HU214204B - Eljárás gamma-merkapto-karbonsav-származékok előállítására - Google Patents

Eljárás gamma-merkapto-karbonsav-származékok előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU214204B
HU214204B HU9402537A HU9402537A HU214204B HU 214204 B HU214204 B HU 214204B HU 9402537 A HU9402537 A HU 9402537A HU 9402537 A HU9402537 A HU 9402537A HU 214204 B HU214204 B HU 214204B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
gamma
process according
salt
reaction
Prior art date
Application number
HU9402537A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9402537D0 (en
HUT68782A (en
Inventor
John Mcgarrity
Wilhelm Quittmann
Original Assignee
Lonza Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lonza Ag. filed Critical Lonza Ag.
Priority to HU9701400A priority Critical patent/HU216808B/hu
Publication of HU9402537D0 publication Critical patent/HU9402537D0/hu
Publication of HUT68782A publication Critical patent/HUT68782A/hu
Publication of HU214204B publication Critical patent/HU214204B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

(57) KIVONAT A találmány tárgya új eljárás (I) általánős képletű gamma-merkaptő-karbőnsav-származékők és ezek sói előállítására, a képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1–6 szénatőmős alkilcsőpőrt,vagyegyütt –(CH2)n– képletű csőpőrtőt képeznek, ahől n értéke 2–5, R3 jelentése hidrőxilcsőpőrt, 1–6 szénatőmős alkőxicsőpőrt vagy -NR4R5általánős képletű csőpőrt, ahől R4 és R5 jelentése egymástólfüggetlenül hidrőgénatőm vagy benzilcsőpőrt. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás gamma-merkapto-karbonsav-származékoknak gamma-laktonból történő előállítására.
A gamma-merkapto-karbonsavak és ezek származékai, így észter- és amid-származékai köztitermékként szolgálnak például leukotrién antagonisták szintéziséhez (EP 0 480 717 számú irat).
A gamma-merkapto-karbonsav-származékok előállítása során például a megfelelő gamma-halogén-karbonsav-származékokból indulnak ki, amelyek halogénatomját szervetlen szulfiddal, illetve hidrogén-szulfiddal végzett nukleofil szubsztitúció során tiol-csoportra cserélik. A halogén-vegyületek mellett alkalmazhatók a megfelelő hidroxi-karbonsavak szulfonsav-észterei is, például mezilát vagy tozilát, amit szerves kén-vegyülettel, például tiokarbonsavval, illetve ezek sójával alakítanak merkapto-vegyületté.
Az ismert eljárások hátránya, hogy először egy „segédszubsztituenst”, így halogenidet vagy szulfonátot kell bevinni, amit később eltávolítanak, és hulladék formájában feldolgozzák.
A találmány feladata a gamma-merkapto-karbonsavak és ezek származékai előállításához olyan eljárás kidolgozása, amely könnyen hozzáférhető vegyületekből indul ki, és kevés maradékot eredményez.
A találmány értelmében ezt a feladatot az 1. igénypont szerinti eljárással oldjuk meg.
Azt találtuk, hogy a könnyen hozzáférhető (II) általános képletű gamma-lakton-származékok, a képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy együtt -(CH?),,- képletű csoportot képeznek, ahol n értéke 2-5, (III) általános képletű tiokarboxiláttal, a képletben R6 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
M jelentése alkálifém, a megfelelő (IV) általános képletű tiolakton-származékká alakíthatók, és ez (V) általános képletű nukleofil reagenssel, a képletben
R3 jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy -NR4R5 általános képletű csoport, ahol
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy benzilcsoport, vagy ennek megfelelő (V) általános képletű aniont tartalmazó sóval a kívánt (I) általános képletű gammamerkapto-karbonsav származékká, illetve ennek észterévé, amidjává vagy a sav sójává alakítható.
Az 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet egyenes szénláncú primer alkilcsoport, például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, butilcsoport, pentilcsoport vagy hexilcsoport, valamint izomer, szekunder, tercier vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, például izopropilcsoport, szek-butil-csoport, terc-butil-csoport, izobutilcsoport vagy izopentilcsoport. Ugyanez érvényes az 1-6 szénatomos alkoxicsoport alkilrészére is.
A (II) általános képletű gamma-lakton-származékok a kereskedelemben beszerezhetők (gamma-butirolakton, R1 és R2 jelentése hidrogénatom) vagy ismert módon előállíthatók (például béta,béta-dimetil-gamma-butirolakton, EP 172 371 számú irat). Az optikailag aktív béta-alkil-gamma-butirolakton-származékok előállítására alkalmas általános eljárást ismertet például S.S. Canan Koch és A.R. Chamberlin: J. Org. Chem. 58, 2725-2737 (1993).
(III) általános képletű tiokarboxilátként alkalmazhatók mono-tioalkánsav-alkálisók, ahol a tiokarboxilátcsoport 1-6 szénatomos alkilcsoportot hordoz, valamely tiobenzoesav-alkálisók. Előnyösen alkalmazhatók a káliumsók, mivel ezek szerves oldószerben jobban oldódnak, mint a megfelelő nátrium-vegyületek.
(III) általános képletű tiokarboxilátként különösen előnyösen alkalmazható a kálium-tioacetát.
A lakton és a tiokarboxilát reakcióját előnyösen poláros, aprotikus, szerves oldószerben végezzük. Példaként említhető a dimetil-szulfoxid, N-metil-pirrolidon, szulfolán (tetrametilén-szulfon), Ν,Ν-dimetil-formamid, N,N-dimetil-a-cetamid, vagy tetraalkilezett karbamid, például 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinon (DMPU), előnyösen N,N-dimetil-acetamid.
A reakciót előnyösen megemelt hőmérsékleten, például 120-170 °C hőmérsékleten végezzük.
A (IV) általános képletű tiolakton a szokásos módon, például víz hozzáadásával és apoláros oldószerrel, például diklór-metánnal végzett extrahálással elválasztható a reakcióelegyben található sótól, és frakcionált desztillálással vagy az oldószer egyszerű ledesztillálásával izolálható.
A (IV) általános képletű tiolaktont végül (V) általános képletű nukleofil reagenssel reagáltatjuk, amelynek során a laktongyűrü felnyílik, és az alkalmazott nukleofil reagenstől függően gamma-merkapto-karbonsav (az (I) általános képletben R3 jelentése hidroxilcsoport), vagy a megfelelő észter vagy amid képződik.
(V) általános képletű nukleofil reagensként az R3 fenti definíciója szerint alkalmazható víz vagy erős bázisból, így alkálifém- vagy alkálifoldfém-hidroxidból származó hidroxidion, például lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kalcium-hidroxid, báriumhidroxid vagy kvatemer-ammónium-hidroxid. Előnyösen alkalmazhatók az alkálifém-hidroxidok. Erős bázissal végzett reakció során a gamma-merkapto-karbonsav megfelelő sója képződik. Ez önmagában izolálható vagy erős sav hozzáadásával szabad gamma-merkapto-karbonsawá alakítható. Ha az erős bázist feleslegben alkalmazzuk, akkor előállítható a gamma-merkapto-karbonsav dianionja, amely deprotonált merkaptocsoportot tartalmaz. Alkalmazhatók továbbá alifás (R3 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport) alkoholok, például metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol, hexanol, izopropanol, szek-butanol, terc-butanol, izobutanol vagy izopentanol. Előnyösen 1-6 szénatomos alkanolt, illetve a megfelelő alkoxidot használunk.
A találmány szerinti eljárás során (V) általános képletű nukleofil reagensként alkalmazhatók továbbá nitrogén bázisok, például ammónia (R3 jelentése NH2 csoport), primer amin (R3 jelentése NHR4 csoport) vagy szekunder amin (R3 jelentése NR4R5 csoport). Primer aminként alkalmazható például benzil-amin. Nitrogénbázisként előnyösen alkalmazható az ammónia és a benzil-amin.
HU 214 204 Β
A reakciót általában bázikus körülmények között végezzük, amelynek során adott esetben a nukleofil reagens anionként, így hidroxidionként, alkoxidionként vagy amidionként reagál. így például alkálifém-alkoholát alkalmazásával a megfelelő alkoholban (például nátrium-metiláttal metanolban) a megfelelő észter állítható elő.
A vízzel vagy alkohollal végzett reakció megvalósítható savas katalízissel is, így például BF3 segítségével metanolban a megfelelő metil-észtert kapjuk.
A találmány szerinti eljárást és a találmány szerinti tiolakton-származékok előállítását a következő példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
1. példa
5-Tia-spiro[2.4]heptcm-6-on (A (IV) általános képletben R1 és R2 együtt -(CH2)2képletü csoportot képez.)
Egy 500 ml-es négynyakú lombikba, amelyhez mechanikai keverő, levegős hűtő és belső hőmérő csatlakozik, védőgáz atmoszférában 41,23 g 5-oxa-spiro[2.4]heptán-6-ont (a (II) általános képletben R1 és R2 —(CH2)2— képletű csoportot képez, előállítható az (EP480 717 számú irat N módszere szerint), 0,40 g hidrokinont és 190,0 g Ν,Ν-dimetil-acetamidot mérünk, 155 °C hőmérsékletre melegítjük, és 50,4 g kálium-tio-acetátot (tisztaság legalább 99%) adunk hozzá. Az elegyet 5 órán keresztül 155 ± 1 °C hőmérsékleten kevertetjük, amely idő alatt az átalakulás gázkromatográfiás mérések szerint gyakorlatilag kvantitatív. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, először 2,3 g koncentrált ecetsavat, majd 185 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet a só eltávolításához 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a fázisokat csepegtető tölcsérben szétválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 95 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és a diklór-metánt forgó vákuumbepárlóban eltávolítjuk. A maradékot 5,1 mbar értéken 30 cm-es töltött kolonnán desztilláljuk, amelynek során először Ν,Ν-dimetil-acetamid, majd 76-78 °C hőmérsékleten a cím szerinti vegyület távozik, amelynek tisztasága gázkromatográfiás mérés szerint 99,8%. Kitermelés: az elméleti 93,0%-a.
’H-NMR (CDC13,300 MHZ): δ = 0,76 (m, 4H), 2,49 (S, 2H), 3,22 (s, 2H).
IR (film, cm’1): 3001 (C-H); 1709 (ss, C=0); 1036.
2. példa [l-(Merkapto-metil)-ciklopropil]-ecetsav (Az (I) általános képletben R1 és R2 -(CH2)2- képletű csoportot képez, R3 jelentése hidroxilcsoport.)
Szobahőmérsékleten 9,0 g (0,07 mól) 5-tia-spiro[2.4]heptán-6-ont (a (IV) általános képletben R1 és R2 —(CH2)2— képletű csoportot képez, előállítható az 1. példa szerint) védőgáz atmoszférában egy részletben 3,7 g (91 mmól) nátrium-hidroxid 55 ml vízben felvett oldatához adunk. Az elegyet 2,5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd 10 °C alatti hőmérsékletre hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 5 perc alatt 15 ml 6,07n sósavat csepegtetünk hozzá, amelynek során fehér szilárd anyag válik ki. Ezt 18 ml metil-terc-butil-éterrel oldatba visszük. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 36 ml metil-terc-butil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat azeotróp desztillálással víztelenítjük, amelynek során további 10 ml étert adunk az elegyhez. A teljes desztillálás után az éter és a víz nyomait vákuumban 7,5 mbar nyomáson és 62 °C hőmérsékleten eltávolítjuk. Lehűlés után a vákuumot inért gázra cseréljük, és a színtelen kristályos szilárd anyag formáj ában kapott gamma-merkaptosavat oxidációra való érzékenység miatt inért gázatmoszférában tároljuk. Kitermelés: 9,8 g (az elméleti 95%-a)
Olvadáspont: 42,5-43,8 °C.
’H-NMR (CDC13,300 MHz): δ = 0,55-0,68 (m, 4H), 1,3 8 (t, 1H), 2,54 (S, 2H), 2,65 (d, 2H).
IR (fim NaCI-re, cm’1): 3077,4; 3037,6 (C-H); 1705,5 (ss, C=0); 2570 (m, S-H).
A további jellemzéshez előállítjuk a megfelelő diszulfidot:
[l-(1-Karboxi-metil-ciklopropil-metil-diszulfanil-metil)-ciklopropil]-ecetsav
A fenti eljárással analóg módon 4,6 g (34,4 mmól) 5-tiaspiro [2.4] heptán-6-ont (95,5%-os) 1,8 g (44,7 mmól) nátrium-hidroxiddal hidrolizálunk. A 20-25 °C hőmérsékletre lehűtött reakcióelegyhez kis részletekben 6,0 g kálium-jodid és 4,4 g jód 20 ml vízben felvett oldatát adagoljuk úgy, hogy a szuszpenzió az adagolás befejezésekor enyhén barna színű legyen. A szuszpenziót további mintegy 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetj ük, máj d néhány csepp vizes nátrium-piroszulfit oldattal színtelenítjük. A reakcióelegyet 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és forgó vákuumbepárlóban bepároljuk. A visszamaradó fehér, szilárd anyagot vízsugárvákuumban 60 °C hőmérsékleten szárítjuk, és etil-acetátból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 135,5-136,2 °C.
’H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ = 0,6 (m, 8H), 2,3 (s, 4H), 2, 9 (S, 4H) , 12, 05 (br. s, 2H) .
3. példa
4,4-Dimetil-dihidrotiofén-2-on (A (IV) általános képletben R1 és R2 jelentése metilcsoport.)
Az 1. példával analóg módon 2,6 g 4,4-dimetil-díhidro-2(3H)-furanont (a (II) általános képletben R1 és R2 (jelentése metilcsoport) 22 mg hidrokinon jelenlétében 5,0 g N,N-dimetil-acetamidban 160 °C hőmérsékleten 3,1 g kálium-tioacetáttal reagáltatunk. 7 óra reakcióidő után az átalakulás 98,5%-os (gázkromatográfiásán mérve). A reakcióelegyet az 1. példában leírt módon feldolgozzuk, majd kis kolonnán desztilláljuk. A tiolaktont 88,3%-os kitermeléssel, és 96,7%-os tisztasággal (gázkromatográfiásán mérve) kapjuk.
’H-:NMR (CDC13): d = 1,27 (s, 6H), 2,40 (s, 2H), 3,19 (s, 2H).
4. példa
3,3 -Dimetil-4-merkapto-vajsav-metil-észter (Az (I) általános képletben R1 és R2 jelentése metilcsoport, R3 jelentése metoxicsoport)
HU 214 204 Β ml metanolban 4,0 g 4,4-dimetil-dihidrotiofén-2ont (96,7%-os, előállítható a 3. példa szerint) oldunk, a nedvesség kizárása mellett 6,5 g 25 tömeg%-os, metanolos nátrium-metilát oldattal elegyítjük, majd 2,5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a metanolt forgó vákuumbepárlóban ledesztilláljuk, a maradékot 2 ml vízzel és 1,8 g ecetsavval hígítjuk. A kapott elegyet 10 ml diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk. A diklór-metán ledesztillálásával kapott nyerstermék 83,4 tömeg% cím szerinti vegyületet tartalmaz 6,7 tömeg% melléktermék mellett (gázkromatográfiásán mérve).
Ή-NMR (CDC13): δ = 1, 07 (s, 6H), 1, 45 (t, IH), 2, 46 (s, 2H), 2, 59 (d, 2H), 3, 68 (s, 3H).
5. példa [l-(Merkapto-metil)-ciklopropil]-ecetsav-lítiumsó
8.5 ml víz és 4,1 g metanol elegyében 0,63 g lítium-hidroxid-monohidrátot oldunk, és hozzáadunk 1,9 g (15 mmól) 5-tia-spiro[2.4]heptán-6-ont (1. példa). Az elegyet 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, amelynek során a kezdetben előforduló két fázis közel homogén eleggyé alakul.
A kiindulási anyag elfogyását gázkromatográfiásán ellenőrizzük, majd az elegyet 70 °C hőmérsékleten vízsugárvákuumban bepároljuk, és a szilárd, fehér maradékot ezen a hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. Tisztításhoz a száraz terméket 10 ml diklór-metánban szuszpendáljuk, és 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Szűrés után 40 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. így 1,9 g (az elméleti 85%-a) fehér, kristályos port kapunk.
'H-NMR (D2O, belső standard 3-(trimetil-szilil)propion-sav-d4-nátriumsó): δ = 0,48-0,59 (m, 4H), 2,32 (s,2H), 2,59 (s, 2H).
13C-NMR (D2O): δ = 15,42; 22,92; 35,63; 45,24; 184,44.
Elemanalízis (ICP):
talált: Li 5,22% számolt: Li 4,56%.
6. példa
N-Benzil-[l-(merkapto-metil)-ciklopropil]-acetamid (Az (I) általános képletben R' és R2 -(CH2)2- képletű csoportot képez, R3 jelentése -NHCH2C6H5 képletű csoport)
2.5 g dioxánban 0,64 g (5 mmól) 5-tia-spiro[2.4]heptán-6-ont (1. példa) ekvimoláris mennyiségű benzil-aminnal 22,5 órán keresztül védőgáz atmoszféra alatt visszafolyatás közben forralunk. Ezután a dioxánt vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó színtelen viszkózus olajat kevés petroléterrel elegyítjük, és 4 °C hőmérsékleten lassan kristályosítjuk. így 1,1 g (az elméleti 91 %-a) finom tűs terméket kapunk.
‘H-NMR (CDClj): δ = 0,52-0,68 (m, 4H), 1,40 (t, IH), 2,37 (s, 2H), 2,59 (d, 2H), 4,45 (d, 2H), 6,18 (br.s, IH), 7,23-7, 41 (m, 5H).
7. példa [l-(Merkapto-metil)-ciklopropil]-acetamid (Az (I) általános képletben R1 és R2 ~(CH2)2- képletű csoportot képez, R3 jelentése aminocsoport) g (39 mmól) 5-tia-spiro[2.4]heptán-6-on (1. példa) 50 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban felvett oldatába 50-52 °C hőmérsékleten 15 órán keresztül enyhe ammónia áramot vezetünk. A kapott sárga reakcióelegyből az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, amelynek során a termék kikristályosodik. Tisztításhoz acetonitrilből átkristályosítjuk, amelynek során színtelen kristályokat kapunk. Olvadáspont: 130-133,2 °C.
'H-NMR (CDCI3): δ = 0,42-0,58 (m, 4H), 2,18 (s, 2H), 2,16 (t, IH), 6,76 (br.s, 2H).
8. példa [l-(Merkapto-metil)-ciklopropil]-ecetsav-metil-észter (Az (I) általános képletben R1 és R2 -(CH2)2- képletű csoportot képez, R3 jelentése metoxicsoport) ml metanolban 1,2 g 5-tia-spiro[2.4]heptán-6-ont (1. példa) oldunk, és 10 csepp 1,3 mól/1 koncentrációjú bór-trifluorid-dietil-éter adduktum oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet a nedvesség kizárása mellett 22 órán keresztül zárt csőben melegítjük, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az átalakulás mértéke gázkromatográfiás mérés szerint 94,2%. A terméket nem izoláljuk, hanem a reakcióelegyben 'H-NMR vizsgálattal azonosítjuk.
'H-NMR (CDCI3): d = 0,49-0,65 (m, 4H), 1,38 (t, 1H),2, 50 (s, 2H), 2, 64 (d, 2H), 3, 68 (s, 3H).

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű gamma-merkapto-karbonsav-származékok és ezek sói előállítására, a képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy együtt -(CH2)n- képletű csoportot képeznek, ahol n értéke 2-5,
    R3 jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy —NR4R5 általános képletű csoport, ahol
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy benzilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű gamma-laktont, a képletben
    R1 és R2 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű tiokarboxiláttal reagáltatunk, a képletben
    R6 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    M jelentése alkálifém, poláros oldószerben, és a kapott (IV) általános képletű tiolakton-származékot, a képletben R' és R2 jelentése a fenti, egy (V) általános képletű nukleofíl reagenssel, a képletben
    R3 jelentése a fenti, vagy ennek megfelelő (V) általános képletű aniont tartalmazó sóval (I) általános képletű vegyületté vagy ennek sójává alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gamma-lakton és a tiokarboxilát reakciója során
    HU 214 204 Β poláros oldószerként poláros, aprotikus oldószert, így -dimetil-szulfoxidot, szulfolánt, N-metil-pirrolidont, N,Ndimetil-formamidot, Ν,Ν-dimetil-acetamidot vagy 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinont alkalmazunk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gamma-lakton és a tiokarboxilát reakciója során poláros oldószerként Ν,Ν-dimetil-acetamidot alkalmazunk, és a reakciót 120-170 °C hőmérsékleten végezzük.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tiokarboxilátként kálium-tioacetátot alkalmazunk.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletü nukleofil reagensként 1-6 szénatomos alkanolt alkalmazunk katalizátorként bór-trifluorid jelenlétében.
  6. 6. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletü nukleofil aniont tartalmazó sóként valamely alkálifém-hidroxidot alkalmazunk.
    5
  7. 7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletü nukleofil aniont tartalmazó sóként valamely 1-6 szénatomos alkanol alkálifémsóját alkalmazzuk.
  8. 8. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás,
    10 azzal jellemezve, hogy (V) általános képletü nukleofil reagensként ammóniát alkalmazunk.
  9. 9. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletü nukleofil reagensként amint, előnyösen benzil-amint alkalmazunk.
HU9402537A 1993-09-03 1994-09-02 Eljárás gamma-merkapto-karbonsav-származékok előállítására HU214204B (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9701400A HU216808B (hu) 1993-09-03 1994-09-02 Új gamma-tiolakton-származékok és eljárás előállításukra

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH262693 1993-09-03

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9402537D0 HU9402537D0 (en) 1994-11-28
HUT68782A HUT68782A (en) 1995-07-28
HU214204B true HU214204B (hu) 1998-01-28

Family

ID=4237994

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402537A HU214204B (hu) 1993-09-03 1994-09-02 Eljárás gamma-merkapto-karbonsav-származékok előállítására
HU9701400A HU216808B (hu) 1993-09-03 1994-09-02 Új gamma-tiolakton-származékok és eljárás előállításukra

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9701400A HU216808B (hu) 1993-09-03 1994-09-02 Új gamma-tiolakton-származékok és eljárás előállításukra

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5534651A (hu)
EP (1) EP0641775B1 (hu)
JP (1) JP3843464B2 (hu)
KR (1) KR100318102B1 (hu)
CN (1) CN1059677C (hu)
AT (1) ATE165086T1 (hu)
AU (1) AU685477B2 (hu)
BR (1) BR9403427A (hu)
CA (1) CA2130723C (hu)
CZ (1) CZ288652B6 (hu)
DE (1) DE59405698D1 (hu)
DK (1) DK0641775T3 (hu)
ES (1) ES2117178T3 (hu)
HU (2) HU214204B (hu)
IL (1) IL110841A (hu)
PL (1) PL176613B1 (hu)
RU (1) RU94031752A (hu)
SI (1) SI0641775T1 (hu)
SK (1) SK103494A3 (hu)
TR (1) TR27849A (hu)
ZA (1) ZA946755B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2371048C (en) 2002-02-06 2011-01-04 Delmar Chemicals Inc. Process for the preparation of 1-(mercaptomethyl)-cyclopropaneacetic acid
WO2003066582A1 (en) * 2002-02-06 2003-08-14 Delmar Chemicals Inc. Process for the preparation of 1-(mercaptomethyl)-cyclopropaneacetic acid
US7271268B1 (en) 2006-12-22 2007-09-18 Formosa Laboratories Inc. Process for preparation of [1-(mercaptomethyl)cyclopropyl]acetic acid and related derivatives
KR101095706B1 (ko) * 2009-06-16 2011-12-20 화일약품주식회사 몬테루카스트산 또는 그 나트륨염의 신규한 제조 방법
CN103260406B (zh) 2010-12-09 2016-10-19 伊缪诺金公司 制备带电荷交联剂的方法
KR101431678B1 (ko) * 2012-01-10 2014-08-22 (주)위즈켐 1-(1'-(카복시메틸)시클로프로판메틸디설파닐메틸)시클로프로판아세트산과 그 유도체의 제조방법
CN103467276B (zh) * 2013-09-13 2015-05-06 天津速研医药科技有限公司 一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法
CN105461671B (zh) * 2015-11-17 2017-11-07 苏州大学 酮酸与炔制备α,β‑不饱和丁内酯的方法
KR102384780B1 (ko) * 2020-02-27 2022-04-11 (주) 파마젠 호모시스테인 티오락톤 또는 셀레노락톤의 제조방법
CN114181121B (zh) * 2021-12-08 2024-04-26 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1199276B (de) * 1962-09-20 1965-08-26 Degussa Verfahren zur Herstellung von D, L-Homo-cysteinderivaten
US4219562A (en) * 1979-03-08 1980-08-26 Shell Oil Company 3-(Hydrocarbylthiomethyl)-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylate pesticides
EP0172371A1 (de) * 1984-07-27 1986-02-26 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Dehydroxypantolacton
US5028725A (en) * 1985-12-16 1991-07-02 Polaroid Corporation Thiolactone metal complexes
US4707491A (en) * 1985-12-20 1987-11-17 Washington University Anticonvulsant γ-thiobutyrolactone derivatives
DE3801479A1 (de) * 1987-01-31 1988-08-11 Sandoz Ag Pilocarpinderivate
ES2114882T3 (es) * 1990-10-12 1998-06-16 Merck Frosst Canada Inc Acidos hidroxialquilquinolinos insaturados como antagonistas de leucotrienos.
US5270324A (en) * 1992-04-10 1993-12-14 Merck Frosst Canada, Inc. Fluorinated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
HU216808B (hu) 1999-08-30
DE59405698D1 (de) 1998-05-20
CZ211594A3 (en) 1995-03-15
PL176613B1 (pl) 1999-06-30
EP0641775B1 (de) 1998-04-15
HU9402537D0 (en) 1994-11-28
HUT68782A (en) 1995-07-28
ES2117178T3 (es) 1998-08-01
KR100318102B1 (ko) 2002-11-27
JPH0782241A (ja) 1995-03-28
CZ288652B6 (cs) 2001-08-15
SI0641775T1 (en) 1998-08-31
KR950008480A (ko) 1995-04-17
CN1059677C (zh) 2000-12-20
CN1108256A (zh) 1995-09-13
BR9403427A (pt) 1995-05-09
RU94031752A (ru) 1996-07-20
CA2130723C (en) 2006-01-31
IL110841A (en) 2000-07-26
US5534651A (en) 1996-07-09
JP3843464B2 (ja) 2006-11-08
ATE165086T1 (de) 1998-05-15
CA2130723A1 (en) 1995-03-04
ZA946755B (en) 1995-04-21
HU9701400D0 (en) 1997-10-28
TR27849A (tr) 1995-09-01
EP0641775A1 (de) 1995-03-08
PL304884A1 (en) 1995-03-06
IL110841A0 (en) 1994-11-28
DK0641775T3 (da) 1998-05-25
AU685477B2 (en) 1998-01-22
SK103494A3 (en) 1995-03-08
AU7164694A (en) 1995-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2072503B1 (en) Process for the preparation of bosentan
WO2007000121A1 (en) A method for the production of the hemi-calcium salt of (e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid
US4800044A (en) Intermediates for the production of 1,2-dithiolan acid (thioctic acid)
HU214204B (hu) Eljárás gamma-merkapto-karbonsav-származékok előállítására
US20180186753A1 (en) Processes for the preparation of pesticidal compounds
BG63721B1 (bg) Метод за получаване на валацикловир и релевантни междинни продукти
KR940010179B1 (ko) 니트로 에텐 유도체의 제조방법
JPH05262749A (ja) ６−トリフルオロメチル−１，３，５トリアジン誘導体の製造方法
Okajima et al. Synthesis and reaction of 2‐imino‐1, 3‐thiazetidines and 2‐imino‐1, 3‐dithietanes
KR840002007B1 (ko) 푸란유도체의 제조방법
KR100233068B1 (ko) 2-치환된 4,6-디알콕시피리미딘의 제조방법
KR20120100977A (ko) 2-티오히스티딘 및 이것의 유사체의 합성법
HU195773B (en) Process for preparing alkyl esters of 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-acetic acid
US6620932B2 (en) 2-alkoxy-5-methoxypyrimidines or their tautomeric forms and methods for producing the same
JPS6355512B2 (hu)
US5591859A (en) Process for the production of 2-cyanoiminothiazolidine
EP0230127A1 (en) Synthesis of nizatidine
HU180058B (en) Process for producing n-cyano-azomethine derivatives
CA1305718C (en) Alpha-acyloxyketone derivatives
JPH03123768A (ja) ビスアルキルスルホノキシメチルエーテル類あるいはビスアリールスルホノキシメチルエーテル類の製造方法
HU194198B (en) Process for preparing n-methyl-s-methyl-n'-square brackets open 2-(2-dimehtylaminomethyl-thiazol-4-yl-methyl-thio)-ethyl square brackets closed-isothiourea
KR820000368B1 (ko) 티아졸 유도체의 신규 합성법
HU200164B (en) Process for producing s-substituted isothiourea derivatives
IE53383B1 (en) Chemical process
SK283285B6 (sk) Spôsob výroby substituovaných derivátov pyrimidínu

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees