DD270074A5

DD270074A5 - Verfahren zur herstellung eines penems

Info

Publication number: DD270074A5
Application number: DD88315631A
Authority: DD
Inventors: Robert A Volkmann
Original assignee: ��@��Kk��
Priority date: 1987-05-11
Filing date: 1988-05-10
Publication date: 1989-07-19
Also published as: PT87443B; DE3854874D1; EP0294934A3; ATE132869T1; PT87443A; YU90688A; CS311988A2; CN1036996C; EG18481A; IE70587B1; EP0294934A2; MY104306A; NZ224552A; ES2081805T3; AU603665B2; FI96423B; IE881411L; MA21265A1; US5319103A; KR900006840B1

Abstract

Diastereomere 5R,6S,6-(1R-Hydroxyethyl)-2-(1S-oxo-3R-thiolanylthio)-2-penem-3-carbonsaeure und 5R,6S-6-(1R-Hydroxyethyl)-2-(1R-oxo-3S-thiolanylthio)-2-penem-3-carbonsaeure und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester, die als systemisch antibakteriell wirksame Mittel von Wert sind; und Zwischenprodukte und Verfahren fuer die Synthese dieser Diastereomeren.

Description

H -9-

Anwendungsgebiet der Erfindung

Dio vorliegende Erfindung bezieht sioh auf antibakteriell wirksame Verbindungen, die diaatereomere 5R,oS-6-(1R-Hydroxyethyl)-2-(ois-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penexn-3-carbonsöuren sind, nämlich die 2-(1S-Oxo-3R-thiolanylthio)-Variante mit der Formel (I) unten und die 2-(1R-oxo-3S-thiolanylthio)-*t^rjriante mit der Formel (II) unten, auf deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester und auf Zwischenprodukte und Verfahren, die fUr die Herstellung dieser Diastereomeren von Wert sind.

: i-3

- 10 Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Die antibakteriell wirksame 5R,6S-6-(lR-Hydroxyethyl)-2-(cis- -loxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carbonsäure, die eine Mischung aus zwei diastereomeren Verbindungen ist, wurde bereits von Hamanaka, US Patent 4.619.924 und europäische Patentanmeldung 130.025, als wertvolle antibakteriell wirksame Substanz offenbart. Obwohl durch analytische Methoden nachweisbar, standen die reinen Diastereomere mit zugeordneter Struktur bisher nicht zur Verfügung. Die Offenbarung eines verbesserten Verfahrens für die Herstellung dieser Diastereomeren-Mischüng aus racemischem cis-3-(Acetylthio)thiolan-1-oxic, welches Mischungen diasteromerer Zwi- ' schenprodukte verwendet, die ansonsten zu den im vorliegenden Fall eingesetzten analog sind, findet sich in einer europäischen Patentanmeldung von Volkmann et al., deren Veröffentlichung für den 27. Mai 1987 unter der Nr. 223.397 vorgesehen war. i

Bezüglich der vorliegenden, optisch aktiven Vorstufen haben Brown et al., J. Am. Chem. Soc., 108, S. 2049-2054 (1986), die Synthese von (£5) -3-Hydroxythiolan /versehentlich als das (R)-Isomere dargestellt, aber in Wirklichkeit mit einer Konfiguration, die derjenigen des vorliegenden (R)-3-Hydroxythiolans mit der Formel (XI) unten entgegengesetzt ist7 durch asymmetrische Hydroborierung von 2,3-Dihydrothiophen berichtet. Partielle enzyniatische Oxidation von racemischem 3-Hydroxythiolan durch Jones et al., Can. J. Chem., 5_9_, S. 1574-1579 (1981) gestattete die Gewinnung von 3-Hydroxythiolan, das das (R)-Isomere in geringem Ubarschuß enthielt. Die vorliegenden optisch aktiven Vorstufen (R) -(2-Methansulfonyl-

r" 9

oxyethyl)oxiran /mit der Formel (XIII) unten, wobei R = CH_ ist7 und (SJ -2-Brom-l,4-di(methansulfonyloxy)butan /mit der

Formel (Xa) unten, wobei R = CH. ist7 sind bekannte Verbindungen; beide lassen sich gemäß Shibata et al., Heterocycles, Bd. 24, S. 1331-1346 (1986) herstellen; die erstere auch gemäJ Boger et al., J. Org. Chem., 46, S.

- 11 -

;ü 583- 514Ü-1 -'*

- 11 -

.1208-1210 (1981) .

Ziel der Erfindung

Wir haben nun Verfahren zum Herstellen der diastereomeren Penem-Verbindungen,5R,6S-6-(lR-Hydroxyethyl)-2-(lS-oxo-3R-thiolanylthio)-3-carboxylate mit der stereochemisch absoluten

F·*. :'rtfc J. ...

"Ή Ι

L/

V-OR

und 5R,6S-6-(lR-Hydroxyethyl)-2- (lR-oxo-3-S-thiolanylthio)-3-carboxylate mit der stereochemisch absoluten Formel

worin R Wasserstoff oder ein Rest ist, der einen unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbaren Ester bildet, und, sofern R Wasserstoff ist, von deren pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salzen gefunden.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Da jede dieser Verbindungen und deren jeweilige direkte Vorstufen einzelne, homogene Verbindungen sind, läßt sich die Qualität der Endprodukte im Vergleich zur Diastereomeren-Mischung dieser Verbindungen, über die in der Vergangenheit berichtet wurde, viel besser kontrollieren, ein wesentlicher Faktor für die klinische Anwendung. Legt man in vitro-atudien

- 12 -

-' 12 -

der vorliegend isolierten Verbindungen (I) und (II) zugrunde, so zeigen beide in etwa dieselbe S₁ zifische antibakterielle Aktivität. Es ist jedoch überraschend, daß, in Form ihrer Pivaloyloxymethylester, das Isomere mit der Formel (II) oral besser absorbiert wird als das Isomere (I); und man findet, offensichtlich als Ergebnis einer erniedrigten metabolischen Abbaurate, das Isomere (II) im Vergleich zum Isomeren (I) in doppelter Menge im Urin, wenn es parenteral in Form des Natrium-Salzes oder oral in Form des Piva oyloxymethylesters verabreicht wird. Aus diesen Gründen sind die vorliegenden reinen Diastereomere gegenüber den früher bekannten diastereomeren Mischungen bevorzugt, und die Isomere mit der Formel (II) sind am meisten bevorzugt.

Die erwähnten pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salze umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, diejenigen des Natriums, Kaliums, Calciums, N,N'-Dibenzylethylendiamins, N-Methylglucamins (Meglumins) und Diethanolamine. Die bevorzugten kationischen Salze sind diejenigen des Kaliums und Natriums.

Die Angabe von Estern, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbar sind, bezieht, sich auf solche Ester, die häufig als "prodrugs" oder Arzneimittel-Vorstufen bezeichnet werden. Solche Ester sind inzwischen in der die Penicilline betreffenden Technik genauso bekannt und allgemein üblich wie pharmazeutisch annehmbare Salze. Solche Ester werden im allgemeinen benutzt, um die orale Absorption zu steigern, aber sie werden in jedem Falle in vivo leicht zu den Stamm-Säuren hydrolysiert. Die bevorzugteren esterbildenden Reste sind diejenigen, worin R

(5-Methyl-l,3-dioxol-2-on-4-yl)methyl, 1H-Isobenzofuran-3-on-l-yl,

gamma-Butyrolacton-4-yl,

-CHR¹OCOR² Oder

-CHR¹OCOOR³ ist,

worin R¹ Wasserstoff oder Methyl ist, R²

- 13 -

iö. in-

5 7 0 0 7 4

- 13 -

Alkyl, (C,-C,.)Carboxyalkyl. Carboxycyclohexy1 oder Carboxyphe-

3 nyl ist und R (C -Cg)Alkyl ist. Die am meisten bevorzugten

Reste sind Pivaloyloxymethyl und 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Zwischenverbindungen mit den stereochemisch absoluten Formeln

(III)

(IV)

worin R Wasserstoff oder eine übliche SiLyl-Hydroxyschutzgruppe, vorzugsweise t-Butyldimethylsilyl ist, R Wasserstoff, -CH₀-CX=CH₀ oder -CH₀-O-CO-C(CH.,)., ist (unter der Be-

C A

dingung, daß R -CH₂-CX=CH₂ ist, sofern R Wasserstoff ist) und X Wasserstoff oder Chlor, vorzugsweise Chlor ist, oder auf ein Salz hiervon, sofern R Wasserstoff ist,

(V)

- 14 -

51 M)I

- 14 -

(VI)

worin R⁶ die genannte übliche Silyl-Schutzgruppe ist, R Wasserstoff oder

-C-C-OR

N N

0 0

10

(VII)

Y-Sl

(VIII)/

worin R^xw -CH₂-CX=CH₂ oder -CH₂-O-CO-C(CH₃) ist, X Wasserstoff oder Chlor ist, Y CH-CO, M⁺ oder M⁺ "s-C- ist

3 it

S und M ein Alkalimetall-Kation, vorzugsweise Na ist, und auf

— (IX)

- 15 -

ι,οο, 51A 01

- 15 -

R⁸SoJ"

— (X)

fXI)

8 worin R (C₁-C )Alkyl, Phenyl oder Tolyi ist, vorzugsweise das letztgenannte, und η O ο3er 1 ist.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf:

(1) ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit der stereochemisch absoluten Formel

(VIIa)

worin M ein Alkalimetall-Kation, vorzugsweise Na ist, welches die Schritte umfaßt:

(a) übliches Cyclisieren einer Verbindung mit der stereochemisch absoluten Formel

(XII)

,8

worin R (C,-C-)Alkyl, Phenyl oder p-Tolyl (vorzugsweise Methyl) ist, mit einem Alkalimetall-Sulfid in einem reaktionsinerten Solvens, wobei eine Verbindung mit der stereochemisch

- 16 -

- 16 absoluten Formel

—(ixa)

gebildet wird,

(b) übliches Oxidieren der Verbindung mit der Foriuel (IXa) mit im wesentlichen einem Äquivalent Oxidationsmittel ip einem reaktionsinerten Solvens, wobei eine Verbindung mit der steveochemich absoluten Formel

gebildet wird,

* i

(c) übliche nukleophile Verdrängung des Broms in der Verbindung mit der Formol (IXb) mit einen. Alkalimetallthioacetat in einem reaktionsinerten Solvens, wobei eine Verbindung mit der stereochemisch absoluten Formel

-(VIIb)

gebildet wird, und

(d) übliches überführen der Verbindung mit der Formel (VIIb) durch Einwirkung von CS₂ und einem Alkalimetall-(C₁-C₃)alkoxid, vorzugsweise von Natriumethanolat, in einem reaktionsinerten Solvens in die Verbindung mit der Formel (VIIa).

- 17 -

ill.iU· ζ '^s _:.' ^r , .

- 17 -

(2) ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit der stereochemisch absoluten Formel

-—(Villa)

worin M⁺ ein Alkalimetall-Kation, vorzugsweise Na⁺ ist, welches die Schritte umfaßt:

(a) überführen eines Epoxide mit der stereochemisch absoluten Formel

ο worin R (C,-C₃)-Alkyl, Phenyl oder p-Tolyl, vorzugsweise Methyl ist, durch Einwirken eines Alkalimetallsulfids in einem reaktionsinerten Solvens in eine Verbindung mit der stereochemisch absoluten Formel

H(J \——^s

(b) übliches Sulfonylieren der Verbindung mit der Formel (XI) in einem reaktionsinerten Solvens, wobei eine Verbindung mit der stereochemisch absoluten Formel

sO

— (Xa) R-SO₂

8 gebildet wird, worin R (C₁-C₃)-Alkyl, Phenyl oder Tolyl, vorzugsweise das letztgenannte ist,

(c) übliches Oxidieren der Verbindung mit der Formel (Xa) in einem reaktionsinerten Solvens, wobei eine Verbindung mit der stereochemisch absoluten Formel

- 18 -

). 5,8

- 18 -

(Xb)

gebildet wird,

(d) übliche nukleophile Verdrängung von R-SO₃-O in der Verbindung mit der Formel (Xb) durch ein Alkalimetallthioacetat in einem reaktionsinerten Solvens, wobei eine Verbindung mit der stereochemisch absoluten Formel

(VIIIb)

gebildet wird, und

(e) übliches überführen der Verbindung mit der Formel (VIIIb) durch Einwirkung von CS₂ und einem Alkalimetallalkoxid, vorzugsweise von Natriumathanolat, in einem reaktionsinerten Solvens in die genannte Verbindung mit der Formel (Villa), und

(3) ein verbessertes Verfahren zum. Herstellen einer Verbindung mit der stereochemisch absoluten Formel

(XIII)

worin R (C,-C₃)Alkyl, Phenyl oder p-Tolyl, vorzugsweise Methyl ist, welches die Schritte umfaßt:

(a) Umsetzen einer Verbindung mit der stereochemisch absoluten Formel

(XIV)

- 19 -

(ι 5.8S-

2 70 Ö7 4

- 19 -

mit Cs₂CO- in einem reaktionsinerten Solvens, wobei eine Verbindung mit der stereochemisch absoluten Formel

Δ.

(XV)

in einer mehr als 90 %igen Stufenausbeute gebildet wird, und

(b) Sulfonylierung der Verbindung mit der Formel (XV) mit einem Sulfonylchlorid mit der Formel

R⁹-SO₂-C1

in Gegenwart eines tertiären Amins in einem reaktionsinerten Solvens, wobei die Verbindung mit der Formel (XIII) in einer mehr als 90' %igen Ausbeute gebildet wird. '

Der Ausdruck "reaktionsinertes Solvens" bezieht sich, so wie er hier gebraucht wird, auf ein Solvens, welches mit Edukten, Reagentien, Zwischenprodukten oder -verbindungen oder Produkten in keiner Weise so interagiert, daß die Ausbeute des gewünschten Produktes nachteilig beeinflußt würd^.

Die einzelnen diastereomeren Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich jetzt leicht herstellen. Ein wichtiges Merkmal der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung der optisch aktiven Vorstufen der oben gezeigten Formeln (VII) und (VIII) aus den bekannten optisch aktiven Verbindungen mit den Formeln (XII) bzw. (XIII).

Um die Verbindung (VIIa) herzustellen, wird die Verbindung

mit der Formel (XII) (bekannt, sofern R = Methyl bedeutet,

8 hergestellt auf analoge Weise, wenn R nicht Methyl ist) zuerst mit einem Alkalimetallsulfid (geeignet ist Na₂S χ 9 H₂O) zu (S)-3-Bromthiolan (IXa) umgesetzt. Mindestens ein

- 20 -

1ii 583- 51-ni;

- 20 -

Moläquivalent, üblicherweise ein geringer (z.B. 5-10%iger) Überschuß wird eingesetzt, zusammen mit einem reaktionsineruen Solvens, wobei sich ein wäßriges Solvens wie z.B. ein wäßriges (C,-C-)-Alkanol (z.B. wäßriges Methanol) oder wäßriges Acetonitril anbietet. Die Temperatur ist nicht entscheidend, z.B. sind 0-60⁰C im allgemeinen zufriedenstellend. Umgebungstemperaturen, z.B. 17-28°C, sind besonders bequem, da die Kosten für Heizen und Kühlen eingespart werden, obwohl höhere Temperaturen den Vorteil haben, daß sie die Zeitspanne bis zur Vollständigkeit der Umsetzung verringern.

Das als Zwischenprodukt entstehende Bromthiolan (IXa) wird dann auf konventionelle Weise zum S-Oxid (IXb) oxidiert, wobei im wesentlichen ein Moläquivalent Oxidationsmittel (gewöhnlich in geringem Überschuß, um eine vollständige Monooxidation ohne signifikante Oxidation zum Dioxid zu erreichen) verwendet wird. Geeignete Oxidantien sind m-Chlorp. .-'oenzoe-' säure u.id Kaliumperoxymonosulfat /KHSO₅ χ (KHSO.), ^₂ ^x

(K₀SOJ ,_/Ο7· Die Oxidation wird in einem reaktionsinerten 2 4'1/2-'

Solvens durchgeführt, wobei sich CH₂Cl₂ besonders gut für die Perbenzoesäure und Aceton für das Peroxymonosulfat eignen. Die Temperatur ist nicht entscheidend, z.B. sind Temperaturen von -10 bis 40⁰C im allgemeinen zufriedenstellend. Bequemerweise gibt man die Reaktionspartner bei verminderter Temperatur zusammen, z.B. bei 0-5⁰C, und läßt die Reaktion dann bei Umgebungstemperatur bis zur Vollständigkeit ablaufen, wie oben definiert.

Das Sulfoxid-Zwischenprodukt (IXb) wird dann mit einem Alkalimetallthioacetat unter üblichen Bedingungen, die zu nukleophiler Verdrängung führen, zu 3R- (Acetylthio) thiolan-l£5-oxid (VIIb) umgesetzt, üblicherweise wird ein Überschuß (z.B. 1,5-2 Moläquivalente) des Thioacetat-Salzes in einem reaktionsinerten Solvens eingesetzt, welches den Einsatz nennenswerter Konzentrationen beider Reaktionspartner erlaubt, um diese bimolekulare Reaktion innerhalb eines sinnvollen Zeit-

- 21 -

'. iivu«· 5i α οι·; ;

- 21 -

raums zur Vollständigkeit zu führen. Im vorliegenden Fall ist Aceton ein btsonders gut geeignetes Solvens.

Die Temperatur ist nicht entscheidend, z.B. sind 30-100 C im allgemeinen zufriedenstellend/ wobei die Siedetemperatur des Solvens Aceton ganz besonders geeignet ist.

Schließlich wird das Acetylthiolan (VIIb) über das Mercaptid-Salz (VII, Y = M⁺) in das Trithiocarbonat-Salz (VIIa) überführt. Das intermediär entstehende Mercaptid-Salz wird im allgemeinen in situ durch das Einwirken eines Alkalimetallalkoxids, üblicherweise im entsprechenden Alkanol als reaktionsinertem Solvens, gebildet, wobei Natriummethanolat/Methanol, Natriumethanolat/Ethanol und Natriumisopropanolat/Isopropanol jeweils für diesen Zweck gut geeignet sind, üblicherweise bei abgesenkter Temperatur, z.B. bei -15 bis +15⁰C, bequemerweise nahe 0 C. Nach seiner Bildung /ird das Mercaptid-Salz gewöhnlich ohne Isolierung mit mindestens einem Moläquivalent ' Schwefelkohlenstoff (üblicherweise im Überschuß, z.B. mit 3-5 Moläquivalenten) umgesetzt, gewöhnlich bei noch tieferen Temperaturen, z.B. bei -40 bis 0⁰C, um das gewünschte 3R-(Thio(thiocarbonyl)thio)thiolan-lS-oxid mit der Formel (VTIa) zu bilden. Das letztere wird nach üblichen Methoden isoliert oder alternativ in situ für den nächsten Verfahrensschritt eingesetzt.

Um die Verbindung (Villa) herzustellen, wird das Epoxid mit

der Formel (XIII) (bekannt, sofern R = Methyl ist, in allen Fällen hergestellt nach dem verbesserten Verfahren, das an anderer Stelle hier offenbart ist) zuerst mit einem Alkalimetallsulfid umgesetzt, unter Bedingungen, wie sie weiter oben für die Umwandlung von (XII) in (IXa) offenbart sind, wobei in diesem Fall (R)-3-Hydroxythiolan mit der Formel (XI) gebildet wird. Dieses wird unter üblichen Bedingungen, z.B. unter Verwendung von im wesentlichen einem Moläquivalent des

8 ' entsprechenden Sulfonsäurechlorids R SO₂Cl in Gegenwart von mindestens einem Moläquivalent eines tertiären Amins,

" - 22 -

- 22 -

vorzugsweise von p-Dimethylaminopyridin, in eirem reaktionsinerten Solvens wie Methylenchlorid in einem nicht kritischen Temperaturbereich \on 0-50⁰C, geeigneterweise bei Umgebungstemperatur, wie oben definiert, in das Alkan-, Benzol-, oder . p-Toluolsulfonat mit der Formel (Xa) überführt. Die Verbindung (Xa) wird dann zum Sulfoxid (Xb) oxidiert, die Sulfonatgruppe mit Thioacetat nukleophil verdrängt, wobei 3S_-(Acetylthio)thiolan-lR-oxid mit der Formel (VIIIb) gebildet wird; dieses wird zum Mercaptid (VIII, Y=M) umgesetzt und schließlich mit CS, zur Reaktion gebracht, wobei das Trithiocarbonat (Villa) gebildet wird; all dies unter den bedingungen, die weiter oben für die entsprechende schrittweise Umwandlung von (IXa) zu (VIIa) beschrieben wurden.

Das vorliegende verbesserte, zweistufige Vöfahren für die Vorstufe (R) -(2-Methansulfonyloxyethyl)oxiran mit der oben gezeigten Formel (XIII) verwendet Cs₀CO₀ in einem reaktionsinertßn Solvens (z.B. CH₂Cl₃) bei Umgebungstemperatur (ansteile der siedenden, wäßrigen NaOH von Shibata et al., Zitat siehe oben) und erzeugt damit, nach konventioneller Sulfonylierung, die Verbindung (XIII) mit einer wesentlich stärkeren optischen Drehung.

Die zweite Vorstufe, die für die Synthese der oben genannten Verbindungen mit den Formeln (I) und (II) benötigt wird, ist 3R,4R-4-Acetoxy-3-/lR-l-(silyl-geschütztes hydroxy)-ethyl7-2-azetidinon mit der Formel

OCOCH₃

-(XVI)

worin R eine übliche Silyl-Hydroxyschutzgruppe (vorzugsweise Dimethyl-t-butylsilyl) ist, eine Verbindung, die sich effizient nach dem Verfahren von Leanza et al., Tetrahedron,

- 23 -

κ,.

2 7 O ο 7 ι

- 23 -

Bd. 39, S. 2505-2513 (1983) aus 6-Aminopenicillaniäure herstellen läßt. Nun wird in der nächsten Stufe der Synthese das Azetidinon (XVI) durch umsetzen mit dem Trithiocarbonat (VIIa) bzw (Villa) in die diastereomere Verbindung mit der Formel (V) oder (VI) überführt, worin R Wasserstoff ist. Mit oder ohne Isolieren des Trithiocarbonats werden die Reaktionsteilnehmer in einem reaktionsinerten Solvens wie z.B. einem (C,-C₃)Alkanol, z.B. in Isopropanol, bequemerweise in demselben Solvens, das für die Herstellung des Trithiocarbonates verwendet wurde, in Gegenwart eines Überschusses an Schwefelkohlenstoff (,der aus der vorangehenden Stufe bereits in situ vorliegen kann,) vereinigt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei erniedrigter Temperatur durchgeführt, z.B. bei -20⁰C, bequemerweise bei Eisbad-Temperatur (0-5⁰C).

Die Verbindung mit der Formel (V) oder (VI), worin R Wasserstoff ist, wird dann mit einem Säurefluorid mit der , Formel :

F-C-C-OR¹⁰ (XVII)

η η

0 0

worin R wie oben definiert ist, zur entsprechenden Verbindung (V) oder (VI) umgesetzt, worin R -COCOOR ist. Dieser Schritt wird in einem reaktionsinerten Solvens bei 0⁰C bis , -80 C in Gegenwart eines tertiären Amins durchgeführt. Tiefe Temperaturen, z.B. -30⁰C bis -70⁰C, sind bevorzugt. Ein bevorzugtes reaktionsinertes Solvens ist Methylenchlorid. Ein . bevorzugtes tertiäres Amin ist N,N-Diisopropylethylamin.

Im nächsten Schritt der Synthese wird die Penem-Verbindung

mit der Formel (III) oder (IV), worin R eine Silyl- Schutzgruppe ist und R R entspricht, durch die Einwirkung eines Trialkylphosphits (z.B. von Triethylphosphit) auf eine Verbin-

7 dung mit der Formel (V) oder (VI) gebildet, worin R -COCOOR ist. Dieser Schritt wird ebenfalls in einem reaktionsinerten Solvens (z.B. in ethanolfreiem Chloroform) durchgeführt. Die Temperatur ist nicht entscheidend, aber sie wird

- 24 - .

· U₁ 1; wä. 51 40"» τ

- 24 -

im allgemeinen oberhalb der Umgebungstemperatur liegen, z.B. bei 40⁰C bis 80°C, bequemerweise wenn Chloroform das Solvens ist.

bei 40⁰C bis 80⁰C, bequemerweise bei der Siedetemperatur,

Im letzten oder vorletzten Schritt wird die Silyl-Schutzgruppe mittels Standardverfahren entfernt, z.B., im Fall von Dimethyl-t-butylsilyl, durch Einwirken von Essigsäure und Tetrabutylammoniumfluorid in wasserfreiem Tetrahydrofuran, wobei die Verbindung mit der Formel (I) oder (II) in Form ihres Pivaloyloxymethylesters oder die mit der Formel (III) oder (IV), worin R⁴ Wass bedeutet, gebildet wird.

oder (IV), worin R⁴ Wasserstoff ist und R⁵ -

Schließlich wird, wenn R Allyl oder 2-Chlorallyl ist, der Ester hydrolysiert, wobei das gewünschte Penem mit der oben angegebenen Formel (I) oder (II) in Form der Säure oder ihres pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salzes gebildet wird. Man wählt im allgemeinen wasserfreie Bedingungen, um jeglichen möglichen Abbau des beta-Lactams zu vermeiden. Bevorzugte Bedingungen umfassen 1 bis 1,1 Moläquivalente eines Alkalimetall-Salzes einer lipophilen Carbonsäure (z.B. Natrium-2-ethylhexanoat) in einem wasserfreien, reaktionsinerten Solvens (z.B. Methylenchlorid und/oder Ethylacetat) in Gegenwart von katalytischen Mengen von Triphenylphosphan und Tetrakis-(triphenylphosphan)palladium (z.B. etwa 0,15 Moläquivalente des ersteren und etwa 0,075 Moläquivalente des letzteren). Obwohl die Temperatur nicht entscheidend ist, wird die Reaktion bequemerweipe bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Mit diesen Reagentien wird die Verbindung mit der Formel (I) oder (II) gewöhnlich zuerst in Form ihres Alkalimetall- (z.B. des Natrium-) Salzes isoliert. Auf Wunsch wird das Salz während oder nach der Isolierung mittels Standardmethoden in die freie Säureform überführt, z.B. durch Ansäuern einer wäßrigen Lösung des Salzes unter Extraktion der freien Säure in ein mit Wasser nicht mischbares organisches Solvens.

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H, Hi- 51 401A /:.;. ,

- 25 -

Andere pharmazeutisch annehmbare kationische Salze der vorliegenden Erfindung lassen sich ebenfalls leicht nach Standardverfahren herstellen. Beispielsweise wird ein Äquivalent des entsprechenden Kation-Hydroxids, -Carbonates oder -Hydrogencarbonates oder eines Amins mit der Carbonsäure in einem organischen oder wäßrigen Solvans zusammengegeben, vorzugsweise bei erniedrigter Temperatur (z.B. bei 0-5⁰C)/ wobei heftig gerührt und die Base langsam zugesetzt wird. Das Salz wird durch Einengung und/oder Zugabe eines Fällmittels isoliert.

Die Verbindungen mit der Formel (I) oder (II), in denen R einen in vivo hydrolysierbaren Ester darstellt, werden aus ^; den entsprechenden freien Säuren oder Kation-Salzen ebenfalls nach bekannten Verfahren hergestellt, die für die Fachleute auf dem Gebiet des Penicillins leicht zu ersehen sind (siehe zum Beispiel die US-Patente 3.951.<i54, 4.234.579, 4,287,181, 4.342.693, 4.452.796, 4.348,264, 4.416.891 und

4.457.924). Im vorliegenden Fall sind die bevorzugten Vorläufer geschützte Hydroxyverbindungen mit den Formeln (III)

und (IV), worin R eine Silyl-Schutzgruppe ist, vorzugsweise Dimethyl-t-butylsilyl, und R Wasserstoff oder ein Salz ist, vorzugsweise das Tetrabutylammoniumsalz. Diese Vorstufen erhält man durch selektives Hydrolysieren der entsprechenden Allyl- oder 2-Chlorallylester mittels des .speziellen, oben beschriebenen Verfahrens. Das entstehende Alkalimetall-Salz ^v wird vor dem Umsetzen mit dem esterbildenden Reagens, z.B. Chlormethyl-pivalat (Pivalinsäure-chlormethylester) oder . l-Chlorethyl-ethyl-carbonat vorzugsweise in das Tetrabutylammuniumsalz überführt. Bevorzugte Verfahren der Esterbildung werden weiter unten anhand von Beispielen erläutert. Die Silyl-Schutzgruppe wird dann von den Zwischenprodukten entfernt, wobei die gewünschten Verbindungen mit der Formel (I) oder (II) gebildet werden, in denen R ein Rest ist, der einen in vivo hydrolysierbaren Ester darstellt.

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Die benötigten Säurefluoride (XVII) werden aus den entsprechenden Säurechloriden hergestellt, wobei man Reagentien einsetzt, die schon früher hierfür verwendet wurden, entweder wasserfreies Cäsiumfluorid (gewöhnlich bei oder nahe umgebungstemperatur, wobei die Reaktionspartner anfangs bei niedrigeren Temperaturen vereinigt werden, z.B. bei 0⁰C bis -30⁰C) oder Kaliumfluorsulfinat (FSO₉K, gewöhnlich bei wärmeren Temperaturen, z.B. bei 45-85 C) . Das letztere Reagens und die entsprechenden Bedingungen sind bevorzugt, wenn R Pivaloyloxymethyl ist.

Bezüglich anderer Ausgangssubstanzen, die für das erfindungsgemäße Verfahren benötigt werden, sind die 3R,4R-4-Acetoxy-3-/lR-l-(silyloxy)ethyl7~2-azetidinone leicht durch das oben zitierte Verfahren von Leanza et al. zugänglich; Allyloxalchlorid (Oxalsäure-monoallylester-monochlorid) ist nach dem Verfahren von Afonso et al., J, Am. Chem. Soc., 104, S. 6138-6139 (1982) zugänglich; 2-Chlorallyl-oxalochloricl * (Oxalsäure-mono-2-chlorallylester-monochlorid) ist aus 2-Chlorallylalkohol und Oxalylchlorid (Oxaisäuredichlorid) nach dem weiter unten erläuterten Verfahren zugänglich, und Pivaloyloxymethyloxalochlorid (Oxalsäure-monochlorid-mono-pivaloyloxymethylester) wird durch eine Reihe von Stufen aus dem ..enzylhalbester der Oxalsäure und Chlormethyl-pivalat (Pivalinsäure-chlormethylester) hergestellt, wie ebenfalls weiter unten genauer angegeben.

Die reinen diastereomeren antibakteriell wirksamen Verbindungen mit den Formeln (I) und (II) werden gemäß Verfahren getestet, formuliert und verwendet, die im oben zitierten US-Patent 4.619.921 von Hamanaka genauer erläutert sind, welches durch das Zitat hiermit hier eingeschlossen ist. Innerhalb der Dosierungsbereiche für den Menschen, die dort offenbart sind, umfaßt der bevorzugtere Dosierungsbereich für die vorliegenden Verbindungen (I) und (II) 10-80 mg/kg/Tag, sowohl oral als auch parenteral. Diese Angaben dienen nur der Erläuterung, da es unter manchen Umständen der behandelnde

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Arzt für angebracht halten wird, Dosierungen außerhalb dieser Bereiche anzuwenden. In vivo hydrolysierbare Ester, insbesondere der Pivaloyloxymethyl- und der 1-(Ethoxycarbonyloxy)-ethyl-ester, sind für die orale Anwendung bevorzugt, während die Natrium- oder Kalium-Salze für die parenterale Gabe besonders bevorzugt sind.

Die folgenden Beispiele sind zum Zwecke der Erläuterung angegeben und dürfen nicht als Einschränkung dieser Erfindung ausgelegt werden, von der viele Abwandlungen innerhalb ihres Rahmens und Geistes möglich sind.

lii.fj.iiS-' 51 AQI-

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AQI

in οι i

- 28 Ausführungsbeispiele

BEISPIEL λ (R)-3-Hydroxythiolan (XI)

In einem trockenen Kolben wurden unter N₂ 19,62 g (0/118 mol) (R-(2-Methansulfonyloxyethyl)oxiran in 600 ml Acetonitril und 100 ml Wasser gelöst. Natriumsulfid (18,67 g, 0,239 mol) wurden zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Dit zwei Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (3,χ 15 ml) extiu "rt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit IN Natriumhydroxid gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (3 x 150 ml) extrahiert, mit NaCl-SaIz versetzt und mit weiteren 2 χ 100 ml CH₃Cl₂ extrahiert. Alle organischen Phasen wurden vereinigt, mit 50 ml IN NaOH, 50 ml

>' gesättigter NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und vom Lösungsmittel befreit, wobei man das Titelprodukt erhielt, 11,05 g (90 % Ausbeute für diese Stufe, 90 % Gesamtausbeute aus dem S-2-Brom-l,4-butandiol), /alpha7_D = +13,93° (c = 1,4 CHCl₃), P-NMR (CDCl₃) delta (ppm): 1,70-1,90 (IH, m, CH), 2,00-2,18 (2H, m, CH, OH), 2,70-2,98 (4H, m, CH₃S), 4,50-4,52 (IH, m, CHO) . Für das entsprechende j5-Isomere berichteten Brown et al., J. Am. Chem. Soc., Bd. 108, S. 2049 (1986) fj*⁵ = -14,5 (c = 1, CHCl₃).

BEISPIEL 2 (R)-3-(p-Toluolsulforyloxy)thiolan (Xa, R⁸ = p-Tolyl)

In einem in der Flamme getrockneten Kolben wurden unter Stick stoff 11,03 g (0,106 mol) (R)-3-Hydroxythiolan in 150 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und auf -5°C gekühlt. Hierzu gab man 25,88 g (0,212 mol) 4-Dimethylaminopyridin und 20,19

- 29 -

U 5.8.8--. Si-AöU:;

- 29 -

g (0,106 rnol) p-Toluolsulfonsaurechlorid und ließ die Mischung bei Raumtemperatur 60 Stunden lang rühren. Dann wurde sie mit IN Salzsäure (25 ml) gewaschen, die Waschlauge wurde mit Methylenchlorid (3 χ 50 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.) und zur Trockne eingedampft, wobei man 34,73 g Rohprodukt erhielt. Dieses wurde durch ein Silicagel-Bett (Durchmesser 12,70 cm, (5 inches), Dicke 10,16 cm, (4 inches)) filtriert, wobei man mit 1:5 Ethylacetat: Hexan und dann mit Ethylacetat allein eluierte. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und zu 21,52 g (79 %) gereinigtem Produkt eingeengt, /alpha7_D = +16,76° (c = 2,98, CHCl₃), P-NMR (CDCl₃) delta (ppm): 1,76-1,90 (IH, m, CH), 2,12-2,26' (IH, m, CH), 2,40 (3H, s, CH₃), 2,70-3,00 (4H, m, CH₂S), 5,13-5,16 (IH, m, CHO), 7,25 (2H, d, CH), 7,74 (2H, d, CH).

BEISrXSL 3 3R-(p-Toluolsulfonyloxy)thiolan-lR-oxid (Xb, R⁸ = Tolyl)

Eine Lösung aus 46,30 g (0,179 mol) 3R-(Toluolsulfonyloxy)-thiolan in 600 ml Aceton wurde unter Stickstoff auf 0°C gekühlt. In einem separaten Kolben wurden "61,73 g (0,100 mol) ί Kaiiumperoxymonosulfat (2 KHSO_r χ KHSO. χ K₃SO.) in 500 ml destilliertem Wasser gerührt, bis die Mischung klar war. Diese wurde bei 0°C zu der Acetonlösung gegeben, und man ließ die Mischung auf Raumtemperatur aufwärmen. Nach 25 Minuten wurden 75 ml 10 %iges (Gew./Voi.) wäßriges Natriumsulfit zugesetzt, das Aceton wurde abgedampft, 300 ml Ethylacetat wurden zugesetzt, und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 χ 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO.) und zur Trockne eingeengt, wobei man 48,57 g Rohprodukt erhielt. Dieses wurde mittels Si licagel-Chroma to·- graphie gereinigt, wobei 10:10:1 Ethylacetat:CH₂C1₂:CH₃OH als Elutionsmittel verwendet wurde, und man erhielt gereinigtes Titelprodukt, 34,67 g (71 %); ^älpha7_D = +4,26° (c = 3,0.

- 30 -

CHCl₃).

BEISPIEL 4 3S-(Acetylthio)thiolan-lR-oxid (VIIIb)

In einem in der Flamme getrockneten Kolben wurden unter Stickstoff 31,67 g (0,1156 mol) 3R-(p-Toluolsulfonyloxy)thiolanlR-oxid in 300 ml Aceton gelöst, und es wurden 19,81 g (0,1734 mol) Kaliumthioacetat hinzugefügt. Man erhitzte die Mischung 3,5 Stunden lang zum Rückfluß und ließ sie bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Die Mischung wurde filtriert, es wurde nachgespült und mit 500 ml Aceton gewaschen, und das Filtrat und die Waschlaugen wurden im Vakuum zu 23,96 g des gewünschten Produkts in Form eines Öls eingedampft. Das öl

wurde mittels Blitzchromatographie über eine 120 mm χ 25 cm

i große, mit Silicagel gefüllte Säule gereinigt, wobei man mit 19:1 Ethylacetat!Methanol eluierte und 125 ml-Fraktionen sammelte. Die Fraktionen 42-64 wurden vereinigt und vom Solvens befreit, wobei man das gereinigte Titelprodukt in Form eines Öls erhielt, das beim Stehen kristallisierte, 16,46 g (80 %), Smp. 51-52°C, /älpha^ = -83,41° (c = 0,86, CHCl₃) .

Analyse berechnet für C ,.H₁ -.S₀O₀:

O IU ί ί

C 40,4 H 5,6 % Gefunden: C 40,15 H 5,53 %

-.31 -

2 70Oi4

- 31 -

BEISPIEL 5

Natrium-3S-(thio(thiocarbonyl)thio)thiolan-lR-oxid

(Villa, M⁺ = Na⁺)

In einem in der Flamme getrockneten Kolben wurde unter Stickstoff eine Lösung aus 1,78 g (10 mmol) 3S-(Acetylthio)-thiolan-lR-oxid in 6 ml Ethanol auf -5°C gekühlt. Natriumethanolat (21 Gew.-% in Ethanol, 3,73 ml, 10 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde bei -5°C 30 Minuten 'ang gerührt, dann auf -20⁰C gekühlt, 3,0 ml (50 mmol) Schwefel-, kohlenstoff wurden zugegeben, und das Rühren wurde 30 Minuten lang fortgesetzt. Hierzu gab man 75 ml wasserfreies Tetrahydrofuran. Die gebildete Mischung wurde einige Minuten lang gerührt, mit Kristallen der Titelverbindung beimpft, auf 15°C gekühlt und bei dieser Temperatur gehalten und gerührt, bis die Kristallisation vollständig war. Die Mischung wurde filtriert, man wusch mit kaltem Tetrahydrofuran und dann mit Ethylecher. Die gebildeten Kristalle wurden unter Stickstoff zu 2,10 g des Titelprodukts getrocknet, das 0,5 Moläquivalente Tetrahydrofuran als Solvat enthielt. Weitere 592 mg wurden durch Aufarbeiten der Mutterlauge gewonnen, Smp. ⁰

120-121⁰C (Zers.), wird bei 155-156°C schwarz. /alpha7_D =

-79,52° (c = 0,05, in

BEISPIEL 6

3S,4R-3-/1R-1-(Dirnethyl-t-butylsilyloxy)ethy^J-4- £lR-oxo-3S-thiolanylthio(thiocarbonyl)thiq?-2-azetidinon (VI, R⁷ = H, R⁶ = Me₂tBuSi

In einem in der Flamme getrockneten Kolben wurden unter N₂ eine Lösung aus 3R,4R-4-Acetoxy-3-^iR-(dimethyl-t-butylsilyl· oxy)ethyl7~2-azetidinon (1,87 g, 6,5 mmol, Leanza et al.,

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Tetrahedron 39/ 'S. 2505-2513 (1983)) In 20 ml Isopropylalkohol und CS₂ (0,15 ml, 2,B mmol) zusammengegeben und auf 3°C gekühlt. Das Produkt des voranstehenden Beispiels (1,36 g, 5 mmol) wurde portionsweise zugesetzt, wobei 3°C beibehalten wurden. Nach 0,5 Stunden bei 3°C wurde die Reaktion mit 40 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung beendet, und daraufhin fügte man 50 ml Ethylacetat hinzu. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde mit weiteren 2 χ 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden mit 2 χ 20 ml H₂O und 2 χ 20 ml 20 %igem CaCl₂ gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei man rohes Titelprodukt erhielt, 3,04 g. Dieses wurde in etwa 2 ml Aceton gelöst, Isopropylether wurde hinzugetropft, bis das Ausfallen von Feststoff einsetzte, die Mischung wurde eine weitere Stunde lang gerührt, dann wurden unter Rühren schnell 120 ml Petrolether zugesetzt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, an der Luft getrocknet, dann im Vakuum getrocknet und schließlich unter '·'«.; yendung von 19:1 EthylacetatrMethanol als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert, was 1,35 g (61 %) gereinigtes Titelprodukt ergab. Umkristallisieren aus 4 ml Aceton nach demselben Verfahren ergab 1,15 g Produkt zurück; £klphsJ_D = +109,36 (c = 0,20, CHCl₃); P-NMR (CDCl₃) (delta) (ppm) 300 MHz: 0,05 (s, 3H), 0,86 .(s, 9H), 1,18 (s, 3H), 1,74 (s, 2H), 2,68 (m, 3H), 2,82 (m, IH). 3.17 (m, 2H), 3,74 (q, IH), 4,25 (t, IH), 4,52 (t, IH), 5,61 (s, IH), 6,52 (s, IH), 7,20 (S, IH).

BEISPIEL 7

3S, 4R-N-_(2-Chlorallyloxy) oxalIy 1.7-3-_lR- (dimethylt-butylsilyloxy) ethylJ-4-_lR-oxo-3S-thiolanylthio (thio-

carbonyl)thipJ-2-azetidinon (VI, R⁶ = Me₉tBuSi, R⁷ = C0C00CH₉CClCH₀)

—· —· —ί

- 33 -

1(1

- 33 -

Ein in der Flamme getrockneter Dreihalskolben, ausgestattet mit einem Tropftrichter und einem Tieftemperatur-Thermometer, wurde unter einer N₂-Atmosphäre mit dem Produkt des voranstehenden Beispiels (878 mg, 2 mmol) und 15 ml trockenem Methylenchlorid (durch neutrales Aluminiumoxid geleitet) befüllt. Die Reaktionsmischung wurde auf -50⁰C bis -55°C Innentemperatur gekühlt, und man setzte Ν,Ν-Diisopropylethylamin (0,45 ml, 2,6 mmol) zu, wobei man die Temperatur unterhalb von -50⁰C hioit. Dann gab man 2-Chlorallyl-oxalofluorid (Oxalsäure-mono-2-chlorallylester-mono-fluorid) (0,34 ml, 2,6 mmol) möglichst schnell hinzu, wobei man die Temperatur wieder unterhalb von -50⁰C hielt, und man ließ die Reaktionsmischung weitere 50 Minuten bei -50⁰C bis -55°C rühren. Die Reaktion wurde mit 15 ml Η,Ο beendet, man ließ die Mischung auf 0 C aufwärmen und verdünnte sie mit 20 ml frischem CH₂Cl₂. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 1 χ 15 ml H₂O, 1 χ 20 ml Puffer von pH 7 und 1 χ 25 ml gesättigter NaCl gewaschen, über MgSO. getrocknet, filtriert und im Vakuum ' eingeengt, wobei man 1-05 g des Titelprodukts in Form eines gelben Schaums erhielt, der in seiner Gesamtheit im nächsten Schritt direkt eingesetzt wurde.

BEISPIEL 8

5R,6S-6-/1R-(Dimethyl-t-butylsilyloxy)ethylJ-2-(lR-oxo-3£3-thiolanylthio) -2-penem-3-carbonsäure-2-chlor. allylester (IV, R⁴ = Me₂tBuSi, R⁵ = CH

Ein in der Flamme getrockneter Dreihalskolben, ausgestattet mit einem Kühler und einem Zugabetrichter mit Druckausgleich, wurde unter einer N₂-Atmosphäre mit dem Produkt des voranstehenden Beispiels (1,05 g, 2 mmol) und 80 ml ethanolfireiem Chloroform befüllt. Die Reaktionsmischung wurde bis zu leichtem Rückfluß erhitzt, und Triethylphosphit (0,74 ml, 48 mmol) in 10 ml ethanolfreiem Chloroform wurde innerhalb eines Zeitraums von zehn Stunden zugetropft. Die Reaktionsmischung

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wurde für weitere zehn Stunden zu leichtem Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 5 ml Ethylacetat gelöst. Isopropylether (40 ml) wurde unter Rühren zugetropft, bis die Kristallisation einsetzte. Schließlich wurden 40 ml Petrolether tropfenweise hinzugefügt, die Mischung wurde filtriert, und die Feststoffe wurden getrocknet, was 0,47 g (44 %) des Produktes ergab; Smp. 140-141⁰C, /alpha7_D = +36,78° (c = 0,5, CHCl₃).

BEISPIEL 9

5R,6S-6-(lR-Hydroxyethyl)-2-(lR-l-oxo-3S-thio lanylthio) -2-penem-3-carbonsäure-2-chlo.:al Iylester (IV, R⁴ = H, R⁵ = CH₂CClCH₂)

Ein in der Flamme getrockneter Dreihalskolben, ausgestattet mit einem Thermometer und zwei Zugabetrichtern, wurde unter einer N₂~Atmosphäre mit dem Produkt des voranstehenden Beispiels (0,25 g, 0,46 romol) und 0,5 ml trockenem Tetrahydrofuran befüllt. Zu der Roaktionsmischung wurden unter Rühren Eisessig (0,26 ml, 4,6 mmol) und dann Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (IM, 1,38 ml) gegeben. Die gebildete Lösung wurde sechzehn Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit 15 ml Ethylacetat und 4 ml Wasser verdünnt, mit Kaliumacetat auf pH 6,4 eingestellt, die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit 3 χ 3 ml Wasser gewaschen. Die letzteren wurden vereinigt und in 3 χ 3 ml CH₃Cl₂ rückgewaschen. Die vereinigten organischen Phasen (Ethylacetat und CH₉Cl₉) wurden über Na₉SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei man 0,46 g Rohprodukt erhielt. Das rohe Produkt wurde in 25 ml Ethylacetat aufgenommen und mit χ 6 ml H₃O gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₃SO₄ getrocknet, filtriert und vom Solvens befreit, was gereinigtes Titelprodukt, 88 mg, ergab, Smp. 177-178°C, ^alpha7_D = +45,28° (c - 0,25 in Dimethylsulfoxid).

- 35 -

- 35 BEISPIEL 10

Natrium-5R, es-e-ilR- ^-penem-S-carboxyiat (II, R = Na)

Ein in der Flamme getrockneter Kolben, eingewickelt in Aluminiumfolie, wurde unter N₂ mit dem Produkt des voranstehenden Beispiels (3,60 g, 8,5 mmol) in 115 ml entgastem CH₂Cl₂ und dann mit Triphenylphosphan (0,72 g, 2,75 mmol), Natrium-2-ethylhexanoat (6,72 ml einer 1,39M Lösung in Ethylacetat, 9,34 mmol) und Teträkis(triphenylphosphan)palladium (0,72 g, 0,62 mmol) befüllt. Die Reaktionsmischung wurde bei

^v Raumtemperatur fünfzig Minuten lang gerührt, jeweils weitere 72 mg Triphenylphosphan und Tetrakis(triphenylphosphan)palladium wurden zugesetzt, und die Reaktionsmi.schung wurde bei Raumtemperatur weitere zwanzig Minuten lang gerührt. HPLC-reines' Ethylacetat (150 ml) wurde innerhalb eines Zeitraums von fünfzehn Minuten der Reaktionsmischung zugesetzt. Die Mischung wurde filtriert, und die Feststoffe wurden an der Luft getrocknet, wobei man Rohprodukt, 4,07 g, erhielt. Dieses wurde mit 45 ml Ethylacetat 45 Minuten lang aufgeschiämmt, filtriert und getrocknet, was 3,96 g immer noch unreines Produkt ergab. Dieses wurde in 70 m.¹ Wasser aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt und filtriert, und das

ί Filtrat wurde gefriergetrocknet, wobei, man das Titelprodukt erhielt, 2,63 g.

- 36 -

r ι . ^fn ^ *i O ι ^

ι \I O. «I ^Kl

- 36 -

BEISPIEL 11

5R,6£-6-(lR-Hydroxyethyl)-2-(lR-oxo-3S-thio-J.anylthio)-2-penem-3-carbonsäure (II), R = H)

Das Natriumsalz des voranstehenden Beispiels (2,63 g) wurde in 8 ml H₃O gelöst und auf 0-5⁰C gekühlt. Der pH wurde mit IN HCl auf 2,45 eingestellt, worauf das Produkt auszukristallisieren begann. Die Mischung wurde bei 0-5⁰C fünfundvierzig Minuten lang gerührt, der Feststoff wurde abfiltriort, mit einer kleinen Menge H_O gewaschen und zu 2,16 g des Titelprodukts in Form eines weißen Feststoffs getrocknet, Smp. 135°C (Zers.), /alpha7_D = +366,01 (c = 1 in Dimethylsulfoxid).

BEISPIEL 12 j

Steriles Natrium-5R,6S-6-(lR-Hydroxyethyl)-2-(IR-oxo-3i5-thiolanylthio) -2-penem-3-carboxγlat (II, R = Na)

Das Produkt aus dem voranstehenden Beispiel (1,95 g) wurde in 60 ml Wasser suspendiert und auf 0-5⁰C gekühlt. Während man diesen Temperaturbereich hielt und kräftig rühren ließ, wurde der pH durch tropfenweise Zugabe von NaOH (4,2 ml IN, dann 10,75 ml 0,1N) von 2,98 auf einen konstanten pH von 6,00 eingestellt. Die Lösung wurde in einen sterilen Kolben Millipore-filtriert und gefriergetrocknet (auf Wunsch nach Aufteilen gefriergetrocknet, um die gewünschte Dosierung in sterilen Ampullen mit Gummistopfen zu erhalten), wobei das sterile Titelprodukt, 1,926 g, anfiel, das, falls es noch nicht unterteilt ist, in gewünschter Menge in Fläschchen oder Ampullen aufgeteilt werden kann. Dieses gereinigte Produkt zeigt einen Schmelzpunkt von 158°C (Zers.), JjilphaJ = +81,31° (c = 1 in H₂O).

- 37 -

Für die parenterale Dosierung wird das sterile Natrium-Salz in sterilem Wasser zur Injektion gelöst.

BEISPIEL 13

Tetrabutylammonium-5R, 6Σ5-6-/"LR- (dimethyl-t~butylsilyloxy)ethyl7-2-(lR-oxo-3j3-thiolanylthio)-2-penem-3-carb OXylat (IV, R⁴ = Me₂tBuSi, R⁵ = TBA-SaIz)

Das Produkt des Beispiels 8 (0,80 g, 1,5 mmol) wurde gemäß dem Beispiel 10 umgesetzt, wobei als Zwischenprodukt das ^v Natriumsalz in situ gebildet wurde. Die Reaktionsmischung

wurde mit 35 ml Ethylacetat und 4 ml Ether verdünnt, mit 3 χ 10 m*. H₂O gewaschen, die organische Phase wurde mit 35 ml Hexan weiter verdünnt und schließlich mit 3 χ 20 ml H₃O gewaschen.. Die sechs wäßrigen Phasen wurden vereinigt, dann wejcerhin mit Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,51 g, 1,5 mmol) und NaHCO- (0,25 g, 3 mmol) in 5 ml H₃O zusammengebracht. Nach 15-minütigem Rühren und Versetzen mit Na₃SO₄-Salzlösung wurde das gewünschte Produkt in CH-Cl₂ (3 χ 90 ml) extrahiert, die Lösung wurde getrocknet (Na₃SO₄), mit Aktivkohle versetzt, filtriert und im Vakuum zum Titelprodukt, eingeengt, 0,80 g; P-NMR (CDCl₃) delta (ppm) 300 MHz: 0,05 (_': (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 0,99 (t, 12 H), 1,28 (d, 3H), 1,30-1,50 (m, 8H), 1,50-1,70 (m, 8H), 2,50-2,82 (m, 4H), 2,96-3,10 (m, IH), 3,05-3,42 (t, 8H), 3,45-3,62 (m, 2H),. 3,80-3,92 (m, IH), 4,05-4,18 (m, IH), 5,42 (s, IH).

BEISPIEL 14

5R,6S-6-(IR-(Dimethyl-t-butylsilyloxy)ethyl/-2-(lR-oxo-3S-thiolanylthio)-2-penem-3-carbonsäuce-piva-

loyloxymethylester (IV, R⁴ = Me₂tBuSi, R⁵ = CH₂-O-CO-C(CH₃)₃

- 38 -

ill Ij

.ι ' \ i

- 38 -

In flaitunenge trockne ten Glasgefäßen wurde unter N, das Produkt des voranstehenden Beispiels (0,80 g, 1,13 mmol) in 11 ml Aceton gelöst. Chlormethylpivalat (Pivalinsäure-chlormethylester) (0,25 ml, 1,71 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann im Vakuum und schließlich im Hochvakuum vom Solvens befreit, wobei man die Titelverbindung erhielt, 1,05 g, p-NMR (CDCl₃) delta (ppm) 300 MHz: 0,05 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,2U (s, 9H), 1,24 (d, 3H), 2,4-2,6 (m, 4H), 3,05-3,12 (m, IH), 3,6-3,90 (m, 3H), 4,15-4,28 (m, IH), 5,59 (s, IH), 5,81 (q, 2H, J_AB = 12,5 Hz).

BEISPIEL 15

5R,6S-6-(lR-Hydroxyethyl)-2-(lR-oxo-3S-thiolanylthio)^-penem-S-carbonsäure-pivaloyloxymethylester ' (II, R = CH₂-O-CO-C(CCH₃)₃)

Nach dem Verfahren des Beispiels 9 wurde das Produkt des voranstellenden Beispiels (0,40 g, 0,69 mmol) in das hier genannte Titelprodukt überführt. Zur Isolierung wurde die Reaktionsmischung mit 45 ml Ethylacetat verdünnt und mit 4 χ , 9 ml H₂O gewaschen. Die Wasser-Waschlaugen wurden vereinigt und in 3 χ 9 ml Ethylacetat rückextrahiert. Alle organischen Phasen wurden vereinigt, mit 2 χ 9 ml gesättigter NaCl gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, am Schluß unter Hochvakuum, wobei man das Rohprodukt erhielt, 0,28 g. Dieses wurde über eine 40 mm χ 25 cm Silicagel-Säule blitzchromatographiert, wobei anfänglich mit 1:9 Ethylacetat: Tetrahydrofuran (50 ml-Fraktionen 1-10) und dann mit Tetrahydrofuran für weitere 50 ml-Fraktionen eluiert wurde. Die Fraktionen 1F.-44 wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde mit 70 ml Ethylacetat gerührt und abfiltriert, wobei man gereinigtes Titelprodukt erhielt, 0,193 g, P-NMR (CDCl₃) delta (ppm) 300 MHz,·. 1,18 (s, 9H),1,29 id,

. uxü.r 51A014 ,_ λ

- 39 -

3H, J-6,3 Hz),- 2,12 (bs, IH)'-, 2,6-2,9 (m, 4 Hz), 3,1-3,2 (m, IH), 3,6-3,90 (m, 3H), 4,20-4,32 (m, IH), 5,64 (s, IH), 5,76 (q, 2H, J_AB = 12,5 Hz).

BEISPIEL 16 (S)-3-Bromthiolan (IXa)

Zu einer Lösung aus 97,1 g (0,37 mol) (S) -2-(methansulfonyloxy)butan in 1400 ml Methanol wurde über eine Stunde hinweg bei 19-26°C eine Lösung aus 98,23 g (0,41 mol) Natriumsulfid-Nonahydrat in 500 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 80 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 6 Litern Methylenchlorid verdünnt, die organische Phase wurde abgetrennt, mit 2x1 Liter H₀O und 1 χ 1500 ml Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄), und das Solvens wurde abgedampft, was 36,5 bis 46,8 g (59-68 %) Rohprodukt in Form eines schwachgelben Öls ergab. Dieses wurde im Vakuum destilliert, wobei man ein bewegliches, wasserklares Produkt erhielt, ftdp. 32°C (0,4 mm), 26,0 g (38 % insgesamt). Alternativ wurde das Rohprodukt (3 g) über eine 80 mm χ 15 cm Silicagel-Säule blitzchromatographiert, wobei 9:1 Hexan:Ethylacetat als'Elutionsmittel verwendet wurde und 100 ml-Fraktionen gesammelt wurden. Eindampfen der Fraktionen 14 und 15 ergab gereinigtes Titelprodukt in Form eines Öls, 2,03 g (39 % Gesatitausbeute) ; £ilpha7_D = -104,57° (c = 0,53 in CHCl₃).

- ⁴⁰ -

s a

-4b-

BEJSPIEL 17 3-S-Bromthioian-l-S-oxid (IXb)

Nach dem Verfahren des Beispiels 3 wurden 29,3 g (0,175 mol) (S)-3-Bromthiolan in die hier genannte Titelverbindung in Form eines weißen Peststoffs (88 %) überführt. Wenn gewünscht, wurde das Produkt (10,1 g) durch Blitzchromatographie über eine 90 ram χ 15 cm Silicagel-Säule weiter gereinigt, wobei mit Ethylacetat 100 ml-Fraktionen eluiert wurden. Die Fraktionen 36-64 wurden vom Solvens befreit, was 4,73 g gereinigtes Titelprodukt ergab, Smp. 68-70⁰C, /alpha7 = -99,94° (c = 5 in CHCl₃).

Analyse berechnet für C₄H₇OBrS:

C 26,64 H 3,86 S 17,52 % Gefunden: . C 26,47 H 3,89 S 17,71 % _;

BEISPIEL 18 3R-(Acetylthio)thiolan-1-S-oxid

Nach dem Verfahren des Beispiels 4 wurde das Produkt des voranstehenden Beispiels (24 g) in das rohe Titelprodukt überführt, des. nach Pumpen im Hochvakuum kristallisierte, 26 g. Dieses wurde durch Blitzchromatographie über eine 500 mm χ 24 cm Silicagel-Säule gereinigt, wobei 49:1 EthylacetatMethanol als Elutionsmittel verwendet wurde und 125 ml-Fraktionen gesammelt wurden. Die Fraktionen 50-90 wurden vereinigt und vom Solvens befreit, wobei man das reine Titelprodukt erhielt, 19,6 g (85 %), Smp. 54-56°C, /älpha7_D = 85,73° (c = 1 in CHCl₃). Eine Probe wurde aus Isopropylether umkristallisiert, Smp. 57-59°C.

- 41 -

IfI 5.

.-" 41 -

Analyse berechnet für ^cg^H]n^O2^s2^:

C 40,42 H 5,65 Gefunden: C 40,69 H 5,45

BEISPIEL 19

3S,4R-3-^lR-(Dimethyl-t-butylsilyloxy)ethyjJ-4-lS-oxo-3R-thiolanylthio (thiocarbonylthio) -2-azetidinon (V, R⁷ = H, R⁶ = Me₂tBuSi)

Natriummetall (2,23 g, 0,097 mol) wurde in 340 ml trockenem ( Isopropylalkohol suspendiert und man ließ 2,5 Stunden lang rückflußkochen, um eine klare Lösung von Natriumisopropanolat herzustellen; dann kühlte man auf Raumtemperatur. In der Zwischenzeit löste man in einem in der Flamme getrockneten Kolben unter Stickstoff das Produkt des voranstehenden Beipspiels (18,1 g, 0,102 mol) in 260 ml trockenem Isopropylalkohol und kühlte auf 0⁰C. Unter Rühren wurde die Natriumisopropanolat-Lösung über 17 Minuten hinweg zugesetzt, wobei 0-2°C gehalten wurden. Nach weiterem 30-minütigem führen bei 0⁰C wurde die Mischung auf -30⁰C abgekühlt, und Schwefelkohlenstoff (23,3 g, 18,4 ml, 0,306 mol) in 50 ml Isopropylalkohol wurde zugetropft. Die gebildete gelbe Suspension wurde auf 0⁰C aufgewärmt und weitere 10 Minuten gerührt, wobei sich Natrium-3R-(thio (thiocarbonyl) thio) thiolan-lS_-oxid bildete.

Zu der Suspension des letztgenannten wurde tropfenweise eine Lösung aus 3R,4R-4-Acetoxy-3-/lR-(dimethyl-t-butylsilyloxy) ethyl7~2-azetidinon (32,1 g, 0,112 mol) zugegeben, wobei die Temperatur auf 0-3⁰C gehalten wurde. Nach weiterem 20-minütigem Rühren bei 0-2⁰C wurde die Reaktionsmischung in 900 ml gesättigtes NH₄Cl und 900 ml Ethylacetat gegossen und mit weiteren 2.250 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, nacheinander mit Ix 900 ml Η,Ο, 1 x 900 ml 20 %igem CaCl₃, 1 χ 900 ml H₂O, 1 χ 900 ml 20 %igem • - 42 -

70 07

- 42 -

CaCl₂ und 2 χ 900 ml gesättigtem NaCl gewaschen, getrocknet (Na₃SO₄), filtriert und im Vakuum zu einem Festkörper eingeengt, der durch wiederholtes Zusetzen von l:i-Ethylacdtat:Hexan und Abziehen des 'Solvens getrocknet wurde. Der feste Rückstand wurde in 300 ml Hexan wieder aufgeschlämmt, und das Titelprodukt wurde durch Abfiltrieren isoliert, 37,0 g. Dieses wurde zweimal durch Auflösen in 50-60 ml Aceton umkristallisiert, wobei die Kristallisation durch langsames, unter Rühren stattfindendes Zugeben von 500 ml Isopropylether induziert wurde, und man erhielt das gereinigte Titelprodukt, 26,4 g, Smp. 90-94⁰C (Zers.), /alpha.7_D = +315,05° (c = 1 in CHCl₃), IR (KBr) 1766 cm"¹.

BEISPIEL 20

3S,4R-N-^X -Chlorallyloxy)oxalyl7-3-/lR-(dimethyl-tbutylsilyloxy) ethylJ-A-f -<o-3R-thiolanylthio (thio-

carbonyDt» "--2-azetidinon i

(V, R⁶ = Me₂tBuSi, R⁷ = COCOCH₂CCICh₂)

Ein in der Flamme getrockneter Dreihalskolben, ausgerüstet mit einem Tropftrichter und einem Tieftemperatur-Thermometer, wurde unter einer N~-Atmosphäre mit dem Produkt des voranstehenden Beispiels (26,4 g, 60 mmol) und -300 ml trockenem / Methylenchlorid (durch neutrales Aluminiumoxid geleitet) befüllt. Die Reaktionsmischung wurde auf -6O⁰C InnentemperatuT* gekühlt, und N,N-Diisopropylethylamin (13,6 ml, 78 mmol) wurde mittels einer Spritze zugesetzt, anschließend 2-Chloröilyl-oxalofluorid (0xalsäure-mono-ⁱ2-chlorallylester-monofluorid) (13,0 g, 78 mmol), welches zugetropft wur*9, während die Temperatur bei -6O⁰C bis -55°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei -50°C bis -55°C 50 Minuten lang gerührt, die Reaktion wurde mit 100 ml H₃O beendet, die Mischung auf 0°C aufgewärmt und mit weiteren 100 ml H₃O verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit weiteren 2 χ 200 ml H₃O, 2 χ 200 ml Puffer von pH 7 und 200 ml Salzlösung gewaschen, über Na₃SO₄ getrocknet, filtriert und ^: ; - .;: ." .'- ". . - 43 -

•i! 5. V 4· 51 ^

2 7 Ö 07 4

- 43 -

im Vakuum eingeengt, wobei man das Titelprodükt erhielt, 33,2 g eines gelben Schaums, der direkt im nächsten Schritt eingesetzt wurde.

BEISPIEL 21

5R,6S-6-/ln-(Dimethyl-t·butyl-silyloxy)ethylJ-2-(].£5-oxo-3R-thiolanylthio) -2-penem-3-carbonsaure-2-chlor allylester (III), R⁴ = Me₂tBuSi, R⁵ = CH)

Nch dem Verfahren des Beispiels 8 wurde die Gesamtmenge des, Rohprodukts des voranstehenden Beispiels (33,2 g, geschätzt 0,060 mol) in die hier genannte Titelverbindung überführt, aus Ethylacetat/Diisopropylether auf gleiche Weise zur Kristallisation gebracht, was 11,3 g ergab. Die letztere wurde durch Aufschlämmen in 200 ml Diisopropylether gereinigt wobei die Ausbeute 9,8 g betrug, Smp. 122-125°C (Zers.); IR (KBr) 1784 cm"¹, /alpha7_D = +158,-13° (c = 1 in CHCl₃).

- 44 -

ti b Jl ii 5 V. 0 Wt

BEISPIEL 22

5R,6S-6-(lR-Hydroxyethyl)-2-(lS-oxo-3R-thiolanylthio)-2-penem-3-carbo»vsäure-2-chlorallylester (III), R⁴ ».Η, Ts" = CH₂CClCH₂)

Nch dem Verfahren des Beispiels 9 wurde das Produkt des voranstehenden Beispiels (6,0 g, 11,2 mmol) in das rohe Titelprodukt überführt. Dieses wurde in 60 ml Ethylacetat aufgeschlämmt, \'odurch man das gereinigte Titelprodukt in Form eines weiße*. Feststo. £s erhielt, 4,0 g, Smp. 156-158°C (Zers.), falpuaJ_O - +186,7° (c = 0,35 in Dimethylsulfoxid)

BEISPIEL 23

5R,6S-6-(lR-Hydroxyethyl)-2-(lR-oxo-3S-thio- ^: lanylthio)-2-penem-3-carbonsäure (I, R = H)

Nach dem Verfahren des Beispiels 10 wurde das Produkt des voranstehenden Beispiels (4,24 g, 10 mmol) in das rohe Natrium-Salz der Titelverbindung (4,56 g) überführt, das Stunde lang in 50 ml Ethylacetat aufgeschlämmt wurde, wobei man das teilweise gereinigte Natrium-Salz, 4,36 g erhielt. Dieses wurde gemäß dem Beispiel 10 in gefriergetrocknetes Natrium-Salz überführt. Die Gesamtmenge des gefriergetrockneten Watrium-Salzes wurde in 11 ml H-O wieder aurgelöst, das auf 0-5°C gekühlt war, und der pH wurde mit 3N KCl langsam von 6,9 auf 4,0 gesenkt. Die Kristallisation wurde durch Kratzen induziert, und der pH wurde dann langsam auf 2,5 erniedrigt. Das Titelprodukt wurde abfiltriert, und nach Wiederaufschlämmen in 20 ir.l Ethylacetat von HPLC-Reinheit erhielt man 2,6 g, Smp. 285-187°C (Zers.), /alpha/_D = +128,67 (c = 1 in Dimethylsulfoxict) .

- 45 -

Steriles Natriumsalz wurde gemäß Beispiel 12 hergestellt (2,3 g aus 2,2 g Säure), Smp. 12O-123 /alpha7_u = +115,29 (c = 2,1 in H

g aus 2,2 g Säure), Smp. 120-123⁰C (Gasblasen-Entwicklung),

BEISPIEL 24

Tetrabutylammonium-5R,6S-6-/1R-(dimethyl-t-butylsilyloxy)ethyl7 -2-(lR-oxo-3S-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylat (III, R⁴ - Me₂tBuSi, R⁵ = TBA-SaIz)

Nach dem Verfahren des Beispiels 10 wurde das Produkt des Beispiels 21 (1,2 g, 2,23 mmol) in CH₃Cl₂ in Natrium-5R,6S-6-/1R-(dimethyl-t-butylsilyl)ethyl/-2-(lR-oxo-3S-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylat umgewandelt. Die Reaktionsmischung wurde mit 50 ml Ethylacetat, 10 ml Ether und 50 ml Hexan verdünnt und dann mit 5 χ 25 ml H₃O extrahiert, wobei man j eine wäßrige Lösung des Natrium-Salzes erhielt. Zu den vereinigten wäßrigen Extrakten gab man eine Losung aus Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,76 g, 2,23 mmol) und NaHCO₃ (0,375 g, 4,46 mmol) in 10 ml H₃O. Die Lösung wurde 20 Minuten lang gerührt und dann mit 3 χ 140 ml CH₃Cl₂ extrahiert, und die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na₃SO₄), mit Aktivkohle behandelt, filtriert und vom Solvens befreit, wobei man das Titelprodukt in Form eines Schaums erhielt, 1,29 g, P-NMR (CDCl₃) delta (ppm) 300 MHz: 0,06 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 0,78 (t, 12H), 1,25 (d, 3H), 1,28-1,50 (m, 8H), 1,50-1,70 (m, 8H) ,2,40-2,80 (m, 4H), 2,90-3,10 (in, IH), 3,22-3,38 (t, 8H), 3,45-3,55 (m, 2H), 3,90-4,02 (m, IH), 4,05=4,20 (m, IH), 5,42 (s, IH).

- 46 -

I! ¹J.'

-46 -

BEISPIEL 25

5R, 6S-6-/lR-Dimethyl-t-butylsilyloxy) ethy 1.7-2-(lR-oxo-3i5-thiolanylthio)^-penem-S-carbonsäure-piva-

loyloxymethylester (III, R⁴ β Me₂tBuSi, R⁵ = CH₂-O-CO-C(CH₃)₃)

Nach dem Verfahren des Beispiels 14 wurde das Produkt des voranstehenden Beispiels (1,29 g, 1,8 mmo.l) in das Titelprodukt überführt und zuerst als bräunliches öl isoliert, das über eine 50 mm χ 25 cm Silicagel-Säule blitzchromatographiert wurde, wobei man mit 19:1 Ethylacetat: CU^OU in 50 ml-Fraktionen eluierte. Die Fraktionen 11-20 wurden vereinigt und vom Solvens befreit, wobei man das Titelprodukt in Form eines Feststoffs erhielt, 0,64 g, P-NMR (CDCl₃) delta (ppm; 300 MHz: 0,08 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 6,22 (s, 9H), 1,25 (d,; 3H), 2,6-2,85 (m, 4H), 3,08-3,20 (m, IH), 3,60-3,78 (m, 2H)', 3,90-4,00 (m, IH), 4,2-4,3 (m, IH), 5,65 (s, IH), 5,86 (q, 2H, J_AB = 12,5 Hz).

BEISPIEL 26

, 5R,6S-6-(lR-Hydroxyethyl)-2-(lR-oxo-3S-thio-

lanylthio)-2-penem-3-carbonsäure-pivaloyloxymethylester (1,R= CH₂-O-CO-C(CH₃)₃)

Nach dem Vorfahren des Beispiels 9 wurde das Produkt des voranstellenden Beispiels (0,638 g, 1,104 mmol) in das rohe Titelprodukt überführt, das über eine 50 mm χ 25 cm Silicagel· säule chromatographiert wurde, wobei man 50 ml-Fraktionen sammelte; 1:9 Ethylacetattetrahydrofuran war das Elutionsmittel für die Fraktionen 1-12, reines Tetrahydrofuran für die Fraktionen 13-20. Die letztgenannten Fraktionen wurden vereinigt und vom Solvens befreit, und der feste Rückstand

- 47 -

in-

ί - . · *

2 7 O O 7 4

- 47 -

(422 mg) wurde in 15 ml 2:1 Petiolether:Ethylacetat und dann in 22 ml 10:1 Petrolether:Ethylacetat wiederaufgeschlämmt, was das gereinigte Titelprodukt ergab, 0,314 g, Smp. 162-164°C (Zers.), ^älpha7_D = +109,7° (c = 0,5 in Dimethylsulfoxid), P-NMR (CDCl₃) delta (ppm) 250 MHz: 1,20 (s, 9H) , 1,34 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 2,12 (d, IH), 2,6-2,9 (m, 4H), 3,06-3,22 (m, IH), 3,60-3,75 (m, 2H), 3,85-3,98 (my IH), 4,2-4,35 (m, IH), 5,68 (s, IH), 5,86 (q, 2H, J_Aß = 12,5 Hz).

- 48 -

70 074

- 48 -

ι HERSTELLUNGSBEISPIEL 1

2-ChloralIy1-cxalofluorid

/*(2-Chlorallyloxy)oxalsäuref Iuorid7

/?)xalsäure-mono-2-chlorallylester-mono-fluorid7

CH₂=CCICH₂O(CO)COf

Unter trockenem N₂ und in in der Flamme getrockneten Glasapparaturen wurde Cäsiumfluorid (167 g, 1,1 mol) in einen 1 Liter fassenden Einhalskolben gegeben und unter Hochvakuum gebracht und mit der Flamme leicht erwärmt, bis der Feststoff rieselfähig war, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Acetonitril, abdestilliert von CaH_ (183 ml) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde auf -20⁰C Innentemperatur abgekühlt

2-Chlorallyl-oxalochlorid (Oxalsäure-mono-2-chloralIylestermono-chlorid) (183 g, 1,0 mol) wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten hinweg zugetropft, und die Mischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt, bei dieser Temperatur 16 Stunden lang gerührt, und das Nebenprodukt Cäsiumchlorid wurde abfiltriert und mit Acetonitril nachgewaschen. Das Filtrat und die Waschlauge wurden vereinigt und vom Solvens befreit, und der Rückstand wurde bei verminderter Temperatur destilliert, wobei man 129 g (77 %) des gewünschten Produktes erhielt, Sdp. 62-64°C/22 mm

IR(CHCl₃) cm"¹ 1770, 1870.

¹H-NMR (CDCl₃) delta (ppm): 4,80 (s, 2H), 5,4-5,6 (m, 2H).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 2

Allyl-oxalofluorid ^ÄllyloxalsäurefIuorid7 /bxalsäure-mono-allylester-mono-fIuorid7 CH₂=CHCH₂O(CO)COF

- 49 -

Nach dem Verfahren des voranstehenden Beispiels wurden Allyloxalochlorid (Oxalsäure-mono-allylester-mono-chlorid) (252/5 g, 1,70 mol) und Cäsiumfluorid (284 g, 1,87 mol) in das zweimal destillierte Titelprodukt überführt, Sdp. 48-50°C/35 mm; 124-126°C (Atmosphärendruck).

¹H-NMR (CDCl₃) 250 MHz delta: 4,76 (d, 2H, J=6 Hz), 5,?8 (dd, IH, J=I, 7Hz), 5,37 (dd, IH, J = 1, 17 Hz), 5,90 (ddt, IH,

J = 6, 11, 17 Hz) . . ...

¹³C-NMR (CDCl₃) 63 MHz, delta: 68,5 (t), 120,4 (t), 129,7 (d), 146,3 (d, J_C__F=375 Hz), 153,0 (d, J_c__c__p=87 Hz). IR

(unverdünnt) 1860 (C=O)> 1770 (C=O), 1120 cm"¹.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 3

2-Chlorallyl-oxalochlorid

/Oxalsäure-mono-2-chlorallylester-mono-chlori<i7 Z"(2-Chlorallyloxy)oxalsäurechlorid7 ^!

Oxalsäure(di)chlorid (130 ml, 149 mol) wurde unter N₂ in einen trockenen Dreihalskolben gefüllt und auf 0⁰C gekühlt. Unter Rühren wurde 2-Chlorallylalkohol (138 g, 1,49 mol) derart zugetropft, daß die Temperatur bei 0-2⁰C gehalten wurde und die kräftige Entwicklung von HCl. unter Kontrolle blieb, dann ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen und hielt es 16 Stunden lang so, und man destillierte, wobei man das Titelprodukt erhielt, 214 g, Sdp. 82-84°C/23 mm.

HERSTELLUNGSBSISPIEL 4

Benzyl-oxalylchlorid ^"(Benzyloxy)Oxalsäurechlorid, Oxalsäure-mono-benzylester-monochlorid^?

- 50 -

27 0 öi4

- 50 -

Unter N₂ wurde Oxalsäürechlorid (262 ml) in 1 Liter wasserfreiem Ether gelöst und zum Rückfluß erhitzt, und bei dieser Temperatur wurde über 70 Minuten hinweg Benzylalkohol zugegeben. Nach weiterem 16-stündigem Rückflußkochen wurde der Ether abdestilliert, und der Rückstand wurde bei vermindertem Druck destilliert, was 372 g (94 %) des Titelprodukts ergab, Sdp. bei 0,7 mm 85°C.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 5 Oxalsäurebenzylhaibester

Das Titelprodukt des voranstehenden Herstellungsbeispiels (180 g, 0,91 mol) wurde in 800 ml Ether in einem Aceton-Trockeneis-Bad abgekühlt. Während man die Mischung auf 0⁰C aufwärmen ließ, wurde portionsweise wäßriges NH.OH (2M, 906 ml, 0,91 mol) hinzugefügt. Dann wurde die Mischung auf ' Raumtemperatur aufgewärmt, 1 Stunde lang gerührt, und der pH wurde mit 95 ml 2M NH.OH auf 8,5 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit 2 χ 400 ml Ether extrahiert, mit 500 ml frische;?. Ether überschichtet, auf 10⁰C abgekühlt, und der pH wurde mit 2M HCl auf 1,5 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt, die wäßrige Phase wurde mit 2 χ ^CO ml Ether extrahiert, und die drei sauren organischen Phasen wurden vereinigt, mit 500 ml Salzlösung gewaschen, über Na₃SO₄ getrocknet und vom Solvens befreit, wobei man das Titelprodukt in Form eines weißen Feststoffs erhielt, H-NMR (CDCl₃) delta (ppm): 5,2 (s, IH), 6,95 (s, 2H), 7,3 (s, 5H).

ι; b. t">

- 51 -

51;οι μ

27 0öi4

- 51 HERSTELLUNGSBEISPIEL 6

Oxalsäure-behzyl-pivaloyloxymethy1-ester

Das Produkt des voranstellenden Herstellungsbeispiels (163 g, 0,91 mol) wurde in 1 Liter CHCl- gelöst und vorsichtig mit NaHCO₃ (76,2 g, 0,91 mol) neutralisiert (Schaumbildung). Separat wurde Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (308 g, 0,91 mol) in 1,5 Liter H,0 vorsichtig mit der gleichen Menge NaHCO₃ neutralisiert. Die erstgenannte Suspension wurde langsam der letztgenannten Lösung zugesetzt, die Mischung wurde 7.0 Minuten lang kräftig gerührt, und die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit 500 ml frischem CHCl., gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Na₂SO₄ getrocknet und vom Solvens befreit, wobei man TetrabutyIammoniumbenzyl -oxalat, 478 g, erhielt. Das letzgenannte wurde in 400 ml Aceton aufgenommen. Pivalinsäurechlormethylester (118 ml, 0,82 mol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde unter N₃'16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Aceton wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde in 1 Liter Ethyläceta' aufgenommen, mit 4 χ 500 ml H₂O und 1 χ 500 u,l Salzlösung gewaschen, über Na₃SO₄ getrocknet und vom Solvens befreit, wobei man das Titelprodukt in Form eines Öls erhielt, 201 g, DC R_f 0,60 (2:3 Ethylacetat:Hexan). ¹H-NMR (CDCl₃, 90 MHz) delta (ppm): 1,21 (s, 9H), 5,2 (s, 2H), 5,8 (s, 2H), 7,3 (s, 5H).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 7 Oxalsaurepivaloyloxymethylha!bester

Das Titelprodukt des voranstehenden Beispiels (27,3 g, 0,093 mol) und 2,8 g 10 %iges Pd/C wurden in 150 ml Ethylacetat zusammengegeben und in einer Paar-Hydrierapparatur bei 4fachem Atmosphärendruck und Umgebungstemperatur 1,5 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde über Kieselgur abfil-

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triert, und da's'FiItrat wurde vom Solvens befreit, wobei man das Titelprodukt in Form eines Öls erhielt, 19,3 g. ¹H-NMR (CDCl», 9Ö MHz) delta (ppm): 1,21 (s, 9H), 5,96 (s, 2H), 10,31 (s, IH).

HERSTELLUNGSBEISPTdL 8

Pivaloyloxymethyloxalochlorid (Oxalsäuremonochlorid-monopivaloyloxymethy!ester)

Das Titelprodukt des voranstehenden Beispiels (19,2 g, 0,094 mol) wurde in 20 ml Benzol gelöst und portionsweise über 20 Minuten hinweg zu Oxalsäure(di)chlorid (47,4 g, 33 ml, 0,376 mol) in 100 ml Benzol gegeben. Nach 30 Minuten wurde die Mischung vom Solvens befreit, und der Rückstand (19,2 g) wurde destilliert, wobei man das Titelprodukt erhielt 16,4 g, Sdp. 83°C/0,4 inm. ί

HERSTELLUNGSBEISPIEL 9

Pivaloyloxymethyloxalofluorid

/Oxalsäuremonofluorid-monopivaloyloxymethylester/ (CH₃)₃C(CO)OCH₂O(CO)COF

Kaliumfluorsulfinat (80% KSO₃F, 2,40 g, korrigiert 1,92 q, 0,016 mol) wurde zu Oxalsäure(di)chlorid (3,50 g, 0,016 mol) gegeben, und die Mischung wurde in einem Ölbad nach und nach auf 6O⁰C erwärmt, bei welcher Temperatur starke Gasentwicklung einsetzte. Das Bad wurde entfernt. Als die Reaktion abklang, wurde das ölbad wieder an Ort und Stelle gebracht, die Mischung wurde auf 8O⁰C erhitzt und dabei 15 Minuten lang gehalten; dann wurde sie auf 6O⁰C abgekühlt und aus einem Bad von 60 C heraus destilliert, wobei man das Titelprodukt erhielt, 1,19 g, Sdp. 52-54°C/0,4 mm, das sich während der Lagerung bei -50⁰C verfestigte. Schmilzt bei

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) 07'4 '

;- . .·. ;... - -53:-;: ^: . : - ' ;

Umgebungstemperatur. _c

¹³C-NMR: 176,6, 152,6 und 151,5, 148,1 und 140,2, 81,7, 38,8 und 26,6, mit einer Aufspaltung der Oxalat-Carbonyle von 89 Hz und 252,6 Hz.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 10 (S)-2-Brombernsteinsäure

Zu einer Lösung aus 1.000 r (9,72 mol) Natriumbromid in 2,1 Litern 6N Schwefelsäure fügte man unter Stickstoff 323,1 g (2,43 mol) L-Asparaginsäure hinzu und kühlte die entstandene Lösung auf 5°C. Hierzu gab man portionsweise über 1,5 Stunden hinweg 201,4 g (2,92 mol) Natriumnitrit, wobei man die Temperatur, unterhalb vor 10⁰C hielt. Nach vollständiger Zugabe wurde ein Liter destilliertes Wasser zugesetzt, anschließend 73,07 g (1,22 mol) Harnstoff. Die gebildete Mischung wurde in einen Scheidetrichter gefüllt und mit 2,5 Litern Ethylether extrahiert. Zur wäßrigen Phase gab man g Natriumchlorid, und die Mischung wurde dreimal mit Ether (3 χ 1,25 Liter) extrahiert. Die vereinigten Ether-Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄), und das Solvens wurde im Vakuum abgedampft, wobei 303 g (63 %) der gewünschten Verbindung anseien, £alpha7_D = -73,5 (c = 0,6 in Ethylacetat), Smp^ 185⁰C.

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Ι·¹ S.ii'ö-

•μ-

HERSTELLUNGSBßJSPIEL 11

(S)-2-Brom-l,4-butandiol

Man verwendete in der Flamme getrocknete Glasgefäße unter Stickstoff, und man löste 303,14 g (1,54 mol) (S)-2-Brombernsteinsäure in 3,2 Litern wasserfreiem Tetrahydrofuran (THFi und kühlte die Mischung auf -20⁰C. Hierzu gab man tropfenweise über 90 Minuten hinweg eine Lösung aus 350,78 g Boran-Methylsulfid-Komplex in 438 ml Tetrahydrofuran (4,62 mol). Die Mischung wurde gerührt und dabei langsam auf 18°C erwärmt; und hierauf setzte die Reaktionsmischung Wasserstoffgas frei und reagierte exotherm. Die Mischung wurde in Trockeneis/Aceton gekühlt, während man Stickstoff über sie leitete. Nach 15 Minuten wurde das Kühlbad entfernt, und man ließ die Reaktionsmischung iuf Umgebungstemperatur aufwärmen und hielt sie 60 Stunden lang unter einem Stickstoffstrom. Man gab langsam einen Liter Methanol hinzu, hielt den Stickstoffstrom für weitere 30 Minuten aufrecht und dampfte dann die Solventien ab. Der Rückstand wurde in einem Liter · Methanol aufgenommen, und das Solvens wurde wieder abgedampft. Dies wurde noch zweimal wiederholt·, worauf man 282,41 g (100 %) des gewünschten Diols erhielt.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 12 (R) -(2-Methansulfonyloxyethyl)oxiran

A. Man verwendete trockene Glasgefäße unter Stickstoff, und es wurden 20 g (0,118 mol) (S)-2-Brom-l,4-butandiol in 400 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und mit 69,41 g (0,213 mol) Cäsiumcarboii&t versetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 40 Stunden lang gerührt und dann filtviert,

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ι» ti

wobei m.t CH₂Cl₂ nachgewaschen wurde. Die vereinigten Filtrate- und die Waschlauge wurden ''irekt für den Teil B unten eingesetzt. Auf Wunsch wurde das Solvens abrotiert, wobei man das Zwischenprodukt (R)-(2-Hydioxyeth'yl) oxiran in offensichtlich quantitativer Ausbeute erhielt.

B. In einen in der Flamme getrockneten Kolben gab man unter Stickstoff die gesamte, das Produkt enthaltende Lösung aus Teil A (etwa 800 ml), die darauf auf -25°C gekühlt wurde. Triethylamin (21,55 g, 0,213 mol) wurde zugesetzt, es folgte die langsame Zugabe von 20,34 g (0,178 mol) Methansulfonsäurechlorid über 25 Minuten hinweg, wobei man unterhalb von -20⁰C blieb. Man ließ die gebildete Mischung über 1,5 Stunden hinweg auf Raumtemperatur aufwärmen, extrahiert mit 1 χ 40 ml Puffer von pH 4 und extrahierte aus dem Puffer zurück mit 3 χ 50 ml CH₂Cl₂. Die organischen Extrakte wurden mit der ursprünglichen organischen Phase vereinigt, mit 1 χ 50 ml , gesättigtem NaCl extrahiert, und die Salzlösung wurde mit 3 χ 50 ml CH₃Cl₂ rückextrahiert, die organischen Extrakte wurden mit der ursprünglichen organischen Phase vereinigt, und man entfernte das Lösungsmittel und erhielt das Titelprodukt in im wesentlichen quantitativer Ausbeute, £alphaj = +34,7° (c = 0,1 in CH₂Cl₂, P-NMR (CDCl₃) delta (ppm): 1,76-1,85 (IH, m, CH), 2,02-2,11 (IH,, m, CH), 2,50-2,52 (IH,. m, CHO), 2,77-2,80 (IH, m, CHO), 2,98-3,04 (IH, m, CHO), 2,99 (3H, s, CH₃), 4,32 L (2H, t, CH₀O).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 13 (£3) -2-Brom-l,4-di (methansulfonyloxy) butan

Eine Lösung aus 70 g (0,414 mol) (£5)-2-Brom-l,4-butandiol in 1,5 Litern Methylenchlorid wurde in Eis gekühlt, und 173 ml (1,24 mol) Triethylamin (getrocknet über Kaliumhydroxid) wurden zugesetzt, was eine klare Lösung ergab. Hierzu gab man tropfenweise über 80 Minuten hinweg bei 5 bis 15⁰C 96 ml

- 56 -

r ^l ' f \^J '

27 007

- 56 -

(1,2Ί mol) Methansuifonsäurechlorid. Die Mischung wurde daraufhin bei Raumtemperatur 2,5 Stunden lang gerührt, mit 2 χ 750 ml Wasser und 1 χ 750 ml Salzlösung gewasci2n, getrocknet (MgSO₄), Und das Solvens wurde abgedampft, wobei man ein bernsteinfarbenes Öl erhielt, das durch Chromatographieren über eine 140 mm χ 25 cm Silicagel-Säule gereinigt wurd*?. wobei man mit 9:1 ChloroformtEthyiacetat eluierte. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, und das Solvens wurde abgedampft, was 105 g (97 %) Titelverbindung i'. Form eines wachsartigen, weißen Feststoffs ergab, /älpha7_D = -34,49° (c = 5 in CHCl₃).

Claims

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PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zum Herstellen eines Penems mit der stereochemisch absoluten Formel

HO

(II)

worin R Wasserstoff oder ein Rest ist, der einen unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbaren Ester darstellt, oder, sofern R Wasserstoff bedeutet, eines pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß es

(a) wenn R Wasserstoff ist, das Umsetzen einer Verbindung mit der Formel

(IVa)

worin X Wasserstoff oder Chlor ist/ mit mindestens einem Äquivalent eines Alkalimetall-Salzes von 2-Ethylhexansäure in einem reaktionsinerten Solvens in Gegenwart von Triphenylphosphan und Tetrakis(triphenylphosphan)palladium,

(b) wenn R ein Rest ist, der einen Ester darstellt, das Umsetzen eines kationischen Salzes einer Verbindung mit der Formel

(IVb)

worin R eine SiIyI-Hydroxyschutzgruppe ist, mit einem organischen Chlorid- oder Bromid-Derivat des Restes R gefolgt von üblicher Abhydrolysierung der Schutzgruppe umfaßt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff ist und X Chlor ist oder daß R Pivaloyloxymethyl ist und R Dimethyl(t-butyl)silyl ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel IVa hergestellt wird durch

(a) Acylieren einer Verbindung der Formel

(VIa)

NH

worin R eine übliche Silyl-Hydroxyschutzgruppe ist/ mit einem Säurefluorid der Formel

F-C-C-O-CH₂-C=CH₂ 0 0 X

worin X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, zu einer Verbindung der Formel

(VIb)

C-C-O -CH₉-C=CH.,

0 0 X

(b) Cyclisieren der Verbindung der Formel (VIb)

zu einer Verbindung der Formel ,6

(c) übliches Abhydrolysieren der Schutzgruppe unter Bildung der Verbindung der Formel IVa.