PL176613B1 - Sposób wytwarzania kwasu-merkaptokarboksylowego, pochodnych kwasu-merkaptokarboksylowego oraz nowe związki beta-podstawione-tiolaktony - Google Patents
Sposób wytwarzania kwasu-merkaptokarboksylowego, pochodnych kwasu-merkaptokarboksylowego oraz nowe związki beta-podstawione-tiolaktonyInfo
- Publication number
- PL176613B1 PL176613B1 PL94304884A PL30488494A PL176613B1 PL 176613 B1 PL176613 B1 PL 176613B1 PL 94304884 A PL94304884 A PL 94304884A PL 30488494 A PL30488494 A PL 30488494A PL 176613 B1 PL176613 B1 PL 176613B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- general formula
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/32—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
1 Sposob wytwarzania kwasu Y-merkaptokarboksylowego o w z orze ogólnym 1, w którym kazdy z podstawników R1 i R2 oznacza niezaleznie od drugiego atom wodoru,grupe Ct-C6 -alkilowa lub arylo-(C1 - C6 -alkilowa) badz oba te podstawniki lacznie oznaczaja grupe -(CH2)n-, gdzie n oznacza liczbe calkowita 2 do 5, zas R3 oznacza grupe hydroksylowa oraz pochodnych kwasu y-mericaptokartoksylowego o wzorze ogólnym 1, w podstawniki R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, zas R3 oznacza grupe C1 -C6 -alkoksylowa, cykloalkiloksylowa, aryloksy lowa, aryloalkiloksylowa lub grupe o wzorze -NR4 R5 , w którym kazdy z podstawników R4 i R5 oznacza niezaleznie od drugiego atom wodoru, grupe C1-C 6-alkilowa, cykloalkilowa, arylowa lub arylalkilowa badz tez RA i R5 oznaczaja lacznie grupe o wzorze '(CH2 )4 -,-(CH2)5- lub -(CH2 )2-0- (CH2 )2 -, lub ich soli, znamienny tym, ze y-lakton o wzorze ogólnym 2, w którym R1 1 R2 maja podane wyzej znaczenia, poddaje sie reakcji z tiokar boksylanem o wzorze ogólnym 3, w którym R6 oznacza grupe C|-C6 - alkilowa, a M oznacza atom metalu alkalicznego, w srodowisku rozpusz- czalnika polarnego z wytworzeniem odpowiedniego tiolaktonu o wzorze ogólnym 4, w którym R1 1 R2 maja podane wyzej znaczenia, a nastepnie tiolakton ten poddaje sie reakcji ze zwiazkiem Dukleotiolowym o wzorze ogólnym 5, w którym R3 ma podane wyzej znaczenie, lub z odpowiednim anionem nukleofilowym o wzorze (R3 )-, by otrzymac docelowy zwiazek o wzorze 1 lub odpowiednia jego sól 10 Nowe zwiazki, ß - podstawione y-tiolaktony o wzorze ogó l nym 4, w którym kazdy z podstawników R1 i R 2 oznacza niezaleznie od drugiego atom wodoru, grupe C1 -C6 -alkilowa lub arylo-(C1-C6-alkilowa) badz oba te podstawniki lacznie oznaczaja grupe -(CH2 )n -, gdzie n oznacza liczbe calkowita 2 do 5, z tym ograniczeniem ze podstawniki R1 i R2 nie oznaczaja równoczesnie atomow wodoru WZÓR 1 WZÓR 2 r 3h WZÓR 5 WZÓR 3 WZÓR 4 PL PL PL
Description
Kwasy y-merkaptokarboksylowe i ich pochodne, takie jak estry i amidy są produktami pośrednimi np. w syntezie antagonistów leukotrienu (europejskie zgłoszenie patentowe EP A 0 480 717).
Znane sposoby wytwarzania pochodnych kwasów y-merkaptokarboksylowych wychodzą np. z odpowiednich pochodnych kwasów y-chlorowcokarboksylowych, w których atomy chlorowca są wymieniane wskutek podstawienia nukleofilowego z nieorganicznymi siarczkami bądź wodorosiarczkami na grupę tiolową. Zamiast związków chlorowcowych można zastosować też estry kwasów sulfonowych odpowiedniego kwasu hydroksykarboksylowego, takie jak np. mesylany lub tosylany, które również można poddać reakcji z organicznymi związkami siarki, takimi jak np. kwasy tiokarboksylowe lub sole, by uzyskać merkaptozwiązki.
Wszystkie wyżej wymienione sposoby mają tę wadę, że najpierw musi być wprowadzony „podstawnik pomocniczy” (chlorowcopochodna, sulfonian), który następnie ulega odszczepieniu i ostatecznie musi być zagospodarowany jako odpad.
Celem niniejszego wynalazku było zatem dostarczenie sposobu wytwarzania kwasu y-merkaptokarboksylowego i jego pochodnych, wychodzącego ze związków łatwo dostępnych i wytwarzającego małą ilość odpadów.
Cel ten osiągnięto dzięki opracowaniu obecnego wynalazku.
Sposób wytwarzania kwasu y-merkaptokarboksylowego o wzorze ogólnym 1, w którym każdy z podstawników R1 i R2 oznacza niezależnie od drugiego atom wodoru, grupę CrC6-alkilową lub arylo-(CrC6-alkilową) bądź oba te podstawniki łącznie oznaczają grupę -(CH2)n-, gdzie n oznacza liczbę całkowitą 2 do 5, zaś R3 oznacza grupę hydroksylowy oraz pochodnych kwasu y-merkaptokarboksylowego o wzorze ogólnym 1, w podstawniki R 2 i Ri mają wyżej podane znaczenie, zaś Ri oznacza grupę Cj-Cf-alkoksylową, cykloalkiloksylową, aryloksylową aryloalkiloksylową lub grupę o wzorze -NR4r5, w którym każdy z podstawników Ri i Ri oznacza niezależnie od drugiego atom wodoru, grupę CpCf-alikilową cylkoalkilową, arylową lub arylalkilową bądź też R4 i r5 oznaczają, łącznie grupę o wzorze -(CH2)4-, -(CH2)5- lub -(CH2)2-0-(CH2)2-, lub ich soli, według wynalazku polega na tym, że y-lakton o wzorze ogólnym 2 w którym R1 i r2 mają podane wyżej znaczenia, poddaje się reakcji z tiokarboksylanem o wzorze ogólnym 3, w którym r6 oznacza grupę alkilową C^Cf, a M oznacza atom metalu alkalicznego, w środowisku rozpuszczalnika polarnego z wytworzeniem odpowiedniego tiolaktonu o wzorze ogólnym 4, w którym R1 i R~ mają podane wyżej znaczenia, a następnie tiolakton ten poddaje się reakcji ze związkiem nukleofilowym o wzorze ogólnym 5, w którym Ri ma podane wyżej znaczenie, lub z odpowiednim anionem nukleofilowym o wzorze (R3)', by otrzymać docelowy związek 1 lub odpowiedni ajego sól.
Zgodnie z wynalazkiem jako polarny rozpuszczalnik stanowiący środowisko reakcji y-laktonu z tiokarboksylanem stosuje się polarny rozpuszczalnik aprotycznych należący do grupy obejmującej dwumetylosulfotlenek, sulfolan, N-metylopirolidon. N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid i l,3-dwumetylo-3,4,5,6-tetrahydro2(lH)pirymidynon. Korzystnie stosuje się N,N-dwumetyloacetamid, a reakcję prowadzi się w temperaturze 120 - 170°C.
Korzystnie jako tiokarboksylan stosuje się tiooctan potasu.
Zgodnie z wynalazkiem, korzystnie, jako związek nukleofilowy o wzorze RiH stosuje się alkanol CrCf w obecności trójfluorku boru jako katalizatora, a jako anion nukleofilowy o wzorze (R3)' stosuje się jon wodorotlenkowy pochodzący z wodorotlenku metalu alkalicznego, bądź jon alkilotlenkowy pochodzący z alkanolu CrCf.
176 613
Korzystnym związkiem nukleofilowym o wzorze R3H jest także się amoniak lub amina należąca do grupy obejmującej alkiloaminy CkC6 cykloalkiloaminy, aryloaminy lub aryloalkiloaminy.
Wynalazek obejmuje także nowe związki, β-podstawione y-tiolaktony: tiolakton o wzorze ogólnym 4, w którym każdy z podstawników R1 i R2 oznacza niezależnie od drugiego atom wodoru, grupę CrC6-alkilową lub arylo-(CrC6-alkilową) bądź oba te podstawniki łącznie oznaczają grupę -(CH2)n-, gdzie n oznacza liczbę całkowitą 2 do 5, z tym zastrzeżeniem że symbole Ri i R2 nie oznaczają równocześnie atomów wodoru.
Szczególnie korzystnym związkiem jest przy tym 5-tiaspiro[2.4]heptan-6-on o wzorze 6.
Zgodnie z wynalazkiem z łatwo dostępnych γ-laktonów o wzorze ogólnym 2, w którym każdy z podstawników Ri i R2 oznacza niezależnie od drugiego atom wodoru, grupę alkilową CrC6 lub aryloalkilową, bądź Ri i R2 oznaczają łącznie grupę -(CH2)n-, gdzie n oznacza liczbę całkowiią 2 do 5, w wyniku reakcji z tiokarboksylanem o wzorze ogólnym 3, w którym R oznacza grupę alkilową CrC6 lub grupę fenylową, a M oznacza atom metalu alkalicznego, otrzymuje się odpowiednie tiolaktony o wzorze ogólnym 4, w którym wszystkie symbole mają wyżej określone znaczenie, które w wyniku reakcji ze związkiem nukleofilowym o wzorze ogólnym 5, w którym r3 oznacza grupę hydroksylową, alkoksylową Cj-Cty, cykioalkoksylową, aryloksylową, aryloalkiloksylową lub NR4r5, w którym każdy z podstawników R i R oznacza niezależnie od drugiego atom wodoru, grupę alkilową CrC6, cykloalkilową, arylową lub aryloalkilową bądź też R4 i r5 łącznie tworzą łańcuch o wzorze -(Otyty-, -(CH2ty- lub (C^ty-OtyOtyty-, lub w reakcji z odpowiednim anionem o wzorze (R )', tworzą żądany kwas y-merkaptokarboksylowy o wzorze ogólnym 1, bądź ester, amid lub sól tego kwasu.
Przez określenie „grupa alkilowa CrC6” należy rozumieć tu nie tylko pierwszorzędowe grupy alkilowe o prostym, łańcuchu, takie jak metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl lub heksyl, lecz także wszystkie izomery drugo-, trzeciorzędowe lub rozgałęzione grupy alkilowe do 6 atomów węgla, np. izopropyl, sec-butyl, tert-butyl, izobutyl lub izopentyl. To samo odnosi się do podstawników alkilowych grup oznaczonych tu określeniem grupa alkoksylowa CkC6.
Przez określenie „grupa cykloalkilowa” należy zwłaszcza rozumieć grupy o 3 - 6 atomach wchodzących w skład pierścienia, takie jak cyklopropyl, cyklobutyl, cylkopentyl lub cykloheksyl.
Przez określenie „grupa arylowa” należy rozumieć zarówno niepodstawione jak i podstawione reszty aromatyczne, takie jak np. fenyl, naftyl, chlorofenyl, tolil, ksylil lub metoksyfenyl, w których ewentualne podstawniki występują we wszystkich możliwych pozycjach pierścienia aromatycznego.
Przez określenie „grupa aryloalkilowa” należy rozumieć grupy alkilowe CkC6 podstawione arylem, zatem w szczególności grupy takie jak benzyl, 1-fenyloetyl, 2-fenyloetyl lub
3-fenylopropyl.
y-Laktony o wzorze ogólnym 2, są bądź dostępne w handlu (y-butyrolakton, r1=r2=H) bądź też można je wytworzyć znanymi sposobami (np. Pty-dwumetylo-y-butyrolakton, zgodnie z europejskim zgłoszeniem patentowym EP A 172 371; ogólnie stosowalny sposób wytwarzania optycznie czynnych P-alkilo-y-bmyrolaktonów - zob. też: S. S. Canan Koch, A. R. Chamberlin, J. Org. Chem. 1993, 58, 2725 - 2737).
Jako tiokarboksylan o wzorze ogólnym 3, nadają się sole metali alkalicznych kwasów monotioalkanokarboksylowych, w których grupa alkilowa CkC6 jest połączona z grupą tiokarboksylową, jak również sole metali alkalicznych kwasu tiobenzoesowego. Korzystnie stosuje się sól potasową, ponieważ rozpuszcza się ona lepiej w rozpuszczalnikach organicznych niż odpowiedni związek sodu. Jako tiokarboksylan o wzorze ogólnym 3 szczególnie korzystny jest tiooctan potasowy. Reakcję laktonu z tiokarboksylanem korzystnie prowadzi się w polarnym aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak np. dwumetylosulfotlenek, N-metylopirolidon, sulfolan (tetrametylenosulfon), N,N-dwumetyloformamid,
Ν,Ν-dwumetyloacetamid lub tetralkilowane moczniki jak np. l,3-dwumetylo-3,4,5,6tetrahydro-2(lHtypirymidynon (DMPU). Rozpuszczalnikiem szczególnie korzystnym jest N,N-dwumetyloacetamid.
176 613
Reakcję celowo prowadzi się w podwyższonej temperaturze, korzystnie przy 120 do 170°C.
Tiolakton o wzorze ogólnym 4, można oddzielić od soli obecnej w mieszaninie reakcyjnej w zwykły sposób przez dodanie wody i ekstrakcję z niepolamym rozpuszczalnikiem, takim jak przykładowo dwuchlorometan i wyodrębnić przez destylację frakcjonowaną lub proste oddestylowanie rozpuszczalnika.
Tiolakton o wzorze ogólnym 4, poddaje się następnie reakcji ze związkiem nukleofilowym o wzorze ogólnym 5, przy czym ulega otwarciu pierścień laktonowy i tworzy się, w zależności od zastosowanego związku nukleofilowego, kwas y-merkaptokarboksylowy (związek o wzorze ogólnym 1, w którym R3=OH) lub odpowiedni ester, bądź amid.
Jako związki nukleofilowe o wzorze ogólnym 5, nadają się, według wyżej podanej definicji R3 - woda, względnie grupa OH’ pochodząca z silnych zasad, takich jak wodorotlenki metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, zatem przykładowo LiOH, NaOH, KOH, Ca(OH)2, Ba(OH)2 lub czwartorzędowych wodorotlenków amoniowych. Korzystnie stosuje się wodorotlenki metali alkalicznych. W reakcji z silną zasadą tworzy się odpowiednia sól kwasu y-merkaptokarboksylowego. Można wyodrębnić samą tę sól bądź też - przez dodanie silnego kwasu - przeprowadzić ją w wolny kwas y-merkaptokarboksylowy. Jeśli zastosuje się nadmiar silnej zasady, wtedy można utworzyć dwuanion kwasu y-merkaptokarboksylowego (z deprotonowaną grupą merkapto).
Ponadto, odpowiednie są alkohole alifatyczne (R3 = grupa alkoksylowa CrC6) i alicykliczne (R3 = grupa cykloalkoksylowa) jak np. metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol, heksanol, izopropanol, sec-butanol, tert-butanol, izobutanol, izopentanol, cyklopentanol lub cykloheksanol. Korzystnie stosuje się alkanole CrC6 bądź odpowiednie alkoksyzwiązki. Do tego celu nadają się również fenole (R3 = grupa aryloksylowa) jak np. fenol, naftole, chlorofenole, krezole lub ksylenole lub aryloalkanole (R3 = grupa aryloalkoksylowa) jak np. alkohol benzylowy, alkohol etoksyfenylowy lub 3-fenylo-l-propanol.
Dalszą klasą dogodnych związków nukleofilowych o wzorze ogólnym 5, które można zastosować w sposobie według wynalazku, są zasady azotowe, a mianowicie amoniak (R = NH2) aminy pierwszorzędowe (R3 = nHr4) i aminy drugorzędowe (R3 = NR4r5).
Jako aminy pierwszorzędowe nadają się zarówno alkiloaminy (R = grupa alkilowa CrC6) jak np. metyloamina, etyloamina, propyloamina, butyloamina lub izopropyloamina jak również cykloalkiloamina (R = grupa cykloalkilowa), jak np. cykloheksyloamina, aminy aromatyczne (R = grupa arylowa), jak np. anilina lub anilina podstawiona przy pierścieniu fenylowym, lub aryloalkiloaminy jak np. benzyloamina lub fenyloetyloamina.
Jako aminy drugorzędowe nadają się aminy z dowolnymi kombinacjami podstawników przy azocie wymienionych uprzednio przy aminach pierwszorzędowych, np. dwualkiloąminy, dwucykloalkiloaminy. aryloalkiloaminy, dwuaryloaminy, jak również aminy cykliczne, takie jak pirolidyna (r4, R5 = -(C^ft-), piperydyna (R4, R5 = -(CH^)^-) lub morfolina (R4, R5 = (CH2)2-0)-(CH2)2-).
Korzystnymi zasadami azotowymi są amoniak i aminy pierwszorzędowe z grupy alkiloamin C,-C6, cykloalkiloamin, aryloamin lub aryloalkiloamin.
Reakcja może przebiegać w środowisku zasadowym, przy czym w danym przypadku reaguje anion zastosowanego związku nukleofilowego, zatem jon wodorotlenkowy, alkilotlenkowy lub amidowy. Przykładowo przy użyciu alkoholanu metalu alkalicznego w odpowiednim alkoholu (np. metylanu sodowego w metanolu) można wytworzyć odpowiedni ester.
Reakcja z wodą lub alkoholami może następować także w warunkach katalizy kwasowej, tak np. przy użyciu BF?,w metanolu otrzymuje się ester metylowy.
Poniższe przykłady ilustrują prowadzenie sposobu według obecnego wynalazku oraz wytwarzanie tiolaktonu tym sposobem.
Przykład I. 5-Tiaspiro[2.4]heptan-6-on (związek o wzorze ogólnym 4, w którym R1, R^-(CH2>2-)
W 500 ml kolbie czteroszyjnej, z mieszadłem mechanicznym, chłodnicą powietrzną i termometrem wewnętrznym umieszczono w atmosferze gazu ochronnego 41,23 g 5-oksaspiro[2.4]heptan-6-onu (związek o wzorze ogólnym 2, w którym R1 R* = -(^2)2-; wytwo6
176 613 rzony zgodnie z patentem europejskim nr EP 480 717, „Sposób N”), 0,40 g hydrochinonu i 190,0 g N,N-dwumetyloacetamidu. Po podgrzaniu zawartości kolby do 155°C dodano 50,4 g tiooctanu potasowego (zawartość >99%). Mieszaninę mieszano przez 5 godzin w 155°C. Po upływie tego czasu reakcja zaszła w praktyce ilościowo (analiza metodą chromatografii gazowej). Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i dodano do niej najpierw 2,3 g stężonego kwasu octowego, a następnie 185 ml wody. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 min. w celu usunięcia soli, a następnie fazy rozdzielono w rozdzielaczu i fazę wodną wyekstrahowano jeszcze dwukrotnie używając każdorazowo 95 ml dwuchlorometanu. Połączone fazy organiczne osuszono nad siarczanem sodowym i na wyparce rotacyjnej usunięto dwuchlorometan. Pozostałość przedestylowano przy ciśnieniu 5,1 x 10 2Pa (5,1 mbar) przez 30 cm kolumnę z wypełnieniem, przy czym najpierw oddestylował N,N-dwumetyloacetamid, a potem przy temperaturze 76-78°C - produkt o czystości 99,8% (analiza metodą chromatografii gazowej).
Wydajność: 93,0% ilości teoretycznej. Widmo 1H-NMR (CDCFj, 300 MHz): δ
0,76 mi, 4H)
2,49 (s, 2H)
3,22 (s, 2H)
3001 (C-H); 1.709 (ss , OO); 1036.
Widmo IR , (Warstwa, cm’1)
Przykład II. Kwas [l-(Merkaptometylo)cyklopropylo]octowy (związek o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2 = -(CH2)2-, R3 = OH)
W temperaturze pokojowej w atmosferze gazu ochronnego dodano 9,0 g (0,07 mola) 5-tiaspiro[2.4]heptan-6-onu (związku o wzorze ogólnym 4, w którym r1, R = -(CH2)2-, wytworzonego jak w przykładzie I w jednej porcji roztworu 3,7 g (91 mmoli) NaOH w 55 ml wody. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano 2,5 godz. pod chłodnicą zwrotną, a następnie ochłodzono do < 10°C. W tej temperaturze wkroplono w ciągu 5 min. 15 ml 6,07 n kwasu solnego, przy czym wytrąciła się biała substancja stałą, którą rozpuszczono przy użyciu 18 ml eteru metylo-tert butylowego. Fazy rozdzielono, a fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie, porcjami po 36 ml eteru metylo-tert-butylowego. Połączone fazy organiczne odwodniono przez destylację azeotropową przy czym w trakcie destylacji dodano jeszcze dalsze 10 ml eteru. pełnym oddestylowaniu, ostatnie ślady eteru i wody usunięto pod próżnią przy
7,5 χ 10, Pa (7,5 mbar) w temperaturze 62°C. Po schłodzeniu, próżnię zlikwidowano przez dodanie gazu obojętnego. Kwas γ-merkaptokarboksylowy otrzymano jako bezbarwne, krystaliczne ciało stałe, które wskutek swej podatności na utlenianie musi być przechowywany w atmosferze gazu obojętnego.
Wydajność: 9,8 g, co odpowiada 95% ilości teoretycznej.
Temperatura topnienia: 42,5 - 43,8°C.
Widmo ^-NMR (CDC^, 300 MHz): δ 0,55,0,68 (m, 4H)
1,38 (t, 1H)
2,54 (s, 2H)
2,65 (d, 2H)
3077,4, (C-H) 1 sss, C=O);
2570 (m, S-H).
Dla dalszej charakterystyki wytworzono odpowiedni dwusiarczek: Kwas [1-(1karboksymetylocyklopropylometylodwusulfanylometylo)cyklopropylo] octowy o wzorze 7.
Analogicznie jak w poprzednim przepisie poddano hydrolizie 4,6 g (34,4 mmoli) 5tiaspiro[2.4]heptan-6-onu (95,5%) przy użyciu 1,8 g (44,7 mmol) wodorotlenku sodowego. Do mieszaniny reakcyjnej ochłodzonej do 20 - 25°C dodano małymi porcjami roztwór 6,0 g jodku potasowego oraz 4,4 g jodu w 20 ml wody, tak że zawiesina przy końcu dodawania była jeszcze lekko brązowa. Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze około 30 minut, a następnie odbarwiono przy użyciu kilku kropli wodnego roztworu pirosiarczynu sodowego. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano 200 ml eteru dwuetylowego. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem sodowym, przefiltrowano i zatężono na wyparce rotacyjnej. Pozostałą białą substancję stałą osuszono w 60°C pod próżnią wytworzoną za pomocą wodnej pompki strumieniowej i rekrystalizowano z octanu etylu.
Widmo IR (Warstwa na NaCl, cm’1)
176 613
Temperatura topnienia: 135,5 - 136,2°C.
Widmo 1H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): 5 0,6 (m, 8H)
2,3 (s, 4H)
2,9 (s, 4H)
12,05 (szer. s, 2H)
Przykład III. 4,4-Dwumetylodwuhydrotiofen-2-on (związek o wzorze ogólnym 4, w którym R1 = R2 = CH3)
Analogicznie jak w przykładzie I, w temperaturze 160°C, 2,6 7 4,4-dwumetylodwuhydro2(3H)-furanonu (związku o wzorze ogólnym 2, w którym R1 = R~= CH3) poddano reakcji z 3,1 g tiooctanu potasowego w obecności 22 mg hydrochinonu w 5,0 g N,Ndwumetyloacetamidu. Po 7 godz. prowadzenia reakcji stopień przereagowania wyniósł 98,5% (analiza metodą chromatografii gazowej). Po przetworzeniu analogicznie jak w przykładzie I oraz destylacji przez małą kolumnę, otrzymano tiolakton z wydajnością 88,3% ilości teoretycznej, o czystości 96,7% (analiza metodą chromatografii gazowej).
Widmo ‘H-NMR (CDO3): δ 1,27 (s, 6H)
2,40 (s, 2H)
3,19 (S, 2H)
2,65 (d, 2H)
Przykład IV. Ester metylowy kwasu 3,3-dwumetylo-4-merkaptomasłowego (związek o wzorze ogólnym 1, w którym r1 = R2 = CH3, r3 = OCH3)
W 5 ml metanolu rozpuszczono 4,0 g 4,4-dwumetylodwuhydrotiofen-2-onu (96,7%, wytworzonego jak w przykładzie III), w warunkach odizolowania od wilgoci dodano 6,5 g 25% metanolowego roztworu metylanu sodowego i potem ogrzewano przez 2,5 godz. w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie metanol oddestylowano pod próżnią na wyparce rotacyjnej, a do pozostałości dodano 2 ml wody i 1,8 g kwasu octowego. Tak otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano 10 ml dwuchlorometanu, a ekstrakt osuszono siarczanem sodowym. Surowy produkt otrzymany przez oddestylowanie dwuchlorometanu zawierał 83,4% związku tytułowego obok 6,7% substratu (analiza metodą chromatografii gazowej).
Widmo 1 H-NMR (CDC^): 6 1,07 (s, 6H)
1.45 (t, 1H)
2.46 (S, 2H)
2,59 (d, 2H)
3,68 (s, 3H).
Przykład V. Sól litowa kwasu [l-(merkaptometylo)eyklopropylo] octowego
W mieszaninie złożonej z 8,5 ml wody i 4,1 g metanolu rozpuszczono 0,63 g monohydratu wodorotlenku litowego oraz dodano 1,9 g (15 mmoli) 5-tiaspiro[2.4]heptan-6-onu (wytworzonego jak w przykładzie I). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godz. pod chłodnicą zwrotną, przy czym obecne początkowo dwie fazy przeszły w roztwór prawie homogenny. Po stwierdzeniu metodą chromatografii gazowej braku obecności substratu, mieszaninę reakcyjną zatężono w temperaturze 70°C pod próżnią wytworzoną przez wodną pompkę strumieniową i w tej temperaturze pod próżnią osuszony pozostałość mającą postać stałej białej substancji. W celu oczyszczenia, osuszony produkt zawieszono w 10 ml dwuchlorometanu i po 30 min. mieszania w temperaturze pokojowej odsączono. Po suszeniu w temperaturze 40°C pod próżnią otrzymano biały, krystaliczny proszek.
Wydajność: 1,9 g, co odpowiada 85% ilości teoretycznej.
Widmo H-NMR (D20, wzorzec wewnętrzny - sól sodowa kwasu
3-(trójmetylosilylo)propionowego-d4): δ 0,48 - 0,59 (m, 4H)
2,32 (s, 2H)
2,59 (s, 2H)
Widmo bC-NMR (D20): 6 15,42
22,92 35,63 45,24
176 613
184,44
Analiza elementarna (ICP) Znaleziono: Li 5,22%
Obliczono: Li 4,56%
Przykład VI. N-Benzylo-[l-(merkaptometylo)cyklopropylo]acetamid (związek o wzorze ogólnym 1, w którym r‘, R2 = -(CH2)2-, r3 = NHCH2C6H5)
W 2,5 g dioksanu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną 0,64 g (5 mmoli) 5-tiaspiro[2.4]heptan-6-onu (wytworzonego jak w przykładzie I) z równomolową ilością benzylaminy przez 22,5 godz. w atmosferze gazu ochronnego. Następnie oddestylowano dioksan pod próżnią. Pozostały bezbarwny lepki olej wykrystalizowano w temperaturze 4°C w postaci delikatnych igiełek, po dodaniu pewnej ilości eteru naftowego.
Wydajność: 1,1 g, co odpowiada 91% ilości teoretycznej.
Widmo 'H-NMR (CDO3): δ 0,52 - 0,68 (m, 4H)
1,40 (tt 1IH
2.37 (s, 2H)
2,59 (d, 2H)
4,45 (d, 2H).
6.18 (szer. s, 1H)
7,23 - 7,41 (im 5^.
Przykład VII. [l-(Merkaptometylo)cyklopropylo]acetamid (związek o wzorze ogólnym 1, w którym R1, r2 = -(C^^-, R3 = NH2)
Do roztworu 5 g (39 mmoli) 5-tiaspiro[2.4]heptan-6-onu (wytworzonego jak w przykładzie I) w 50 ml N,N-dwumetyloacetamidu wprowadzano w temperaturze 50 - 52°C przez 15 godz. lekki strumień amoniaku. Z żółtej mieszaniny reakcyjnej oddestylowano pod próżnią rozpuszczalnik, powodując wykrystalizowanie produktu. W celu oczyszczenia rekrystalizowano z acetronitrylu otrzymując prawie bezbarwne kryształy.
Temperatura topnienia: 130- 133,2°C.
Widmo ‘H-NMR (CDC13): δ 0,42 - 0,58 (m, 4H)
2.18 (s, 2H)
2,16 (t, 1H)
6,76 (szer. s, 2H).
Przykład VIII. Ester metylowy kwasu [l-(merkaptometylo)cyklopropylo]octowego (związek o wzorze ogólnym 1, w którym R1, r2 = -(CH2)2-, r3 = OCH3)
W 5 ml metanolu rozpuszczono 1,2 g 5-tiaspiro[2.4]heptan-6-onu (wytworzonego jak w przykładzie I) i dodano do niego 10 kropli 1,3 m roztworu adduktu trój fluorek boru-eter dwuetylowy.
Mieszaninę ogrzewano przez 22 godz. w zamkniętej rurze w warunkach odizolowania od wilgoci, a następnie pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Stopień przereagowania określono za pomocą chromatografii gazowej jako 94,2%. Produktu nie wyodrębniono lecz zidentyfikowano w mieszaninie reakcyjnej za pomocą widma1 H-NMR.
Claims (11)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzaniakwa.su y-merkaptokaaPoksylowego o wzoozezoólnyon l,w którym każdy z podstawników R 1 i R2 oznacza niezależnie od drugiego atom wodoru, grupę Ć-Cg-aikilową lub arylo-(C1-C6-aiailową) bądź oba te podstawniki łącznie oznaczają grupę -(CR),.-, gdzie n oznacza liczbę całkowitą 2 do 5, zaś R3 oznacza grupę hydroksylowy oraz pochodnych kwasu a-merkaptoaarOoasylowego o wzorze ogólnym 1, w podstawniki R i R mają wyżej podane znaczenie, zaś r3 oznacza grupę Ci-Cg-alkoksylową, cykloalkiloksylową, aryloksylową, aryloalkiloksylową lub grupę o wzorze -NR4R5, w którym każdy z podstawników R4 i R5 oznacza niezależnie od drugiego atom wodoru, grupę Ci-Cg-alkilową, cykloalkilową, arylową lub arylalkilową bądź też Rx i r5 oznaczają łącznie grupę o wzorze -(CH2)4-, -(CH2)5- lub -(CH2)2-C^-(CH2)2-, lub ich soli, znamienny tym, że y-lakton o wzorze ogólnym 2, w którym Ri i r4 mają podane wyżej znaczenia, poddaje się reakcji z tioaarboksylaaem o wzorze ogólnym 3, w którym r6 oznacza grupę C^Cg-alkilową, a M oznacza atom metalu alkalicznego, w środowisku rozpuszczalnika polarnego z wytrorzoaiom odpowiedniego tiolaktonu o wzorze ogólnym 4, w którym Ri i R2 mają podane wyżej znaczenia, a następnie tiolakton ten poddaje się reakcji ze związkiem aukleotiolowym o wzorze ogólnym 5, w którym r3 ma podane wyżej znaczenie, lub z odpowiednim anionem nukloofilowym o wzorze (R )’, by otrzymać docelowy związek o wzorze 1 lub odpowiedniąjego sól.
- 2 Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako polarny rozpuszczalnik stanowiący środowisko reakcji y-laktonu z tiokaóOoksylaaom stosuje się polarny rozpuszczalnik aprotyczny należący do grupy obejmującej dwumetylosulfotlenek, sulfolan (tetrametylenosuifon), Nmetylopirolidon, N,N,-dwumetyloformamid, N,N-dwumotyioacotamid i 1, 3-dwumotylo-3, 4, 5, 6-tetra]hydro-2(1H)pióamidaaoa.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako polarny rozpuszczalnik stanowiący środowisko reakcji a-laktoar z tiokaóOoksylaaem stosuje się N,N-dwrmetyloacotamid, a reakcję prowadzi się w temperaturze 12C - 17C °C. .
- 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że jako tioaakboksylaa stosuje się tiooctan potasu.
- 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że jako związek nukleofilowy o wzorze R3H stosuje się alkanol CrCg w obecności trójfluorku boru jako katalizatora.
- 6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że jako anion nualeofilory o wzorze (R ) stosuje się jon wodorotlenkowy pochodzący z wodorotlenku metalu alkalicznego.
- 7. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że jako anion nukleofilory o wzorze (R )' stosuje się jon alkilotlenkowy pochodzący z alkanolu CrCf).
- 8. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że jako związek nukleofilory o wzorze R n stosuje się amoniak.
- 9. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że jako związek nukleofilowy o wzorze R~H stosuje się aminę należącą do grupy obejmującej alailoaminy cj-06 cykloalkiloamiay, araloamiay lub aryloalailoamiay.
- 10. Nowe związki, β-podstawione y-tiolaktony o wzorze ogólnym 4, w którym każdy z podstawników Ri i Ri oznacza niezależnie od drugiego atom wodoru, grupę CpCg alkilową, lub arylo-(CrC6-alkilową) bądź oba te podstawniki łącznie oznaczają grupę -(CłRk-, gdzie n176 6131 2 oznacza liczbę całkowitą. 2 do 5, z tym ograniczeniem że podstawniki R i R nie oznaczają równocześnie atomów wodoru.
- 11. Nowy związek według zastrz. 10, którym jest 5-Tiaspiro[2.4]heptan-6-on o wzorze 6.Obecny wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania kwasu y-merkaptokarboksylowego oraz kwasu γ-merkaptokarboksylowego z y-laktonów, jak również nowych p-podstawionych γ-tiolaktonów, jako związków pośrednich.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH262693 | 1993-09-03 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL304884A1 PL304884A1 (en) | 1995-03-06 |
PL176613B1 true PL176613B1 (pl) | 1999-06-30 |
Family
ID=4237994
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL94304884A PL176613B1 (pl) | 1993-09-03 | 1994-09-03 | Sposób wytwarzania kwasu-merkaptokarboksylowego, pochodnych kwasu-merkaptokarboksylowego oraz nowe związki beta-podstawione-tiolaktony |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5534651A (pl) |
EP (1) | EP0641775B1 (pl) |
JP (1) | JP3843464B2 (pl) |
KR (1) | KR100318102B1 (pl) |
CN (1) | CN1059677C (pl) |
AT (1) | ATE165086T1 (pl) |
AU (1) | AU685477B2 (pl) |
BR (1) | BR9403427A (pl) |
CA (1) | CA2130723C (pl) |
CZ (1) | CZ288652B6 (pl) |
DE (1) | DE59405698D1 (pl) |
DK (1) | DK0641775T3 (pl) |
ES (1) | ES2117178T3 (pl) |
HU (2) | HU216808B (pl) |
IL (1) | IL110841A (pl) |
PL (1) | PL176613B1 (pl) |
RU (1) | RU94031752A (pl) |
SI (1) | SI0641775T1 (pl) |
SK (1) | SK103494A3 (pl) |
TR (1) | TR27849A (pl) |
ZA (1) | ZA946755B (pl) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR0302902A (pt) * | 2002-02-06 | 2004-07-06 | Delmar Chemicals Inc | Processo para a preparação de ácido 1- (mercaptometil) - ciclopropanoacético |
CA2371048C (en) | 2002-02-06 | 2011-01-04 | Delmar Chemicals Inc. | Process for the preparation of 1-(mercaptomethyl)-cyclopropaneacetic acid |
US7271268B1 (en) | 2006-12-22 | 2007-09-18 | Formosa Laboratories Inc. | Process for preparation of [1-(mercaptomethyl)cyclopropyl]acetic acid and related derivatives |
KR101095706B1 (ko) * | 2009-06-16 | 2011-12-20 | 화일약품주식회사 | 몬테루카스트산 또는 그 나트륨염의 신규한 제조 방법 |
SG190214A1 (en) | 2010-12-09 | 2013-06-28 | Immunogen Inc | Methods for the preparation of charged crosslinkers |
KR101431678B1 (ko) * | 2012-01-10 | 2014-08-22 | (주)위즈켐 | 1-(1'-(카복시메틸)시클로프로판메틸디설파닐메틸)시클로프로판아세트산과 그 유도체의 제조방법 |
CN103467276B (zh) * | 2013-09-13 | 2015-05-06 | 天津速研医药科技有限公司 | 一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法 |
CN105461671B (zh) * | 2015-11-17 | 2017-11-07 | 苏州大学 | 酮酸与炔制备α,β‑不饱和丁内酯的方法 |
KR102384780B1 (ko) * | 2020-02-27 | 2022-04-11 | (주) 파마젠 | 호모시스테인 티오락톤 또는 셀레노락톤의 제조방법 |
CN114181121B (zh) * | 2021-12-08 | 2024-04-26 | 江苏阿尔法药业股份有限公司 | 一种1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1199276B (de) * | 1962-09-20 | 1965-08-26 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von D, L-Homo-cysteinderivaten |
US4219562A (en) * | 1979-03-08 | 1980-08-26 | Shell Oil Company | 3-(Hydrocarbylthiomethyl)-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylate pesticides |
EP0172371A1 (de) * | 1984-07-27 | 1986-02-26 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von Dehydroxypantolacton |
US5028725A (en) * | 1985-12-16 | 1991-07-02 | Polaroid Corporation | Thiolactone metal complexes |
US4707491A (en) * | 1985-12-20 | 1987-11-17 | Washington University | Anticonvulsant γ-thiobutyrolactone derivatives |
DE3801479A1 (de) * | 1987-01-31 | 1988-08-11 | Sandoz Ag | Pilocarpinderivate |
DE19875039I2 (de) * | 1990-10-12 | 2003-05-22 | Merck Frosst Canada Inc | Ungesaettigte Hydroxyalkylchinolinsaeuren als Leukotrien-Antagonisten |
US5270324A (en) * | 1992-04-10 | 1993-12-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | Fluorinated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists |
-
1994
- 1994-08-23 CA CA002130723A patent/CA2130723C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-26 SK SK1034-94A patent/SK103494A3/sk unknown
- 1994-08-30 US US08/297,756 patent/US5534651A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-31 CN CN94109296A patent/CN1059677C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-01 IL IL11084194A patent/IL110841A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-09-01 RU RU94031752/04A patent/RU94031752A/ru unknown
- 1994-09-02 JP JP21019594A patent/JP3843464B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-02 DE DE59405698T patent/DE59405698D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-02 AT AT94113811T patent/ATE165086T1/de active
- 1994-09-02 EP EP94113811A patent/EP0641775B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-02 KR KR1019940022139A patent/KR100318102B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-09-02 HU HU9701400A patent/HU216808B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-09-02 BR BR9403427A patent/BR9403427A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-09-02 ZA ZA946755A patent/ZA946755B/xx unknown
- 1994-09-02 ES ES94113811T patent/ES2117178T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-02 HU HU9402537A patent/HU214204B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-09-02 DK DK94113811.7T patent/DK0641775T3/da active
- 1994-09-02 CZ CZ19942115A patent/CZ288652B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-02 AU AU71646/94A patent/AU685477B2/en not_active Ceased
- 1994-09-02 TR TR00862/94A patent/TR27849A/xx unknown
- 1994-09-02 SI SI9430129T patent/SI0641775T1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-09-03 PL PL94304884A patent/PL176613B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUT68782A (en) | 1995-07-28 |
IL110841A0 (en) | 1994-11-28 |
SI0641775T1 (en) | 1998-08-31 |
IL110841A (en) | 2000-07-26 |
HU9402537D0 (en) | 1994-11-28 |
CN1108256A (zh) | 1995-09-13 |
CZ288652B6 (cs) | 2001-08-15 |
JPH0782241A (ja) | 1995-03-28 |
CA2130723A1 (en) | 1995-03-04 |
TR27849A (tr) | 1995-09-01 |
ATE165086T1 (de) | 1998-05-15 |
EP0641775A1 (de) | 1995-03-08 |
RU94031752A (ru) | 1996-07-20 |
KR100318102B1 (ko) | 2002-11-27 |
HU216808B (hu) | 1999-08-30 |
CN1059677C (zh) | 2000-12-20 |
CZ211594A3 (en) | 1995-03-15 |
ES2117178T3 (es) | 1998-08-01 |
AU685477B2 (en) | 1998-01-22 |
AU7164694A (en) | 1995-03-16 |
DE59405698D1 (de) | 1998-05-20 |
US5534651A (en) | 1996-07-09 |
BR9403427A (pt) | 1995-05-09 |
KR950008480A (ko) | 1995-04-17 |
HU214204B (hu) | 1998-01-28 |
ZA946755B (en) | 1995-04-21 |
EP0641775B1 (de) | 1998-04-15 |
PL304884A1 (en) | 1995-03-06 |
SK103494A3 (en) | 1995-03-08 |
CA2130723C (en) | 2006-01-31 |
JP3843464B2 (ja) | 2006-11-08 |
HU9701400D0 (en) | 1997-10-28 |
DK0641775T3 (da) | 1998-05-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2912013B1 (en) | Process for preparing bile acid derivatives | |
US5410081A (en) | Process for the preparation of amino-substituted thioethers | |
PL176613B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu-merkaptokarboksylowego, pochodnych kwasu-merkaptokarboksylowego oraz nowe związki beta-podstawione-tiolaktony | |
US20030114690A1 (en) | Process for the preparation of aniline compounds | |
BG63721B1 (bg) | Метод за получаване на валацикловир и релевантни междинни продукти | |
AU748503B2 (en) | Process for the preparation of 1-aryl-3-cyclopropyl-1,3-propanediones | |
GB2100254A (en) | Cyclopentenone derivatives and their production | |
KR100259791B1 (ko) | 티오아릴 화합물의 제조방법 | |
US4740578A (en) | Process for producing polythiobisphenols and process for producing mercaptophenols by the hydrogenolysis of the same | |
US4284562A (en) | Process for preparing pyrrole-2-acetic acids | |
CA2584349A1 (en) | Process for the preparation of 2-methylspiro(1,3-oxathiolane-5,3') quiniclidine | |
US4536574A (en) | Preparation of 2-alkylthiomethyl-4-hydroxypyrimidines | |
US5210218A (en) | 2- and 3-chloropyrroles and process for preparing the same | |
US5254713A (en) | 2- and 3-chloropyrroles and process for preparing the same | |
FI87209B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-alkoxi-2(5h)-tiofenoner och vid foerfarandet anvaenda mellanprodukter. | |
CA2295912A1 (en) | Process for the preparation of 2-alkylthio benzoic acid derivatives | |
US4389528A (en) | Trialkylamine/sulfur dioxide catalyzed sulfenylation of carbamates | |
US5081268A (en) | Process for the preparation of oxetanes from 1,3-glycol monosulfates | |
PL197892B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych kwasu tiobarbiturowego | |
JP3118596B2 (ja) | アリールジアルキルチオカルバマート、2−メルカプトベンズアルデヒドおよび2−置換ベンゾ[b]チオフェンの製造方法 | |
WO1997014688A1 (en) | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF α-CHLOROMETHYLPHENYLACETIC ACID DERIVATIVES | |
EP1600446B1 (en) | New 3,3-dimethyl-5-cyano-benzoxepine derivatives useful for the preparation of 5-formyl-benzoxepine derivatives | |
SU1759837A1 (ru) | Способ получени адамантилзамещенных дитиокарбаматов | |
PL162349B1 (pl) | Sposób wytwarzania N-metylo-[2-/3,4-dimetoksyfenylo/etylo] aminy PL PL PL PL | |
JPH0645616B2 (ja) | チオフエノン誘導体およびその製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120903 |