的右心室包埋於石蠟後，製作切片，製作HE染色之病理組織標本，研討心肌肥大。
進一步，將摘取的肺在緩衝液中粉碎後，萃取14,15-EET及14,15-DHET。將萃取之14,15-EET水解，轉化成14,15-DHET，使用ELISA法，測定14,15-DHET濃度。將在水解反應之前後增加的14,15-DHET濃度作為14,15-EET濃度，求得14,15-EET/14,15-DHET比。
研討在肺高血壓症中之sEH表現的結果，相較於正常群之肺，在肺高血壓症誘發群之肺，於病變部位可確認sEH之表現。因此，在肺高血壓症之肺病變部位係顯示sEH之表現亢進。
關於最終投與受驗化合物之次日的右心室收縮壓、右心室重量比及肺重量比，將結果表示於第4至6圖。圖之橫軸表示各群，縱軸表示各測定值(平均值±標準誤差、n=10)。圖中之＊符號係表示在與肺高血壓症對照群之比較具統計學上意義(杜奈德氏(Dunnett’s)檢定、p<0.05)。
肺高血壓症對照群之右心室收縮壓，相較於正常群之右心室收縮壓，係於統計學上有意義地顯示高值(阿斯朋-威希(Aspin-Welch)之t檢定、p<0.05)，顯示呈現肺高血壓症之疾病狀態。又，實施例化合物1 (10mg/kg)投與群及實施例化合物1(30mg/kg)投與群之右心室收縮壓，相較於肺高血壓症對照群之右心室收縮壓，係於統計學上有意義地顯示低值(杜奈德氏檢定、p<0.05)(第4圖)。因此，實施例化合物1係顯示，對於確認有肺動脈壓上升之肺高血壓症的疾病狀態具有治療效果。
肺高血壓症對照群之右心室重量比，相較於正常群之右心室重量比，係於統計學上有意義地顯示高值(阿斯朋-威希之t檢定、p<0.05)，並顯示呈現右心室肥大的疾病狀態。又，實施例化合物1(10mg/kg)投與群及實施例化合物1(30mg/kg)投與群之右心室重量比，相較於肺高血壓症對照群之右心室重量比，係於統計學上有意義地顯示低值(杜奈德式檢定、p<0.05)(第5圖)。因此，顯示實施例化合物1，係對於確認有右心室肥大的肺高血壓症的疾病狀態具有治療效果。
肺高血壓症對照群之肺重量比，相較於正常群之肺重量比，係於統計學上有意義地顯示高值(阿斯朋-威希之t檢定、p<0.05)，並顯示呈現肺肥大之疾病狀態。又，實施例化合物1(10mg/kg)投與群之肺重量比，相較於肺高血壓症對照群之肺重量比，係於統計學上有意義地顯示低值(杜奈德式檢定、p<0.05)(第6圖)。因此，顯示實施例化合物1，係對於確認有肺肥大的肺高血壓症之疾病狀態亦具有治療效果。
一方面，關於實施例化合物1(3mg/kg)投與群、實施例化合物1(10mg/kg)投與群及實施例化合物1 (30mg/kg)投與群之心搏數及全身收縮壓，相較於肺高血壓症對照群之心搏數及全身收縮壓，均無法確認有意義的差異(杜奈德式檢定、p<0.05)。因此，顯示實施例化合物1，係於肺高血壓症中對於心搏數及全身血壓無作用。
研討肺高血壓症中之肺動脈肥厚的結果，相較於正常群之肺，在肺高血壓症對照群之肺，係確認有肺動脈肥厚。一方面，在實施例化合物1(3mg/kg)投與群之肺，相較於肺高血壓症對照群之肺，則無法確認有肺動脈肥厚。因此，顯示實施例化合物1，係對於確認有肺動脈肥厚之肺高血壓症的疾病狀態亦具有治療效果。
研討肺高血壓症中之細胞增殖的結果，相較於正常群之肺，在肺高血壓症對照群之肺，係確認有細胞增殖。一方面，在實施例化合物1(3mg/kg)投與群之肺，相較於肺高血壓症對照群之肺，則無法確認有細胞增殖。因此，顯示實施例化合物1，係對於肺中之確認有細胞增殖之肺高血壓症的疾病狀態也具有治療效果。
研討肺高血壓症中之心肌肥大的結果，相較於正常群之右心室，在肺高血壓症對照群之右心室，係確認有心肌肥大。一方面，在實施例化合物1(3mg/kg)投與群之右心室，相較於肺高血壓症對照群之右心室，則無法確認有心肌肥大。因此，顯示實施例化合物1，係對於確認有心肌肥大之肺高血壓症的疾病狀態亦具有治療效果。
研討肺高血壓症中之14,15-EET/14,15-DHET 比的結果，相較於正常群之肺中14,15-EET/14,15-DHET比，肺高血壓症對照群之肺中之14,15-EET/14,15-DHET比係顯示低值。因此，顯示在肺高血壓症之肺，14,15-EET/14,15-DHET比降低。一方面，實施例化合物1(10mg/kg)投與群之肺中之14,15-EET/14,15-DHET比，相較於肺高血壓症對照群之肺中之14,15-EET/14,15-DHET比，係顯示高值。因此，顯示實施例化合物1，係使肺高血壓症之肺中之14,15-EET/14,15-DHET比增加。
2)自投與大鼠野百合鹼之肺高血壓症模型的疾病狀態進行期投與實施例化合物1所致之對於右心室肥大之的效果：
將在大鼠(威斯特系、雄性、5週齡；日本SLC股份有限公司)之背部皮下，投與野百合鹼(Sigma公司)水溶液(60mg/kg)，而誘發肺高血壓症之群作為「肺高血壓症誘發群」。一方面，將同樣地投與注射用水之群作為「正常群」。
對肺高血壓症誘發群之大鼠，1日1次經口投與實施例化合物1(3及10mg/kg)或陽性對照化合物他達拉非(10mg/kg)。實施例化合物1(3及10mg/kg)係自野百合鹼投與日之10天後起投與18或19天。他達拉非(10mg/kg)係自野百合鹼投與日起投與28或29天。實施例化合物1及他達拉非，係懸浮於含有0.5% Tween80之0.5%甲基纖維素水溶液而使用。將以3及10mg/kg之投與量投與實施例化合物1之群，分別作為「實施例化合物1(3mg/kg)投 與群」及「實施例化合物1(10mg/kg)投與群」。又，將以10mg/kg之投與量投與他達拉非之群作為「他達拉非投與群」。一方面，作為比較對照，將對肺高血壓症誘發群之大鼠，同樣地投與含有0.5%Tween80之0.5%甲基纖維素水溶液之群作為「肺高血壓症對照群」。此外對正常群亦同樣地投與含有0.5%Tween80之0.5%甲基纖維素水溶液。
在受驗化合物最終投與日，將大鼠在麻醉下自腹大靜脈採血，接著安樂死後，摘取心臟，測定右心室、左心室及中隔之濕重量，求得右心室重量比(右心室重量/(中隔重量+左心室重量))。又，使用ELISA法，測定採取的血液中之14,15-DHET濃度。又，在採取之血液中添加一定量14,15-EET，於37℃反應30分鐘，而使用ELISA法測定所產生的14,15-DHET量，以求得血液中之sEH活性。
肺高血壓症對照群之血液中的14,15-DHET濃度及sEH活性，相較於正常群之血液中的14,15-DHET濃度及sEH活性，係顯示高值。因此，在肺高血壓症，係顯示14,15-DHET濃度上升及sEH活性亢進。
關於受驗化合物最終投與日之右心室重量比，將結果表示於第7圖。圖之橫軸表示各群，縱軸表示右心室重量比(平均值±標準誤差、n=10)。圖中之＊符號，係表示在與肺高血壓症對照群之比較具統計學上意義者(t檢定、p<0.05)。
相較於正常群之右心室重量比，肺高血壓症 對照群之右心室重量比係於統計學上有意義地顯示高值(t檢定、p<0.05)。因此，係顯示肺高血壓症對照群，呈現右心室肥大之疾病狀態。一方面，實施例化合物1(10mg/kg)投與群之右心室重量比，相較於肺高血壓症對照群之右心室重量比，係於統計學上有意義地顯示低值(t檢定、p<0.05)(第7圖)。因此，顯示實施例化合物1，係即便自肺高血壓症之疾病狀態進行期投與，對於確認有右心室肥大之肺高血壓症的疾病狀態也具有治療效果。
3)實施例化合物1對於投與大鼠野百合鹼之肺高血壓症模型的全身血壓之作用：
對於投與野百合鹼之肺高血壓症模型大鼠，單次投與實施例化合物1，而評價對於剛投與六氫菸鹼酸衍生物(I)或其藥理學上容許之鹽後的全身血壓之作用。
對大鼠(SD系、雄性、11週齡；日本Charles River股份有限公司)之背部皮下，投與野百合鹼(Sigma公司)水溶液(60mg/kg)，而誘發肺高血壓症。
在投與野百合鹼7天後，將誘發肺高血壓症之大鼠麻醉，將股部及背頸部除毛，使用優點液(Isodine)消毒手術區域(field of operation)。在切開股部及背頸部皮膚後，使用鑷子鈍性地切開股部之肌層，將大腿動脈剝離外露後，進行小切開(small incision)，並插入留置聚乙烯管。在投與野百合鹼9天後，在插入大腿動脈的管連接血壓訊號轉換器，血壓係以血壓放大器(Blood Pressure Amplifier)增幅，心搏數係將脈波形作為觸發器 (trigger)，經由心律計數器(Heart Rate Counter)，而均以Power Lab系統獲得波形。確認全身血壓及心搏數呈穩定。在確認全身血壓穩定後，以10mg/kg之投與量單次經口投與實施例化合物1。此外，實施例化合物1係懸浮於含有0.5%Tween80之0.5%甲基纖維素水溶液而使用。將投與實施例化合物1之群作為「實施例化合物1投與群」。一方面，作為比較對照，將對於誘發肺高血壓症之大鼠，同樣地投與含有0.5%Tween80之0.5%甲基纖維素水溶液之群作為「肺高血壓症對照群」。測定自剛投與實施例化合物1或含有0.5%Tween80之0.5%甲基纖維素水溶液之後至投與1、2、3、4、5及6小時後為止之全身平均血壓。
其結果，實施例化合物1投與群之全身平均血壓，相較於肺高血壓症對照群之全身平均血壓，係無法確認有意義的差異。因此，顯示實施例化合物1，在肺高血壓症中自剛投與之後對於全身血壓無作用。
4)實施例化合物2對於投與大鼠野百合鹼之肺高血壓症模型的心肺功能及右心室肥大之效果：
除了受驗化合物為不同之點，以與實施例49之1)相同方法，評價實施例化合物2對於投與大鼠野百合鹼之肺高血壓症模型的效果。
對於以與實施例49之1)相同之方法製作的「肺高血壓症誘發群」之大鼠，自野百合鹼投與日起24日間，1日1次經口投與實施例化合物2(10mg/kg)或陽性對照化合物他達拉非(10mg/kg)。實施例化合物2及他達拉 非，係懸浮於含有0.5%Tween80之0.5%甲基纖維素水溶液而使用。將以10mg/kg之投與量投與實施例化合物2之群作為「實施例化合物2投與群」，將以10mg/kg之投與量投與他達拉非之群作為「他達拉非投與群」。一方面，作為比較對照，將對肺高血壓症誘發群之大鼠，同樣地投與含有0.5%Tween80之0.5%甲基纖維素水溶液之群作為「肺高血壓症對照群」。此外，對於未投與野百合鹼之「正常群」，亦同樣地投與含有0.5%Tween80之0.5%甲基纖維素水溶液。
與實施例49之1)同樣地，在最終投與受驗化合物之次日，測定右心室收縮壓、全身收縮壓及心搏數。又，在同一天，測定體重、肺濕重量、以及右心室、左心室及中隔之濕重量，求得右心室重量比(右心室重量/(中隔重量+左心室重量))及肺重量比(肺重量/體重)。
將其結果表示於第8至10圖。圖之橫軸表示各群，縱軸表示各測定值(平均值±標準誤差、n=10)。圖中＊符號表示在與肺高血壓症對照群之比較具統計學上意義者(杜奈德式檢定、p<0.05)。
肺高血壓症對照群之右心室收縮壓，相較於正常群之右心室收縮壓，係於統計學上有意義地顯示高值(阿斯朋-威希之t檢定、p<0.05)，並顯示呈現肺高血壓症之疾病狀態。又，實施例化合物2投與群之右心室收縮壓，相較於肺高血壓症對照群之右心室收縮壓，係於統計學上有意義地顯示低值(杜奈德式檢定、p<0.05)(第8圖)。因此，顯示實施例化合物2，係對於確認有肺動 脈壓上升之肺高血壓症的疾病狀態具有治療效果。
肺高血壓症對照群之右心室重量比，相較於正常群之右心室重量比，係於統計學上有意義地顯示高值(阿斯朋-威希之t檢定、p<0.05)，顯示呈現右心室肥大之疾病狀態。又，實施例化合物2投與群之右心室重量比，相較於肺高血壓症對照群之右心室重量比，係於統計學上有意義地顯示低值(杜奈德式檢定、p<0.05)(第9圖)。因此，顯示實施例化合物2，係對於確認有右心室肥大之肺高血壓症的疾病狀態亦具有治療效果。
肺高血壓症對照群之肺重量比，相較於正常群之肺重量比，係於統計學上有意義地顯示高值(阿斯朋-威希之t檢定、p<0.05)，顯示呈現肺肥大之疾病狀態。又，實施例化合物2投與群之肺重量比，相較於肺高血壓症對照群之肺重量比，係顯示低值(第10圖)。因此，實施例化合物2，係對於確認有肺肥大之肺高血壓症的疾病狀態亦具有治療效果。
一方面，關於實施例化合物2投與群之心搏數及全身收縮壓，相較於肺高血壓症對照群之心搏數及全身收縮壓，均無法確認有意義的差異(杜奈德式檢定、p<0.05)。因此，顯示實施例化合物2係於肺高血壓症中對於心搏數及全身血壓並無作用。
由實施例49之1)、2)、3)及4)之結果顯然可知，六氫菸鹼酸衍生物(I)或其藥理學上容許之鹽，顯示對於肺高血壓症之治療效果。
[產業上之可利用性]
本發明之六氫菸鹼酸衍生物或其藥理學上容許之鹽，顯示強力的sEH抑制活性，可在醫藥領域中作為慢性腎臟病及肺高血壓症之治療劑或預防劑使用。

Claims (6)

  1. 一種下述通式(I)所示之六氫菸鹼酸衍生物或其藥理學上容許之鹽， [式中，R1表示羥基、氰基、碳數1至6之烷基或者烷氧基、碳數3至6之環烷基或者環烷氧基、碳數2至7之烷氧烷基、碳數4至7之環烷基烷基(該烷基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、烷氧烷基及環烷基烷基係1至3個氫原子可分別獨立被鹵素原子、羥基、氰基、-SR6、-S(=O)-R6或-S(=O)2R6所取代)、-N(R6)C(=O)R7、-N(R6)S(=O)2R7、-C(=O)N(R6)R7或環構成原子數5之雜芳基；R2及R3係分別獨立，表示氫原子、碳數1至6之烷基或碳數2至7之烷氧烷基(該烷基及烷氧烷基係1至3個氫原子可分別獨立，被鹵素原子、羥基或氰基所取代)，或一起表示-(CH2)l-或者-(CH2)m-O-(CH2)n-，但不同時表示氫原子；R4及R5係分別獨立，表示氫原子、鹵素原子、氰基、碳數1至6之烷基或者烷氧基、碳數3至6之環烷基或者環烷氧基(該烷基、烷氧基、環烷基及環烷氧基係1至3個氫原子可分別獨立被鹵素原子所取代)或-C(=O)NH2，但不同時表示烷氧基；R6表示氫原子或碳數1至6之烷基； R7表示碳數1至6之烷基、碳數3至6之環烷基、碳數2至7之烷氧烷基或碳數4至7之環烷基烷基(該烷基、環烷基、烷氧烷基及環烷基烷基之1至3個氫原子，係可分別獨立被鹵素原子、羥基或氰基所取代)；l表示2至5之整數；m及n係分別獨立，表示1或2]。
  2. 如申請專利範圍第1項之六氫菸鹼酸衍生物或其藥理學上可容許鹽，其中R2及R3係分別獨立，表示氫原子或者碳數1至6之烷基，或一起表示-(CH2)l-，但不同時表示氫原子；R4表示苯環上2位之取代基；R5表示苯環上4位之取代基。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之六氫菸鹼酸衍生物或其藥理學上容許之鹽，其中R1表示-N(R6)C(=O)R7或-N(R6)S(=O)2R7；R4表示鹵素原子或碳數1至6之烷基或者烷氧基；R5表示鹵素原子、氰基或碳數1至6之烷基或者烷氧基；R6表示氫原子。
  4. 一種醫藥，其含有如申請專利範圍第1至3項中任一項之六氫菸鹼酸衍生物或其藥理學上容許之鹽作為有效成分。
  5. 一種可溶性環氧化物水解酶抑制劑，其含有如申請專利範圍第1至3項中任一項之六氫菸鹼酸衍生物或其藥理學上容許之鹽作為有效成分。
  6. 一種慢性腎臟病或者肺高血壓症之治療劑或預防劑，其含有如申請專利範圍第1至3項中任一項之六氫菸鹼酸衍生物或其藥理學上容許之鹽作為有效成分。
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