CS274448B2 - Production of penem derivatives - Google Patents
Production of penem derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS274448B2 CS274448B2 CS590789A CS590789A CS274448B2 CS 274448 B2 CS274448 B2 CS 274448B2 CS 590789 A CS590789 A CS 590789A CS 590789 A CS590789 A CS 590789A CS 274448 B2 CS274448 B2 CS 274448B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ethyl
- solution
- oxo
- Prior art date
Links
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 title abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 18
- -1 dimethyl-tert-butylsilyl Chemical group 0.000 claims description 134
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 99
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 10
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 8
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 9
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 72
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 5
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000965477 Darksidea delta Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-O thiolan-1-ium Chemical class C1CC[SH+]C1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- MDBSFZVXGRMTLI-RXMQYKEDSA-N (2r)-4-methylsulfanylbutane-1,2-diol Chemical compound CSCC[C@@H](O)CO MDBSFZVXGRMTLI-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- AKDAXGMVRMXFOO-GSVOUGTGSA-N (3r)-4-chloro-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound ClC[C@H](O)CC(O)=O AKDAXGMVRMXFOO-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- IQDXPPKWNPMHJI-SCSAIBSYSA-N (3r)-4-chlorobutane-1,3-diol Chemical compound OCC[C@@H](O)CCl IQDXPPKWNPMHJI-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCZFACZLMPADJR-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxothiolane-3-thiol Chemical compound SC1CCS(=O)(=O)C1 SCZFACZLMPADJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYZGMTDJCGEDAQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbut-3-enoic acid Chemical compound CCC(C=C)C(O)=O WYZGMTDJCGEDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZBDFBJXRJWNAV-UHFFFAOYSA-N Rimantadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 OZBDFBJXRJWNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEFDFEJGVXDJEB-SNVBAGLBSA-N [(3r)-thiolan-3-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)O[C@H]1CSCC1 AEFDFEJGVXDJEB-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- CMCJGROFOLESTP-RXMQYKEDSA-N [(3r)-thiolan-3-yl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)O[C@@H]1CCSC1 CMCJGROFOLESTP-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052946 acanthite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 150000004699 copper complex Chemical class 0.000 description 1
- PMHQVHHXPFUNSP-UHFFFAOYSA-M copper(1+);methylsulfanylmethane;bromide Chemical compound Br[Cu].CSC PMHQVHHXPFUNSP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- XYWDPYKBIRQXQS-UHFFFAOYSA-N di-isopropyl sulphide Natural products CC(C)SC(C)C XYWDPYKBIRQXQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCC(=O)OCC LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- MLSKXPOBNQFGHW-UHFFFAOYSA-N methoxy(dioxido)borane Chemical compound COB([O-])[O-] MLSKXPOBNQFGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- XUARKZBEFFVFRG-UHFFFAOYSA-N silver sulfide Chemical compound [S-2].[Ag+].[Ag+] XUARKZBEFFVFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940056910 silver sulfide Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940048181 sodium sulfide nonahydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- WMDLZMCDBSJMTM-UHFFFAOYSA-M sodium;sulfanide;nonahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[SH-] WMDLZMCDBSJMTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical class OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález popisuje účinný vícestupňový způsob výroby sloučenin vzorců 6 a 6’, uvedených níže ve schématu 3, a některých meziproduktů odpovídajících níže uvedeným vzorcům 8 a 9, kteréžto meziprodukty jsou zvlášt cenné při práci tímto vícestupňovým způsobem.
Sloučeniny vzorců 6 a é’ jsou použitelné jako prekursory různých antibiotik penemového typu, znázorněných vzorci 7 a 7', které jsou rovněž uvedeny níže ve schématu 3.
Vlastním předmětem vynálezu pak je způsob výroby sloučenin obecného vzorce 6.
Až dosud byla pro přípravu antibiotik penemového typu, substituovaných v poloze 2 o alkylovou skupinou nebo thioetherovou skupinou -SR , jak je tomu v případě sloučenin od povídajících níže uvedeným vzorcům 6, 6', 7 a 7’, popsána řada způsobu.
Dva z obecnějších způsobů tohoto druhu, vedoucí k přípravě thioetherů vzorců 6 a 7, ilustrují následující reakční schémata 1 a 2.
R d _I__^SC03
Schéma 1 H „d SC0, ich2co2r
-NH
A e CO2Re (A) (B)
AgNO ’ f
C1COR (C)
-\o2Re s
II
S OR silná (D) \o2R® báze
CO2R (E) co2r (F)
Odkazy: Girijavallabhan a spol., 3. Antibiotios 39, 1182 (1986); americký patentový spis
č. 4 584 133, pro
OH
R = CH, , Re = -CH2CH=CH2, Rf = Q-naftyl, r9 = C2Hj , CH2N/r N apod., Xa = odštěpitelná skupina.
k=/
OiNinno a spol., americký patentový spis č. 4 610 823 (1986); Leanza a spol., Tetrahedron 39, 2505 (1983), pro —f-SiO 1 I
R = CH,
Re = -CH2CH=CH2- nebo -CH20NO, f Q 6
R = C^H^, R = alkyl, aralkyl apod., X = odštěpitelná skupina.
Viz rovněž Girijavallabhan a spol., americké patentové spisy č. 4 443 373 a 4 530 d 6
793 pro alternativní syntézu sloučenin vzorce E, kde R je zbytek CH^CHOH- a R znamená zbytek CH2CH = CH2 nebo -CH^H^SHCH-jíy, ze sloučeniny vzorce!.
Schéma 2 ,SC0choco2r
-NH
x) (G,
S0.SCO,
H OH
CO2R (H)
SO2C12
x) K /1 S'C02Rb
03P
X) .SC0J_/SAg
H „?0
CO,R“
AgNO, (I) ^3 · 'co2rd (J) (X)
ClCS^Et
H ,a 7 (M)
Η ,d
S\ SEt C°2*
H ,a
-tó
ÍL)
SEt ^P03 ACO2Rb záhřav
O
S-. Jst
C10CO3H (N)
SR
CO2Rb
CO2Rb (O)
Odkazy: DiNinno a spol., Tetrahydro Letters 23, 3535 (1982), pro ,1
H—SiO
I
R® = CH3 , Rb = -CH2CH=CH2, c H
R = -CH(CH3)2, -CH2CH2OH apod.
x) Tyto stupně jsou zařazeny na základě poznámky 16 odkazu na britský patentový spis č. 2 042 514.
Viz rovněž Ganguly a spol., 0. Antimicrob. Chemo. £, Suppl. Cl, (1982), kteří používají několik analogických stupňů v odlišném pořadí.
V reakčním schématu 1 může jako alternativní meziprodukt k stříbrné soli merkaptanu sloužit samotný tento merkaptan, který se podle literatury připravuje redukcí tritylovaného thiolu zinkem v kyselém prostředí [Girijavallabhan a spol., 0. Antibiotics 39, 1182 (1986); americký patentový spis č.,4 584 133]. Menard a spol, v americkém patentovém spisu č. 4 272 437 rovněž popsali postup příbuzný postupu znázorněnému v reakčním . schématu 2, který byl v obecnější souvislosti aplikován i na syntézu sloučenin vzorců 6’ a 7'. Tak například meziprodukty vzorce K se podrobí reakci s acylačním činidlem, jako se sloučeninou vzorce
R5RéCH-C0Cl
Za vzniku sloučenin strukturně příbuzných sloučeninám vzorce L, které se pak záhřevem cyklizují za vzniku shora zmíněných sloučenin vzorců 6’ a 7*. Zde je možno poukázat i na zveřejněnou evropskou patentovou přihlášku č. 199 446, v níž byly obdobně připraveny sloučeniny odpovídající vzorcům 6' a 7' , v nichž zbytky R^ a R^ jsou spolu spojeny.
Ghosez a spol. popsali v Tetrahedron Letters 39, 2493 (1983) syntézu 2-oxopengmderivátů z penicilinu G a jejich konversi na 2-alkoxypenemderiváty penicilinu G. V japonské přihlášce zveřejněné bez průzkumu (84-115 788) (Chem. Abst. 96, 34979y, Derwent Abst. 78700D) je analogicky popsána konverse 6-(l-hydroxyethyl)-2-oxopenamů s chráněnou hydroxylovou a karboxylovou skupinou na odpovídající alkoxyanalogy,
Mezi další alternativní metody syntézy penemderivátů náležejí postupy, které popsali Dextraze a spol. v americkém patentovém spisu č. 4 769 451, Pirie a spol. v americkém patentovém spisu č. 4 751 297, Volkmann a spol, v americkém patentovém spisu č.
739 047, Brighty v americkém patentovém spisu č. 4 695 626, Brighty a spol. v americkém patentovém spisu č. 4 782 145, Perrone a spol. v 0. Org. Chem., 51, 3413 (1986), Batastini a spol. v americkém patentovém spisu č. 4 631 150, Alpegiani a spol. v americkém patentovém spisu č. 4 577 0X6 a Franceschi a spol. v 0. Antibiotics 36, 938 (1983), a postupy popsané ve zveřejněné britské patentové přihlášce č. 2 187 448.
V literatuře je popsána řada případů převádění 2-oxokarbapenamů a 3-oxocefámů na 2-(alkylthio)-2-karbapenemy a 3-alkylthio-3-cefemy, která probíhají přes enolestery podle následujícího schématu, v němž R*1 představuje konvenční chránící skupinu kárboxylové funkce a R1 znamená například difenyl- nebo diethylfosforylovou skupinu, tosylovou skupinu, mesylovou skupinu nebo trifluormethansulfonylovou skupinu.
COORh (Q)
R3SK
COOR (R)
V tomto lohledu je možno poukázat například na následující publikace: Sletzinger a spol., Tetrahedron Letters 21, 4221 (1980), Andrus a spol., J. Am. Chem. Soc. 106, 1808 (1984), Evans a spol., Tetrahedron Letters 26, 3787 (1985) a 27, 3119 (1986) a americký patentový spis 6. 4 673 737, Ratcliffe a spol., 21, 31 (1980), ibld. 1979, 4947, Salzmann a spol., íbid. 21, 1793 (1980), Melillo a spol., ibid. 21, 2783 (1980), Iimori a spol.,
J. Am. Chem. Soc. 105, 1659 (1983). Chemismus pozorovaný u těchto karbapenemových ketoskupin však nelze obecně aplikovat na thiolaktonovou karbonylovou skupinu 2-oxopenemů. Tak například reakcí methansulfonylchloridu nebo methansulfonylanhydridu se sloučeninou odpovídající níže uvedenému vzorci 4 vznikne sloučenina obecného vzorce S
(S) zatímco při reakci toluensulfonylchloridu nebo trifluormethansulfonylchloridu se sloučeninou odpovídající vzorci 4 vzniká sloučenina obecného vzorce T
V nedávné době bylo ve zveřejněné evropské patentové přihlášce č. 257 419 konkrétně popsáno, že sloučenina odpovídající níže uvedenému vzorci 4 reaguje s difenylfosforylchloridem za vzniku difenylfosforylesteru in sítu, který pak dále reaguje s fenolem za vzniku sloučeniny obecného vzorce U
CS 274448 82 ve velmi nízkém výtěžku. Tato přihláška nepředstavuje žádný specifický podklad pro tvrzení o širším použití jiných potenciálních enolesterotvorných činidel, jako tr if luormethaisulfonylchloridu, který je ve skutečnosti známým chloračním činidlem a nikoli činidlem vedoucím k vzniku esterů trifluormethansulfonové kyseliny (viz výše a dále Hakimelahi a spol., Tetrahedron Letters, 1979, str. 3643 - 3644).
Nyní byl v souladu 5 vynálezem nalezen účinný vícestupňový způsob syntézy antibiotik penemového typu, který popisuje následující ťeakční schéma 3, zahrnující kromě vlastního způsobu podle vynálezu i převádění produktu obecného vzorce 6 na odpovídající antibiotikum obecného vzorce 7 a přípravu alternativních sloučenin obecných vzorců 6‘ a 7.’
Schéma 3
AgNO,
OR h2s ,SH s
H (2)
OR I H H ' 'h
O
C1C-0 'co2r
CO2R báze
(3) silná báze
(4) (F3 cSO2)2O -“—báze
OR
OSO2CF3
HSR
CO2R (5)
OR 1 T 2
Η I
-NCO2R (ó)
OH
COOH (nebo odpovídající ester hydrolýzovaný za fyziologických podmínek) (7) ,5O6 5) (R^R°CH)2CmCN)nLln4l
6 CHR3R co2r
OH chr5r8
Ή
COOH (nebo odpovídající ester hydrolýzovaný za fyziolo gických podmínek) (7)
V reakčním schématu 3 mají jednotlivé obecné symboly následující významy:.
R představuje zbytek -CH2CX=CH2, -CH2CH2Si(CH3)3, p-nitrobenzylovou skupinu nebo zby tek tvořící ester hydrolýzovaný za fyziologických podmínek,
X znamená atom vodíku nebo chloru,
R1 představuje konvenční silylovou chránící skupinu,
R znamená farmaceuticky upotřebitelný zbytek,
R^ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, r6 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo zbytek QR?, kde R^ představuje běžnou chránící skupinu hydroxylové funkce a
O
R znamená atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo hydroxylovou skupinu nebo
R^ a r6 jsou spolu spojeny a tvoří zbytek obecného vzorce -(CH2)m°(CH2)pkde m a £ nezávisle na sobě znamenají vždy nulu nebo celé číslo o hodnotě 1 až 5 s tím, že součet m + £ je nejméně 3 a
8 5 6' ' · 8 5'
R a R mají významy uvedené výše pro RJ a R s tou výjimkou, že nejsou-li R a R spojeny, je zbytek OR^ nahražen hydroxylovou skupinou.
Konvenční zbytky tvořící estery hydrolýzované za fyziologických podmínek se v oblastí chemie 8-laktamových derivátů staly stejně běžnými jako farmaceuticky upotřebitelné soli. Stejně jako je tomu v případě četných jiných 8-laktamových antibiotik, používají se tyto prekursorové estery obecně při orální aplikaci k zvýšení absorpce v gastrointestinálním traktu. Po svém absorbování jsou tyto estery hydrolýzovány in vivo za vzniku odpovídajících kyselin penemového typu. Výhodnými esterovými zbytky jsou zbytky vzorců -CHR^DCOR^ nebo -CHR^OCC^R^, kde R·5 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu a R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména pivaloyloxymethylovou skupinu nebo l-(ethoxykarbonyloxyjethylovou skupinu.
Mezi běžné silylové chránící skupiny náležejí trimethylsilylová a dimethyl-terc.butylsilylová skupina. Posledně zmíněná skupina je vzhledem |<e svému snadnému zavádění a odštěpování nejvýhodnější. Současně pak tato skupina vykazuje v průběhu různých reakcí probíhajících v souladu se způsobem podle vynálezu vynikající stabilitu.
Farmaceuticky upotřebitelné zbytky ve významu symbolu R jsou rozsáhle definovány v pracích náležejících k dosavadnímu stavu techniky, jak je zřejmé z následujícího přehledu :
(a) Hamanaka, americký patentový spis č. 4 614 737, (b) Girijavallabhan a spol., americký patentový spis č. 4 614 738, (c) Hamanaka, americký patentový spis č. 4 619 924, (d) Girijavallabhan a spol., americký patentový spis č. 4 443 463, (e) Girijavallabhan a spol., americký patentový spis č. 4 530 793, (f) Girijavallabhan a spol., americký patentový spis č. 4 584 133, (g) Ganguly a spol., americký patentový spis č. 4 690 922, (h) McCombie, zveřejněná evropská patentová přihláška č. 61 205, (i) Hamanaka, zveřejněná evropská patentová přihláška č. 132 101,
Cj) Hamanaka, zveřejněná evropská patentová přihláška č. 138 539, (k) Perrone a spol., zveřejněná evropská patentová přihláška č. 199 490, (l) Takemura a spol., zveřejněná evropská patentová přihláška č. 210 883, (m) Kirkup a spol., zveřejněná evropská patentová přihláška č. 238 285, (n) Sunegawa a spol., zveřejněná evropská patentová přihláška č. 243 686, (o) McCombie a spol., zveřejněná evropská patentová přihláška č. 257 602 a (p) DiNinno a spol., Tetrahedron Letters 3535 (1982).
o
Výhodné zbytky ve významu symbolu R , popsané v dosavadním stavu techniky (publikace popisující konkrétní jmenované skupiny jsou uvedeny v závorce za příslušnou skupinou za použití malých písmen odpovídajících shora uvedenému přehledu publikací), jsou uvedeny dále:
Alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku (b, e, h, p) (l,3-dioxacyklopent-4-yl)methyl (a) , (l,3-dioxacyklopent-2-yl)methyl (a), (2-oxo-l,3-dioxacyklopent-4-yl)methyl (a), (l-methyl-2-imidazolyl)methyl (i), piperidinomethyl (k), 2-hydroxyethyl (b, e, h), 2-(p-nitrobenzyloxykarbonylamino)ethyl (e, h), 2-(piperidino)ethyl (b), 2-(pyrrolidino)ethyl, (b) , 2-(morfolino)ethyl (b), 2-[4-(allyoxykarbonyl)piperazino]ethyl (b), l-oxo-3-thiolanyl (cis nebo/a trans) (c), 1,l-dioxo-3-thiolanyl (c), l-oxo-3-thianyl (cis nebo/a trans) (c) , 1,l-dioxo-3-thianyl (c), l-oxo-4-thianyl (cis nebo/a trans) (c), 1,l-dioxo-4-thianyl (c), 4-hydroxy-3-thiolanyl (m), 4-hydroxy-l-oxo-3-thiolanyl (cis nebo/a trans) (m), 4-hydroxy-l,'l-dioxo-3-thiolanyl (m), 4-hydroxy-3-furyl (m), l,3-dioxacyklohex-5-yl (a), 2-oxo-1,3-dioxacyklohex-5-yl (a), 2-oxo-l, 3-dioxacyklohex-5-yl (a), l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)-3-pyrrolidinyl (e, f), 2-oxo-3-pyrrolidinyl (j, 0), l-methyl-5-(dimethylaminokarbonyl)-3-pyrrolidinyl (n), l-methyl-5-[2-(dimethylaminokarbonyl)ethyl]-3-pyrrolidinyl (n) a trans-4-hydroxy-l-(benzyloxykarbonyl)~3-pyrrolidinyl (m).
Nejvýhodnějšími zbytky ve významu symbolu R jící skupiny:
v případě tohoto vynálezu jsou následu-c2h5, -ch2ch(ch3)2, -ch2ch2oh,
CS 274448 82
S R
Výhodnými zbytky ve významu seskupení -CHR R , rovněž známými z dosavadního stavu techniky, jsou methylová skupina, hydroxymethylová skupina, 2-tetrahydrofurylová skupina, 2-tetrahydropyranylová skupina a methoxymethylová skupina. Často se postupuje tak, že se hydroxymethylová skupina dále modifikuje, například jako karbamát.
Kromě shora popsaných postupů zahrnuje vynález rovněž nové meziprodukty odpovídající vzorcům 3 a 5, které je možno v kombinované formě popsat obecným vzorcem 8 ,1
OR s-z (8) co2r mají shora uvedený význam a ve kterém
R a R1
2
Z, X a X jsou spolu spojeny a tvoří seskupení vzorce
-O-SC^CFj , nebo
2
X a X znamenají vždy atom vodíku a Z představuje p-nitrofenyloxykarbonylovou skupinu , a určité nové meziprodukty odpovídající obecnému vzorci 9
OR
- CFLOR5 (9) ve kterém
R a R1 mají shora uvedený význam a sco2r
R7 představuje methoxymethylovou skupinu, benzyloxymethylovou skupinu nebo 2-tetrahydropyranylovou skupinu.
Tyto sloučeniny rovněž spadají do širšího obecného vzorce 6 uvedeného výše.
Snadno realizovatelný způsob podle tohoto vynálezu představuje účinný postup, jímž je možno připravit antibiotika penemového typu, odpovídající vzorcům 7 a 7 .
V prvním stupni tohoto způsobu se trifenylmethylthioderivát vzorce 1 v přítomnosti jednoho nebo dvou molekvivalentú slabě bázického aminu, jako pyridinu, za vyloučení přístupu světla nechá reagovat s dusičnanem stříbrným (alespoň s jedním molekvivalentem, obvykle však s nadbytkem, například s 1,5 až 2 molekvivalenty) za vzniku stříbrné soli odpovídajícího merkaptanu. Tato reakce se obecně provádí v inertním rozpouštědle, jako v methanolu. Reakční teplota nehraje rozhodující úlohu, obecně se však s výhodou pracuje při teplotě například od -25 do 25 °C, zvlášt účelně pak při teplotě 0 až 5 °C. Intermediární stříbrná sůl se, obecně bez izolace, přímo převede působením nadbytku plynného sirovodíku na příslušný markaptan. Stříbro se odstraní jako sulfid filtrací a z matečných louhů se běžnými metodami, jako extrakcí a odpařením rozpouštědla, izoluje merkaptan vzorce 2.
Používaným výrazem inertní rozpouštědlo se míní rozpouštědlo, které nereaguje s výchozími látkami, činidly, meziprodukty nebo produkty způsobem, který by nepříznivě ovlivňoval výtěžek žádaného produktu.
Ve druhém stupni se merkaptan vzorce 2 nechá reagovat s prakticky jedním molekvivalentem 4-nitrofenyl-chlorformiátu za vzniku meziproduktu vzorce 3. Tato reakce se provádí v přítomnosti v podstatě jednoho molekvivalentu terciárního aminu, s výhodou diisopropylethylaminu nebo/a dimethylaminopyridinu, obvykle v inertním rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, s výhodou při nižších teplotách, například při teplotě od -25 do 25 °C, účelně 0 až 5 °C. Je-li to žádoucí, lze meziprodukt vzorce 3 izolovat a charakterizovat běžnými metodami, je však výhodné jednoduše použít získaný roztok sloučeniny vzorce 3 přímo v následujícím reakcním stupni.
Ve třetím stupni se meziprodukt vzorce 3 cyklizuje v přítomnosti silné báze za vzniku žádaného 2-oxopenemderivátu vzorce 4, což je známá sloučenina, například znamená-li R ailylovou skupinu. Tento reakční stupeň se s výhodou provádí za použití roztoku sloučeniny vzorce 3 v inertním rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu. Výhodnou silnou bází je lithium-hexamethyldisilylamid v tomtéž reakcním rozpouštědle, obvykle používaný ve velkém molárním nadbytku (například v množství 3 až 5 molekvivalen-tů). Tato báze, která se účelně kupuje jako 1M roztok v tetrahydrofuranu, se obecně zředí (například na koncentraci zhruba 0,1 až 0,2 M) tetrahydrofuranem, ochladí se na nízkou teplotu (například na -50 až -100 °C, účelně na -78 °C, což je teplota lázně tvořené pevným oxidem uhličitým v acetonu) a po částech se k ní za udržování této teploty přidá roztok sloučeniny vzorce 3 v témže rozpouštědle. Reakce, která je po skončení přidávání téměř ukončena, se účelně rychle přeruší přidáním nadbytku kyseliny octové a 2-oxoopenemderivát vzorce 4 se izoluje běžným zahuštěním a extrakcí.
V následujícím stupni se 2-oxopenemderivát vzorce 4 podrobí reakci s čerstvě destilovaným anhydrldem trifluormethansulfonové kyseliny, používaným obecně v mírném nadbytku, při snížené teplotě (0 až -90 °C, účelně -78 °C), v inertním rozpouštědle, jako v methylenchloridu, v přítomnosti nadbytku (obecně v přítomnosti 4 až 6 molekvivalentu) terciárního aminu, s výhodou diisopropylethylaminu. Je-li to žádoucí, izoluje se vzniklý eno lester trifluormethansulfonové kyseliny vzorce 5 chromatografii reakční směsi na silikagelu a charakterizuje se. Tento postup však není nutný, protože reakční roztok je vhodný pro přímou reakci s příslušným činidlem v následujícím reakčním stupni.
V pátém stupni způsobu podle vynálezu, a to v jednom z jeho výhodných provedení, se roztok příslušného markaptanu vzorce R SH, účelně v tomtéž reakčním rozpouštědle, jako v methylenchloridu, po částech přidá k esteru trifluormethansulfonové kyseliny vzorce 5, přičemž se teplota reakční směsi z původních cca 0 až -90 °C nenechá vystoupit na více než asi 10 až 40 C. Po ukončení reakce se žádaná intermediární penem-sloučenina vzorce 6 izoluje běžným způsobem, jak je popsáno níže v příkladech provedení.
V tomto pátém reakčním stupni se, v souladu s dalším výhodným provedením, roztok příslušné měďné soli obecného vzorce (R5R6CH)2Cu(CN)n Lin+1 a 6 ve kterém R R mají shora uvedený význam a £ má hodnotu 0 nebo 1, v tomtéž nebo v jiném inertním rozpouštědle, nechá analogickým způsobem jako výše reagovat s trifluormethansulfonátem vzorce 5 za vzniku intermediárního penemderivátů vzorce 6*. Pokud Ré představuje chránící skupinu hydroxylové funkce, používá se obecně s výhodou měďná sůl, ve které ri má hodnotu 0.
Pokud R představuje běžný zbytek tvořící ester hydrolýzovatelný za fyziologických 2 podmínek a ve zbytku R není přítomna chránící skupina aminové funkce nebo ve zbytku R^R^ch chránící skupina hydroxylové funkce, získá se žádané antibiotikum penemového typu konvenčním odštěpením silylové chránící skupiny, například pomocí metod konkrétně popsaných v příkladové části přihlášky. Pokud R znamená zbytek -CH2CX=CH2, -CHgCHgSiCCHj) nebo p-nitrobenzylovou skupinu, je potřeba zařadit ještě dalši běžný reakční stupeň k získání antibiotika penemového typu vzorce 7 nebo 7’, ve formě volné kyseliny nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli.
Pokud R představuje skupinu -CH2CX=CH2, odštěpí se tato skupina nejlépe působením alespoň jednoho molekvivalentu soli kyseliny, jako 2-ethylhexanové kyseliny, s alkalickým kovem v inertním rozpouštědle, jako v ethylacetátu, v přítomnosti katalytického množství trifenylfosfinu a tetrakis(trifenylfosfin)paladia, přičemž přímo vznikne sůl penemo2 vého antibiotika s alkalickým kovem. Pokud zbytek R obsahuje dusík chráněný allyloxykarbonylovou skupinou, odštěpí se tato skupina stejným způsobem.
Znamená-li R zbytek -CH20H2Si(CKj), odstraňuje se tato skupina nejlépe současně s chránící dimethyl-terc.-butylsilylovou skupinou, s výhodou za použití nadbytku tetrabutylamoniumfluoridu v inertním rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu.
Pokud R představuje p-nitrobenzylovou skupinu, odstraňuje se tato skupina obecně běžnou hydrogenolýzou v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, s výhodou pa2 ladia, například v přítomnosti paladia na uhlí. Pokud R obsahuje na dusíku chrámci skupinu, jako benzyloxykarbonylovou skupinu, odštěpí se tato skupina stejným způsobem.
Obsahuje-li postranní řetězec konvenční chránící skupinu hydroxylové funkce R?, odšiěpuje se i tato skupina obvyklým způsobem. Výhodnými chránícími skupinami tohoto druhu jsou methoxymethylová skupina, benzyloxymethylová skupina a tetrahydropyranylová skupina, které se odstraňují hydrolýzou vodnými kyselinami nebo/a hydrogenací.
Jak již bylo řečeno výše, je vlastním předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce 6
ve kterém
R představuje zbytek -CH2CX=CH2, -CH2CH2Si(CHj)j, p-nitrobenzylovou skupinu nebo běžný zbytek tvořící ester hydrolýzovaný za fyziologických podmínek,
X znamená atom vodíku nebo chloru, r' představuje dimethyl-terc.butylsilylovou skupinu a představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (1,3-dioxacyklopent-4-yl)methylovou skupinu, (1,3-dioxacyklopent-2-yl)methylovou skupinu, (2-oxo-l,3-dioxacyklopent-4-yl)methylovou skupinu, (l-methyl-2-imidazolyl)methylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, 2-(p-nitrobenzyloxykarbonylamino)ethylovou skupinu, 2-(piperidino)ethylovou skupinu, 2-(pyrrolidino);ethylovou skupinu, 2-(morfolino)ethylovou skupinu, 2-f4-(allyloxykarbonyl)piperazino]ethylovou skupinu, l-oxo-3-thiolanylovou skupinu (cis nebo/a trans), 1,l-dioxo-3-thiolanylovou skupinu, l-oxo-3-thianylovou skupinu (cis nebo/a trans), 1,l-dioxo-3-thianylovou skupinu, l-oxo-4-thianylovou skupinu (cis nebo/a trans), 1,l-dioxo-4-thianylovou skupinu, 4-hydroxy-3-thiolanylovou skupinu, 4-hydroxy-l-oxo-3-thiolanylovou skupinu (cis nebo/a trans), 4-hydroxy-l,l-dioxo-3-thiolanylovou skupinu, 4-hydroxy-3-furylovou skupinu, 1,3-dioxacyklohex-5-ylovou skupinu, 2-oxo-l,3-dioxacyklohex-5-ylovou skupinu, l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)-3-pyrrolidinylovou skupinu, 2-oxo-3-pyrrolidinylovou skupinu, l-methyl-5-(dimethylaminokarbonyl)-3-pyrrolidinylovou skupinu, l-methyl-5-t2-(dimethylaminokarbonyl)ethyl.'|-3-pyrrolidinylovou skupinu nebo trans-4-hydroxy-l-(benzyloxykarbonyl)-3-pyrrolidinylovou skupinu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce 1
ve kterém R a r' mají shora uvedený význam, nechá reagovat s molárním nadbytkem dusičnanu stříbrného v přítomnosti molárního nadbytku pyridinu v inertním rozpouštědle při teplotě v rozmezí od -25 do 25 °C a na vzniklý produkt se působí sirovodíkem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 2
ve kterém R a r' mají shora uvedený význam, tato sloučenina se acyluje p-nitrofenyl-chlorformiátem v přítomnosti 4-(dimethylamino)pyridinu v inertním rozpouštědle při teplotě od -25 do 25 °C za vzniku roztoku sloučeniny obecného vzorce 3
ve kterém R a R1 mají shora uvedený význam, na tento roztok sloučeniny obecného vzorce 3 se působí molárním nadbytkem lithium-hexamethyldisilylamidu při teplotě v rozmezí od -50 do -100 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 4,
ve kterém R a R1 mají shora uvedený význam, sloučenina obecného vzorce 4 se nechá reagovat s anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny v přítomnosti diisopropylethylaminu v inert ním rozpouštědle při teplotě v rozmezí od -40 do -90 °C, za vzniku roztoku sloučeniny obecného vzorce 5
ve kterém R a R1 mají shora uvedený význam, a na tento roztok sloučeniny obecného vzorce 2 2 se působí sloučeninou obecného vzorce HS-R , kde R má shora uvedený význam, při teplotě v rozmezí od 0 do -90 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 6.
Merkaptany potřebné pro práci způsobem podle vynálezu jsou obecně známé nebo je lze připravit běžnými metodami. Výhodné metody pro syntézu 3S-merkaptothiolan-lR-oxidu jsou konkrétně popsány níže.
Antibiotika penemového typu obecného vzorce 7, jakož i jejich farmaceuticky upotřebitelné soli a estery, se používají v medicíně způsobem popsaným ve shora uvedených citacích.
Je třeba konkrétně upozornit na to, že sloučeniny vzorce 6, v němž Rz znamená zbytek vzorce
S-0
se používají k přípravě odpovídajícího produktu, který popsal Hamanaka v americkém patentovém spisu č. 4 619 924, tj. sloučeniny shora uvedeného vzorce 7 nebo jejího esteru, kde
R má stejný význam. Tyto produkty jsou tvořeny směsmi diastereomerů, z nichž jeden obsa2 huje ve významu symbolu R lR-oxo-3S-thiolanylový zbytek a druhý obsahuje ve významu sym2 bolu R !S-oxo-3R-thiolanylový zbytek. Z těchto látek je výhodný IR, 3S-isomer vzorce 10
a jeho farmaceuticky upotřebitelné soli a estery. Je tomu tak nejen proto, že tyto sloučeniny a některé jejich bezprostřední prekursory představují jednotné homogenní sloučeniny, takže kvalitu finálních produktů lze mnohem lépe kontrolovat v porovnání s dříve popsanou diastereomerní směsí (což je důležitý faktor při klinickém používání), ale protože tyto látky navíc vykazují z klinického hlediska výhody oproti diastereomerní směsi, kterou popsal Hamanaka.
Čistá diastereomerní antibakteriálně účinná sloučenina vzorce 10,jejíž soli a estery se testují, upravují na lékové formy a používají podle metod, které detailně popsal Hamanaka v americkém patentovém spisu č. 4 619 924. Z tam uvedeného rozmezí dávek při aplikaci v humánní medicině lze jako zvlášt výhodné rozmezí pro tyto sloučeniny vyčlenit interval 10 až 80 mg/kg/den, a to jak pro orální pak parenterálni podání. Zmíněné údaje jsou přirozeně pouze ilustrativní, protože ošetřující lékař může shledat jako vhodnější dávkování vymykající se z výše uvedených hranic. K orálnímu podání jsou výhodné estery hydrolýzovatelné in vivo, zejména pivaloyloxymethylester a l-(ethoxykarbonyloxy)ethylester, zatímco k parenterálni aplikaci jsou zvláší výhodné sodná a draselná sůl.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
Allyl-2[4R-merkapto-3S-(IR-(dimethyl-terc.butylsilyloxy)-ethyl)-2-azetidion-l-yl]acetát
Roztok 20 g (33,2 mmol) allyl-2-[4R-(trifenylmethylthio)-3S-(lR-(dimethyl-terc.butylsilyloxy)ethyl)-2-azetidion-l-yUj acetátu (Jeff a spol., Tetrahedron 39 , 2505 - 2513,
1983; americký patentový spis č. 4 610 823) v 600 ml methanolu se ochladí na 0 °C a přidá se k němu 5,94 ml (73 mmol) pyridinu.
Následující část reakce se provádí za vyloučení přístupu světla do reakčni banky.
K shora připravenému roztoku se přidá 10,2 g (60 mmol) pevného dusičnanu stříbrného a reakčni směs se za chlazení na 0 °C 1,5 hodiny míchá. Po ukončení reakce se do baňky za neustálého míchání uvede plynný sirovodík. Tmavá reakění směs se zbaví sirníku stříbrného filtrací přes vrstvu křemeliny a filtrát se zahustí. Organický zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a roztok chloridu sodného, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se znovu extrahuje čerstvým ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Získá se sloučenina uvedená v názvu, která se přímo používá v následujícím reakčním stupni.
Příklad 2
Allyl-2-[4R-(4-nitrofenyloxykarbonylthio)-3S-(lR(dimethyl-terc.butylsilyloxy)ethyl)-2-azetidion-lyl]acetát
V 700 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 4,06 g (33,2 mmol) dimethylaminopyridinu a
6,69 g (33,2 mmol) 4-nitrofenyl-chlorformiátu. Roztok se ochladí na 0 °C a současně se k němu přidají jednak roztok všeho produktu z předcházejícího příkladu v 60 ml tetrahydrofuranu a jednak roztok 5,78 ml (33,2 mmol) diisopropylethylaminu v 60 ml tetrahydrofuranu. Přidávání trvá 0,5 hodiny a je provázeno vznikem bílé sraženiny. Reakční směs se ještě 5 minut míchá, pak se zfiltruje za vyloučení přístupu atmosférické vlhkosti, zfiltrovaný roztok sloučeniny uvedené v názvu tohoto příkladu se vnese do přikapávací nálevky a okamžitě se používá v následujícím reakčním stupni.
Část tohoto roztoku se zfiltruje přes malý sloupeček silikagelu za použití deuterochloroformu jako elučního činidla a produkt se charakterizuje pomocí NMR spektroskopie.
1H-NMR (300 MHz, hodnoty cT): 8,22 (2H, d, J = 8 Hz), 7,29 (2H, d, 3 = 8 Hz), 5,74 - 5,89 (1H, ddd, 3 = 18 Hz, 12 Hz, J = 6 Hz), 5,46 (1H, d, 3 = 2 Hz), 5,25 (1H, d, J = 18 Hz), 5,17 (1H, d, □ = 12 H.z), 4,57 (2H, d, J = 6 Hz), 4,25 (1H, dq, J = 6 Hz, J = 5 Hz), 4,10 (1H, d, 0 = 19 Hz), 3,90 (1H, d, 3 = 19 Hz), 3,27, (1H, dd, 3 = 5 Hz, 3 = 2 Hz), 1,26 (3H, d, 3 = 6 Hz), 0,84 (9H, s), 0,06 (3H,
s), 0,04 (3H,s).
Příklad 3
Allyl-5R,6S-2-oxo-6-[£R-(dimethyl-terc.butylsilyloxy)ethyl]-penam-3-karboxylát
133 ml (133 mmol) l,0M lithium-hexamethyldisilylamidu v tetrahydrofuranu se zředí
1000 ml tetrahydrofuranu, ochladí se na -78 °C a přidá se k němu všechen roztok produktu z předcházejícího příkladu. Přidávání trvá 0,5 hodiny a reakční roztok nabude jasně žluté barvy. Po přidání 38 ml (664 mmol) kyseliny octové se reakční směs 10 minut míchá, načež se zhruba polovina rozpouštědla odpaří a odparek se zředí diethyletherem na objem 2,7 litru. Etherový roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Organická fáze se zahustí a zbytek se zfiltruje přes vrstvu silikagelu, která se vymyje 15% ethylacetátem v hexanu. Získá se 6,98 g (56 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě voskovité pevné látky o teplotě tání 45 až 48 °C.
XH-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty <ť): 5,78 - 5,94 (1H, ddd, J = 18 Hz, 3 = = 11 Hz, 3 = 7 Hz), 5,51 (1H, d, 3 = 2 Hz), 5,32 (1H, d, 3 = 18 Hz), 5,25 (1H, d, 3 = 11 Hz), 5,00 (1H, s), 4,65 (2H, d, 3 = 7 Hz), 4,32 (1H, dt, J = 7 Hz,
3=4 Hz), 3,54 (1H, dd, J = 4 Hz, J = 2 Hz), 1,28 (3H, d, 3 = 7 Hz), 0,86 (9H, s), 0,07 (3H, s), 0,05 (3H, s).
CX^-NMR (deuterochloroform, 75,43 MHz, hodnoty cT): 199,0, 169,0, 163,4, 130,4, 119,6,
71,7, 67,1, 66,1, 64,6, 62,4, 25,6, 22,5, 17,9, -4,2, -5,1.
Hmotové spektrum vypočteno nalezeno m/e pro C1 ^ΗθN05SΞi | P-1Bu |
328,0675;
328,0615.
Příklad 4
Allyl-5R,6S-6-[lR-(dimethyl-terc.butylsilyloxy)ethyl]-2-(trifluormethansulfonyloxy)penem-3-karboxylát
K roztoku 100 mg (0,260 mmol) sloučeniny uvedené v názvu předcházejícího příkladu v ml methylenchloridu se přidá 0,180 ml (1,03 mmol) diisipropylethylaminu. Čirý roztok se v lázni tvořené pevným oxidem uhličitým v acetonu ochladí na -78 °C, přidá se k němu 0,045 ml (0,270 mmol) čerstvě destilovaného aihydridu trifluormethansulfonové kyseliny a výsledný čirý roztok se 1 hodinu míchá při teplotě -78 °C. Získá se studený roztok sloučeniny uvedené v názvu tohoto příkladu, který se přímo používá v následujícím reakčním stupni.
Malý vzorek tohoto roztoku se vyčistí chromatografií na silikagelu následovanou krys talizací z pentanu při nízké teplotě (-78 °C). Získaný produkt má teplotu tání 40 °C.
''H-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty cT): 5,84 - 5,98 (1H, ddd, □ = 18 Hz, 0 = = 12 Hz, J = 6 Hz), 5,73 (1H, d, 0 = 2 Hz), 5,37 (1H, dd, 0 = 18 Hz, 0 = 1 Hz),
5,25 (1H, dd, J = 12 Hz, 3 = 1 Hz), 4,73 (2H, dd, J = 6 Hz, J = 1 Hz), 4,25 1H, dq, = 6 Hz, 0 = 4 Hz), 3,86 (1H, dd, J = 4 Hz, J = 2 Hz), 1,24 (3H, d, 0 = 6 Hz),
0,87 (9H, s), 0,08 (6H, s).
Hmotové spektrum: m/s pro C-^H^NO-^SiF-j [P-t8u] vypočteno 460,0168; nalezeno 460,0246.
Příklad 5
Allyl-5R,6S-6-[lR-(dimethyl-terc.butylsilyloxy)ethyl]-2-[_(lR-oxo-3S-thiolanyl)thio]penem-3-karboxylát
K roztoku 69 mg (0,388 mmol) 3S-(acetylthio)thiolan-lR-oxidu v 5 ml methylenchloridu se přidá 5 ml vody, směs se ochladí na 0 °C a za míchání se k ní přidá 0,78 ml (1,56 mmol) 2,0M hydroxidu sodného. Reakční směs se nechá 0,5 hodiny stát, pak se reakce rychle přeruší přidáním 0,089 ml (1,56 mmol) kyseliny octové a směs se extrahuje pětkrát vždy 10 ml methylenchloridu. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a přidá se k ní 0,135 ml (0,780 mmol) diisopropylethylaminu. Tento roztok 3S-merkaptothiolan-lR-oxidu se nechá stát, zatímco se dokončuje operace popsaná v předcházejícím příkladu, načež se během 0,5 hodiny vnese do studeného roztoku produktu z předcházejícího příkladu, přičemž se dbá na to, aby se teplota stále udržela pod -65 °C. Reakční směs se pak nechá 18 hodin reagovat při teplotě -78 °C, načež se k ní přidá 10 ml vody a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Produkt se extrahuje methylenchloridem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a po vysušení se odpaří. Po filtraci přes silikagel se získá 129 mg (98 %) sloučeniny uvedené v názvu tohoto příkladu, tající při 131 až 134 °C.
'h-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty cf ): 5,80 - 5,96 (1H, ddd, 0 = 18 Hz, J =12Hz,
J = 6 Hz), 5,62 (1H, d, 0 = 2 Hz), 5,35 (1H, dq, 0 = 18 Hz, J = 2 Hz), 5,19 (1H, dq, 0 = 12 Hz, j = 2 Hz), 4,66 (2H, m), 4,21 (1H, dq, 0 = 7 Hz, 0 = 3 Hz), 3,93 (1H, dd, j % 14 Hz, 0 = 7 Hz), 3,67 (1H, dd, j = 3 Hz, 0 = 2 Hz), 3,56 - 3,72 (IH, m), 3,09 (IH, m), 2,54 - 2,84 (4H, m), 1,23 (3H, d, 0 = 7 Hz), 0,85 (9H, s), 0,05 (6H, s).
C13 -NMR (deuterochloroform, 75,43 MHz, hodnoty cT ): 171,9, 159,4, 150,8, 131,7, 118,7, 71,8, 65,7, 65,2, 64,1, 61,7, 52,7, 46,7, 33,2, 25,7, 22,5, 17,9.
Hmotové spektrum·, m/e pro C17H24NO5S.j5i[P-tBu] vypočteno 446,0587; nalezeno 446,0597.
Příklad 6
Allyl-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-2-[(lR-oxo-3S-thiolanyl)-thio}penem-3-karboxylát
K roztoku 100 mg (0,198 mmol) sloučeniny uvedené v názvu předcházejícího příkladu ve ml suchého tetrahydrofuranu a 0,114 ml kyseliny octové se přidá 0,594 ml (0,594 mmol) 1M tetrabutylamoniumfluoridu a výsledný roztok se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do směsi 50 ml ethylacetátu a 10 ml vody, pH roztoku se přidáním 20¾ vodného roztoku octanu draselného upraví na hodnotu 6,4, organická fáze se oddělí a vodná vrstva se ještě dvakrát promyje vždy 20 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (32 - 63 £im) za použití 15¾ methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 70,6 mg (92 sloučeniny uvedené v názvu tohoto příkladu, ve formě pevné látky o teplotě tání 151 až 155 °C.
^H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, hodnoty cT ): 5,96 (IH, m), 5,82 (IH, d, j = 3 Hz), 5,45 (IH, dd, 3 = 18 Hz, J = 3 Hz), 5,31 (IH, s), 5,29 (IH, dd, J = = 12 Hz, J = 3 Hz), 5,78 (IH, dd, 0 = 18 Hz, 0 = 6 Hz), 5,65 (IH, dd, 0 = 18 Hz, 0=6 Hz), 3,77 - 4,12 (4 H, m), 3,08 (IH, m), 2,67 - 2,98 (3H, m), 2,49 (IH, m), 1,23 (3H, d, 0 = 7 Hz).
C13 -NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 75,43 MHz, hodnoty cT” ); 173,5, 158,9, 153,6, 132,4 117,6, 116,2, 71,3, 71,2, 64,6, 63,8, 60,4, 52,2, 46,3, 33,4, 21,4.
Přiklad 7
Natrium-5R-6S-6-(lR-hydroxyethyl)-2-[(lR-oxo-3S-thiolanyl)-thioJpenem-3-karboxylát
K roztoku 30 mg (0,077 mmol) sloučeniny uvedené v názvu předcházejícího příkladu v 1 ml methylenchloridu se přidá ethylacetátový roztok (0,058 ríil; 0,081 mmol) natrium-ethylhexanoátu obsahující 1,39 mmol/ml soli. K reakční směsi se pak přidá 6 mg (0,0223 mmol) trifenylfosfinu a 6 mg (0,005 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)paladia v 0,5 ml methylenchloridu, směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se k ní přidá 30 ml ethylacetátu a výsledná směs se zfiltruje. Surový produkt se vyjme destilovanou vodou, protřepe se s malým množstvím aktivního uhlí, zfiltruje se a filtrát se lyofilizuje. Získá se 10,5 mg produktu uvedeného v názvu tohoto příkladu.
''H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, hodnoty ď ): 5,52 (1H, d, 0 = 3 Hz), 5,24 (1H, šs), 3,74 - 3,96 (2H, m), 3,50 - 3,66 (2H, m), 2,88 - 2,98 (1H, m), 2,70 - 2,86 (1H, m), 2,44 - 2,60 (2H, překryto), 2,2 - 2,36 (1H, m), 1,14 (3H, d, 0 = = 7 Hz).
Příklad 8
Allyl-5R,6S-6-[lR~(dimethyl-terc.butylsilyloxy)ethyl]-2-f(l,l-dioxo-3R- a 3S-thiolanyl) thio3penem-3-karboxylát
K roztoku 50 mg (0,129 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 3 ve 4 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 0,089 ml (0,51 mmol) diisopropylethylaminu, vzniklý čirý roztok se v lázni tvořené pevným oxidem uhličitým v acetonu ochladí na -78 °C, přidá se k němu 0,024 ml (0,142 mmol) čerstvě destilovaného anhydridů triíluormethansulfonové kyseliny a výsledný čirý roztok se i hodinu míchá při teplotě -78 °C. K vzniklému studenému roztoku produktu uvedeného v názvu příkladu 4 se přidá roztok 19,6 mg (0,129 mmol) racemického 3-merkaptothiolan-l.1-dioxidu (Bezmenova a spol., Khim. Geterotsikl. Soedin. 1975, 1BB, 2; Chem. Abstr. 1975, 170558) a 0,022 ml (0,129 mmol) diisopropylethylaminu v 1 ml methylenchloridu. Přidávání trvá 0,5 minuty a teplota se při něm neustále udržuje pcd -70 °C. Po dvouhodinové reakci při teplotě -78 °C se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a přes noc se míchá. K výslednému roztoku se přidá 10 ml vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a po vysušení se odpaří. Po filtraci zbytku přes silikagel za použití směsi hexanu a ethylacetátu (3 : 2) jako elučního činidla se získá 66,7 mg (100%) sloučeniny uvedené v názvu tohoto příkladu, ve formě směsi diastereomerů. Tyto diastereomery se oddělí chromatografií na silikagélu za použití směsi hexanu, ethylacetátu a benzenu v poměru 6:3:1 jako elučního činidla. Polárnější diastereomer má následující vlastnosti:
teplota tání 180 až 181 °C;
= +57,14 (c = 0,49 g/100 ml);
hmotová spektroskopie s vysokým stupněm rozlišení:
pro ci7H24N06S3Si vypočteno 462,0536 (P-tBu) nalezeno 462,0473.
Méně polární diastereomer má následující vlastnosti:
teplota tání 169 až 170 °C;
|^ID = + 117,78 ° (c = 0,73 g/100 ml);
hmotová spektroskopie s vysokým stupněm rozlišení:
pro C|7H2^N0gSjSi vypočteno 462,0536 (P-tBu) nalezeno 462,0506.
Chránící skupiny se z těchto sloučenin odstraní za použití metod uvedených v příkladech 6 a 7, za vzniku známých produktů, které popsal Hamanaka v americkém patentovém spisu č. 4 619 924.
Příklad 9
Allyl-5R,6S-6-[lR-(dimethyl-terč.butylsilyloxy)ethyl]-2-(ethylthio)penem-3-karboxylát
100 mg (0,262 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 3 se postupem podle příkladu 4 převede na studený roztok sloučeniny uvedené v názvu příkladu 4. K tomuto roztoku se při teplotě -78 °C přidá roztok 0,096 ml (1,3 mmol) ethanthiolu a 0,226 ml (1,3 mmol) diisopropylethylaminu v 1 ml acetonitrilu. Přidávání trvá 0,5 minuty a v jeho průběhu se teplota udržuje pod -70 °C. Po pětiminutové reakci při teplotě - 78°C se reakční směs nechá ohřát na 0 °C a 2 hodiny se míchá. K reakčnímu roztoku se přidá 10 ml vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a po vysušení se odpaří. Odparek se zfiltruje přes silikagel, který se vymyje směsí hexanu a ethylacetátu (4 : 1). Získá se 110 mg sloučeniny uvedené v názvu tohoto příkladu, tající při 83 až 84 °C.
Hmotová spektroskopie s vysokým stupněm rozlišení:
pro C|jHJ1NO4S2SÍ vypočteno 429,1464 nalezeno 429,1026.
Tuto sloučeninu v racemické formě již dříve popsali Leanza a spol. v Tetrahedron,
39, 2505 - 2513 (1983).
Sloučenina uvedená v názvu tohoto příkladu se zbaví chránících skupin postupem podle příkladů 6 a 7, čímž se získá odpovídající známé antibiotikum penemového typu, které již dříve popsali Gangaly a spol. v 3. Antimicrobiol. Chemotherapy, 9_, str. Cl - C5 (1982).
Příklad 10
Allyl-5R,6S-6-[lR-(dimethyl-terc.butylsilyloxy)ethylJ-2-(isopropylthio)penem-3-karboxyPostupem podle předcházejícího příkladu se 105,3 mg (0,274 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 3 a 0,239 ml (1,37 mmol) isopropylmerkaptanu převede na sloučeninu uvedenou v názvu tohoto příkladu, která se vyčistí chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (19 : 1) jako elučního činidla. Získá se 6.0 mg žádaného produktu tajícího při 104 až 106 °C, který je v racemické formě již znám (viz shora citovanou Leanzy a spol.).
Tento produkt poskytne po odštěpení chránících skupin za použití metod popsaných v příkladech 6 a 7 odpovídající známé antibiotikum penemového typu (viz shora citovanou práci Ganguly a spol.).
Příklad 11
Allyl-5R,6S-6-[lR-(dimethyl-terc.butylsilyloxy)ethyl)]-2-[(hydroxyethyl)thio]penem-3-karboxylát mg (0,158 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 3 a 0,012 ml (0,174 mmol) 2-merkaptoethanolu se postupem podle příkladu 8 převede na sloučeninu uvedenou v názvu tohoto příkladu, která se vyčistí chromatografii na silikagelu za použití hexanu a ethyl21 acetátu (3 : 2) jako elučniho činidla. Získá se 60 mg žádaného produktu o teplotě tání 80 °C a optické rotaci foAjg = +160,4 0 (c = 2,22 g/100 ml).
Hmotová spektroskopie s vysokým stupněm rozlišení:
pro C|9H31N05S2Si vypočteno 445,1412 nalezeno 445,1420.
Příklad 12
Allyl-5R,6S-6-riR-(dimethyl-terc.butylsilyloxy)ethylJ-2-[,2-(4-nitrobenzyloxykarbonylamino) ethylthiolpenem-3-karboxylát
Postupem podle předcházejícího příkladu se 49,5 mg sloučeniny uvedené v názvu příkladu 3 a 33 mg (0,129 mmol) 2-| (4-nitrobenzyloxykarbonyl)amino]ethylmerkaptanu (Shinkai a spol., Synthesis 1980, 924) převede na sloučeninu uvedenou v názvu tohoto příkladu, která po chromatografií rezultuje ve výtěžku 71 mg. Produkt taje při 103 až 105 °C a má optickou rotaci = +88.,34 0 (c = 3,26 g/100 ml).
Hmotová spektroskopie s vysokým stupněm rozlišení:
pro C23H28N30gS2Si vypočteno 566,1088 (P-tBu) nalezemo 566,1119.
Příklad 13
Allyl-5R,6S-6-[lR-(dimethyl-terč.butylsilyloxy)ethyl]-2- [l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-3S-pyrrolidinylthio]penem-3-karboxylát
Postupem podle příkladu 8 se 101,7 mg (0,264 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 3 a 0,050 ml (0,289 mmol) 3S-merkapto-l-(p-nitrobenzyloxykarbony1)pyrrolidinu (Sigimura a spol., Heterocycles 24, 1331, 1986) převede na sloučeninu uvedenou v názvu tohoto příkladu, která se po extrakci ethylacetátem vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (2 : 1) jako elučniho činidla. Získá se 147 mg žádaného produktu o teplotě tání 105 až 106 °C a optické rotaci = 1260 0 (c = 0,84, chloroform).
Příklad 14
2-(trímethylsilyl)ethyl-5R,6S-2-oxo-6-tlR-(dimethyl-terc.-butylsilyloxy)ethyl]penem-3karboxylát
Za použití postupů popsaných výše v příkladech 1 až 3 se 2-(trimethylsilylethyl-2-[4R-(trifenylmethylthio)-3S-(1S-(dimethyl-terč.butylsilyloxy)ethyl]-2-azetidinon-l-yl^ acetát převede na sloučeninu uvedenou v názvu tohoto příkladu· ’'’Η-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty ď ): 5,52 (1H, s, 0 = 3 Hz), 4,96 (1H, s), 4,35 (1H, q, 0 = 8 Hz, 3 = 5 Hz), 4,26 (2H, dt, 0 = 12 Hz), 3,56 (1H, dd, 3 = = 5 Hz, J = 3 Hz), 1,30 (3H, d, 3 = 8 Hz), 1,06 (2H, dt, 3 = 12 Hz), 0,89 (9H,s), 0,1 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,05 (9H, s).
C^^-NMR (deuterochloroform, 62,89 MHz, hodnoty ď ): 199,3, 169,2, 163,9, 71,8, 66,4, 65,5, 64,7, 62,5, 25,7, 22,5, 17,9, 17,4, -1,5, -4,2, -5,1.
Hmotové spektrum: m/e pro C^5^26^5^^2 [PtBu] vypočteno 388,1179; nalezeno 388,1125.
Za použití postupů a metod popsaných v příkladech 4 až 6 se tento produkt postupně převede přes klíčový meziprodukt, jímž je 2-(trimethylsilyl)ethyl-5R,6S-6-[lR-(dimethylterc.butylsilyloxy)ethyl]-2-(trifluormethansulfonyl-oxy)penem-3-karboxylát, na 2-(trimethylsilyl)ethyl-5R,6S-6-[lR-(dimethyl-terč.butylsilyloxy)ethyl]-2-[(lR-oxo-3S-thiolanyl)thio]penem-3-karboxylát. Dimethy1-terc.butylgilylová a trimethylsilylethylová chránící skupina se odštěpí působením tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti podle metody popsané výše v příkladu 8 a v americkém patentovém spisu č.
443 373 (Girijavallabhan a spol.).
Příklad 15..
Pivaloyloxymethyl-5R,6S-6-(lR-hydroxyethy1)-2-(.(lR-oxo-3S-thiolanyl)thio]penem-3-karboxylát
Za použiti postupů a metod popsaných v příkladech 1 až 6 se pivaloyloxymethyl-2-[4R-(trifenylmethylthio)-3S-[lS-(dimethyl-terc.butylsiiyloxy)ethyl]-2-azetidinon-l-yl] acetát postupně převede na sloučeninu uvedenou v názvu tohoto příkladu. Odpovídající 1-(ethoxykarbonyloxy)ethylester se připraví obdobným způsobem.
Příklad 16
Allyl-5R,6S-2-[(methoxymethoxy)methyl]-6-[lR-(dimethy1-terc.butylsilyloxy)ethyl]penem-3-karboxylát
49,8 mg (0,129 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 3 se postupem podle příkladu 4 převede na studený roztok trifluormethansulfonátu uvedeného v názvu příkladu 4.
Tento roztok se prolije krátkým sloupečkem silikagélu, z něhož se pak produkt vymyje stejným objemem 20% ethylacetátu v hexanu. Výsledný roztok se odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme suchým tetrahydrofuranem.
V jiné baňce se 103 mg (0,284 mmol) methoxymethoxytri-n-butylstannanu [Johnson a spol., 3. Org. Chem., 53, 4131 (1986)] rozpustí ve 3 ml suchého tetrahydrofuranu, výsledný roztok se ochladí na -78 °C a během 1 minuty se k němu přikape 0,185 ml (0,297 mmol)
1,6M n-butyllithia v hexanu. Roztok se pak ještě 10 minut míchá.
Ve třetí baňce se připraví čirý bezbarvý roztok 29 mg (0,142 mmol) komplexu bromid měďný - dimethylsulfid ve 2 ml směsi stejných dílů tetrahydrofuranu a diisopropylsulfidu ^Hutchinson a spol., 3. Am. Chem. Soc., 109, 4930 (1987)] a k tomuto roztoku komplexu jednomocné mědi, ochlazenému na -78 °C, se pomocí studené ocelové trubičky během několika sekund přidá roztok lithiového reakčního činidla. K výslednému hnědému roztoku se při teplotě -78 °C přidá pomocí injekční stříkačky během 0,5 hodiny shora připravený roztok trifluormethansulfonátu. Po dalším jednohodinovém míchání se reakce rychle přeruší přidáním 1 ml pufru o pH 7 (chlorid amonný/hydroxid amonný), reakční směs se zředí ethylacetátem a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek poskytne po chromatografii na silikagelu za použití 15¾ ethylacetátu v hexanu jako elučniho činidla sloučeninu uvedenou v názvu.
^H-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty ): 5,9 (IH, ddd, J = 17 Hz, 3 = 12 Hz, J = = 6 Hz), 5,58 (IH, d, J = 2 Hz), 5,4 (IH, dd, 0 = 17 Hz, 3 = 1 Hz), 5,25 (IH, dd, = 12 Hz, J = 1 Hz), 4,88 (IH, d, J = 17 Hz), 4,7 (2H, s), 4,6 - 4,8 (2H, m),
4,23 (IH, dq, J = 6,8. Hz, J = 4,3 Hz), 3,7 (IH, dd, 3 = 4,3 Hz, 3 = 2 Hz), 3,4 (3H, s), 1,25 (3H, d, 3 = 6,8 Hz), 0,9 (9H, s), 0,1 (6H, s).
IČ (chloroform): 1790, 1710 cm-'''.
UV (dioxan): A- 321 nm, 250 nm.
Hmotová spektroskopie s vysokým stupněm rozlišení:
pro C^H^UO^SSi vypočteno 386,1087 (P-tBu) nalezeno 386,1058.
Příklad 17
Natrium-5R,6S-2-hydroxymethy1-6-(IR-1-hydroxyethyl)penem-3-karboxylát
Pomocí kombinace hydrolytických metod popsaných v příkladech 6 a 7 se sloučenina uvedená v názvu předcházejícího příkladu převede na sloučeninu uvedenou v názvu tohoto příkladu .
Příklad 18
Allyl-5R,6S-2-methy1-6-[lR-(dimethyl-terc.butylsilyloxy)-ethyl]penem-3-karboxylát
Postupem podle příkladu 16 se 51,4 mg (0,134 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 3 převede na tetrahydrofuranový roztok trifluormethansulfonátu uvedeného v názvu příkladu 4.
Oo jiné baňky se předloží 16 mg (0,179 mmol) kyanidu měáného a 1 ml suchého tetrahydrofuranu, suspenze se ochladí na 0 °C a během 10 minut se k ní přikape 0,336 ml (0,471 mmoí
1,4M methyllithia v tetrahydrofuranu. Výsledný čirý roztok se 0,5 hodiny míchá, pak se ochladí na -78 °C a během 0,5 hodiny se k němu pomocí injekční stříkačky přidá shora přics 274448 82 pravený roztok trifluormethansulfonátu. Po dalším jednohodinovém míchání se k studené reakčni směsi k rychlému přerušení reakce přidá 1 ml pufru o pH 7 (chlorid amonný/hydroxid amonný), směs se zředí ethylacetátem a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek poskytne po chromatografii na silikagelu za použití 10¾ ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla sloučeninu uvedenou v názvu tohoto příkladu.
^H-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty c/' ): 5,91 - 5,79 (1H, ddd, 3 = 1-7 Hz, J = = 11 Hz, J = 5,5 Hz), 5,47 (1H, d, 0 = 1,5 Hz), 5,33 (1H, dd, J = 17 Hz, 0 = 2Hz),
5,16 (1H, dd, 0 = 11 Hz, J = 2 Hz), 4,71 - 4,53 (2H, m), 4,16 (1H, dq, 0 = 6 Hz, = 5 Hz), 3,57 (1H, dd, 0 = 5 Hz, J = 1,5 Hz), 2,28 (3H, s), 1,17 (3H, d, 3 = = 6 Hz), 0,81 (9H, s), 0,01 (6H, s).
IČ (chloroform): 1785, 1710 cm
UV (dioxan): λ_314 nm, 262 nm.
L^J2q = +65,63 0 (c = 1,34).
Hmotová spektroskopie s vysokým stupněm rozlišení:
pro C^H^NO^SSi vypočteno 383,1586;
nalezeno 383,1610.
Následující přípravy popisují výrobu výchozích látek používaných při práci způsobem podle vynálezu.
Příprava 1 (R)-3-thiolanyl-p-toluensulfonát
1,0 g (7,35 mmol) (R)-4-(methylthio)-l,2-butandiolu a 3,0 g (15,8 mmol) p-toluensulfonylchloridu se při teplotě 0 až 5 °C smísí v 10 ml pyridinu a směs se míchá při teplotě místnosti. Podle chromatografie na tenké vrstvě v systému hexan - ethylacetát 3 : 1 neobsahuje výsledná směs žádný diol (Rf 0,1), značné množství diol-ditosylátu (Rf 0,53), určité množství intermediární thiolaniové soli (R^ 0,03) a stopové množství sloučeniny uvedené v názvu (R^ 0,72). Po osmihodinovém zahřívání na 60 °C obsahuje směs podle chromatografie na tenké vrstvě (hexan - ethylacetát 5 : 1) značné množství žádané sloučeniny uvedené v názvu (R^ 0,45), pouze stopy ditosylátu (R^ 0,22), určité množství pravděpodobně thiolaniové soli (R^ 0,0) a jiné, obecně méně polární nečistoty. Ochlazená reakčni směs se zředí stejným objemem vody a dvěma objemy ethylacetátu, organická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří. Zbytek poskytne po chromatografií na solikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (10 : 1) jako elučního činidla 0,1 g méně polárních nečistot (zapáchají!) a 0,25 g vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, která má při chromatografií na tenké vrstvě v systému hexan - ethylacetát (4 : 1) Rf 0,55 a optickou rotaci = +15,87 (c = 0,6, methanol).
Příprava 2
3R-(p-toluensulfonyloxy)thiolan-lR-oxid
Roztok 46,30 g (0,179 mol) sloučeniny uvedené v názvu předcházející přípravy v 600 ni acetonu se pod dusíkem ochladí na 0 °C. V jiné baňce se 61,73 g (0,100 mol) peroxymonosíranu draselného míchá v 500 ml destilované vody až do vzniku čirého roztoku, který se při teplotě 0 °C přidá k shora připravenému acetonovému roztoku a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 25 minutách se přidá 75 ml 10% (hmotnost/objem) vodného roztoku siričitanu sodného, aceton se odpaří, k odparku se přidá 300 ml ethylacetátu a vodná vrstva se extrahuje třikrát vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se k suchu, čímž se získá 48,57 g surového produktu. Tento surový produkt poskytne po vyčištění chromatografii na silikagelu, za použití směsi ethylacetátu, dichlormethanu a methanolu (10 :10:1) jako elučního činidla 34,67 g (71 %) vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, o optické rotaci L·· lg = +4,26 0 (c = 0,3, chloroform).
Příprava 3
35-(acetylthio)thiolan-lR-oxid
V baňce vysušené nad plamenem se pod dusíkem rozpustí 31,67 g:(0,1156 mol) sloučeniny uvedené v názvu předcházející přípravy ve 300 ml acetonu a k roztoku se přidá 19,81 g (0,1734 mol) thiooctanu draselného. Směs se 3,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltruje, zbytek na filtru se promyje 500 ml acetonu, filtrát se spojí s promývacími kapalinami a odpaří se ve vakuu. Získá se 23,96 g žádaného produktu ve formě oleje. Tento olejovitý materiál se vyčistí velmi rychlou chromatografii na sloupci silikagelu (120 mm x 25 cm) za použití směsi ethylacetátu a methanolu (19 : 1) jako elučního činidla. Odebírají se frakce o objemu 125 ml. Frakce č. 42 až 64 se spojí s rozpouštědlo se odpaří. Získá se vyčištěná sloučenina uvedená v názvu, ve formě oleje, který stáním ztuhne. Produkt rezultuje ve výtěžku 16,46 g (80 %), taje při teplotě 51 až 52 °C a má optickou rotaci [<<]g = -83,41 0 (c = 0,86, chloroform).
Analýza: pro C6H10S2°2 vypočteno 40,4 % C, 5,6 % H;
nalezeno 40,15 % C, 5,53 % H.
Alternativně se shora uvedený produkt připraví analogickým způsobem ze sloučeniny uvedené v názvu přípravy 7 (viz níže).
Příprava 4 (R)-4-chlorbutan-l,3-diol
V baňce vysušené nad plamenem se v dusíkové atmosféře rozpustí 1,00 g (6,55 mmol) (R)-4-chlor-3-hydroxybutyrátu v 6,5 ml suchého tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí pa 0 °C a během 30 minut se k němu pomocí injekční stříkačky přidá roztok 178 mg (8,19 mmol) lithiumborohydridu ve 4,1 ml suchého tetrahydrofuranu, který se pak spláchne 2 ml tetrahydrofuranu. Chladicí ledová lázeň se odstraní, reakční roztok se 6 hodin míchá při teplotě 23 °C, pak se ochladí na 0 °C, reakce se přeruší přidáním 40 ml methanolu a reakční
CS 274440 B2 směs se okyselí 8 ml nasycené methanolické kyseliny chlorovodíkové. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se rozmíchá s methanolem, směs se třikrát azeotropicky destiluje, vždy s 50 ml methanolu (k odstranění methyl-borátu), načež se odpaří na olejovitý zbytek o hmotnosti 1,55 g. Tento materiál se podrobí velmi rychlé chromatografií na krátkém sloip sloupci silikagelu (průměr 8,5 cm, výška 5 cm), který se postupně vymývá dichlormethanem, pak směsí stejných dílů dichlormethanu a ethylacetátu a nakonec samotným ethylacetátem. Získá se 0,67 g (82 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje o optické rotaci =
- +24,5 0 (c = 1,01, methanol).
Příprava5 (R)-4-chlor-3-(methansulfonyloxy)butyl-methansulfonát
V tříhrdlé baňce o objemu 500 ml se pod dusíkem rozpustí 5,0 g (0,040 mol) sloučeniny uvedené v názvu předcházející přípravy ve 150 ml dichlormethanu. Roztok se ochladí na -20 °C a přidá se k němu 8,12 g (11,2 ml; 0,080 mol) triethylaminu a 0,489 g (0,004 mol) dimethylaminopyridinu, a potom 6,19 g (6,21 ml; 0,080 mol) mesylchloridu. Reakčni roztok se 1 hodinu míchá při teplotě -20 až -15 °C, pak se vylije na 1 litr drceného ledu a 10 minut se míchá. Oddělená vodná fáze se extrahuje jednou 300 ml methylenchloridu, spojené organické vrstvy se promyjí jednou 500 ml IN kyseliny chlorovodíkové, jednou 500 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a jednou 500 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 9,96 g (88 %) sloučeniny uvedené v názvu, která má optickou rotaci - +32,74 0 (c = 1,06, chloroform).
Příprava 6 (R)-3-thiolanyl-methansulfonát
3,5 g (0,0125 mol) sloučeniny uvedené v názvu předcházející přípravy se pod dusíkem rozpustí v 60 ml směsi vody a acetonitrilu (1 : 6), přidá se 3,90 g (0,050 mol) nonahydrátu sirníku sodného, reakčni směs se 76 hodin zahřívá na 50 °C, pak se zředí 250 ml dichlormethanu, promyje se nejprve jednou 100 ml vody a pak jednou 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Získaný produkt poskytne po chromatografii na silikagelu za použití nejprve dichlormethanu a pak směsi dichlormethanu a ethylacetátu (9 -. 1) jako elučnich činidel 1,30 g vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu (výtěžek 57 %), která má optickou rotaci [x]θ = +16,8 0 (c - 3,0, chloroform).
Příprava 7
3R-(methansulfonyloxy)thiolan-lR-oxid
Postupem podle příkladu 3 zveřejněné internacionální patentové přihlášky WO 88/08845 se 1,17 g (6,42 mmol) sloučeniny uvedené v názvu předcházející přípravy a 2,21 g (3,6 mmo)) peroxymonosulfátu draselného (Oxone) v 15 ml acetonu převede na 0,96 g (výtěžek 75 %) sloučeniny uvedené v názvu této přípravy, která rezultuje ve formě bílé pevné látky o optické rotaci f oí. I d = +2,04 0 (c = 2,94, chloroform).
Claims (3)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby penem-derivátů obecného vzorce 6 (6) ve kterémR představuje zbytek -CH2CX=CH2, -CH2CH2Si(CH3)3, p-nitrobonzylovou skupinu nebo běžný zbytek tvořící ester hydrolýzovaný za fyziologických podmínek,X znamená atom vodíku nebo chloru,R1 představuje dimethyl-terc.butylsilylovou skupinu aR představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (1,3-dioxacyklopent-4-yl)methylovou skupinu, (1,3-dioxacyklopent-2-yl)methylovou skupinu, (2-oxo-l,3-dioxacyklopent-4-yl)methylovou skupinu, (2-oxo-l,3-dioxacyklopent-4-yl) methylovou skupinu, (l-methyl-2-ímidazolyl)methylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, 2-(p-nitrobenzyloxykarbonylamino)ethylovou skupinu, 2-(piperidino)ethylovou skupinu, 2-(pyrrolidino) ethylovou skupinu, 2-(morfolino)ethylovou skupinu, 2-[4-(allyloxykarbonyl)piperazinojethylovou skupinu, l-oxo-3-thiolanylovou skupinu (cis nebo/a trans), 1, l-dioxo-3-thiolanylovou skupinu, l-oxo-3-thianylovou skupinu (cis nebo/a trans), 1, l-dioxo-3-thianylovou skupinu, l-oxo-4-thianylovou skupinu (cis nebo/a trans), 1, l-dioxo-4-thianylovou skupinu, 4-hydroxy-3~thiolanylovou skupinu, 4-hydroxy-l-oxo73-thiolanylovou skupinu (cis nebo/a trans), 4-hydroxy-1,l-dioxo-3-thiolanylovou skupinu, 4-hydroxy-3-furylovou skupinu, 1,3-dioxacyklohex-5-ylovou skupinu, 2-oxo-l,3-dioxacyklohex-5-ylovou skupinu, l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)-3-pyrrolidinylovou skupinu, 2-oxo-3-pyrrolidinylovou skupinu, l-methyl-5-(dimethylaminokarbonyl)-3-pyrrolidinylovou skupinu, l-methyl-5-[2-(dimethylaminokarbonyl)ethyl]-3-pyrrolidinylovou skupinu nebo trans-4-hydroxy-l-(benzyloxykarbonyl)-3-pyrrolidinylovou skupinu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce 1 OR1 υ co2r ve kterém R a R1 mají shora uvedený význam, nechá reagovat s molárním nadbytkem dusičnanu stříbrného v přítomnosti molárního nadbytku pyridinu v inertním rozpouštědle při teplotě v rozmezí od -25 do 25 °C a na .vzniklý produkt se působí sirovodíkem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 2 (2)ORCOgR ve kterém R a R1 mají shora uvedený význam, tato sloučenina se acyluje p-nitrofenyl-chlorformiátem v přítomnosti 4-(dimethylamino)pyridinu v inertním rozpouštědle při teplotě od -25 do 25 °C za vzniku roztoku sloučeniny obecného vzorce 3 ve kterém R a R^ mají shora uvedený význam, na tento roztok sloučeniny obecného vzorce 3 se působí molárním nadbytkem lithium-hexamethyldisilylamidu při teplotě v rozmezí od -50 do -100 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 4 ve kterém R a I? mají shora uvedený význam, sloučenina obecného vzorce 4 se nechá reagovat s anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny v, přítomnosti diisopropylethylaminu v inertním rozpouštědle při teplotě v rozmezí od -40 do -90 °C, za vzniku roztoku sloučeniny obecného vzorce 5 (5) ve kterém R a R mají shora uvedený význam, a na tento roztok sloučeniny obecného vzorce 2 25 se působí sloučeninou obecného vzorce HS-R , kde R má shora uvedený význam, při teplotě v rozmezí od 0 do -90 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 6.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce 6, ve kterém R^ představuje dimethyl-terc.butylsilylovou skupinu a R znamená esterový zbytek hydrolýzovaný za fyziologických podmínek,CS 274448 82 vybraný ze skupiny zahrnující pivaloyloxymethylovou skupinu a l-(ethoxykarbonyloxy) ethylovou skupinu.
- 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 6, ve kterém R představuje zbytek -CHQCH=CH7 a R12 + + má význam jako v bodu 2 a R znamená skupinu vzorce
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/260,141 US4895940A (en) | 1988-10-19 | 1988-10-19 | Process for the preparation of penems |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS590789A2 CS590789A2 (en) | 1990-08-14 |
| CS274448B2 true CS274448B2 (en) | 1991-04-11 |
Family
ID=22987936
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS590789A CS274448B2 (en) | 1988-10-19 | 1989-10-18 | Production of penem derivatives |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4895940A (cs) |
| CS (1) | CS274448B2 (cs) |
| DD (1) | DD284880A5 (cs) |
| MX (1) | MX18036A (cs) |
| RU (1) | RU2024528C1 (cs) |
| ZA (1) | ZA897883B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5191075A (en) * | 1988-10-19 | 1993-03-02 | Pfizer Inc | Process for the preparation of penems |
| US5258509A (en) * | 1989-11-21 | 1993-11-02 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for producing 2-carbon-substituted carbapenem derivatives |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5466695A (en) * | 1977-11-08 | 1979-05-29 | Sankyo Co Ltd | Azetidinone derivative and its preparation |
| US4314942A (en) * | 1979-01-10 | 1982-02-09 | Schering Corporation | Deprotection of allylic esters, carbonates and carbamates catalyzed by palladium compounds |
| US4443463A (en) * | 1979-11-05 | 1984-04-17 | Schering Corporation | (5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(hydroxyalkylthio)-penem-3-carboxylates |
| US4443373A (en) * | 1982-03-30 | 1984-04-17 | Schering Corporation | Process for the production of antibiotic penems |
| US4530793A (en) * | 1982-11-29 | 1985-07-23 | Schering Corporation | Processes for the production of penems |
| US4675317A (en) * | 1983-01-25 | 1987-06-23 | Merck & Co., Inc. | 2-unsaturated alkylthio-pen-2-em-3-carboxylic acids |
| US4610823A (en) * | 1983-01-25 | 1986-09-09 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing substituted 2-thioxopenams and 2-substituted thiopenems |
| ZA841781B (en) * | 1983-03-14 | 1985-07-31 | Schering Corp | Penim compounds,methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4614738A (en) * | 1983-03-25 | 1986-09-30 | Schering Corporation | 2-(N-heterocycloaliphaticthio)penems |
| US4619924A (en) * | 1984-05-18 | 1986-10-28 | Pfizer Inc. | 2-alkylthiopenem derivatives |
| US4614737A (en) * | 1983-10-14 | 1986-09-30 | Pfizer Inc. | 2-dioxacycloalkylthiopenem derivatives |
| US4584133A (en) * | 1983-11-07 | 1986-04-22 | Schering Corporation | Process for the production of penems |
| US4673737A (en) * | 1985-08-02 | 1987-06-16 | Harvard University | 7-acylamino-(or 7-amino)-3-trifluoromethylsulfonyloxy-1-carba(1-dethia)-3-cephem-4-carboxylic acids and esters thereof |
| US4769451A (en) * | 1985-08-15 | 1988-09-06 | Bristol-Myers Company | Synthesis of carbapenems using n-substituted azetidinones |
| US4739047A (en) * | 1985-10-17 | 1988-04-19 | Pfizer Inc. | Intermediates for 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics |
| US4782145A (en) * | 1986-06-02 | 1988-11-01 | Pfizer Inc. | Process for penem derivatives |
| GB2195627A (en) * | 1986-08-12 | 1988-04-13 | Hoechst Uk Ltd | Penem derivatives |
| US4751297A (en) * | 1987-03-20 | 1988-06-14 | Pfizer Inc. | Method for preparation of azetidinone-1-oxoacetate by oxidation of the corresponding 2-hydroxyacetate |
-
1988
- 1988-10-19 US US07/260,141 patent/US4895940A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-10-18 ZA ZA897883A patent/ZA897883B/xx unknown
- 1989-10-18 DD DD89333701A patent/DD284880A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-18 RU SU894742408A patent/RU2024528C1/ru active
- 1989-10-18 CS CS590789A patent/CS274448B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-10-19 MX MX1803689A patent/MX18036A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4895940A (en) | 1990-01-23 |
| DD284880A5 (de) | 1990-11-28 |
| CS590789A2 (en) | 1990-08-14 |
| ZA897883B (en) | 1991-06-26 |
| MX18036A (es) | 1993-05-01 |
| RU2024528C1 (ru) | 1994-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Volkmann et al. | 2-Thioalkyl penems: an efficient synthesis of sulopenem, a (5R, 6S)-6-(1 (R)-hydroxyethyl)-2-[(cis-1-oxo-3-thiolanyl) thio]-2-penem antibacterial | |
| SK278688B6 (sk) | Kyselina 10-(1-hydroxyetyl)-11-oxo-1-azatricyklo[7 | |
| EP0070204A2 (en) | Carboxylic beta-lactam compounds and the preparation thereof | |
| CA1338830C (en) | Diastereomeric 5r,6s-6-(1r-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo- 3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids | |
| KR880002512B1 (ko) | 페넴 화합물 및 이의 제조방법 | |
| IE842848L (en) | Producing penems | |
| CA1339845C (en) | Process for the preparation of penems | |
| CS274448B2 (en) | Production of penem derivatives | |
| CA1340579C (en) | Intermediates useful for the preparation of penems | |
| US5191075A (en) | Process for the preparation of penems | |
| DK174361B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af penemforbindelser | |
| HU204055B (en) | Process for producing diastereomer 5r,6s-6-(1r-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acid derivatives | |
| HU209817B (en) | Process for the production of antibacterial 2-carbapenem derivatives | |
| NO180444B (no) | Kjemisk forbindelse og fremgangsmåte til fremstilling av en kjemisk forbindelse | |
| JPH045037B2 (cs) | ||
| JPWO2003089432A1 (ja) | カルバペネム誘導体の製造法 | |
| JPS63264453A (ja) | アゼチジノン誘導体 | |
| JPH0379355B2 (cs) | ||
| IE910495A1 (en) | IMPROVED PROCESSES FOR¹(3S'4R)-3-[1(R)-(t-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY)ETHYL]-4-[1-OXO-3-¹THIOLANYLTHIO(THIOCARBONYL)THIO]-AZETIDIN-2-ONES AND¹INTERMEDIATES THEREFOR | |
| JPH051269B2 (cs) | ||
| JPH072764A (ja) | β−ラクタム化合物 | |
| HK1010542A (en) | Azetidinone derivatives useful in the preparation of carbapenem antibiotics | |
| NO871934L (no) | 7-okso-4-tia-1-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en-derivater. | |
| JPS6277360A (ja) | 酪酸化合物およびその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20051018 |