DD284880A5

DD284880A5 - Verfahren zum herstellen von penem-verbindungen

Info

Publication number: DD284880A5
Application number: DD89333701A
Authority: DD
Inventors: Nell Brian Th O; Douglas Phillips
Original assignee: Pfizer Inc.,Us
Priority date: 1988-10-19
Filing date: 1989-10-18
Publication date: 1990-11-28
Also published as: RU2024528C1; US4895940A; MX18036A; ZA897883B; CS590789A2; CS274448B2

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von Penem-Antibiotica. Offenbart wird ein wirkungsvolles Mehrstufenverfahren fuer die Synthese bestimmter * Penem-Antibiotika aus *{Penem-Verbindungen; b-Lactame; Thioether; Antibiotika; Herstellungsverfahren}

Description

PC(PH)7489/A/RKB

VERFAHREN ZUM HERSTELLEN VON PENEM-VERBINDUNGEN Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf effiziente Mehrstufen-Verfahren zum Herstellen von Verbindungen mit den Formeln (6) und (6'), die im folgenden im Schema 3 gezeigt sind, und auf bestimmte hierbei benötigte Zwischenverbindungen, die durch die allgemeinen Formeln (8) und (9) dargestellt sind und in den genannten Mehrstufen-Verfahren speziellen Wert besitzen. Die Verbindungen mit den Formeln (6) und (6') sind geeignete Vorstufen für die verschiedenen Penem-Antibiotika, die durch die ebenfalls im unten angeführten Schema 3 gezeigten Formeln (7) und (7') dargestellt sind,

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Bisher sind bereits eine Reihe von Verfahren für die Herstellung von solchen Penem-Antibiotika in der Literatur beschrieben worden, die in 2-Stellung mit einer Alkylgruppe

H^!til\i IS(IO M)2S:.? UΊ

oder einer Thioether-Gruppe -SR² substituiert sind, wie sie sich in den unten gezeigten Formeln (6), (6'), (7) und (7') finden. Für die Thioether-Verbindungen (6) und (7) sind zwei der allgemeineren dieser Verfahren in den Schemata 1 und 2 dargestellt. Im Schema 1 ist eine Alternative zum Silbersalz des Mercaptans als Zwischenverbindung das Mercaptan selbst, das nach der Literatur durch Zn/H⁺-Reduktion des tritylierten Thiols erhalten wurde (Girijavallabhan et al., J.. Antibiotics 39, 1182 (1986); US-Patent 4.584.133). Menard et al. haben im US Patent 4.272.437 ebenfalls Verfahren beschrieben, die denen des Schemas 2 verwandt sind und allgemeiner für Synthesen, und zwar auch der Verbindungen (6') und (7'), angewendet wurden. So werden beispielsweise Zwischenverbindungen des Typs (K) mit einem Acylierungsmittel wie

R⁵R⁶CH-COCl

umgesetzt, um mit (L) strukturverwandte Verbindungen zu erzeugen, die dann erhitzt werden, um unter Bildung der genannten Verbindungen (6') und (7') den Ring zu schließen. Siehe hierzu auch die veröffentlichte EP-Anmeldung 199.446, worin beschrieben ist, wie Verbindungen des unten gezeigten Typs (6') und (7'), in denen R⁵ und R⁸ zusammen eine Gruppe bilden, auf ähnliche Weise hergestellt werden.

Schema 1

*1

NH

(A)

AgNO,

,«1

.SAg

-N-

(B)

ClC0R^f

(C)

^J ^S'

Ys.

Il

OR

N-

(D)

-N-starke

Base

(E)

(F)

CO₂R"

- 10 Im folgenden sei Stand der Technik zitiert:

Girijaval labhan et al., J. Antibiotics 39. 1182 (1986); US

Patent 4.584.133, worin OH

R^d * ^(:Η2^<Ξ ' ^rS * -^<:H2^CH"^CH2 ' ^r£ * ß-Naphthyl, H

R⁹ a C₃H₅ , CH₂^^ϊί , etc., X^a = Abgangsgruppe.

DiNinno et al., US Patent 4.610.823 (1986); Leanza et al., Tetrahedron 39. 2505 (1983), worin

ι 4-SiO

^f = CH

R^d = CH,'^^ , R^e -CH₂CH=CH₂ or -CH^NO₂, R H

R9«Alkyl, Aralkyl etc., X* = Abgangsgruppe.

Siehe auch Girijavallabhan et al., US-Patente 4.443.373 und 4.530.793 für eine alternative Synthese der Verbindungen (E), worin R^d CH3CHOH- und R· CH2CH=CH2 oder CHzCHzOSi(CHa)S ist, aus der Verbindung (A).

- 11 Schema 2

H ,a T

H

-NH

CHOCO-R ,see»

I N

(G)

(H)

^SO2^C12 .

>,

H JTl

-N

(I)

SC0.

AgNO.

-N-

(J)

(K)

H T

S SEt

ClCS₂Et

CH₃C₆H₅

-N-Erwärmung

(L)

H	M —ti	^SEt	CIiCO₃H	->
I	CO,«*

(M)

(N)

R^CSH

(O)

Literatur: DiNinno et al., Tetrahedron Letters 23. 3535

(1982), worin

I +Si 0

"CH₂CH=CH₂, R^C - -

-CH₂CH₂OH, etc.

* Auf diese Stufen wird aufgrund des Zitats der GB 2.042.514 in Fußnote 16 geschlossen.

Siehe auch Ganguly et al., J.. Antimicrob. Chemo. 9_, Suppl . Cl, (1982), wo mehrere ähnliche Stufen in einer anderen Reihenfolge verwendet werden.

Ghosez et al. haben in Tetrahedron Letters 39. 2493 (1983) die Synthese von 2-Oxopenam-Verbindungen aus Penicillin G und deren Umwandlung in 2-Alkoxypenem-Derivate von Penicillin G beschrieben. Die japanische Kokai 84-115.788 (Chem. Abstr. 96-.34979Y, Derwent Abstr. 78700D) beschreibt in ähnlicher Weise die Umwandlung von hydroxy- und carboxygeschützten 6-

(1-Hydroxyethyl)-2-oxopenam-Verbindungen zu den entsprechenden Alkoxy-Analoga.

Des weiteren schließen alternative Verfahren für die Synthese von Penem-Verbindungen die von Dextraze et al., US Patent 4.769.451; Pirie et al., US Patent 4.751.297t Volkmann et al., US Patent 4.739.047i Brighty, US Patent 4.695.626·, Brighty et al., US Patent 4.782.145; Perrone et al., J.. Org

Chem., 51, 3413 (1986); Batastini et al., US Patent 4.631.150; GB-Patentanmeldung 2.187.448; Alpegiani et al., US Patent 4.577.016 und Franceschi et a. , J.. Antibiotics 36, 938 (1983) beschriebenen ein.

Es gibt zahlreiche Literaturberichte zur Umwandlung von 2-Oxocarbapenam-Verbindungen und 3-Oxocepham-Verbindungen zu 2-(Alkylthio)-2-carbapenem-Verbindungen und 3-Alkylthio-3-cephem-Verbindungen über die Enolester:

COOR

(P)

(Q)

R^DSH

COOR

(R)

worin R^h eine gängige Carboxy-Schutzgruppe, R¹ beispielsweise Diphenyl- oder Diethylphosphoryl, Tosyl, Mesyl oder Trifluormethansulfonyl ist. Hierzu siehe beispielsweise Sletzinger et al., Tetrahedron Letters 21 . 4221 (1980), Andrus et al., J_. Am. Chem. Soc. 106. 1808 (1984), Evans et al., Tetrahedron

Letters 26., 3787 (1985) und 21, 3119 (1986) und US Patent 4.673.737, Ratcliffe et al.,

Zl, 31 (1980), ibid. 1979 4947; Salzmann et al., ibid. 21 1193 (1980), Melillo et al., ibid. 21, 2783 (1980); Iimori et al., und J.. Ajn. Chejm. Soc. 105. 1659 (1983). Die Chemie, die man bei diesen Carbapenem-Ketonen beobachten kann, läßt sich jedoch ganz allgemein nicht auf die Thiolacton-carbonvi-Gruppe von 2-Oxopenem-Verbindungen übertragen. Beispielsweise führt die Umsetzung von Mesylchlorid oder Mesylanhydrid mit einer Verbindung des unten gezeigten Typs (4) zu einer Verbindung des Typs

SO₂CH₃

(S)

während mit Tosylchlorid oder Trifluorchlorid und einer Verbindung des Typs (4) eine Verbindung des Typs

anfällt.

(T)

Vor nicht langer Zeit wurde in der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung 257.419 berichtet, daß eine Verbindung des unten gezeigten Typs (4) mit Diphenylphosphorylchlorid in situ zum Diphenylphosphorylester umgesetzt wurde, der seinerseits mit einem Phenol in sehr geringer Ausbeute zu einer Verbindung des Typs

COOR'

(U)

umgesetzt wurde. Diese Anmeldung bietet keinerlei präziseren Rückhalt für die behauptete breitere Anwendungsmöglichkeit von anderen potentiellen enolesterbiIdenden Reagentien wie Triflylchlorid, das in Wahrheit ein bekanntes Chlorierungsmittel ist und kein triflatbildendes Reagens (siehe oben und auch Hakimelahi et al., Tetrahedron Letters (1979), S. 3643-3644).

Ziel der Erfindung

Es ist nun Ziel der Erfindung, ein effizientes Mehrstufen-Verfahren für die Synthese von Penem-Antibiotika zur Verfügung zu stellen, wie es in Schema 3 zusammengefaßt ist.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Insbesondere ist die vorliegende Erfindung auf die Verknüpfung der folgenden chemischen Stufen gerichtet: (1) *.(2) *.(3) ►(4);

(D

(4)

13J

(6) ; -u,nd

Im Schema 3 sind die verschiedenen Variablen-Symbole wie folgt definiert:

R ist CH2CX=CH2, CH2CH2Si(CH3)3, p-Nitrobenzyl oder eine gängige Estergruppe, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert wird,

X ist H oder Cl

R¹ ist eine gängige Silyl-Schutzgruppe R² ist eine pharmazeutisch annehmbare Gruppe

R⁵ und R^e sind entweder einzelne Gruppen; R⁵ ist Wasserstoff oder (Ci-Ce)Alkyl, R^e ist Wasserstoff, Methyl, (Ci-Ce)Alkoxy oder OR⁷, R⁷ ist eine gängige Hydroxy-Schutzgruppe und R⁸ ist Wasserstoff, (Ci-Ca)Alkoxy oder OH, oder

R⁵ und R⁶ bilden zusammen die Gruppe

-(CH₂ )»0(CH₂ )p-

worin m und ρ jeweils null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 sind, unter der Bedingung, daß die Summe von m und ρ mindestens 3 ist; und

R⁵ und R⁸ entsprechen R⁵ und R^e, mit der Ausnahme, daß, wenn R⁸ getrennt von R⁵ als einzelne Gruppe vorliegt, die Bedeutung von OR⁷ anstelle der obigen nun OH ist.

- 17 -

Schema 3

SCO-

(D

AgNO.

OR

.SH H

N-

(2)

Base

OR

-N-

starke

(3)

(F₃CSO₂J₂O Base

(4)

0R^J

Schema 3 (Forts.)

OSO₂CP₃

HSR'

(5)

(6)

sr

OH

-N-

SR

O" - COOH'

(7) (oder ein entsprechender Ester, der unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert wird)

Schema 3 (Forts.) (5)

(R⁵R⁶CH)₂CU(CN)_n

(6¹)

OH

CHR⁵R⁶

CHR⁵R⁸

COOH

(oder ein entsprechender Ester, der unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert wird)

Gängige esterbildende Gruppen, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden, sind im Bereich der Beta-Lactame so üblich wie pharmazeutisch annehmbare Salze geworden. Wie auch im Falle zahlreicher anderer Beta-Lactam-Antibiotica werden solche Vorläufer-Ester oder "Prodrug"-Ester im allgemeinen oral verabreicht, um die gastrointestinale Absorption zu beschleunigen. Nach der Absorption werden sie jn vivo zur entsprechenden Penemsäure hydrolysiert. Bevorzugte Estergruppen sind -CHR³OCOR⁴ oder -CHR³OCO2R⁴, worin R³ Wasserstoff oder Methyl und R⁴ (Ci-Ce )Alkyl ist, und ganz besonders bevorzugt Pivaloyloxymethyl und 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl.

Unter den gängigen Silyl-Schutzgruppen finden sich Trimethylsilyl und Dimethyl-£-butylsiIyI. Das letztere ist am meisten bevorzugt, da es sich leicht einführen und entfernen läßt und gleichzeitig während der Durchführung der anderen Verfahrensstufen dieser Erfindung ausgezeichnete Stabilität als Schutzgruppe besitzt.

Pharmazeutisch annehmbare Gruppen R² sind im Stand der Technik in großem Umfang definiert worden, wie sich aus den folgenden Literaturzitaten leicht ersehen läßt:

(a) Hamanaka, US Patent 4.614.737

(b) Girijavallabhan et al., US Patent 4.614.738

(c) Hamanaka, US Patent 4.619.924

(d) Girijavallabhan.et al., US Patent 4.443.463

(e) Girijavallabhan et al., US Patent 4.530.793

(f) Girijavallabhan et al., US Patent 4.584.133

(g) Ganguly et al., US Patent 4.690.922

(h) McCombie, europäische veröffentlichte Anmeldung 61 .205

(i) Hamanaka, europäische veröffentlichte Anmeldung 132.101

(j) Hamanaka, europäische veröffentlichte Anmeldung 138.539

(k) Perrone et al., europäische veröffentlichte Anmeldung 199.490

(1) Takemura et al., europäische veröffentlichte Anmeldung 210.883

(m) Kirkup et al., europäische veröffentlichte Anmeldung 238.285

(n) Sunegawa et al., europäische veröffentlichte Anmeldung 243.686

(o) McCombie et al., europäische veröffentlichte Anmeldung 257.602 und

(p) DiNinno et al., Tetrahedron Letters 3535 (1982).

Bevorzugte Bedeutungen von R^z, die der Stand der Technik nennt (die in Klammern befindlichen Kleinbuchstaben beziehen sich auf die obige Zitatenliste), sind die folgenden: (Ci-COAlkyl (b, e, h, p), (1,3-Dioxacyclopent-4-yl)methyl) (a), (1,3-Dioxacyclopent-2-yl)methyl (a), (2-Oxo-1,3-dioxacyclopent-4-yl ).methyl (a), (1-Methyl-2-imidazol yl )methyl (i), Piperidinomethyl (k), 2-Hydroxyethyl (b, e, h), 2-(p-Nitrobenzyloxycarbonylamino)ethyl (e, h) 2-(Piperidino)ethyl (b), 2-(Pyrrolidino)ethyl (b), 2-(Morpholino)ethyl (b) 2-(4-(Al1yloxycarbonyl)piperazino)ethyl (b), 1-0xo-3-thiolanyl (eis und/oder trans) (c), 1,1-Dioxo-3-thiolanyl (c), 1-Oxo-3-thianyl (eis und/oder trans) (c), 1,1-Dioxo-3-thianyl (c), 1-Oxo-4-thianyl (eis und/oder trans) (c), 1,1-Dioxo-4-thianyl (c), 4-Hydroxy-3-thiolanyl (m), 4-Hydroxy-1-oxo-3-thiolanyl (eis und/oder trans) (m), 4-Hydroxy-1,1-dioxo-3-thio1anyl (m), 4-Hydroxy-3-furyl (m), 1,3-Dioxacyclohex-5-yl (a), 2-Oxo-1,3-dioxacyclohex-5-yl) (a), 1-(p-Nitrobenzyloxycarbonyl)-3-pyrrolidinyl (e, f), 2-Oxo-3-pyrrolidinyl (j, o), 1-Methyl-5-(dimethylaminocarbonyl)-3-pyrrol idinyl (n), 1-Methy 1-5-(2-(dimethylaminocarbonyl)ethyl-3-pyrrolidinyl (η) und trans-4-Hydroxy-1-(benzyloxycarbonyl)-3-pyrrolidinyl (m).

Die am meisten bevorzugten Bedeutungen von R² sind in der vorliegenden Erfindung -C2H5, -CHaCH(CHa)Z, -CH2CH2OH,

SO

^und -

Bevorzugte Werte für -CHR⁵R⁸, die ebenfalls Stand der Technik sind, sind Methyl, Hydroxymethyl, 2-Tetrahydrofuryl, 2-Tetrahydropyranyl oder Methoxymethyl.

Häufig wird die Hydroxymethylgruppe weiter umgesetzt, beispielsweise, um ein Carbamat zu bilden.

Zusätzlich zu den oben genannten Verfahren bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf neue Zwischenverbindungen mit den Formeln (3) und (5), die beide gemeinsam durch die Formel

S-Z

— (8)

dargestellt werden können, worin R und R¹ wie oben definiert sind und

Z, X¹ und X² zusammen die Gruppe \ _Λ __Λ __

bilden oder

Z, X¹ und X² einzelne Gruppen darstellen und X¹ und X² jeweils Wasserstoff darstellen und Z p-Nitrophenyloxycarbonyl ist,

und auf bestimmte neue Zwischenverbindungen mit der Formel

— (9)

worin R und R¹ wie oben definiert sind und R⁹ Methoxymethyl, Benzyloxymethyl oder 2-Tetrahydropyranyl ist. Diese Verbindungen werden ebenfalls von der breiter gefaßten Formel (6') eingeschlossen.

Die vorliegende Erfindung, die sich leicht ausführen läßt, stellt ein effizientes Verfahren zum Herstellen von Penem-Antibiotika mit der Formel (7) oder (7') zur Verfügung.

In der ersten Stufe dieses Verfahrens wird eine Triphenylmethylthioverbindung mit der Formel (1) in Gegenwart von zwei oder mehr Moläquivalenten eines schwach basischen Amins wie Pyridin im Dunkeln mit Silbernitrat (mindestens mit einem Moläquivalent, gewöhnlich im Überschuß, z.B. mit 1,5-2 Moläquivalenten) zum Silbersalz des entsprechenden Mercaptans umgesetzt. Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem reaktionsinerten Solvens, zum Beispiel in Methanol. Die Temperatur ist nicht entscheidend, es sind jedoch im allgemeinen niedrigere Temperaturen, z.B. -25" bis 25"C, bevorzugt, wobei 0-5"C ein besonders gut zu handhabender und zufriedenstellender Temperaturbereich ist. Das al.s Zwischenprodukt anfallende Silbersalz wird im allgemeinen, ohne es zu isolieren, direkt mit einem Überschuß an Schwefelwasserstoff-Gas in das Mercaptan überführt. Das Silber wird als Sulfid abfiltriert, und das Mercaptan (2) wird nach üblichen Verfahren aus der Mutterlauge gewonnen, beispielsweise durch Extrahieren oder Eindampfen des Solvens'.

Der Ausdruck "reaktionsinertes Solvens" bezieht sich so, wie er hier gebraucht wird, auf ein Solvens, das weder mit den Edukten noch mit den Reagentien, Zwischenverbindungen oder Produkten in einer solchen Weise in Interaktion tritt, daß die Ausbeute des gewünschten Produkts nachteilig beeinflußt würde.

In der zweiten Stufe wird das Mercaptan (2) mit im wesentlichen einem Moläquivalent Chlorameisensäure-4-nitrophenylester zur Reaktion gebracht, wobei die Zwischenverbindung mit der Formel (3) entsteht. Diese Stufe wird in Gegenwart von im wesentlichen einem Moläquivalent eines tertiären Amins, vorzugsweise von Diisopropylethylamin und/oder Dimethyl aminopyridin, und üblicherweise in einem reaktionsinerten Solvens wie Tetrahydrofuran durchgeführt und erfolgt vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen, beispielsweise -25"C bis 25"C, bequemerweise bei 0-5"C. Auf Wunsch kann das Zwischenprodukt (3) isoliert und auf übliche Weise charakterisiert werden. Es ist jedoch bevorzugt, einfach die zuvor erhaltene Lösung der Verbindung mit der Formel (3) direkt in der nächsten Stufe ei nzusetzen.

In der dritten Stufe wird die Zwischenverbindung (3) in Gegenwart einer starken Base zur gewünschten 2-Oxopenem-Vet— bindung mit der Formel (4) cyclisiert, einer zum Beispiel dann bekannten Verbindung, wenn R Allyl ist. Vorzugsweise wird dieser Schritt mit einer Lösung der Verbindung mit der Formel (3) in einem reaktionsinerten Solvens wie z.B. Tetrahydrofuran durchgeführt. Die bevorzugte starke Base ist Lithiumhexamethyldisilylamid im selben reaktionsinerten Solvens, die im allgemeinen in einem großen Molüberschuß eingesetzt wird (z.B. mit 3-5 Moläquivalenten). Diese Base, die gewöhnlich in Form einer 1M Lösung in Tetrahydrofuran zu beziehen ist, wird im allgemeinen mit Tetrahydrofuran verdünnt (z.B. auf 0,1 bis 0,2 M) und auf eine niedrige Temperatur gekühlt (z.B. auf -50"C bis -100"C, bequemerweise auf

-78"C, der Temperatur eines Trockeneis-Aceton-Bades). Eine Lösung der Verbindung mit der Formel (3) im selben Solvens wird portionsweise zugesetzt, wobei dieselbe tiefe Temperatur gehalten wird. Die Reaktion, die nach Abschluß der Zugabe im wesentlichen vollständig abgelaufen ist, wird bequemerweise dadurch zum Ende gebracht, daß die Mischung mit einem Überschuß an Essigsäure abgeschreckt wird, und die 2-0xopenem-Verbindung (4) wird nach üblichen Methoden wie Konzentration und Extraktion isoliert.

In der nächsten Stufe wird die 2-Oxopenem-Verbindung (4) mit im allgemeinen in einem geringen molaren Überschuß eingesetztem, frisch destilliertem "Trif1ic-anhydrid" (Trifluormethansulfonsäureanhydrid), bei abgesenkter Temperatur (0"C bis -90"C, bequemerweise bei -78"C) in einem reaktionsinerten Solvens wie Methylenchlorid in Gegenwart eines Molüberschusses (im allgemeinen 4-6 Moläquivalenten) an einem tertiären Amin, vorzugsweise Diisopropylethylamin, umgesetzt. Auf Wunsch wird der entstandene Triflat-Ester mit der Formel (5) in der Enolform durch Chromatographieren der Reaktionsmischung über Silicagel isoliert und charakterisiert. Dierist jedoch nicht notwendig, da sich die Reaktion^ösung als solche für die direkte Umsetzung mit einem geeigneten Reaktionspartner der nächsten Stufe anbietet.

In der fünften Stufe der vorliegenden Reaktionsabfolge wird, in einer der bevorzugten Ausführungsformen, eine Lösung des entsprechenden Mercaptans R²SH, das aus Bequemlichkeitsgründen im selben reaktionsinerten Solvens, beispielsweise Methylenchlorid, gelöst sein kann, portionsweise zu der kalten Lösung des Triflat-Esters (5) zugesetzt, wobei man im allgemeinen die Temperatur vom Ausgangswert von etwa 0"C bis etwa -9CTC nicht über 10-40"C ansteigen läßt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das gewünschte Penem-Zwischenprodukt mit der Formel (6) auf übliche Weise isoliert, wie es weiter unten beispielhaft dargestellt ist.

In dieser fünften Stufe wird, wenn es sich um eine andere der bevorzugten Ausführungsformen handelt, eine Lösung des geeigneten Kupferd )-Salzes:

(R⁵R⁸CH)₂Cu(CN)_n Lin + 1

worin R⁵ und R⁶ wie oben definiert sind und η null oder 1 bedeutet, im gleichen oder in einem anderen reaktionsinerten Solvens auf die gleiche Weise mit dem Triflat (5) zur Umsetzung gebracht, wobei Penem-Zwischenprodukte mit der Formel (6') gebildet werden. Wenn R⁸ jedoch eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet, ist es im allgemeinen bevorzugt., ein Kupfer(I)-SaIz zu verwenden, worin η null bedeutet.

Wenn R eine gängige Gruppe ist, die einen unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbaren Ester bildet, und in der Gruppe R² keine Amino-Schutzgruppe oder in der Gruppe R⁵R⁸CH keine Hydroxy-Schutzgruppe vorhanden ist, läßt sich das Penem-Antibiotikum durch übliches Entfernen der Silyl-Schutzgruppe gewinnen, z.B. nach weiter unten genauer erläuterten Verfahren. Wenn R -CH₂-CX=CH₂, -CH₂CH₂ Si(CH3)3 oder p-Nitrobenzyl bedeutet, wird ein weiterer, üblicher chemischer Schritt benötigt, um das saure Penem-Antibiotikum mit der Formel (7) oder (7') oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz zu bilden.

Wenn R -CH₂-CX=CHz bedeutet, wird diese Gruppe am besten durch Einwirken von mindestens einem Moläquivalent eines Alkalimetall-Salzes einer Säure wie 2-Ethylhexansäure in einem reaktionsinerten Solvens wie Ethylacetat in Gegenwart katalytischer Mengen an Triphenylphosphan und Tetrakis(tri- " phenylphosphan)palladium entfernt, wobei das Alkalimetall-Salz des Penem-Antibiotikums direkt gebildet wird. Wenn R² durch eine Allyloxycarbonylgruppe geschützten Stickstoff enthält, wird diese Gruppe nach demselben Verfahren entfernt.

Wenn R -CH2CH2Si(CH3)3 ist, wird diese Gruppe am besten gleichzeitig mit der Dimethyl-t-butylsi1yi-Schutzgruppe entfernt, und zwar vorzugsweise mit einem Molüberschuß an Tetrabuty1ammoniumfluorid in einem reaktionsinerten Solvens wie Tetrahydrofuran.

Wenn R ß-Nitrobenzyl bedeutet, so wird diese Gruppe im allgemeinen durch übliche Hydrogenolyse über einem Edelmetall-Katalysator, vorzugsweise Palladium, beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, entfernt. Wenn R² eine Stickstoff-Schutzgruppe wie Benzyloxycarbonyl enthält, so wird diese Gruppe nach dem gleichen Verfahren entfernt.

Wenn die Seitenkette eine gängige Hydroxy-Schutzgruppe R⁷ enthält, so wird diese gleichfalls nach gängigen Verfahren entfernt. Die bevorzugten Gruppen dieser Klasse sind Methoxymethyl, Benzyloxymethyl und Tetrahydropyranyl, die mit wäßriger Säure und/oder durch Hydrierung hydrolysiert bzw. hydrogenolysiert werden.

Die für die erfindungsgemäße Reaktionsabfolge benötigten Mercaptane sind im allgemeinen bekannt oder nach gängigen Verfahren herstellbar. Bevorzugte Verfahren für die Synthese von 3S-Mercaptothiolan-1R-oxid sind weiter unten im einzelnen beschrieben.

Die Penem-Antibiotika mit der Formel (7) wie auch deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Ester werden in der Medizin nach in den oben genannten Literaturzitaten beschriebenen Verfahren eingesetzt.

Es sollte jedoch speziell angemerkt werden, daß die Verbindungen mit der Formel (6), worin R²

eis)

S-O

ist, verwendet werden, um das entsprechende Produkt von Hamanaka, US 4.619.924, d.h. die Verbindung mit der obigen Formel (7), oder einen Ester, worin R² dieselbe Bedeutung besitzt, herzustellen. Diese Produkte sind eine Mischung von Diastereomeren, deren eines R² in der Bedeutung 1R-0xo-3S-thiolanyl und deren anderes R² in der Bedeutung 1S_-Oxo-3R-thiolanyl enthält. Unter diesen sind das 1R,3£-Isomere mit der Formel

— (10)

und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze und Ester bevorzugt. Dieses liegt nicht nur daran, daß diese Verbindungen und ihre verschiedenen direkten Vorläufer einzelne, homogene Verbindungen sind, derart, daß die Qualität der Endprodukte in Relation zu den früher berichteten Diastereomeren-Mischungen viel besser kontrolliert werden kann (ein wichtiger Faktor für die klinische Anwendung), sondern auch, weil sie im Vergleich zu Hamanaka's Diastereomeren-Mischung klinische Vorteile bieten.

Die reine diastereomere, antibakterielle Verbindung mit der Formel (10) und deren Salze und Ester werden getestet, formuliert und angewendet, wie es den von Hamanaka, US Patent 4.619.924 (Zitat siehe oben) dargelegten Verfahren entspricht. Der Inhalt des genannten Patents soll hiermit auch von der vorliegenden Schrift umfaßt sein. Innerhalb der Dosierungsbereiche für den Menschen, der dort offenbart ist, beträgt der stärker bevorzugte Dosierungsbereich für diese Verbindungen etwa 10-80 mg/kg/Tag, sowohl oral als auch parenteral. Diese Angaben besitzen nur allgemein erläuternden Charakter, da unter manchen Umständen der behandelnde Arzt Dosierungen außerhalb dieses Bereichs für angebracht halten wird. In vivo hydrolysierbare Ester, insbesondere die Pivaloyloxymethyl- und 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl-ester, sind für die orale Anwendung bevorzugt, während die Natrium- oder Kaliumsalze besonders für die parenterale Verabreichung bevorzugt sind.

Die folgenden Beispiele sind zur näheren Erläuterung angegeben und sollen nicht als Einschränkungen dieser Erfindung ausgelegt werden, deren Rahmen und Gedanken viele Variationen ermöglichen.

BEISPIEL 1

2-[4-R-Mercapto-3S-(1R-(dimethy1-t-buty1-silyloxy)ethyl)-2-azetidinon-1-vl1 essigsäureallyiester

Eine Lösung aus 20 g (33.2 mmol ) 2-[4R-(Triphenylmethylthio)-3S-(1R-(dimethyl-t-butylsilyloxy)ethyl)-2-azetidinon-1-ylJessigsäureallyiester (Jeff et al., Tetrahedron, Bd. 39, 2505-2513, 1983; US-Patent 4.610.823) in 600 ml Methanol wurde auf 0"C gekühlt und mit 5,94 ml (73 mmol) Pyridin versetzt. Der nächste Schritt in der Reaktionsabfolge wurde in einem vom Licht abgeschirmten Reaktionskolben durchgeführt. Zu der Lösung wurde festes Silbernitrat. (10,2 g, 60 mmol) gegeben, und man ließ die Reaktionsmischung 1,5 Stunden

lang bei konstant etwa 0"C rühren. Als die Reaktion im wesentlichen abgeschlossen war, wurde unter konstantem Rühren langsam Schwefelwasserstoff-Gas eingeleitet. Dann wurde die dunkle Mischung durch Celit filtriert, wobei Silbersulfid rückgewonnen wurde, und das Filtrat wurde eingeengt. Der organische Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Salzlösung aufgetrennt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit frischem Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt, wobei das Titelprodukt anfiel, das direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.

BEISPIEL 2

2-[4R-(4-Nit"rophenyloxycarbonylthio)-3S_-( 1R- (dimethyl -tbutvisiIyloxv)ethy1)-2-azetidinon-1-vl1 essigsäureal IvIester

Eine Lösung aus 4,06 g (33,2 mmol) Dimethylaminopyridin und 6,69 g (33,2 mmol) Chlorameisensäure-4-nitrophenylester in 700 ml THF wurde hergestellt. Die Lösung wurde auf 0"C gekühlt und gleichzeitig mit einer Lösung der Gesamtmenge des Titelprodukts aus dem voranstehenden Beispiel in 60 ml THF und einer davon getrennten Lösung von 5,78 ml (33,2 mmol) Diisopropylethylamiη in 60 ml THF (Tetrahydrofuran) versetzt. Die Zugabe zog sich über einen Zeitraum von 0,5 Stunden hin, währenddessen sich ein weißer Niederschlag bildete. Nachdem man die Mischung 5 Minuten lang hatte rühren lassen, wurde die Reaktionsmischung unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit abfiltriert, und die filtrierte Lösung des Titelprodukts dieses Beispiels wurde in einen konstant tropfenden Tropftrichter gegeben und sofort in der nächsten Stufe verwendet.

Ein Teil dieser Lösung wurde nach Filtration durch eine kleine Menge an Silicagel mit CDC13 als Elutionsmittel mit Hilfe von ¹H-NMR-Spektroskopie (300 MHz) charakterisiert, wobei die folgenden Verschiebungen δ beobachtet wurden:

8.22 {2H, d, J=8 Hz), 7.29 (2H, d,

J=8 Hz), 5.74-5.89 (IH, ddd, J=18 Hz, 12 Hz, J=6 Hz), 5.46 (IH, d, J=2 Hz), 5.25 (IH, d, J=18 Hz), 5.17 (IH, d, J=12 Hz), 4.57 (2H, d, J=6 Hz), 4.25 (IH, dq, J=6 Hz, J=5 Hz), 4.10 (IH, d, J=I9 Hz), 3.90 (IH, d, J=19 Hz), 3.27 (IH, dd, J=5 Hz, J=2 Hz), 1.26 (3H, d, J=6 Hz), 0.84 (9H, s), 0.06 (3H, s), 0.04 (3H, s).

BEISPIEL 3

5R,6£-2-Oxo-6-(1R-(dimethyl-t-butylsilyloxy)ethyl)penam-3-

carbonsäureal1viester

Die gesamte Lösung des Produkts aus dem voranstehenden Beispiel wurde zu 133 ml (133 mmol) 1,0 M Lithiumhexamethyldisilylamid (in THF) gegeben, die vorher mit 1000 ml THF verdünnt und auf -78"C gekühlt worden waren. Die Zugabe erstreckte sich über 0,5 Stunden, und die Lösung schlug nach hellgelb um. Essigsäure (38 ml, 664 mmol) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten lang gerührt. Ungefähr die Hälfte des Solvens' wurde durch Einengen entfernt, und der Rest wurde mit Diethylether auf ein Volumen von 2,7 Litern verdünnt. Die Ether-Lösung wurde mit gesättigter Hydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde eingeengt, und der Rückstand wurde mit 15% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel durch ein Silicagel-Kissen chromatographiert. Man erhielt 6,98 g (56*) Titelprodukt dieses Beispiels in Form eines wachsartigen Feststoffs; Smp. 45-48"C; ¹H-NMR (CDCIa, 300 MHz)delta: 5.78-5.94 (IH, ddd, J=18 Hz, J=Il Hz, J=7 Hz), 5.51 (IH, d, J=2 Hz), 5.32 (IH, d, J=18 Hz), 5.25 (IH, d, J=U Hz), 5.00 (IH, s) , 4.65 (2H, d, J=7 Hz),

4.32 (IH, dt, J=7 Hz, J=4 Hz), 3.54 (IH, dd, J=4 Hz, J=2 Hz), 1.28 (3H, d, J=7 Hz), 0.86 (9H, s), 0.07 (3H, S), 0.05 (3H, s); C¹³-NMR (CDCl₃, 75.43 MHz)delta: 199.0, 169.0, 163.4, 130.4, 119.6, 71.7, 67.1, 66.1, 64.6, 62.4, 25.6, 22.5, 17.9, -4.2, -5.1;

m/e berechnet für Ci3H1aNO5SSi[P-tBu]: 328,0675, gefunden: 328,0615.

BEISPIEL 4

5R,6S-6-(1R-(Dimethyl-t-butylsilyloxy)ethyl)-2-(trifluormethansulfonyloxv )penem-3-carbonsäureal lvlester

Eine Lösung von 100 mg (0,260 mmol) des Titelprodukts des voranstehenden Beispiels in 5 ml Methylenchlorid wurde mit 0,180 ml (1,03 mmol) Diisopropylethylamin versetzt. Die klare Lösung wurde dann in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf -78"C abgekühlt. Frisch destilliertes "Trif1ic-anhydrid" (Trifluormethansulfonsäureanhydrid) (0,045 ml, 0,270 mmol) wurde zugesetzt, und die klare Lösung wurde 1 Stunde lang bei -78"C gerührt, wobei sich eine kalte Lösung des Titelprodukts dieses Beispiels bildete, die direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.

Ein kleiner Teil dieser Lösung wurde durch Chromatographieren über Silicagel und anschließender Tieftemperatur-Kristal1isation (bei -78"C) aus Pentan gereinigt; Smp. 40"C;

¹H-NMR(CDCl₃, 300 MHz)delta: 5.84-5.98 (IH, ddd, J»18 Hz, J-I2 Hz, J=6 Hz), 5.73 (IH, d, J=2 Hz), 5.37 (IH, dd, J-18 Hz, J=I Hz), 5.25 (IH, dd, J-12 Hz, J=I Hz), 4.73 (2H, dd, J=6 Hz, J-I Hz), 4.25 (IH, dq, J=6 Hz, J=4 Hz), 3.86 (IH, dd, J=4 Hz, J=2 Hz), 1.24 (3H, d, J=6 Hz), 0.87 (9H, s), 0.08 (6H, s);

m/e berechnet für Ci 4H17NO7S2SiF3 [P-tBu]: 460,0168, gefunden: 460,0246.

BEISPIEL 5

5R,6S_-6-(iR-(Dimethyl-t-butylsilyloxy)ethyl)-2-[(1R-OXO-3S-thiolanyl)thioipenem-3-carbonsäurea1lylester

Eine Lösung aus 69 mg (0,388 mmol) 3S-(Acetylthio)thiolan-1R-oxid in 5 ml Methylenchlorid wurde mit 5 ml Wasser versetzt und auf 0"C abgekühlt. Unter Rühren wurde die Mischung mit 0,78 ml (1,56 mmol) 2,0 M Natriumhydroxid versetzt und 0,5 Stunden lang stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit 0,089 ml (1,56 mmol) Essigsäure abgeschreckt und mit 5 χ 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann mit 0,135 ml (0,780 mmol) Diisopropylethylamin versetzt. Diese Lösung von 3S-Mercaptothiolan-1R-oxid ließ man für den Zeitraum stehen, in welchem man die Handgriffe für das voranstehende Beispiel ausführte. Im Anschluß daran wurde sie über eine halbe Stunde hinweg zu der gesamten kalten Lösung des voranstehenden Beispiels gegeben, wobei man während der gesamten Zeit die Temperatur unterhalb von -65"C hielt. Nach 18 Stunden, während derer die Reaktionsmischung auf -78"C gehalten wurde, versetzte man diese mit 10 ml Wasser und ließ sie auf Raumtemperatur aufwärmen. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und dann getrocknet und eingedampft. Nach Filtration durch Silicagel erhielt man 129 mg (985t) des Titelprodukts dieses Beispiels; Smp. 131-134"C;

¹H-NMR(CDCl₃, 300 MHz)delta: 5.80-5.96 (IH, ddd, J-18 Hz, J=*12 Hz, J=6 Hz), 5.62 (IH, d, J=2 Hz), 5.35 (IH, dq, J-18 Hz, J-2 Hz), 5.19 (IH, dq, J-12 Hz, J=2 Hz), 4.66 (2H, m), 4.21 (IH, dq, J=7 Hz, J»3 Hz), 3.93 (IH, dd, J=14, J=7 Hz), 3.67 (IH, dd, J=3, J=2 Hz), 3.56-3.72 (IH, m), 3.09 (IH, ra), 2.54-2.84

(4H, m), 1.23 (3H, d, J»7 Hz), 0.85 (9H, s), 0.05 (6H, s); C¹³-NMR(CDCl₃, 75.43 MHz)delta: 171.9, 159.4,

150.8, 131.7, 118.7, 118.5, 71.8, 65.7, 65.2, 64.1,

61.7, 52.7, 46.7, 33.2, 25.7, 22.5, 17.9;

m/e berechnet für Ci7H24NO5S3 Si[P-tBu]: 446.0587, gefunden: 446,0597.

BEISPIEL 6

5B,6S-6-(1R-Hydroxyethyl)-2-[(1R-oxo-3S-thiolanyl)thio]penem-

3-carbonsäureai1viester

Eine Lösung aus 100 mg (0,198 mmol) des Titelprodukts des voranstehenden Beispiels in 2 ml trockenem THF (Tetrahydrofuran) und 0,114 ml Essigsäure wurde mit 0,594 ml (0,594 mmol) 1M Tetrabutylammoniumfluorid versetzt, und man ließ die Lösung bei Raumtemperatur 18 Stunden lang rühren. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus 50 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser gegossen. Der pH der Lösung wurde durch Zugabe voq 20% Kaliumacetat in Wasser auf 6,4 eingestellt. Die organische Phase wurde entfernt, und die wäßrige Schicht wurde noch zweimal mit 20 ml Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit 15* Methanol in Ethylacetat über Silicagel (32-63 Micron) chromatographiert. Man erhielt 70.6 mg (9295) des Titelprodukts dieses Beispiels in Form eines Feststoffs; Smp. 151-155 "C. ¹H-NMR(DMSOd-6,

300 MHz)delta: 5.96 (IH, m), 5.82 (IH, d, J»3 Hz), 5.45 (IH, dd, J«18 Hz, J»3 Hz), 5.31 (IH, s), 5.29 (IH, dd, J=12 Hz, J=3 Hz), 5.78 (IH, dd, J=18 Hz, J=6 Hz), 5.65 (IH, dd, J=18 Hz, J=6 Hz), 3.77-4.12 (4H, m), 3.08 (IH, m), 2.67-2.98 (3H, m), 2.49 (IH, m), 1.23 (3H, d, J=»7 Hz); C¹³-NMR(DMSO-d-6, 75.43 MHz)delta: 173.5,

158.9, 153.6, 132.4, 117.6, 116.2, 71.3, 71.2, 64.6,

63.8, 60.4, 52.2, 46.3, 33.4, 21.4.

^A 8 8 O

BEISPIEL 7

Natrium-5R,6S_-6-(1R-Hydroxyethyl)-2-[(1R-oxo-3£- thioianyi)thiolpenem-3-carboxylat

Eine Lösung des Titelprodukts des voranstehenden Beispiels (30 mg, 0,077 mmol) in 1 ml Methylenchlorid wurde mit 0,058 ml (0,081 mmol) Natriumethylhexanoat in Ethylacetat-Lösung (1,39 mmol/ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 6 mg (0,0223 mmol) Triphenylphosphan und 6 mg (0,005 mmol) Tetrakis(triphenylphosphan)palladium in 0,5 ml Methylenchlorid versetzt. Man ließ die Mischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur rühren. Ethylacetat (30 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde filtriert, wobei das Rohprodukt anfiel. Dieses wurde in destilliertem Wasser aufgenommen und mit einer kleinen Menge Aktivkohle versetzt; die Mischung wurde filtriert, und das FiItrat wurde lyophi1isiert, wobei das Titelprodukt dieses Beispiels in einer Ausbeute von 10,5 mg anfiel;

¹H-NMR(DMSO-Ci-S, 300 MHz) delta:

5.52 (IH, d, J=3 Hz), 5.24 (IH, brs), 3.74-3.96 (2H, m) , 3.50-3.66 (2H, m) , 2.88-2.98 (IH, in), 2.70-2.86 (IH, m), 2.44-2.60 (2H, obscured), 2.2-2.36 (IH, m), 1.14 (3H, d, J=7 Hz).

BEISPIEL 8

5R,6S-6-(1R-(Dimethyl-t-butylsilyloxy)ethyl)-2-[(1,1-dioxo-3R- und 3S_-thiolanyl )thio]penem-3-carbonsäureal 1 ylester

Eine Lösung aus 50 mg (0,129 mmol) des TitelProdukts des Beispiels 3 in 4 ml Methylenchlorid wurde bei 0^uC mit 0,089 ml (0,51 mmol) Diisopropylethylamiη versetzt. Diese klare Lösung wurde dann in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf -78"C abgekühlt. Frisch destilliertes Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,024 ml, 0,142 mmol) wurde zugesetzt, und die klare Lösung, die sich gebildet hatte, wurde 1 Stunde lang bei -78"C gerührt. Die gebildete kalte Lösung des Titelprodukts aus Beispiel 4 wurde mit einer Lösung aus 19,6 mg

(0,129 mmol) eines Racemats von 3-Mercaptothiolan-i,1-dioxid (Bezmenova et al., Khim. Geterotsikl. Soedin. 1975. 188, 2; Chem. Abstr. 1975. 170558) und 0,022 ml (0,129 mmol) Diisopropylethylamin in 1 ml Methylenchlorid versetzt. Die Zugabe erfolgte innerhalb von 0,5 Minuten, und die Temperatur der Lösung wurde in der gesamten Zeit unterhalb von -70"C gehalten. Nach 2 Stunden, in denen die Reaktionsmischung auf -78"C gehalten wurde, ließ man sie auf Raumtemperatur aufwärmen und über Nacht rühren. Dann wurde die Lösung mit 10 ml Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und dann getrocknet und eingeengt. Nach Filtrieren durch Silicagel (3:2 Hexan: Ethylacetat) erhielt man 66,7 mg (100*) des Titelprodukts dieses Beispiels in Form der Diastereomeren-Mischung. Diese Diastereomeren wurden durch Chromatographieren über Silicagel getrennt, indem man mit einer Lösung von 6:3:1 Hexan:Ethylacetat:Benzol eluierte. Das stärker polare Diastereomere besaS die folgenden Eigenschaften: Smp. 180-181"C, [o]d = +57,14" (c = 0,49 g/100 ml); Hochauflös. MS berechnet für Ci7H24NOeS3Si: 462,0536 (P-tBu), gefunden: 462,0473. Das weniger polare Diastereomere besaß die folgenden Eigenschaften: Smp. 169-170"C, [ciJd = +111,78" (c = 0,73 g/100 ml); Hochauf lös. MS berechnet für Ci7H2<NOe S3 Si: 462,0536 (P-tBu), gefunden: 462,0506.

Die blockierenden Gruppen werden aus diesen Verbindungen nach den in den Beispielen 6 und 7 beschriebenen Verfahren entfernt, wodurch man die bekannten Produkte erhält (siehe Hamanaka, US Patent 4.619.924).

BEISPIEL 9

5R,6S_-6-(1R-(Dimethyl-t-butylsilyloxy)ethyl)-2-(ethylthio)penem-3-carbonsäureal1yTester

Das Titelprodukt des Beispiels 3 (100 mg, 0,262 mmol) wurde nach dem Verfahren des Beispiels 4 in eine kalte Lösung des Titelprodukts des Beispiels 4 überführt. Diese Lösung wurde bei -78"C mit einer Lösung aus 0,096 ml (1,3 mmol) Ethanthiol und 0,226 ml (1,3 mmol) Diisopropylethylamin in 1 ml Acetonitril versetzt. Die Zugabe nahm 0,5 Minuten in Anspruch, und die Lösung wurde während dieser Zeit unterhalb von -70"C gehalten. Nach 5 Minuten bei -78"C ließ man die Reaktionsmischung auf 0"C aufwärmen und 2 Stunden lang rühren. Dann wurde die Lösung mit 10 ml Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und dann getrocknet und eingedampft. Nach Filtrieren durch Silicagel (4:1 Hexan:Ethylacetat) erhielt man 110 mg des Titelprodukts dieses Beispiels; Smp. 83-84"C; Hochauf 1 . MS berechnet für Ci9H31NCU S2Si: 429,1464, gefunden: 429,1026; dies ist eine Verbindung, die bereits als Racemat von Leanza et al. in Tetrahedron, Bd. 39, 2505-2513 (1983) beschrieben wurde.

Die Ti te!verbindung dieses Beispiels wird gemäß den Beispielen 6 und 7 zu den entsprechenden, bekannten Penem-Antibiotika deblockiert, wie bereits in der Vergangenheit von Gangaly et al. in J.. Antimicrobiol . Chemotherapy. Bd. 9, S. C1-C5 (1982) berichtet.

BEISPIEL 10

5R,6S-6-(1R-(Dimethyl-t-butylsilyloxy)ethyl)-2-(i sopropy1thio)penem-3-carbonsäureal1ylester

Den Verfahren des voranstehenden Beispiels folgend wurde das Titelprodukt des Beispiels 3 (105,3 mg, 0,274 mmol) mit Isopropylmercaptan (0,239 ml, 1,37 mmol) in das Titelprodukt

dieses Beispiels überführt und durch Chromatographieren über Silicagel mit 19:1 Hexan-Ethylacetat als Laufmittel gereinigt, 60 mg; Smp. 104-106"C; bereits in Racemat-Form bekannt, Leanza et a., loc. cit., nach den Verfahren der Beispiele 6 und 7 zu den entsprechenden bekannten Penem-Antibiotika deblockiert, Ganguly et al., loc. cit.

BEISPIEL 11

5R,6£-6-(1R-(Dimethyl-t-butylsilyloxy)ethyl)-2-Γ(hydroxyethyl)thiöl penem-3-carbonsäureal 1ylester

Dem Verfahren des Beispiels 8 folgend wurde das Titelprodukt des Beispiels 3 (61 mg, 0,158 mmol) mit 2-Mercaptoethanol (0,012 ml, 0,174 mmol) zum Titelprodukt dieses Beispiels umgesetzt und durch Chromatographieren über Silicagel mit 3:2 Hexan:Ethylacetat als Laufmittel gereinigt, 60 mg, Smp. 80"C, [a]D = +160,4" (c = 2,22 g/100 ml); Hochauf1. MS berechnet für Ci 9H31NO5S2Si: 445,1412, gefunden: 445,1420.

BEISPIEL 12

5R,6S-6-(1R-(Dimethyl-t-butylsilyloxy)ethyl)-2-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonyl ami no)ethylthio]penem-3-carbonsäureal1ylester

Dem Verfahren des voranstehenden Beispiels folgend wurde das Titelprodukt des Beispiels 3 (49,5 mg, 0,129 mmol) mit 2-[(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)amino]ethyl-mercaptan (33 mg, 0,129 mmol; Shinkai et al., Synthesis 1980. 924) in das Titelprodukt dieses Beispiels überführt und chromatographiert; 71 mg, Smp. 103-105"C; [a]_D = +88,34" (c = 3,26 g/100 ml); Hochauf 1 . MS berechnet für C23H2.8 N3O8 S2 Si : 566,1088 (P-tBu), gefunden: 566,1119.

BEISPIEL 13

5R,6S-6-(1R-(Di methyl-t-butyl silyloxy)ethyl)-2-[1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)3S_-pyrrol idinyi thio]penem-3-

carbonsäureallyiester

Nach dem Verfahren des Beispiels 8 wurde das Titelprodukt des Beispiels 3 (101,7 mg, 0,264 mmol) und 3S-Mercapto-1-(pnitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (0,050 ml, 0,289 mmol; Sigimura et al., Heterocycles 24, 1331, 1986) in das Titelprodukt dieses Beispiels überführt, das, nach Extraktion in Ethylacetat hinein, durch Chromatographieren über Silicagel mit 2:1 Hexan:Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt wurde; 147 mg, Smp. 105-106"C, [a]o = +260" (c = 0,84, CHCU).

BEISPIEL 14

5R,6S-2-Oxo-6-(1R-(dimethyl-t-butylsi 1yloxy)ethyl)penem-3-carbonsäure-2-(trimethylsiIyI)ethyl ester

Nach den Verfahren der Beispiele 1 bis 3 wurde 2-[4R-(Triphenylmethylthio)-3S-(1S-(dimethyl-t-butylsilyloxy)ethyl-2-azetidinon-1-yl]essigsäure-2-(trimethylsilylethyl)ester in

das Titelprodukt dieses Beispiels überführt; ¹H-NMR(CDCl₃, 300 MHzJdelta: 5.52 (IH, d, J=3 Hz), 4.96 (IH, s), 4.35 (IH, q, J»8 Hz, J-5 Hz), 4.26 (2H, dt, J-12 Hz), 3.56 (IH, dd, J=-5 Hz, J»3 Hz), 1.30 (3H, d, J»8 Hz), 1.06 (2H, dt, J=«12 Hz), 0.89 (9H, s) , 0.1 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.05 (9H, s); C¹³-NMR (CDCl₃, 62.89 MHz)delta: 199.3, 169.2, 163.9, 71.8, 66.4, 65.5, 64.7, 62.5, 25.7, 22.5, 17.9, 17.4, -1.5, -4.2, -5.1;

m/e berechnet für Ci5H2βNO5SSi2 [P-t-Bu] 388,1179, gefunden: 388,1125.

Mit der Stufenfolge und den Verfahren der Beispiele 4-6 wurde das Produkt dann weiter über das Schlüssel-Zwischenprodukt 5R,6£-6-(1R-(Dimethyl-t-butylsilyloxy)ethyl)-2-(trifluor-

methansulfonyloxy)penem-3-carbonsäure-2-(trimethylsilyl)-ethylester zu 5R,6£-6-(1R-(Dimethyl-t-butylsilyloxy)ethyl)-2-[(1R-oxo-3£-thiolanyl)thio]penem-3-carbonsäure-2-(trimethylsi lyl )ethylester umgesetzt. Die Dimethyl-t-butylsilyl- und Trimethylsi1ylethyl-Schutzgruppen werden nach dem in Beispiel 8 und dem von Girijavallabhan et al., US Patent 4.443.373 beschriebenen Verfahren mit Hilfe von Tetrabutylammoniumfluorid in THF bei Raumtemperatur entfernt.

BEISPIEL 15

5ß,6S_-6-(1R-Hydroxyethyl)-2-[(1R-oxo-3S-thio1anyl)thio]penem-3-carbonsäurepiva1oyloxymethy Tester

Nach der Stufenfolge und den Verfahren der Beispiele 1 bis wurde 2-[4R^(Triphenyl methylthio)-3S-(1S-(dimethyl-t-butylsilyloxy)ethyl)-2-azetidinon-1-yl]essigsäure-pivaloyloxymethylester in das Titelprodukt dieses Beispiels überführt. Der entsprechende 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethylester wird auf gleiche Art hergestellt.

BEISPIEL 16

5R,6S-2-[Methoxymethoxy)methyl]-6-(1R-(dimethyl-tbutylsilvloxy)ethyl)penem-3-carbonsäureal1ylester

Das Titelprodukt des Beispiels 3 (49,8 mg, 0,129 mmol) wurde nach dem Verfahren des Beispiels 4 in eine kalte Lösung des Triflat- (Trif1uormethansulfonat-)Titelprodukts des Beispiels 4 überführt. Diese Lösung go|3 man' durch ein kurzes Bett aus Si Iicage! und verwandte dann das gleiche Volumen an 20* Ethylacetat in Hexan, um das Produkt aus dem Silicagel zu eluieren. Die gebildete Lösung wurde im Vakuum eingeengt und dann in trockenem Tetrahydrofuran aufgenommen.In einem anderen Kolben löste man 103 mg (0,284 mmol) Methoxymethoxytri-n-butylstannan [Johnson et al . , J. Org. Chem. , 5_3_, 4131 (1986)] in 3 ml trockenem Tetrahydrofuran, kühlte die gebildete Lösung auf -78"C und versetzte sie tropfenweise über eine Minute hinweg mit 0,185 ml (0,297 mmol) 1,6 M n-Butyllithium in Hexan. Die gebildete Lösung ließ man 10 Minuten lang rühren. In einem dritten Kolben bereitete man eine klare, farblose Lösung aus 29 mg (0,142 mmol) Kupfer(I)bromid-Dimethylsulfid-Komplex in 2 ml 1;1 Tetrahydrofuran:Diisopropylsulfid [Hutchinson et al., J. Am. Chem. Soc, 109, 4930 (1987)]. Zu der Lösung des Kupfer(I)-Komplexes, gekühlt auf 78"C, fügte man mit Hilfe einer kalten Stahlkanüle innerhalb weniger Sekunden die Lösung der Lithium-Ragentie hinzu. Zu

der gebildeten braunen Lösung gab man bei -78"C über 0,5 Stunden hinweg mit einer Spritzenpumpe die oben angeführte TrifTat-Lösung. Nachdem man sie eine weitere Stunde lang hatte rühren lassen, schreckte man die Reaktionsmischung mit 1 ml NhUCl/NmOH-Puffer mit pH 7 ab, verdünnte sie dann mit Ethylacetat und ließ sie auf Raumtemperatur aufwärmen. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert (mit 1555 Ethylacetat in Hexan als Laufmittel), wobei das Titelprodukt dieses Beispiels anfiel.

¹H-NMa (CDCl₃, 300MHz) delta 5.9 (IH, ddd, J-17Hz, J»12Hz, J»6Hz), 5.58 (IH, d, J»2Hz) , 5.4 (IH, dd, J»17Hz, J»lHz), 5.25 (IH, dd, J»12Hz, J=IHz), 4.88 (IH, d, J-17HZ), 4.7 (IH, d, J»17Hz), 4.7 (2H, s) 4.6-4.8 (2H, m), 4.23 (IH, dq, J=6.8Hz, J=«4.3Hz), 3.7 (IH, dd, J 4.3, J » 2Hz), 3.4 (3H, s), 1.25 (3H, d, J=6.8Hz), 0.9(9H, s), 0.1 (6H, s); IR (CHCl₃) 1790, 1710 cm"¹.

UV (Dioxan) Lambda 321 nm, 250 nm. Hochauflös. MS berechnet für CieH24NOeSSi 386.1087 (p-tBu), gefunden 386.1058.

BEISPIEL 17

Natrium-5R,6S-2-hydroxymethyl-6-(1R-1-hydroxyethyl)penem-3-carboxy1at

Durch Kombination der Hydrolyse-Verfahren der Beispiele 6 und 7 wurde das Titelprodukt des voranstehenden Beispiels in das Titel produkt dieses Beispiels überführt.

BEISPIEL 18

5R,6S-2-Methyl-6-(1R-(dimethyl-t-butylsilyloxy) ethyl)oenem-3-carbonsäurea1lylester

Nach dem Verfahren des Beispiels 16 wurde das Titelprodukt des Beispiels 3 (51,4 mg, 0,134 mmol) in eine Lösung des

TrifTat-Titel Produkts des Beispiels 4 in Tetrahydrofuran umgewandelt. In einen weiteren Kolben wurden 16 mg (0,179 mmol) Kupfer(I)cyanid und ein ml trockenes Tetrahydrofuran gegeben. Die Suspension wurde auf 0"C gekühlt, und über 10 Minuten hinweg setzte man tropfenweise 0,336 ml (0,471 mmol) 1,4M Methyl lithium in Tetrahydrofuran zu. Die entstandene klare Lösung ließ man 0,5 Stunden lang rühren und auf -78"C abkühlen und setzte dann die oben hergestellte Triflat-Lösung mit einer Spritzenpumpe über 0,5 Stunden hinweg zu. Nach weiterem einstündigem Rühren wurde die kalte Reaktionsmischung mit einem ml NhUCl-NmOH-Puffer (pH 7) abgeschreckt, um die Reaktion zu beenden; dann verdünnte man sie mit Ethylacetat und ließ sie auf Raumtemperatur aufwärmen. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert (mit ^0% Ethylacetat in Hexan als Laufmittel), wobei das Titelprodukt dieses Beispiels anfiel; H-NMR

(CDCl₃, 300MHz) delta 5.91-5.79 (IH, ddd, J=17Hz, J=IlHz, J=5.5Hz), 5.47 (IH, d, J=I.5Hz), 5.33 (IH, dd, J=17Hz, J=2Hz), 5.16 (IH, dd, J=IlHz, J=2Hz), 4.71-4.53 (2H, m), 4.16 (IH, dq, J=6Hz, J=5Hz), 3.57 (IH, dd, J=5Hz, J=I.5Hz), 2.28 (3H, s), 1.17 (3H, d, J=6Hz), 0.81 (9H, s), 0.01 (6H, s); IR (CHCl₃) 1785, 1710 cm"¹; UV (liioxan). lamda 314nm, 262 nm.

[a]o²⁰ = +65,63" (c = 1,34); Hochauflös. MS berechnet für Ci β H29 NCmSSi : 383,1586, gefunden: 383,1610

HERSTELLUNGSBEISPIEL 1 (R)-3-Thiolany1-p-toluolsuIfonat

(R)-4-(Methylthio)-1,2-butandiol (1,0 g, 7,35 mmol) und p-Toluolsulfonsäurechlorid (3,0 g, 15,8 mmol) wurden bei 0-5'C in 10 ml Pyridin zusammengegeben,und die Mischung wurde bei

Raumtemperatur gerührt, bis eine DC-Analyse (3:1 Hexan: Ethylacetat) die vollständige Umsetzung des Diols (Rf 0,1), die Entstehung von Diol-ditosylat (-ditoluolsulfonat) (Rf 0,53) in nennenswerter Menge, von etwas als Zwischenprodukt auftretendem Thiolanium-Salζ (Rf 0,03) und einer Spur des Titelprodukts (Rf 0,22) anzeigte. Darauf wurde die Reaktionsmischung 8 Stunden lang auf 60"C erhitzt, worauf die DC (5:1 Hexan:Ethylacetat) die Entstehung einer annehmbaren Menge an gewünschtem Titelprodukt (Rf 0,45), nur eine Spur des Ditosylats (Rf 0,22), das Vorliegen von Substanz, bei der es sich wahrscheinlich um Thiolanium-Salz handelte (Rf 0,0) und von anderen, im allgemeinen weniger polaren Verunreinigungen anzeigte. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit dem gleichen Volumen Wasser und dem doppelten Volumen Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO4) und vom Lösungsmittel befreit, und der Rückstand wurde mit 10:1 Hexan-Ethylacetat als Elutionsmittel chromatographiert, wobei man 0,1 g weniger polare Verunreinigungen (übler Geruch!) und 0,25 g des gereinigten Titelprodukts dieses Beispiels erhielt, DC Rf 0,55 (4:1 Hexan:Ethylacetat); [o]d = +15,87" (c = 0,6 in CH3OH).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 2 3R-(p-To1uolsu1fony1 oxy)thiolan-1R-oxid

Eine Lösung aus 46,30 g (0,179 mol ) Titelprodukt aus dem voranstehenden Herstellungsbeispiel in 600 ml Aceton wurde unter Stickstoff auf 0"C gekühlt. In einem getrennten Kolben wurden 61,73 g (0,100 mol) Kaiiumperoxymonosulfat in 500 ml destilliertem Wasser gerührt, bis eine klare Lösung entstand. Diese wurde bei 0"C zu der Aceton-Lösung gegeben, und man ließ die Mischung auf Raumtemperatur aufwärmen. Nach 25 Minuten gab man 75 ml 10 *ige (Gew./Vol.) wäßrige Natriumsulfit-Lösung hinzu, zog das Aceton ab, setzte 300 ml Ethylacetat zu und extrahierte die wäßrige Phase mit Ethylacetat

(3 χ 100 ml). Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und zur Trockne eingeengt, wobei man 48,57 g Rohprodukt erhielt. Dieses wurde durch Chromatographieren über Silicagel mit 10:10:1 Ethylacetat:CH2Cl2:CH3OH als Elutionsmittel gereinigt, wobei gereinigtes Titelprodukt anfiel, 34,67 g (71S), [a]o = +4,26" (c = 3,0 in CHC13).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 3 3S-(Acety1th i ο)th i ο1 an-1R-ox i d

In einem in der Flamme getrockneten Kolben wurden unter Stickstoff 31,67 g (0,1156 mol) Titelprodukt des voranstehenden Herstellungsbeispiels in 300 ml Aceton gelöst und mit 19,81 g (0,1734 mol) Kaiiumthioacetat versetzt. Die Mischung wurde 3,5 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert, der Rückstand gespült und mit 500 ml Aceton gewaschen, und das Filtrat und die Waschlaugen wurden im Vakuum eingeengt, wobei man 23,96 g des gewünschten Produkts in Form eines Öls erhielt. Das öl wurde durch Blitzchromatographie über eine 120 mm χ 25 cm messende Si 1icagel-Säule mit 19:1 Ethylacetat: Methanol als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 125 ml fassende Fraktionen sammelte. Die Fraktionen 42-64 wurden vereinigt und vom Solvens befreit, und man erhielt das gereinigte Titelprodukt in Form eines Öls, das beim Stehen kristallisierte, 16.46 g (80%), Smp. 51-52"C, [a]o = -83,41" (c = 0,86 in CHCl₃).

Analyse berechnet für C6H1OS2O2:

C 40,4 H 5,6 % Gefunden: C 40,15 H 5,53 %

Das Titelprodukt dieses Herstellungsbeispiels läßt sich in analoger Weise auch aus dem Titelprodukt des unten erläuterten Herstellungsbeispiels 7 herstellen.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 4 (R)-4-Chlorbutan-1,3-diol

In in der Flamme getrockneten Glasgefäßen wurde unter Stickstoff (E)-4-Chlor-3-hydroxybuttersäuremethylester (1,00 g, 6,55 mmol) in 6,5 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde auf 0"C gekühlt und mit Hilfe einer Spritze innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten mit einer Lösung aus Lithiumborhydrid (178 mg, 8,19 mmol) in 4,1 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt, wobei mit 2 ml Tetrahydrofuran nachgespült wurde. Das Eisbad wurde entfernt, und die Lösung wurde bei 23"C 6 Stunden lang gerührt, dann auf 0"C abgekühlt, mit 40 ml Methanol abgeschreckt und mit 8 ml gesättigter methanolischer HCl angesäuert. Die Mischung wurde im Vakuum vom Solvens befreit, der Rückstand wurde mit Methanol aufgenommen, und die Reaktionsmischung wurde azeotropiert (3 χ 50 ml), um das Methylborat zu entfernen, und zu einem öl (1,55 g) eingeengt. Dieses wurde über ein Si 1icagel-Kissen mit 8,5 cm Durchmesser und 5 cm Dicke chromatographiert, wobei mit einem Gradienten von CH2CI2, 1:1 CH2C12:Ethylacetat und Ethylacetat eluiert wurde, und man erhielt 0,67 g (82%) des Titelprodukts in Form eines Öls, [o]d = +24,5" (c = 1,01 in CH3OH).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 5 Methansu1fonsäure-(R)-4-chlor-3-(methansuIfonyloxy)butyl ester

In einem 500 ml fassenden Dreihalskolben wurde unter Stickstoff das Titelprodukt des voranstehenden Herstellungsbeispiels (5,0 g, 0,040 mol) in 150 ml CH2C12 gelöst. Die Lösung wurde auf -20"C gekühlt. Triethylamin (8,12 g, 11,2 ml, 0,080 mol) und Dimethylaminopyridin (0,489 g, 0,004 mol) und im Anschluß daran Mesylchlorid (Methansulfonsäurechlorid) (9,19 g, 6,21 ml, 0,080 mol) wurden zugesetzt. Die Lösung wurde bei -20 bis -15"C eine Stunde lang gerührt und dann über einen Liter zerkleinertes Eis gegossen und zehn Minuten gerührt.

Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (1 χ 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 1N HCl (1 χ 500 ml), gesättigter NaHCO3 (1 x 500 ml) und Salzlösung (1 χ 500 ml) gewaschen, über MgSCU getrocknet und im Vakuum zu 9,96 g (88%) Titelprodukt eingeengt; [aJD = +32,74" (c = 1,06 in CHCI3).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 6 (B)-3-Thiolanyl-wiethansulfonat

Das Titelprodukt des voranstehenden Herstellungsbeispiels (3,5 g, 0,0125 mol ) wurde unter N2 in 60 ml 1:6 H2O:CH3CN gelöst. Natriumsulfid-Nonahydrat (3,90 g, 0,050 mol) wurde zugesetzt. Nach 76stündigem Erhitzen auf 50"C wurde die Reaktionsmischung mit 250 ml CH2C12 verdünnt, mit H2O (1 χ 100 ml) und dann Salzlösung (1 χ 100 ml) gewaschen, über MgSCU getrocknet und im Vakuum zum Titelprodukt dieses Herstellungsbeispiels eingeengt, das mit CH2C12 und dann mit 9:1 CH2C12:Ethylacetat als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert wurde, wobei man 1,30 g (57%) des Titelprodukts dieses Herstellungsbeispiels erhielt; [a]o = +16,8" (c = 3,0 in CHCl₃).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 7 3(R)-(Methansulfony1 oxy)thiolan-1R-OXid

Nach dem Verfahren des Beispiels 3 der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO 88/08845 wurde das Titelprodukt des voranstehenden Beispiels (1,17 g, 6,42 mmol ) mit Ka.l i umperoxymonosulf at (Oxon; 2,21 g, 3,6 mmol) in 15 ml Aceton zu 0,96 g (75%) des Ti te!Produkts dieses Herstellungsbeispiels in Form eines weißen Feststoffs überführt; [ü]d = +2,04" (c = 2,94 in CHCl₃).

Claims

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit der Formel

OR

/KE

S^ ^O

-N-

(4!

worin R CH2CX=CH2, CH2CH2Si(CH3)3, p-Nitrobenzyl oder eine gängige Estergruppe, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert wird, ist,

X H oder Cl ist und

R¹ eine gängige Silyl-Schutzgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß es

(a) das Umsetzen einer Verbindung mit der Formel

— (D

mit einem molaren Überschuß an AgNO3 in Gegenwart eines Mol Überschusses an Pyridin in einem reaktionsinerten Solvens bei einer Temperatur im Bereich von etwa -25" bis 25"C und im

Anschluß daran das Behandeln mit H2S unter Bildung einer Verbindung mit der Formel

— (2)

(b) das Acylieren dieser Verbindung mit der Formel (2) mit im wesentlichen einem Moläquivalent Chlorameisensäure-p-nitrophenylester in Gegenwart von im wesentlichen einem Moläquivalent 4-(Dimethylamino)pyridin in einem reaktionsinerten Solvens bei einer Temperatur im Bereich von etwa -25"C bis 25"C unter Bildung einer Lösung einer Verbindung mit der Formel

— (3)

(c) das Umsetzen dieser Lösung der Verbindung mit der Formel (3) mit einem Molüberschuß an ,Lithiumhexamethyldisilylamid bei einer Temperatur im Bereich von etwa -50"C bis -100"C umfaßt, wobei die genannte Verbindung mit der Formel (4) gebi1det wi rd.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Dimethyl-t-butylsiIyI ist und dann, wenn R ein unter physiologischen Bedingungen hydro!ysierbarer Ester ist, dieser Pivaloyloxymethyl oder 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl darstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R -CH2CH=CH2 bedeutet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die weitere Umsetzung der Verbindung mit der Formel (4) zu einer Verbindung mit der Formel

— (6)

umfaßt, worin R und R¹ wie oben definiert sind und R^z (Ci-C4)Alkyl, (1,3-Dioxacyclopent-4-yl)methyl), (1,3-Dioxacyclopent-2-yl)methyl, (2-Oxo-1,3-dioxacyclopent-4-yl)methyl, (1-Methyl-2-imidazolyl)methyl, Piperidinomethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-(p-Nitrobenzyloxycarbonylamino)ethyl, 2-(Piperidino)ethyl, 2-(Pyrrolidino)ethyl, 2-(Morpholino)ethyl, 2-(4-(Allyloxycarbonyl)piperazino)ethyl, 1-0xo-3-thiolanyl (eis und/oder trans), 1,1-Dioxo-3-thiolanyl, 1-0xo-3-thianyl (eis und/oder trans), 1,1-Dioxo-3-thianyl, 1-Oxo-4-thianyl (eis und/oder trans), 1,1-Dioxo-4-thianyl, 4-Hydroxy-3-thiolanyl, 4-Hydroxy-1-oxo-3-thiolanyl (eis und/oder trans), 4-Hydroxy-1,1-dioxo-3-thiolanyl, 4-Hydroxy-3-furyl, 1,3-Dioxacyclohex-5-yl, 2-0XO-1,3-dioxacyclohex-5-yl, 1-(p-Nitrobenzyloxycarbonyl)-3-pyrrolidinyl, 2-Oxo-3-pyrrolidinyl, 1-Methyl-5-(dimethyl aminocarbonyI)-3-pyrrolidinyl, 1-Methyl-5-(2-(dimethylaminocarbonyl)ethyl-3-pyrrolidinyl oder trans-4-Hydroxy-1-(benzyloxycarbonyl)-3-pyrrolidinyl bedeutet, und zwar durch die weiteren Stufen:

(d) Umsetzen der Verbindung mit der Formel (4) mit im wesentlichen einem Moläquivalent "Trif1ic-Anhydrid" (Trifluormethansulfonsäureanhydrid) in Gegenwart eines bevorzugt beträchtlichen molaren Überschusses an Diisopropylethylamin

Ί ' .'- S ~> ' '' -A-

in einem reaktionsinerten Solvens bei einer Temperatur im Bereich von etwa -40"C bis -9Ö"C zu einer Lösung einer Verbindung mit der Formel

OR

-N-

— (5)

(e) Umsetzen dieser Lösung der Verbindung mit der Formel (5) mit mindestens einem Äquivalent HS-R² bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0"C bis -90"C zu der genannten Verbindung mit der Formel (6).
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Dimethyl-t-butylsi IyI ist und, wenn R ein unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbarer Ester ist, dieser Pivaloyloxymethyl oder 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl ist.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R -CH2CH=CH2 ist und R²

bedeutet.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es weiterhin das Umwandeln der Verbindung mit der Formel (4) in eine Verbindung mit der Formel

OR

''s

N-

CHR⁵R⁶

—-(6')

umfaßt, worin R und R¹ wie oben definiert sind und

R⁵ und R^e einzelne Gruppen darstellen, wobei R⁵ Wasserstoff oder (Ci-Ce)Alkyl da^rstellt, R⁸ Wasserstoff, Methyl, (Ci-Ce)Alkoxy oder OR⁷ bedeutet und R⁷ eine gängige Hydroxy-Schutzgruppe ist, oder

R⁵ und R^B zusammen -(CH2 )»0(CH2 )p- bedeuten, wobei m und ρ jeweils null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 sind, unter der Bedingung, daß die Summe aus m und ρ mindestens 3 ist, und zwar durch die weiteren Stufen:

(d) Umsetzen der Verbindung mit der Formel (4) mit im wesentlichen einem Moläquivalent "Trif1ic-Anhydrid" (Trifluormethansulfonsäureanhydrid) in Gegenwart eines bevorzugt beträchtlichen Mol Überschusses an Diisopropylethylamin in einem reaktionsinerten Solvens bei einer Temperatur im Bereich von etwa -40"C bis -90"C zu einer Lösung einer Verbindung mit der Formel

— (5)

(e) Umsetzen dieser Lösung der Verbindung mit der Formel (5) mit mindestens einem Moläquivalent

(R⁵R^eCH)2Cu(CN)nLin ₊ 1

worin R⁵ und R⁶ wie oben definiert sind und η null oder 1 ist, bei einer Temperatur im Bereich von oberhalb -60"C bis -100"C zu der genannten Verbindung mit der Formel (6').
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Dimethyl-t-butylsilyl ist, R -CH2CH=CH2 bedeutet und R⁵ und R^e einzelne Gruppen darstellen und jeweils Wasserstoff sind oder R⁵ Wasserstoff ist, R" OR⁷ ist und R⁷ Methoxymethyl ist.