DE3624102A1 - Substituierte pyrrolidone, verfahren zur herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft substituierte Pyrrolidone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.

Es ist bekannt, daß der wäßrige Extrakt von Blättern von Clausena lansium (lour) Skeels in der chinesischen Volksmedizin als wirksames Leberschutzmittel gilt und gegen akute und chronische Virushepatitis eingesetzt wird. Das aus diesem Extrakt als einer der Hauptbestandteile isolierte Clausenamid [(±) 3(S*), 4(R*), 5(R*), 7(S*)-3-Hydroxy- 5-α-hydroxybenzyl-1-methyl-4-phenylpyrrolidin-2-on] zeigt im Tierversuch antiamnestische sowie vor cerebraler Hypoxie schützende Wirkung.

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Pyrrolidone der allgemeinen Formel (I),

in welcher

R¹für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen,
für Aryl mit bis 6 bis 12 Kohlenstoffatomen oder
für Aralkyl mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen steht, R²für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 20 Kohlenstoffatomen steht, wobei diese Reste substituiert sein können durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Cyano, Nitro, durch Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, durch Aryloxy oder Arylthio mit jeweils 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder durch Aralkyloxy oder Aralkylthio mit jeweils 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, durch Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Alkylsulfonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, durch Phenylsulfonyl, Tolylsulfonyl, Dialkylaminosulfonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe, durch Dialkylaminocarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe, durch die Gruppe NR⁴R⁵
worin R⁴ und R⁵gleich oder verschieden sind und Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R⁴ und R⁵gemeinsam einen Ring aus der Reihe Pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, N-Methyl-, N-Phenyl- oder N-Benzylpiperazino bilden,
oder durch einen Arylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder einen Heteroarylrest aus der Reihe Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalyl oder Chinazolyl, wobei der Arylrest oder die Heteroarylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, durch Alkyl, Alkoxy, oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder durch Cyano, Nitro oder Dialkylamino mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen pro Alyklgruppe, oder R²für einen Heteroarylrest aus der Reihe Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalyl oder Chinazolyl steht, wobei diese Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, durch Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, durch Nitro, Cyano, Dialkylamino mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe oder durch Phenyl, und R³für einen Arylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, der bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Nitro, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy

in Form ihrer Isomeren, Isomerengemische, Racemate oder optischen Antipoden.

Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher

R¹für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
für Phenyl oder Benzyl steht, R²für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen oder für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, wobei diese Reste substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, durch Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Phenyloxy, Phenylthio, Benzyloxy, Benzylthio, Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl, Tolylsulfonyl, durch die Gruppe NR⁴R⁵
worin R⁴ und R⁵gleich oder verschieden sind und Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten,
oder worin R⁴ und R⁵gemeinsam einen Ring aus der Reihe Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino bilden,
oder durch Phenyl oder einen Heteroarylrest aus der Reihe Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl, wobei der Phenyl- oder die Heteroarylreste substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Dimethylamino, oder R²für einen Heteroarylrest aus der Reihe Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl, wobei diese Reste substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe oder durch Phenyl und R³für einen Phenylrest steht, der substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Nitro

in Form ihrer Isomeren, Isomerengemische, Racemate oder optischen Antipoden.

Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher

R¹für Methyl oder Ethyl steht, R²für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, oder Alkenyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder für Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei diese Reste substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Benzyloxy, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl oder Furyl, oder
für einen Heteroarylrest der Reihe Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Chinolyl oder Isochinolyl steht, wobei diese Heteroarylreste substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, durch Dimethylamino oder durch Phenyl
und R³für Phenyl steht,

in Form ihrer Isomeren, Isomerengemische, Racemate oder optischen Antipoden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen existieren in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racemformen sowie die Diastereomerengemische. Bevorzugt sind hierbei Verbindungen der Formel I, die an C(3)-C(4) transkonfiguriert sind.

Ebenso wurde ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, daß dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

in welcher
R¹, R² und R³ die angegebene Bedeutung haben, in inerten organischen Lösungsmitteln in Anwesenheit einer Base, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Hilfsstoffes oxidiert.

Verwendet man als Ausgangssubstanz (±) 4(R*), 5(R*), 7(S*)- 5-[1-Hydroxy]nonyl-1-methyl-4-phenylpyrolidin-2-on, so läßt sich das Verfahren durch folgendes Reaktionsschema verdeutlichen:

Als Oxidationsmittel können organische oder anorganische Peroxoverbindungen wie beispielsweise Peroxoessigsäure, Chlorperbenzoesäure oder Molybdänperoxid Pyridin-komplex, außerdem Sauerstoff, Ozon oder Sauerstoffüberträger wie beispielsweise 2-Sulfonyloxaziridin eingesetzt werden.

Als Lösungsmittel kommen die üblichen inerten organischen Lösungsmittel in Frage, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Ether wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Alkohole wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1,2-Dichlorethan, oder Eisessig oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen.

Als Basen können die zur Enolatbildung üblichen Basen verwendet werden. Hierzu gehören bevorzugt Alkalialkoholate, Alkaliamide, Alkalihydride oder Alkaliorganoverbindungen wie beispielsweise Natrium- bzw. Kaliummethanolat, Natrium- bzw. Kaliumethanolat, Kalium-tert.- butanolat, Natriumhydrid, Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Butyllithium oder Phenyllithium. Ebenso können tertiäre Amine wie beispielsweise 1,5-Diazabicyclo- [4,3,0]non-5-en oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en eingesetzt werden. Besonders bevorzugte Basen sind Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethylpiperidid, sowie n-, sec- oder tert.-Butyllithium und Phenyllithium.

Die Wahl der Base, des Lösungsmittels sowie gegebenenfalls des Hilfsstoffes richtet sich nach der ausgewählten Oxidationsmethode.

Als Hilfsstoffe werden gegebenenfalls Stoffe eingesetzt, die in situ entstehende Hydroperoxidzwischenstufen zu reduzieren vermögen, insbesondere bei der Verwendung von Molybdänperoxid-pyridin oder Sauerstoff als Oxidationsmittel. Bevorzugt werden hierfür Phosphite verwendet, insbesondere Trialkyl- oder Triarylphosphite wie beispielsweise Trimethylphosphit, Triethylphosphit, Tripropylphosphit, Triisopropylphosphit, Tributylphosphit oder Triphenylphosphit.

Besonders geeignet ist die Oxidation mit Molybdänperoxid Pyridin in Hexamethylphosphorsäuretriamid, sowie mit Sauerstoff jeweils unter Verwendung von Phosphiten als Hilfsstoffe. Ganz besonders gute Ausbeuten erhält man, bei der Oxidation mit Sauerstoff in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, gegebenenfalls Gemische derselben unter Verwendung von Triethylphosphit als Hilfsstoff. Es hat sich hierbei als günstig erwiesen, Lithiumdiisopropylamid oder Butyllithium als Base zu verwenden.

Die Reaktionstemperaturen können in einem Bereich von -100°C bis +20°C variiert werden. Bevorzugt wird in einem Temperaturbereich von -80°C bis 0°C gearbeitet.

Das Verfahren kann bei normalem aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden pro Mol der Ausgangsverbindung 1 bis 5 Mol, bevorzugt 1 bis 2,5 Mol Base, sowie 0,5 bis 5 Mol, bevorzugt 0,5 bis 2 Mol des Hilfsstoffs eingesetzt.

Üblicherweise stellt man zunächst in einem geeigneten Lösungsmittel mit Hilfe der Base das Enolat von II her und leitet durch die Lösung unter Zusatz von Phosphit solange absolutem Sauerstoff, bis dünnschichtchromatographisch keine Veränderung mehr zur erkennen ist. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt in üblicher Weise, bevorzugt durch Extraktion oder Chromatographie.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) sind neu. Sie können hergestellt werden, indem man Aldehyde der allgemeinen Formel (III)

in welcher
R¹ und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

R²-X (IV)

in welcher

R²die oben angegebene Bedeutung hat und Xfür -MgBr, -MgCl, -Li oder für -Ti[OCH(CH₃)₂]₃ steht, in geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln in einem Temperaturbereich von -20°C bis +50°C, bevorzugt von -10°C bis +30°C umsetzt und das Produkt gegebenenfalls am Kohlenstoffatom 7 epimerisiert.

Besonders geeignet sind Verbindungen der Formel (IV)
in welcher
X für -MgCl, -MgBr oder -Ti[OCH(CH₃)₂]₃ steht.

Als Lösungsmittel eignen sich alle inerten organischen Lösungsmittel, die bei der Reaktion mit metallorganischen Reagenzien üblicherweise verwendet werden. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, gegebenenfalls vermischt mit Hexan.

Die Umsetzung kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man zunächst in einem geeignetem Lösungsmittel die entsprechende metallorganische Verbindung herstellt, dann den Aldehyd, gegebenenfalls gelöst in einem inerten Lösungsmittel, zusetzt und nach Beendigung der Reaktion wie üblich durch Extraktion und Chromatographie aufarbeitet.

Bei der Umsetzung können die Verbindungen der Formel (III) in Form ihrer Isomeren, Isomerengemische, Racemate oder optischen Antipoden eingesetzt werden. Bevorzugt werden hierbei die an C(4)-C(5)-cis konfigurierten Verbindungen der Formel (III) sowohl als Racemat als auch in Form der optischen Antipoden eingesetzt, wobei durch die Wahl der Ausgangsverbindungen die Stereochemie der Endprodukte bestimmt werden kann.

Je nach Art des verwendeten metallorganischen Reagenzes (IV) können zunächst die am Kohlenstoffatom 7-R-konfigurierten Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa)

in welcher
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben entstehen, die durch Oxidation zu den Ketonen der allgemeinen Formel (V)

in welcher
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, und anschließende Reduktion des Ketons (V) zu 7-S-konfiguierten Verbindungen der allgemeinen Formel (IIb)

in welcher
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, epimerisiert werden.

Die Oxidation von IIa zum Keton V erfolgt mit Dimethylsulfoxid als Oxidationsmittel unter Zugabe von Anhydriden, insbesondere von Trifluoracetanhydrid, in geeigneten organischen Lösungsmitteln, insbesondere in Chlorkohlenwasserstoffen wie beispielsweise Dichlormethan oder Chloroform, oder Kohlenwasserstoffen wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol oder Hexan, oder in Ethern wie beispielsweise Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder in Gemischen der genannten Lösungsmittel.

Die Reduktion des Ketons (V) zu IIb kann mit den üblichen Reduktionsmitteln durchgeführt werden. Besonders geeignet sind hierfür Metallhydride und komplexe Metallhydride wie beispielsweise Lithiumalanat, Lithiumhydridoborate, Natriumhydridoborate, Borane, Natriumhydridoaluminate, Lithiumhydridoaluminate oder Zinnhydride. Besonders bevorzugt werden Lithiumhydridoborate wie beispielsweise Lithium-hydrido-triethyl-borat oder Lithium-hydrido- tris(1-methylpropyl)borat oder Natriumborhydrid eingesetzt.

Als Lösungsmittel eignen sich hierbei die üblichen bei Reduktionen mit Hydriden verwendeten inerten organischen Lösungsmittel. Bevorzugt sind dies Ether wie beispielsweise Diethylether oder Tetrahydrofuran.

Die Epimerisierung der Verbindungen IIa ist nicht auf das beschriebene Verfahren beschränkt, sondern kann nach jedem literaturbekanntem Verfahren durchgeführt werden.

Verwendet man als Ausgangsstoffe (±) -4(R*), 5(R*)-5- Formyl-1-methyl-4-phenylpyrrolidin-2-on und Allylmagnesiumbromid als Ausgangsprodukte, kann die Reaktion durch folgendes Schema dargestellt werden:

Verwendet man als metallorganische Reagenzien die leicht zugänglichen Grignard-Verbindungen (X in IV steht für MgCl oder MgBr) entstehen ausschließlich die 7R-konfigurierten Verbindungen IIa, die in angegebener Weise epimerisiert werden können. Sowohl die 7R- als auch die 7S- konfigurierten Verbindungen sowie deren Isomere, Isomerengemische, Racemate und optischen Antipoden können erfindungsgemäß zur Verbindung I hydroxyliert werden.

Die metallorganischen Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [H. Nützel in Houben-Weyl's "Methoden der organischen Chemie" XIII/2a, 47 ff.].

Die Aldehyde der allgemeinen Formel III sind neu und können gemäß folgenden Schema hergestellt werden:

(R¹, R³ haben die angegebene Bedeutung;
R⁴, R⁵ sind gleich oder verschieden und stehen für C₁-C₄-Alkyl).

Danach werden in Schritt [A] Verbindungen der allgmeinen Formel (VI) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)

R¹-Y (VII)

in welcher

R¹die oben angegebene Bedeutung hat und Yfür Halogen, bevorzugt Brom oder Iod,
für eine Diazogruppe oder
für eine Gruppe der Formel bevorzugt für Iod steht,

gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base wie Natrium, Natriumhydrid, Natriumamid, Kaliumamid, Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid in geeigneten Lösungsmitteln wie Diethylther, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei Temperaturen von -20°C bis +80°C, bevorzugt von 0°C bis +40°C zu den Verbindungen der Formel (VIII) umsetzt. Ganz besonders geeignet ist Dimethylformamid als Lösungsmittel. Es hat sich hierbei als günstig erwiesen, Natriumhydrid als Base zu verwenden.

Im Schritt [B] werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) hydrolysiert und decarboxyliert und das hierbei anfallende Isomerengemisch (IX) [C(4)-C(5)-cis oder -trans] gegebenenfalls durch allgemeinen Methoden wie Chromatrographie oder Umkristallisieren getrennt. Die weiteren Umsetzungen können sowohl mit dem Isomerengemisch als auch mit den einzelnen cis- bzw. trans-Isomeren in Form ihrer Racemate oder optischen Antipoden durchgeführt werden.

Die Reduktion der Verbindung der Formel (IX) zu Verbindungen der Formel (X) in Schritt [C] erfolgt nach der gleichen Methode und unter den gleichen Bedingungen wie bereits für die Reduktion der Verbindungen (V) zu den Verbindungen (IIb) angegeben ist.

Die Oxidation von Verbindungen der Formel (X) zu Verbindungen der Formel (III) in Schritt [D] erfolgt nach den gleichen Methoden und unter den gleichen Bedingungen wie bereits für die Oxidation von Verbindungen der Formel (IIa) zu Verbindungen der Formel (V) angegeben ist.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (VI) sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden [G. H. Cocolas, W. H. Hartung, J. Am. Chem. Soc. 79, 5203 (1957); F. Zymalkowski, P. Pachaly, Chem. Ber. 100, 1137 (1967)].

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hatten in Tierversuchen eine ausgeprägte vor cerebraler Hypoxie schützende und antiamnästische Wirkung, die signifikant stärker ist als diejenige von Piracetam, das die strukturell am engsten verwandte Verbindung auf dem Gebiet cerebraler Therapeutika und Nootropika ist.

Bei hohen Dosierungen zeigten Tiere keine signifikanten Änderungen ihres Verhaltens. Der Effekt des Schutzes vor Hypoxie wird demgemäß offenbar nicht durch eine unspezifische Sedierung verursacht, die einen verringerten Sauerstoffbedarf auslösen würde. Es wurde gefunden, daß die akute Toxizität der Verbindungen der Formel (I) sehr niedrig ist.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe oder Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z. B. Stärke, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z. B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyethylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett und höhere Ester (z. B. C₁₄-Alkohol mit C₁₆- Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe, Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbesserte Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z. B. Saccharin, enthalten.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Herstellungsbeispiele Beispiel 1 (±) 5,5-Diethoxycarbonyl-4-phenylpyrrolidin-2-on

Zur Suspension von 432 g (2 mol) Acetamidolmalonsäurediethylester in 1,6 l absolutem Ethanol tropfte man bei Raumtemperatur unter N₂-Atmosphäre eine Lösung von 18 g (0,8 Grammatom) Natrium in 400 ml absolutem Ethanol. Man gab 564 g (3,2 mol) Zimtsäureethylester langsam zu und erhitzte anschließend 24 h zum Sieden.

Zur Aufarbeitung ließ man auf Raumtemperatur kommen, gab 2,5 l Chloroform zu und neutralisierte mit Essigsäure. Die Mischung wurde gut mit Wasser gewaschen (5 mal mit je 500 ml), über MgSO₄ getrocknet und einrotiert. Der ölige Rückstand wurde in wenig Aceton gelöst, mit Hexan bis zur Kristallisation versetzt und anschließend weiter Hexan zugegeben, bis an der Eintropfstelle keine Trübung mehr zu beobachten war. Absaugen lieferte 398 g (54%) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 97-99°C. Chromatographie der Mutterlauge (Toluol/Essigester) ergab weitere 85 g (14%) der Titelverbindung, Gesamtausbeute 413 g (68%).
IR(KBr): ν= 1770 (Ester), 1700 (Amid).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ=0,84 und 1,28 (je t, J=7,5 Hz; 6H, CH₂CH₃); ABX-Signal: δ _A=2,63, δ _B=2,96 (J_AB= 17,3 Hz, J_AX=6 Hz, J_BX=9 Hz; 2H, C(3)-H); 3,66 und 3,71 (je m, 2H, cis-CH₂CH₃); 4,28 (m, 2H, trans-CH₂CH₃); 4,39 (dd, J_AX=6 Hz, J_BX=9Hz, 1H, C(4)-H); 6,95 (br, 1H, NH); 7,39 (br, 5H, C₅H₅).

Beispiel 2 (±) 5,5-Diethoxycarbonyl-1-methyl-4-phenyl-pyrrolidin-2-on

Zur Suspension von 9,64 g (0,36 mol) Natriumhydrid in 200 ml absolutem Dimethylformamid tropfte man bei Raumtemperatur unter N₂-Atmosphäre die Lösung von 100 g (0,33 mol) (±) 5,5-Diethoxycarbonyl-4-phenylpyrrolidin-2-on in 500 ml absolutem Dimethylformamid. Man ließ so lange bei Raumtemperatur nachrühren, bis die Gasentwicklung beendet war, gab anschließend die Lösung von 93,7 g (0,66 mol) Methyliodid in 50 ml absolutem Dimethylformamid zu und rührte bei Raumtemperatur bis alles Ausgangsmaterial umgesetzt war (ca. 1 h, DC-Kontrolle). Man goß die Reaktionsmischung in 2 l Pufferlösung pH=7 und extrahierte fünfmal mit je 600 ml Diethylether.

Trocknen der organischen Extrakte (MgSO₄) und Abziehen des Solvens im Vakuum ergaben 105 g (99,6%) der Titelverbindung (nach ¹H-NMR Spektrum zu 95% rein) die direkt weiter umgesetzt wurden. Zur Analyse wurde eine Probe am Kugelrohr destilliert. (Kp_0,5: 240°C) R_f: 0,36 (Toluol/ Essigester: 2/1).
IR (Film): n=1735 (Ester), 1700 (Amid).
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ=0,9 und 1,33 (je t, J=7,5 Hz, 6H, CH₂CH₃); ABX-Signal: δ _A=2,66, w _B=3,0 (J_AB=18Hz, J_AX=6 Hz, J_BX=8,3 Hz; 2H, C(3)-H); 3,06 (s, 3H, N-CH); 3,62 und 3,79 (je m, 2H, cis- CH₂CH₃); 4,31 (m, 3H, trans-CH₂CH₃) und C(₄)-H); 7,26 (m, 5H, C₆H₅).

Beispiel 3 (±) 4(R*), 5(R*)-[I] und (±)-4(R*), 5(S*)-5-Ethoxycarbonyl-1-methyl-4-phenylpyrrolidin-2-on [II]

49,5 g (0,156 Mol) Bariumhydroxidoctahydrat werden in 483 ml destilliertem Wasser auf 70°C bis zur nahezu klaren Lösung erwärmt. Man gab die Lösung von 100 g (0,313 Mol) (±)-5,5-Diethoxycarbonyl-1-methyl-4-phenyl-pyrrolidin-2- on in 724 ml Ethanol zu (klare Lösung) und rührte 20 min bei 70°C nach, bis das Ausgangsmaterial vollständig umgesetzt war (ca. 20 Minuten, DC-Kontrolle). Man kühlte ab, säuerte unter Eiskühlung auf pH=1-2 an und zog das Ethanol im Vakuum ab (Badtemperatur 30-40°C), Man saugte den Festkörper ab und extrahierte die wäßrige Phase unter Kochsalz-Zusatz 3mal mit je 200 ml Essigester. Trocknen und Abziehen des Solvens lieferte einen Rückstand, der mit dem oben erhaltenen Festkörper vereinigt und 24 h in Exsikkator über P₄O₁₀ im Hochvakuum getrocknet wurde. Anschließend wurde der Festkörper unter gutem Rühren im Ölbad auf 170°C erwärmt, bis die Gasentwicklung beendet war (5-10 Minuten). Abkühlen und flash-Chromatographie (Cyclohexan/ Essigester=1/1, zum Schluß mit Essigester) lieferten 39,3 g (50,7%) des cis-Produktes I mit R_f=0,10 und 19,6 g (25,3%) des trans-Produktes II mit R_f=0,20 (jeweils in Cyclohexan/Essigester 1/1).
IR (KBr): ν=1736, 1690 cm^-1.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) von I: w=0,83 (t, J=7,5 Hz, 3H, CH₂CH₃) ABX-Signal: δ _A=2,67, δ _B=2,95 (J_AB= 17,5 Hz, J_AX=9 Hz, J_BX=10 Hz, 2H, C(3)-H; 2,87 (s, 3H, N-CH₃); 3,75 (m, 2H, CH₂CH₃); 3,91 (q, J=9-10 Hz, 1H, C(4)-H); 4,36 (d, J=9 Hz, 1H, C(5)-H); 7,28 (m, 5H, C₆H₅).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) von II: w=1,30 (t, J=7,5 Hz, 3H, CH₂CH₃); ABX-Signal: δ=2,54, δ _B=2,82 (J_AB=18,5 Hz, J_AX=5 Hz, J_BX=9 Hz, 2H, C(3)-H); 3,80 (s, 3H, N-CH₃); 3,53 (ddd, J=9 Hz, J=5 Hz, J=4 Hz, 1H, C(4)-H); 4,07 (d, J=4 Hz, 1H, C(5)-H); 4,27 (m, 2H, CH₂-CH₃); 7,3 (m, 5H, C₆H₅).

Beispiel 4 (±) 4(R*), 5(R*)-5-Hydroxymethyl-1-methyl-4-phenylpyrrolidin-2-on

Zur Lösung von 39,2 g (0,159 mol) (±) 4(R*), 5(R*)-5- Ethoxycarbonyl-1-methyl-4-phenylpyrrolidin-2-on in 390 ml absolutem Tetrahydrofuran tropfte man bei -15°C bis -20°C unter N₂-Atmosphäre 0,317 mol LiB(Et)₃H (als 1 M-Lösung in Tetrahydrofuran 316,9 ml).

Man ließ 1 h bei 0°C nachrühren, goß die Reaktionsmischung in ca. 200 ml eiskalte 2N Salzsäure und extrahierte zweimal mit je 200 ml Essigester. Man sättigte die wäßrige Phase mit Kochsalz und extrahierte nochmals zweimal mit je 200 ml Essigester. Die gesammelten organischen Extrakte wurden mit wenig Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wurde mit wenig Ether zur Kristallisation gebracht und anschließend mit Pentan ausgefällt, bis an der Eintropfstelle keine Trübung mehr zu beobachten war. Nach Absaugen und Trocknen erhielt man 29,1 g (89,2%) der Titelverbindung mit Schmelzpunkt 93-95°C.
IR (KBr): ν=3324, 1687 cm^-1.
¹H-NMR (300 MHz, CDCL₃): w=AB-Teil vom ABM-System, δ _A= 2,59, δ _B=2,97 (je dd, J_AB=15 Hz, J_AM=7,5 Hz, J_BM=9 Hz, 2H, C(3)-H); 2,97 (s, 3H, N-CH₃) AB- Teil vom ABM-System, δ _A=3,36, δ _B=3,62 (je dd, J_AB=11,2 Hz, J_AM=J_BM=3 Hz, 2H, C(7)-H); 3,72 -3,85 (m, 2H, C(4)-H, C(5)-H); 7,32 (m, 5H, C₆H₅).

Beispiel 5 (±) 4(R*), 5(R*)-5-Formyl-1-methyl-4-phenylpyrrolidin-2-on

Zur Lösung von 19,9 ml (0,28 mol) absolutem Dimethylformamid in 140 ml absolutem Dichlormethan tropfte man unter N₂-Atmosphäre innerhalb von 10 min bei -60°C die Lösung von 29,7 ml Trifluoracetanhydrid in 56 ml absolutem Dichlormethan. Man ließ 15 min bei dieser Temperatur rühren und tropfte die Lösung von 28,8 g (0,140 mol) (±) 4(R*), 5(R*)-5-Hydroxymethyl-1-methyl-4-phenylpyrrolidin-2-on in 250 ml Dichlormethan so zu, daß die Temperatur -60°C nicht überstieg. Man ließ 90 min bei -60°C nachrühren, erwärmte kurz auf -30°C (5-10 min) und kühlte wieder auf -60°C ab. Man gab langsam bei dieser Temperatur 56 ml absolutes Triethylamin zu, ließ 30 min bei -60°C rühren und erwärmte auf Raumtemperatur. Man gab 600 ml Wasser zu, trennte die Phasen und extrahierte die wäßrige Phase dreimal mit je 250 ml Dichlormethan. Die gesammelten organischen Extrakte wurden zweimal mit je 300 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Man erhielt 28,3 g der Titelverbindung R_f= 0,25 (Essigester) (nach ¹H-NMR-Spektrum zu 91% rein). Das so erhaltene Rohprodukt wurde nach Trocknung (24 h, Hochvakuum) direkt weiter umgesetzt.
IR (CHCl₃): ν = 1734, 1689 cm^-1.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ=2,79 (dd, J=5,3 Hz, J=9,7 Hz, 2H, C(3)-H); 2,91 (s, 3H, N-CH₃); 4,02 (q, J=9,7 Hz, 1H, C(4)-H); 4,30 (dd, J=1 Hz, J=9,7 Hz, 1H, C(5)-H); 7,3 (m, 5H, C₆H₆); 9,17 (d, J=1 Hz, 1H, CHO).

Beispiel 6 (±) 4(R*), 5(R*), 7(S*)-5-[1-Hydroxy-1-(2-thienyl)]- methyl-4-phenylpyrrolidin-2-on

Zu 1,9 g (0,08 mol) Magnesium-Späne tropfte man unter N₂ die Lösung von 12,88 g (0,079 mol) 2-Bromthiophen in 22 ml absolutem Tetrahydrofuran so zu, daß das Tetrahydrofuran gelinde siedete. Man gab anschließend 50 ml absolutes Tetrahydrofuran zu und erhitzte unter Rückfluß zum Sieden bis alles Magnesium gelöst war (1-2 Stunden). Man kühlte auf 0°C und tropfte unter kräftigem Rühren die Lösung von 12,19 g (0,06 mol) (±) 4(R*), 5(R*)-5-Formyl-1-methyl-4- phenylpyrrolidin-2-on in 125 ml absolutem Tetrahydrofuran so zu, daß die Temperatur 5°C nicht überstieg. Gegebenenfalls mußte absolutes Tetrahydrofuran zur besseren Rührfähigkeit zugegeben werden. Man rührte anschließend 1 h bei 0-5°C und goß die Reaktionsmischung auf 175 ml 0,5 N HCl-Eis und extrahierte viermal mit je 150 ml Essigester und zweimal mit je 150 ml Dichlormethan. Die gesammelten Essigester- und Dichlormethan-Extrakte wurden (getrennt!) zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach Abziehen des Solvens (im Vakuum) verbleibende Rückstand wurde mit 50 ml Ether bis zur Kristallisation verrieben. Anschließend gab man 250 ml Pentan langsam zu und ließ über Nacht im Kühlschrank stehen. Absaugen des Festkörpers ergab 10,28 g (59,6%) der Titelverbindung mit Schmelzpunkt: 218°C.
¹H-NMR (200 MHz, CSCl₃/DMSO): δ=2,38 (dd, A-Teil vom ABM-System, J_AB=15,5 Hz, J_AM=8,5 Hz, 1H, cis- C(3)-H); 2,55 (s, 3H, N-CH₃); 3,11 (dd, B-Teil vom ABM-System, J_BM=11,5 Hz, 1H, trans-C(3)-H); 3,81 (dt, M-Teil vom ABM-System, J_4,5=7,5 Hz, 1H, C(4)-H); 4,06 (dd, J=7,5 Hz, J=1 Hz, 1H, C(5)-H); 4,55 (dd, J=5,5 Hz, J=1 Hz, 1H, C(7)-H); 5,68 (d, J=5,5 Hz, 1H, OH); 6,78, 6,9, 7,16 und 7,27 (je m, 4H, Thiophen-H); 7,35 (m, 5H, C₆H₅).

Beispiel 7 (±) 4(R*), 5(R*), 7(R*)-5-[1-Hydroxy-1-cyclohexyl]methyl-1-methyl-4-phenylpyrrolidin-2--on

Man verfuhr analog Beispiel 6. Eingesetzt wurden 10,76 g (0,66 mol) Bromcyclohexan und 10,16 g (0,05 mol) der Titelverbindung aus Beispiel 5. Man erhielt 3,16 g (20,8%) der Titelverbindung mit R_f=0,38 (Essigester) und Schmelzpunkt 120-1°C.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ=0,75, 1,1, 1,49, 1,67 und 1,93 (je m, 11H, Cyclohexyl-H); 2,20 (breit, 1H, OH); 2,43 (dd, A-Teil vom ABM-System, J_AB=5,7 Hz, J_AM=8,2 Hz, 1H, cis-C(3)-H); 2,94 (d, J=9,0 Hz, 1H, C(7)-H); 3,05 (s, 3H, N-CH₃); 3,18 (dd, B- Teil vom ABM-System, J_BM=12,5 Hz, 1H, trans- C(3)-H); 3,78
(dt, M-Teil vom ABM-System, J_4,5=7,5 Hz, 1H, C(4)-H); 3,93 (d, J=7,5 Hz, 1H, C(5)-H); 7,32 (m, 5H, Aromaten-H).

Beispiel 8 (±) 4(R*), 5(R*), 7(R*)-5-[1-Hydroxy]nonyl-1-methyl-4-phenylpyrrolidin-2-on

Man verfuhr analog Beispiel 6. Eingesetzt wurden 12,75 g (0,066 mol) n-Octylbromid und 10,16 g (0,05 mol) der Titelverbindung aus Beispiel 5. Man erhielt 2,2 g (14%) der Titelverbindung durch Kristallisation und weitere 4,3 g (27%) durch Chromatographie der Mutterlauge an Kieselgel (Eluens: Essigester/Toluol=1/2).
Gesamtausbeute: 6,5 g (41%) mit R_f=0,38 (Essigester).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ=0,86 (t, J=7,5 Hz, 3H, Cyclohexyl-CH₃); 1,1-1,5 (m, 14H, Cyclohexyl-H); 2,06 (breit, 1H, OH); 2,46 (dd, A-Teil vom ABM- System, J_AB=15,7 Hz, J_AM=8,2 Hz, 1H, cis-C(3)- H); 3,06 (s, 3H, NCH₃); 3,14 (dd, B-Teil vom ABM- System, J_BM=13,5 Hz, 1H, trans-C(3)-H); 3,33 (breit, 1H, C(7)-H); 3,62 (dd, J=7,5 Hz, J=1 Hz, 1H, C(5)-H); 3,78 (dt, M-Teil vom ABM-System, J_4,5 =7,5 Hz, 1H, C(4)-H); 7,32 (m, 5H, Aromaten-H).

Beispiel 9 (±) 4(R*), 5(R*), 7(R*)-5-[1-Hydroxylethyl-1-methyl-4-phenylpyrrolidin-2-on

Man verfuhr analog Beispiel 6. Eingesetzt wurden 16,7 ml (0,05 mol) einer 3 M-Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diethylether und 10,16 g (0,05 mol) der Titelverbindung aus Beispiel 5. Zur Reinigung wurde das ölige Rohprodukt mit wenig Ether/Essigester-Gemisch in der Wärme gelöst und über Nacht im Kühlschrank zur Kristallisation stehen lassen. Man erhielt 4,5 g (41%) der Titelverbindung mit R_f=0,197 (Essigester) und Schmelzpunkt 133-5°C.
¹H-NMR (CDCl₃, 250 MHz); δ=1,18 (d, J=7,5 Hz, 3H, C(7)-CH₃; 2,93 (breit, 1H, OH); 2,96 (dd, A-Teil vom ABM-System, J_AB=16 Hz, J_AM=9 Hz, 1H, cis-C(3)-H); 3,08 (s, 3H, N-CH₃); 3,14 (dd, B-Teil vom ABM- System, J_BM=11 Hz, 1H, trans-C(3)-H); 3,60 (m, 2H, C(5) und C(7)-H=: 3,78 (dt, M-Teil vom ABM- System, J_4,5=7,5 Hz, 1H, C(4)-H); 7,35 (m, 5H, Aromaten-H).

Beispiel 10 (±) 4(R*), 5(R*), 7(R*)-5-[1-Hydroxy-but-3-enyl]-methyl-4-phenylpyrrolidin-2-on

Man verfuhr analog Beispiel 9. Eingesetzt wurden 50 ml (0,05 mol) einer 1 M-Lösung von Allylmagnesiumbromid in Diethylether und 10,16 g (0,05 mol) der Titelverbindung aus Beispiel 5. Man erhielt 4,8 g (42%) der Titelverbindung mit R_f=0,27 (Essigester) und Schmelzpunkt 148-53°C.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ=2,2 (m, 2H, -CH₂-CH=CH₂); 2,35 (breit, 1H, OH); 2,46 (dd, A-Teil vom ABM- System, J_AB=15,5 Hz, J_AM=9 Hz, 1H, cis-C(3)-H); 3,075 (s, 3H, NCH₃); 3,15 (dd, B-Teil vom ABM- System, J_BM=11,5 Hz, 1H, trans-C(3)-H); 3,43 (breit, 1H, C(7)-H); 3,67 (dd. J=7,5 Hz, J=1 Hz, 1H, C(5)-H); 3,79 (dt, M-Teil vom ABM-System, J_4,5 =7,5 Hz, 1H, C(5)-H); 5,0, 5,02 und 5,65 (je m, 3H, CH₂-CH=CH₂); 7,35 (m, 5H, Aromaten-H).

Beispiel 11 (±) 4(R*), 5(R*)-1-Methyl-5-nonanoyl-4-phenylpyrrolidin-2-on

Zur Lösung von 1 ml (0,014 mol) absolutem Dimethylsulfoxid in 7,2 ml absolutem Dichlormethan tropfe man unter N₂-Atmosphäre innerhalb 10 min bei -60°C die Lösung von 1,5 ml Trifluoracetanhydrid in 2 ml absolutem Dichlormethan. Man ließ 15 min bei dieser Temperatur nachrühren und tropfte die Lösung von 2,21 g (0,007 mol) der Titelverbindung aus Beispiel 8 in ca. 60 ml absolutem Dichlormethan so zu, daß die Temperatur -60°C nicht überstieg. Man ließ 90 min bei -60°C nachrühren, erwärmte kurz auf -30°C (9-10 min) und kühlte wieder auf -60°C ab. Man gab langsam bei dieser Temperatur 2,8 ml Triethylamin zu, ließ 20 min bei -60°C rühren und erwärmte auf Raumtemperatur. Man gab 30 ml Wasser zu, trennte die Phasen und extrahierte die wäßrige Phase dreimal mit je 30 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte wurden zweimal mit je 25 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wurde zweimal mit je 20 ml Ether abrotiert. Man erhielt 2,2 g (100%) der Titelverbindung als Festkörper. Das Rohprodukt, das nach ¹H-NMR-Spektrum rein war, wurde direkt weiter umgesetzt. Gegebenenfalls kann aus Cyclohexan/ Essigester umkristallisiert werden.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): w=0,5-1,7 (m, 17H, Nonyl-H); 2,5 (A-Teil vom ABM-Signal, J_AB=15,7 Hz, J_AM =J_BM=7 Hz, 1H, cis-C(3)-H); 2,92 (s, 3H, NCH₃); 3,16 (B-Teil vom ABM-Signal, 1H, trans-C(3)-H); 3,47 (dt, M-Teil vom ABM-Signal, J_4,5=2 Hz, 1H, C(4)-H); 3,8 (d, J=2 Hz, 1H, C(5)-H); 7,35 (m, 5H, Aromaten-H).

Beispiel 12 (±) 4(R*), 5(R*), 7(S*)-5-[1-Hydroxy-1-cyclohexyl]methyl-1-methyl-4-phenylpyrrolidin-2--on

Zur Lösung von 2,08 g (0,0073 mol) (±) 4(R*), 5(R*)-5-[1- oxo-1-cyclohexyl]methyl-1-methyl-4-phenylpyrrolidin-2-on (hergestellt aus Titelverbindung Beispiel 7 analog Beispiel 11) in 18 bis 25 ml Tetrahydrofuran tropfte man bei -15°C bis -20°C unter N₂-Atmosphäre 75 mmol LiB(Et)₃H. Man ließ 1 h bei 0°C nachrühren, goß die Reaktionsmischung in 10 ml eiskalte 1N HCl und extrahierte zweimal mit je 20 ml Essigester. Man sättigte die wäßrige Phase mit Kochsalz und extrahierte nochmals zweimal mit je 20 ml Essigester. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und einrotiert. Den Rückstand löste man in Dichlormethan und wusch zweimal mit je 10 ml Wasser. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) einrotiert. Der Rückstand wurde mit 10 ml Ether zur Kristallisation gebracht und anschließend langsam unter Rühren mit Pentan versetzt bis an der Eintropfstelle keine Trübung mehr zu beobachten war. Der Niederschlag wurde abgesaugt und getrocknet. Man erhielt 1,62 g (77%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ=0,73, 1,5, 1,62 (je m, 11H, Cyclohexyl-H); 2,1 (breit, 1H, OH); 2,50 (A-Teil vom ABM-System, J_AB=15,5 Hz, J_AM=8 Hz, 1H, C(3)-H); 2,95 (s, 3H, NCH₃); 3,18 (B-Teil vom ABM- System, J_BM=10 Hz, 1H, C(3)-H); 3,48 (d, breit J =9 Hz, 1H, C(7)-H); 3,83 (m, 2H, C(4) und C(5)-H); 7,38 (m, 5H, C₆H₅).

Beispiel 13 (±) 4(R*), 5(R*), 7(S*)-5-[1-Hydroxy]nonyl-1-methyl-4-phenylpyrrolidin-2-on

Man verfuhr analog Beispiel 12. Eingesetzt wurden 1,15 g (0,0032 mol) der Titelverbindung aus Beispiel 11. Nach Eingießen der Reaktionsmischung in Phosphatpuffer (pH=4) wurde mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und das Solvens in Vakuum abgezogen. Den Rückstand versetzte man mit wenig Essigester, gab die gleiche Menge Cyclohexan zu und ließ 12 h stehen (0°C). Absaugen lieferte 0,95 g (80,8%) der reinen Titelverbindung vom Schmelzpunkt 80-3°C.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ=0,88 (t, J=7 Hz, 3H, nonyl); 1,09 und 1,20 (m, 14H, nonyl-H); 1,73 (d, J=5,5 Hz, 1H, OH); 2,53 (A-Teil vom ABM-System, J_AB=17 Hz, J_AM=8 Hz, 1H, C(3)-H); 3,0 (s, 3H, N-CH₃); 3,0 (B-Teil vom ABM-System, J_BM=11 Hz, 1H, C(3)-H); 3,58 (d, m, J=5,5 Hz, 1H, C(7)-H); 3,82 (dd, J_4,5=7,5 Hz, J=2,5 Hz, 1H, C(5)-H); 3,89 (dt, J_4,5=7,5 Hz, M-Teil vom ABM-System, 1H, C(4)-H); 7,32 (m, 5H, C₆H₅).

Beispiel 14 (±) 3(S*), 4(R*), 5(R*), 7(S*)-3-Hydroxy-5-[1-hydroxy]-nonyl-1-methyl-4-phenylpyrrolidin-2-on-

In einem im Vakuum ausgeheizten und mit Reinstickstoff belüfteten Kolben gab man die Lösung von 2 g (5,9 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 13 in 46 ml absolutem Tetrahydrofuran und 12 ml absolutem Hexamethylphosphorsäuretriamid und kühlte auf -70°C. Bei dieser Temperatur tropfte man die Lösung von 0,014 mol Lithiumdiisopropylamid in 17 ml Tetrahydrofuran/Hexan zu (hergestellt aus 3,07 ml Diisopropylamin in 7,5 ml Tetrahydrofuran durch Zugabe von 9,7 ml einer 1,5 N-Lösung von n-Butyllithium in Hexan bei -20°C bis 0°C). Man rührte 1 h bei -70°C bis -60°C nach, gab 0,5 ml frisch destilliertes Trimethylphosphit zu und leitete (über H₂SO₄ und P₄O₁₀ getrockneten) absolutem Sauerstoff ein (50-100 ml/min). Sobald nach DC-Kontrolle (SiO₂; Essigester : MeOH=2/1; R_f=0,3 für Titelverbindung, R_f=0,37 für Ausgangsverbindung, Anfärben mit Molybdatophosphorsäure Sprühreagenz) sich das Verhältnis Produkt/Ausgangsmaterial nicht mehr änderte (2-3 h) goß man unter Eiskühlung auf 60 ml 0,5 N HCl und säuerte gegebenenfalls auf pH 3 bis 4 an. Man trennte die Phasen und extrahierte die wäßrige Phase viermal mit je 30 ml Essigester. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dreimal mit je 30 ml Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet und einrotiert. Man nahm den Rückstand in 5-10 ml Ether auf, rührte bis zur beginnenden Kristallisation und gab langsam unter Rühren soviel Pentan zu, bis an der Eintropfstelle keine Trübung mehr zu beobachten war. Man ließ über Nacht im Kühlschrank stehen und saugte ab. Man erhielt ca. 0,49 g eines rohen Festkörpers, der neben der Titelverbindung ca. 35-40% Ausgangsmaterial enthielt. Zur Reinigung wird zweimal aus Methanol umkristallisiert. Man erhält dann die Titelverbindung in ca. 95% Reinheit. Verlustfreier und mit Rückgewinnung des reinen Ausgangsmaterials verläuft die Chromatographie über Aluminiumoxid (neutral). Hierzu wird das Rohprodukt auf Kieselgel aufgezogen (Lösen in MeOH in der Wärme, Zugabe von 5 Gew.- Teilen Kieselgel, Einrotieren und mehrfaches Abrotieren mit Essigester, bis ein staubtrockenes MeOH-freies Produkt resultiert. Das Adsorbat wird auf eine Säule mit Al₂O₃ (neutral, 50 Gew.-Teile) gegeben und mit Essigester zunächst das Ausgangsmaterial eluiert (flash-Chromatographie, Kontrolle mit DC und analyt. HPLC). Anschließend eluiert man die Titelverbindungen mit Essigester/Methanol- Gemischen (40/1, 20/1, dann 10/1). Man erhielt 4,5 g (22%) der Titelverbindung mit Schmelzpunkt: 105-107°C. 0,7 g des reinen Ausgangsmaterials konnten zurückgewonnen werden.

Retentionszeit 5,71 min (HPLC, Hibar Fertigsäule 250-4 LiChrosorb 60 (5 µm); Eluens=Essigester/CH₃OH=20/1; 1 ml/min).
¹H-NMR (250 MHz, DMSO): δ=0,85 (t, J=7 Hz, 3H, Nonyl-CH₃); 1,0 (m, breit, 14H, Nonyl-H); 2,83 (s, 3H, NCH₃); 3,32 (d, breit, J=5 Hz, 1H, C(7)-H); 3,52 (dd, J=9,3 Hz, J=11 Hz, 1H, C(4)-H); 3,80 (d verbreitert, J=9,3 Hz, 1H, C(5)-H); 4,78 (dd, J=11 Hz, J=6 Hz, 1H, C(3)-H); 4,87 (d, J=5 Hz, 1H, C(7)-OH, mit D₂O austauschbar); 5,52 (d, J=6 Hz, 1H, C(3)-OH, mit D₂O austauschbar); 7,32 (m, 5H, C₆H₅).

Beispiel 15 (±) 3(S*), 4(R*), 5(R*), 7(S*)-3-Hydroxy-5-[1-hydroxy-1-cyclohexyl]methyl-1-methyl-4-phenylpy-rrolidin-2-on

Man verfuhr analog Beispiel 14. Eingesetzt wurden 1,1 g (0,0038 mol) der Titelverbindung aus Beispiel 12. Man erhielt 0,31 g (27%) der reinen Titelverbindung vom Schmelzpunkt 210-2°C und Retentionszeit 7,86 min (Bedingungen wie Beispiel 14). 0,7 g der Ausgangsverbindung konnten zurückgewonnen werden.
¹H-NMR (250 MHz, DMSO): δ=0,55, 0,9, 1,4 und 1,55 (je m, Cyclohexyl-H); 2,74 (s, 3H, NCH₃); 3,17 (dd, J=6,3 Hz, J=9,3 Hz, 1H, C(7)-H); 3,43 (dd, J=8 Hz, J=9,5 Hz, 1H, C(4)-H); 3,71 (d, J=8 Hz, 1H, C(5)-H); 4,9 (dd, J=9,5 Hz, J=5,5 Hz, 1H, C(3)-H); 4,94 (d, J=6,3 Hz, 1H, C(7)-OH, mit D₂O austauschbar); 5,40 (d, J=5,5 Hz, 1H, C(3)-OH, mit D₂O austauschbar); 7,28 und 7,43 (je m, 5H, C₆H₅).

Beispiel 16 (±) 3(S*), 4(R*), 5(R*), 7(S*)-3-Hydroxy-5-[1-hydroxy-1-(2-thienyl)]methyl-1-methyl-4-phenylp-yrrolidin-2-on

Man verfuhr analog Beispiel 14. Eingesetzt wurden 1,22 g (0,0042 mol) der Titelverbindung aus Beispiel 6. Man erhielt 0,45 g (35%) der reinen Titelverbindung mit Retentionszeit 4,46 min (Bedingungen wie Beispiel 14).
¹H-NMR (200 MHz, DMSO/CDCl₃): δ=2,47 (s, 3H, NCH₃); 3,65 (dd, J=8,5 Hz, J=11 Hz, 1H, C(4)-H); 4,25 (d, J=8,5 Hz, 1H, C(5)-H); 4,34 (d, J=6 Hz, 1H, C(7)-H); 5,01 (dd, J=10 Hz, J=7,5 Hz, 1H, C(3)-H); 5,55 (d, J=6 Hz, 1H, C(7)-H); 5,60 (d, J=7,5 Hz, 1H, C(3)-OH); 6,80, 6,92, 7,20 und 7,29 (je m, 4H, Thiophen-H); 7,39 (m, 5H, C₆H₅).

Beispiel 17

Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) auf die retrograde Amnesie (Ratte) unter Sauerstoffmangel- Bedingungen.

Die Apparatur (39 cm lang, 21 cm hoch und 21 cm breit) besteht aus 2 Abteilen, einem aus durchscheinendem Kunststoff (29 cm lang) und das andere schwarz angestrichen (10 cm lang). Sie hat einen Boden aus in Abständen angeordneten Metallgittern, die mit einer Stimulationsvorrichtung verbunden sind, welche für die Dauer von 20 Sekunden 1,6 mA abgibt.

Beide Abteile sind durch eine verschließbare Tür miteinander verbunden.

Man setzt männliche Ratten (Körpergewicht 100 bis 120 g) einzeln in das große Abteil und läßt sie beide Abteile 3 Minuten untersuchen.

Danach werden die Tiere in das kleine (dunkle) Abteil gesetzt; die Verbindungstür wird geschlossen und der Fuß- Schock wird erzeugt. Danach werden die Tiere in einen luftdichten Kasten überführt, der von einer Gasmischung aus 3,8% Sauerstoff und 96,2% Stickstoff durchströmt wird. Die Tiere werden dieser Sauerstoffmangel-Atmosphäre ausgesetzt bis sie Symptome des Keuchens und Nach-Luft- Schnappens zeigen, die das eintretende respiratorische Versagen kennzeichnen (maximal 15 Minuten).

24 Stunden später werden die Ratten wieder in das helle Abteil gesetzt. Die Beobachtungsdauer beträgt 3 Minuten.

Ein Versuch wird mit 3 Gruppen zu jeweils 15 Tieren durchgeführt:

Gruppe A:Kontrollgruppe nicht der Hypoxie ausgesetzt. Gruppe B:Kontrollgruppe erhielt Hypoxie nach dem ersten Training. Gruppe C:Behandelte Tiere erhielten Hypoxie nach dem ersten Training.

Auswertung: Die Zeiten, die die Tiere bis zum Betreten des dunklen Abteils benötigen werden in Sekunden gemessen. Die Zeitdifferenz zwischen den beiden Kontrollgruppen wird zu 100% angesetzt (A-B=100%).

Die Zeitdifferenz zwischen der Kontrollgruppe B und der behandelten Gruppen C wird in % berechnet (C-B=X%). X wird als Maß für die Potenz der antiamnestischen Wirkung der getesteten Substanz angesehen.

So beträgt X für die Verbindung des Beispiels Nr. 14 bei einer Dosis von 100 mg/kg p. o. 100%.

Claims (12)

1. Substituierte Pyrrolidone der allgemeinen Formel (I) in welcherR¹für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen,
für Aryl mit bis 6 bis 12 Kohlenstoffatomen oder
für Aralkyl mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen steht, R²für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 20 Kohlenstoffatomen steht, wobei diese Reste substituiert sein können durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Cyano, Nitro, durch Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, durch Aryloxy oder Arylthio mit jeweils 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder durch Aralkyloxy oder Aralkylthio mit jeweils 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, durch Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Alkylsulfonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, durch Phenylsulfonyl, Tolylsulfonyl, Dialkylaminosulfonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe, durch Dialkylaminocarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe, durch die Gruppe NR⁴⁵R⁵
worin R⁴ und R⁵gleich oder verschieden sind und Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R⁴ und R⁵gemeinsam einen Ring aus der Reihe Pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, N-Methyl-, N-Phenyl- oder N- Benzylpiperazino bilden,
oder durch einen Arylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder einen Heteroarylrest aus der Reihe Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalyl oder Chinazolyl, wobei der Arylrest oder die Heteroarylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, durch Alkyl, Alkoxy, oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder durch Cyano, Nitro oder Dialkylamino mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe, oder R²für einen Heteroarylrest aus der Reihe Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalyl oder Chinazolyl steht, wobei diese Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, durch Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, durch Nitro, Cyano, Dialkylamino mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe oder durch Phenyl, und R³für einen Arylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, der bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Nitro, Trifluormethyl oder Trifluormethoxyin Form ihrer Isomeren, Isomerengemische, Racemate oder optischen Antipoden.

2. Substituierte Pyrrolidone der allgemeinen Formel (I), in welcher R¹für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
für Phenyl oder Benzyl steht, R²für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen oder für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, wobei diese Reste substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, durch Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Phenyloxy, Phenylthio, Benzyloxy, Benzylthio, Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl, Tolylsulfonyl, durch die Gruppe NR⁴R⁵
worin R⁴ und R⁵gleich oder verschieden sind und Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten,
oder worin R⁴ und R⁵gemeinsam einen Ring aus der Reihe Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino bilden, oder durch Phenyl oder einen Heteroarylrest aus der Reihe Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl, wobei der der Phenyl- oder die Heteroarylreste substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Dimethylamino, oder R²für einen Heteroarylrest aus der Reihe Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl, wobei diese Reste substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe oder durch Phenyl und R³für einen Phenylrest steht, der substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Nitroin Form ihrer Isomeren, Isomerengemische, Racemate oder optischen Antipoden.

3. Substituierte Pyrrolidone der allgemeinen Formel (I), in welcher R¹für Methyl oder Ethyl steht, R²für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, oder Alkenyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder für Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei diese Reste substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Benzyloxy, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl oder Furyl, oder
für einen Heteroarylrest der Reihe Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Chinolyl oder Isochinolyl steht, wobei diese Heteroarylreste substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, durch Dimethylamino oder durch Phenyl und R³für Phenyl steht,in Form ihrer Isomeren, Isomerengemische, Racemate oder optischen Antipoden.

4. (±)3(S*), 4(R*), 5(R*), 7(S*)-3-Hydroxy-5-[1-hydroxy]- nonyl-1-methyl-4-phenylpyrrolidin-2-on.

5. (±)3(S*), 4(R*), 5(R*), 7(S*)-3-Hydroxy-5-[1-hydroxy-1- cyclohexyl]methyl-1-methyl-4-phenylpyrrolidin-2-on.

6. (±)3(S*), 4(R*), 5(R*), 7(S*)-3-Hydroxy-5-[1-hydroxy-1- (2-thienyl)methyl-1-methyl-4-phenylpyrrolidin-2-on.

7. Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrrolidonen der allgemeinen Formel (I) in welcherR¹für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen,
für Aryl mit bis 6 bis 12 Kohlenstoffatomen oder
für Aralkyl mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen steht, R²für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 20 Kohlenstoffatomen steht, wobei diese Reste substituiert sein können durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Cyano, Nitro, durch Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, durch Aryloxy oder Arylthio mit jeweils 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder durch Aralkyloxy oder Aralkylthio mit jeweils 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, durch Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Alkylsulfonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, durch Phenylsulfonyl, Tolylsulfonyl, Dialkylaminosulfonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe, durch Dialkylaminocarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe, durch die Gruppe NR⁴R⁵
worin R⁴ und R⁵gleich oder verschieden sind und Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R⁴ und R⁵gemeinsam einen Ring aus der Reihe Pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, N-Methyl-, N-Phenyl- oder N- Benzylpiperazino bilden,
oder durch einen Arylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder einen Heteroarylrest aus der Reihe Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalyl oder Chinazolyl, wobei der Arylrest oder die Heteroarylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, durch Alkyl, Alkoxy, oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder durch Cyano, Nitro oder Dialkylamino mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe, oder R²für einen Heteroarylrest aus der Reihe Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalyl oder Chinazolyl steht, wobei diese Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, durch Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, durch Nitro, Cyano, Dialkylamino mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe oder durch Phenyl, und R³für einen Arylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, der bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Nitro, Trifluormethyl oder Trifluormethoxyin Form ihrer Isomeren, Isomerengemische, Racemate oder optischen Antipoden,
dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher
R¹, R² und R³ die angegebene Bedeutung haben, in inerten organischen Lösungsmitteln in Anwesenheit einer Base, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Hilfsstoffes oxidiert.

8. Substituierte Pyrrolidone der allgemeinen Formel (I) in welcherR¹für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen,
für Aryl mit bis 6 bis 12 Kohlenstoffatomen oder
für Aralkyl mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen steht, R²für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 20 Kohlenstoffatomen steht, wobei diese Reste substituiert sein können durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Cyano, Nitro, durch Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, durch Aryloxy oder Arylthio mit jeweils 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder durch Aralkyloxy oder Aralkylthio mit jeweils 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, durch Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Alkylsulfonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, durch Phenylsulfonyl, Tolylsulfonyl, Dialkylaminosulfonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe, durch Dialkylaminocarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe, durch die Gruppe NR⁴R⁵
worin R⁴ und R⁵gleich oder verschieden sind und Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder R⁴ und R⁵gemeinsam einen Ring aus der Reihe Pyrrolidiono, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, N-Methyl-, N-Phenyl- oder N- Benzylpiperazino bilden,
oder durch einen Arylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder einen Heteroarylrest aus der Reihe Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalyl oder Chinazolyl, wobei der Arylrest oder die Heteroarylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, durch Alkyl, Alkoxy, oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder durch Cyano, Nitro oder Dialkylamino mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe, oder R²für einen Heteroarylrest aus der Reihe Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalyl oder Chinazolyl steht, wobei diese Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, durch Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, durch Nitro, Cyano, Dialkylamino mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe oder durch Phenyl, und R³für einen Arylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, der bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Nitro, Trifluormethyl oder Trifluormethoxyin Form ihrer Isomeren, Isomerengemische, Racemate oder optischen Antipoden, zur therapeutischen Behandlung.

9. Arzneimittel enthaltend substituierte Pyrrolidone der allgemeinen Formel (I) in welcherR¹für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen,
für Aryl mit bis 6 bis 12 Kohlenstoffatomen oder
für Aralkyl mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen steht, R²für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 20 Kohlenstoffatomen steht, wobei diese Reste substituiert sein können durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Cyano, Nitro, durch Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, durch Aryloxy oder Arylthio mit jeweils 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder durch Aralkyloxy oder Aralkylthio mit jeweils 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, durch Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Alkylsulfonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, durch Phenylsulfonyl, Tolylsulfonyl, Dialkylaminosulfonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe, durch Dialkylaminocarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe, durch die Gruppe NR⁴R⁵
worin R⁴ und R⁵gleich oder verschieden sind und Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R⁴ und R⁵gemeinsam einen Ring aus der Reihe Pyrrolidino, Morpholino, Thiomopholino, Piperidino, N-Methyl-, N-Phenyl- oder N- Benzylpiperazino bilden,
oder durch einen Arylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder einen Heteroarylrest aus der Reihe Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalyl oder Chinazolyl, wobei der Arylrest oder die Heteroarylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, durch Alkyl, Alkoxy, oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder durch Cyano, Nitro oder Dialkylamino mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe, oder R²für einen Heteroarylrest aus der Reihe Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalyl oder Chinazolyl steht, wobei diese Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, durch Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, durch Nitro, Cyano, Dialkylamino mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe oder durch Phenyl,
und R³für einen Arylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, der bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Nitro, Trifluormethyl oder Trifluormethoxyin Form ihrer Isomeren, Isomerengemische, Racemate oder optischen Antipoden.

10. Verwendung von substituierten Pyrrolidonen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung von Arzneimitteln.

11. Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher
R¹, R² und R³ die angegebene Bedeutung haben.

12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher
R¹, R² und R³ die angegebene Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man Aldehyde der allgemeinen Formel (III) in welcher
R¹ und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)R²-X (IV)in welcherR²die oben angegebene Bedeutung hat und Xfür -MgBr, -MgCl, -Li oder für -Ti[OCH(CH₃)₂]₃ steht,in geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln in einem Temperaturbereich von -20°C bis +50°C, bevorzugt von -10°C bis +30°C umsetzt und das Produkt gegebenenfalls am Kohlenstoffatom 7 epimerisiert.