PL159558B1 - -2-penemo-3-karboksylowego PL PL PL - Google Patents
-2-penemo-3-karboksylowego PL PL PLInfo
- Publication number
- PL159558B1 PL159558B1 PL1988272358A PL27235888A PL159558B1 PL 159558 B1 PL159558 B1 PL 159558B1 PL 1988272358 A PL1988272358 A PL 1988272358A PL 27235888 A PL27235888 A PL 27235888A PL 159558 B1 PL159558 B1 PL 159558B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- acid
- solvent
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PQGYICACOSZSFB-WMGZZIQCSA-N (NE)-N-[[(1R,2R,3S,5S)-3-(3,4-dichlorophenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-2-yl]methylidene]hydroxylamine Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](\C=N\O)[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PQGYICACOSZSFB-WMGZZIQCSA-N 0.000 description 1
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000490229 Eucephalus Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 206010027145 Melanocytic naevus Diseases 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052779 Neodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031463 Palmoplantar Diffuse Keratoderma Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001661 cadmium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- JZBWUTVDIDNCMW-UHFFFAOYSA-L dipotassium;oxido sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]OS([O-])(=O)=O JZBWUTVDIDNCMW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical class CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N ethanol;sodium Chemical compound [Na].CCO SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZMQDHNCNUGQSO-UHFFFAOYSA-N isovaleryl diethylamide Chemical group CCN(CC)C(=O)CC(C)C QZMQDHNCNUGQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 1
- 239000013521 mastic Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 201000006079 nonepidermolytic palmoplantar keratoderma Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- FHHJDRFHHWUPDG-UHFFFAOYSA-L peroxysulfate(2-) Chemical compound [O-]OS([O-])(=O)=O FHHJDRFHHWUPDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N sulfur dichloride Chemical compound ClSCl FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/16—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by esterified hydroxyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/28—Halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/32—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom
- C07D333/48—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Sposób wytwarzania kwasu 5R, 6S-6- / 1R-hydroksyetylo/-2-/1R-okso- 3S-tiolany- lo tio /-2 -p e n em o -3 -k a rb o k sy lo w e g o o absolutnym wzorze przestrzennym 2, w któ- rym R oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4a, w którym X oznacza atom wodoru lub chloru, poddaje sie reakcji z co najmniej 1 równowaznikiem soli z metalem alkalicznym kwasu 2-etyloheksa- nowego, w rozpuszczalniku obojetnym wo- bec reakcji, w obecnosci trifenylofosfiny i tetrakis /trifenylofosfino/ palladu. VV zor 2 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu 5^ ,f^S-t^--/I^Rt^hndrol^^ynΖυΙι^/-2-/l-ooyso-3S-ttolanylotio/-2-pznθmo-3-karboynylowθgo o wzorze 2 i Jego dopuszczalnych farmakologicznie soli.
Przeciwbaktaryjny kwas 5R,6Ss-6/ll-hydrr0syetzln/-2-/cis-t-okyo-3-tiolaent/tlo/-2-peenmo-3-karbokyylowy, który Jest mieszaninę dizytθzθoroomzrycznę dwóch zwięzków, czyli zwięzku o wzorze 1, 2-/lS-okso-3Ritiolanenotio/-, i zwięzku o wzorze 2, 2-/1Roksoo33sttolanenotio/, był opisany poprzednio Jako cenne substancja prreciwbaktθryjnz przez Hamanaka, w opisie patentowym stanów Zjednoczonych Ammeyki nr 4 619 924 i w europejskim zgłoszeniu patzntowym nr 130 025. Chociaż wykrywalne metodami analitycznymi czyste zwięzki diaytθzθoroomeryczne o oreecr/eβj budowie dotychczas były niedostępne, a mieszanina zwięzków o wzorze 1 i 2 w badaniach klinccznych niezupełnie dawała pozytywne rezultaty, ujawnienie ulepszonego sposobu otrzymywania mieszaniny dleytθrθorooneryyrnej z rayzmiyrnego l-tennlcu cis-3-/ayetylotio/ttoZanu, w którym stosuje się mieszane, diastzrθoroonerycrnz związki pośrednie, z drugiej strony analogiczne do używanych obecnie, będzie mogło być znalezione w europejskim zgłoszeniu paiθntowym Volkmanna i in., zaplanowanym do publikacji w dniu 27 maja 1987 r. pod nr 223 397.
W zwięzku z czynnymi optycznie prekursorami Brown i in. □. Am. Chem. Soc., tom 108, str. 2049-2054 /1986/ opisali syntezę /S/33-hydroksytioaanu /“przez nieuwagę oznaczonego Jako /RZ-zoomer, ale w rzeczywistości majęcego konfigurację przeciwnę do obecnego /R/-3hhydrokyy,: iolanu o podanym niżej wzorze 11J przez niesymetryczne hydroborenowanie 2,3-dihydrotiofθeu. Częściowe enzymatyczne utlenianie rjczmicznzgo 3-hndroksytlolanu przez Jonesa i in., Can. 0. Chem., tom 59, str. 1574 - 1579 /1981/ pozwottło odzyskać 3-hndroksytiolan zawierajęcy izomer /R/ w niewielkm nednuirze. Optycznie czynne prekursor© /l/-2nmetanosulfonyloksyetylo/okyiran /“ o wzorze 13, w Ictórym R® a CH-J i /S/-2lromoot,4-dlnπletanosutfoeylokyy/butae /“o wzorze lOa, w którym R a CH3J sę roίęrkami znanym. Oba te zwięzki mogę być otrzymane według Shibata i in., Heterocyclzy, tom 24, str. 1331 - 1346 /1986/, a pierwszy z nich również według Bogera i in., 3. Org. Chem. tom 46, str. 1208-1210 /1981/.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania dias tezooronmetycznβgo zwięzku penemowego, czyli kwasu 5R,6S-6-/lR-hndroksynet^etyto/-2-/lRookso-35-tttjenytotto/-2-peenmo-3OjrOoOyntooego o jbyotuenyn o^ttrrz prrzytrzennym 2, w którym R oznacza atom wodoru i jego dopuszczalnych farmaceutycznie, kattonooyyh soli, polegajęcy na poddaniu zwięzku o wzorze 4a, w którym x oznacza atom wodoru lub chloru, reakcji z co najmniej 1 róonowoaniOiθm soli z miałem alkalirnnnm kwasu 2-etytheeks8nowzgo, w rozpuszczalniku obojętnym wobec
159 558 reakcji, w obecności trifenylofosfiny i tetrakis/trifenylofosfino/palladu.
Ponieważ każdy ze związków o wzorach 1 i 2 i ich kilka bezpośrednich prekursorów, to pojedyńcze, jednorodne związki, jakość produktów końcowych Jest znacznie lepiej kontrolowana w stosunku do opisanej poprzednio, diast^eri^oiK^meryczneJ mieszaniny tych związków, co stanowi ważną zaletą przy zastosowaniu kliniznnym. W oparciu o badania in vitro obecnie wyodrębnionych związków o wzorach 1 i 2 stwierdzono, że oba wykazują w przybliżeniu taką samą właściwą aktywność przeciwbakteryjną. Jednak zaskakujące Jest to, że w postaci estrów piwalliloksymetnlownch, izomer o wzorze 2 Jest lepiej absorbowany doustnie niż izomer o wzorze 1 i oczywiście w wyniku obniżonego poziomu rozkładu metabolicznego, izomer o wzorze 2 wykazuje w rzeczywistości dwukrotny odzysk w moczu w stosunku do izomeru o wzorze 1 zarówno podawany pozajalioowo Jako sól sodowa Jak i doustnie Jako aster piwalolloksymθtnlowy· Z tych powodów czysta diastereoizomern są korzystniejsze niż znana wcześniej mieszanina diastereoizomeryczną, a izomery o wzorze 2 są najkorzystniejsze ·
Wspomnace, dopuszczalne farmaceutycznie, kationowe sole obejmują, ale nie są do nich ograniczone, takie sole jak sodowa, potasowa, wapniowa, N,N*-diberinloatyOenodiaminowa, N-metyloguukaminowa /megluelnooa/ i dietanoloaminowa. Korzystnymi solami kadmowymi są sól potasowa i sodowa.
Określenie estry ulegojąco hydrolizie w warunkach fizf oOggczmych dotyczy tych estrów, nazywanych cząsto *pro-lekami. Estry takie są obecnie równie dobrze znana i rozpowszechniana w dziedzinie penicyliny 1 jej pochodnych jak ich sole dopuszczalne farmaceutycznie. Takie estry są na ogół używane do poprawiania wchłaniania doustnego, ale w każdym przypadku są łatwo hydrolziewano in vivo do podstawowego kwasu.
W sposobie według wynalazku stosuje sią związki o budowie zbliżonej do zwlązków o
A wzorach 3 14 /4a i 4b/, w których to wzorach R lzrecia atom wodoru lub zwykłą grupą sililową ochraniajjęcą grupą hydrolcsylową. R® oznacza atom wodoru, grupą -CH2^CX=CH2 ł.ut»
-CHj-O-CO-C/CHg/g, w której X oznacza atom wodoru lub chloru, korzystnie atom chloru lub ich sole, które mogą być uważane za prekursory. Jeden z nich jest związkiem wyjśdowym w 4 5 sposobie według wynalazku. Jest związek o wzorze 4, w którym R oznacza atom wodoru a R oznacza grupą -CH9-CX=CH„, w której X ma wyżej podane znaczenie, czyli związek o wzorze 4a. Ich z kolei prekursorami są związki o wzorach 5 i 6, w których to wzorach R oznacza zwykłą grupą sililową chroniącą grupą h^rotcs^ową, R7 oznacza atom w^tioru lub grupą o wzorze -C/O/^C/O/OR1°, iwiąiek o wzorze 7 i zwląiok o wzorze 8, w których to wzorach) r1® oznacza grupą o wzorze -CH2~CX=CH2, w którym X oznacza atom w^t^oru lub chloru, lub grupą -CHj0-C0-C/CH3/g, V we wzorze 7 oznacza grupą CHjC0, fP lub grupą o wzor^ tf &S-C/S/-. w którym r£> ozracia Icetien metalu alkaltóznego, Itor^stno Na® i zwiąizki o wzorach 10 g
i 11, w których R oznacza grupą /Cj-C^/alkilową, fenylową lub tolilową, korzystnie tą ostatnią, a n ozracza 0 lub I.
Pełna synteza związków o wzorze 2 składa sią z:
1/ wytwarzania związku o absolutnym w^orzo przostiennnym 7a, w którym oiracza kation metalu alkalccznego, kor^stntó Na^ który obejmujo etap^ /a/ znaną cyklizac^ zwią^u o adotótnym wzorze przostiornnym 12, w którym R® oznacza grupą alkilową, fenylową lub p-to^tówą /korzystnie grupą metylową/ z siarczkoem metalu alkalccznego, w rozpuszczalniku obojęrnym wobec raBkeci, dającą związek o absolutnym w^tirzo przest^nonym 9a , /b/ znane utlenianie związku o wzorze 9a z zasadniczo jednym równoważnikiem środka utleniającego, w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, dające związek o absolutnym wzorze przestrzennym 7b, /c/ znane przegrupowanie nukleofilowe bromo związku o wzorze Sb tiooctanem metalu alkalicznego, w rozpuszczalniku obojątnym wobec reakcji, dające związek o absolutnym wzorze przestrzennym 7b, i /d/ przekształcenia związku o w^orzo 7b przaz działanie CSg i /Cj-C^/ alkoksyla0 u mtalu alkalćcznego, korzystnie otoksylenu sodu, w rozpuszczalniku obojątnym wobec reakcji, dająca ospoeerαry związek o wzorze 7a;
159 55Θ
2/ wytwarzanie związku o absolutnym wzorze przestrzennym 8a, w którym oznacza kation merolu alkalccznego, tcorz^tnie Na®, który obejmuje etapy: g
/a/ konwersję epoksydu o absolutnym wzorze przzstrznnnym 13, w którym R oznacza grupę /C/-C// alkilową, fenylową lub p-tolilową, korzystnie meeylową, przez działanie siarczkiem metalu alkalicnnego, w rozpuszczalniku obojątnym wobec reakcj, dające związek o absolutnym wzorze przestreeenym 11, /b/ znane sulfonylowanie związku o wzorze 11, w rozpuszczalniku ob^jąni^^m wobec reakcj, θ
dające związek o absolunnym wzorze prrestrennnym lOa, w którym R oznacza grupą /Cj-C// alkUową, fenylową lub tomową, korzystnie tą ostatnią, /c/ znane utlenianie związku o wzorze lOa w obojątnym wobec reakcji rozpuszczalniku, dające związek o absolunnym wzorze przestrennnym lObj g
/d/ znane przegrupowanie nukleofioowe grupy o wzorze R -SC/-O w związku o wzorze lOb tiooctanem metalu alkalccznego, w rozpuszczalniku obojąn^^m wobec reakcj, dające związek o absolut nym wzorze przest^n^ym 8b i /e/ znaną konwersją związku o w^^rze 8b przez działanie CSj i alkoholanu meealu alkalicznego, korzystnie alkoholanu sodu, w rozpuszczalniku oboją^ym wobec reakcj, dające związek o wzorze 8a.
g
3/ Ulepszone wytwarzanie związku o absolunnym wzorze przest^nonym 13, w którym R oznacza grupą /^C1-C//-alk:H^wą, fenylową lub p-tomową, korzystnie metylową, które obejmuje etapy:
/a/ reakcją związku o absolutnym wzorze przestronney! 14, z CSjCOg w rozpuszczalniku obojęnnym wobec reakeci, dającą związek o absolutnym wzorze prrzstrzennym 15 z wiącej niż 90% wydajności stechiometrycznej etapu, g
/b/ sulfonowanie związku o wzorze 15 chlo^keem sulfenylu o w^t^rze R -SOgCl, w obecności tΓzeilorąędowzj aminy, a w obojątnym wobec reakcj rozpuszczalniku, dające wspomniany związek o wzorze 15 z ponad 90% wydaanośclą.
Używane w tekście wyrażenie “rozpuszczalnik obojątny wobec reakcji* oznacza rozpuszczalnik, który nie oddziaływuje wzajemnie z substancjami wyjściowymi, reagentami, związkami pośrednimi lub produktami w sposób, który wpływałby szkodliwie na wydajność wytwarzanego produktu.
Poszczególne związki diastθrθorlmmeryizne są łatwe do otrzymania, przy czym optycznie czynne prekursory o wzorach 718 wytwarza sią ze znanych związków optycznie czynnych o wzorach 12 i 13.
g
W celu otrzymania związku o wzorze 7a związek o wzorze 12 znany gdy R mtt^l, g otrzymany analogicznie Jak w przypadku gdy R Jest inny niż meyyJ najpierw poddaje sią reakcji z siarczkżem metalu alkalccznego /odpowiednio Na2S.9H/O/ 1 otrzymuje sią /S/-3brommlillan o wzorze 9a. Stosuje sią co najmniej jeden równowwanik molowy, zwykle mały /np. 5 - IOjo/ nadmiar soli siarczkowej wraz z rozpuszczalnikeem obojątnym wobec reakcj, korzystnie w rozpuszczalniku wodnym, takim jak wodny /Cg-Cg/ alkano! /np. wodny metanol/ lub wodny a ce tonń tryl,. Tzml6zaturt nie Jest krytyczna, np. zwykle odpowiednia bądzie temperatura O - 50°C. Ttmpetaturt otoczeni np. 17 - 28°C, jest szczególnie ^^dna, ponieważ unika sią kosztów ogrzewania i chłodzenia, chociaż temperatury bardziej podwyższone tą zaletą, że SKracają czas potrzebny do zakończenia reakcj.
Pośredni brlmolllltn o wzorze 9a poddaje sią nastąpnie utlenieniu w znany sposób do S-teenku o wzorze 9b, stosując zasadniczo Jeden równoważnik molowy utleniacza /zwykle stosuje sią mały nadmiar w celu ^^gnią^a całkowitego jedno-utlenienia bez znaczącego utleniania do dwutlenku/. Odpowiednimi utleniaczami są kwas n-chllronadbeezoesowy i nadtlenljednlsiarczae potasu / KHSOg . /lHS04/g/g · /KjSO^/^J. utlenianie prowadzi sią w rozpuszczalniku oboją^ym wobec reakcj, przy czym CHgClj Jest szczególnie dobrze przystosowany do kwasu ntdbeerlesowzgo a aceton do nadtleeljedeosltrczteu. Τζιρθζθι^8 nie
159 558 jest krytyczna, np, temperatury od -10 do 40°C są na ogół zadawalające. Dogodna Jest połączenie reagentów a obniżonych temperaturach, np. 0 - 5°C, a następnie pozwolenie na postęp reakcji aż do zakończenia a określonej wyżej temperaturze otoczenia.
Pośredni sulfotlenek o wzorze 9b poddaje się następnie reakcji z tiooctnnem mtalu alkalczznego a znanych warunkach przegrupowania nukleofilawego i otrzymuje się lS-denek 3R-/icitylotio/1odenu o ^^i^rze 7b. Zwykle stosuje się nadmiar /np.1,5-2 róanoważżikl moloKe/ soli tiooctanoaej a rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, który będzie pozwaaał na znaczne stężenie obu reagentóa a celu przesj^^r^lia równowagi tej dwuczą9teczkowej reakcji do zakończenia a dogodnym okresie czasu. W Mawianym przypadku aceton Jest szczególnie dobrze udającym się rozpuszczalnikom. Tempρnatura ni-e Jest krytyczna, np. 30 - 100°C jest zaykle aysterczające, a temperatura wzmia pod chłodnicą zarotnę używanego Jako rozpuszczalnik acetonu jest wybitnie odpowiednia.
Wreszcie acetylotiolan o wzorze 7b jest przekształcany przez sól mekraptydoaą /wzór 7, Y»M /w sól tritiiwggtiloaę o wzorze 7a. Pośrednia sól markaptydoaa Jest zaykle formowana in situ przez działanie alkoholanu mealu alkalccznego, z^^I^I.1 a odpowiednim rozpuszczalniku oboję^ym wobec makeci, czyli alkanolu. Wszystkie zetiaay, a mianowacu Μ^οΐ^ , etanolm sodu/etanol i ^propanolm sn^t^/ii^opr^opanol są dobrze nadającymi się środowiskami do proaadzenia makeci, zaykle a obniżonych temperaturach, np. -15 do + 150C, dogodnie a pobliżu 0°C. Utaorzoia już siil merkaptydoiaa zwykle rea^je bez wyodrębnienia z co najmniej jednym równoważnikiem molowym dwusiarczku węgla /zazayczaj a nadmiarzn, np. 3-5 róaioaażnlkóa indowych/, zaykle a temperaturze nawet niższej, np.
-40 do 0°C, tworząc zgodnie z zamiarami l-iennek 3R-/~tio/iookarbonylo/tlo JFtiolanu o wzorze 7a. Związek ten wyodrębnia się znanymi metodami albo naθntυalnle wyodrębnia stosując go in situ a następnym etapie procesu.
g
W celu otrzymania związku o wzorze 8a epoksyd o wzorze 13 /znany gdy R = ιηβ^Ι, a a każdym przypadku wytwarzany według ulepszonej metody, ujawnionej tu a innym miejscu/ najpierw poddaje się reakcji z siarczkimm misIu alkaUcznago. Jak ujawniono to powyżej w związku z przekształcenlem związku o wzorze 12 a związek o wzorze 9a, a omawianym przypadku otrzymując /R/-3-hydroOsytiolai o wzorze 11. Otrzymany związek przekształca się w alkano-, benzeno- lub p-toluano-sulfonian o wzorze 10a w znanych warunkach, np. stosując θ
a zasadzie jeden równoważnik molowy odpowiedniego chlorku sulfonylu, R SOjCl, w obecności co najmniej jednego równoaianika molowego irzeJloręędownJ aminy, korzystnie p-dinetyloaminopirydyiy, a rozpuszczalniku obojętnym wobec makeci, takim jak chlorek met^^lenu, a nie kr^yrtyc^^,^i zakresie temier^tur 0 - 50°C, odpowiednlo jak ^^pomniano poprzednio w temperaturze otoczenia. Związek o azorze lOa utlenia się następnie do sulfotboku o azorze lOb, grupę sulfomnnową usuwa się nuklnofllowo tóoocmnem a celu otrzymania lR-denku 3ε-^υ61γlotootooUnu o azorze 8d biydrolnowanym do merkaptanu /wzór 8, ΥπΙ--^ / i a koócu podawanym reakcji z CSj a celu otrzymania 'rtciwwęgaanu o wzorze 8a, przy czym wszystkie te reakcje prowadzi się a określonych ayżej warunkach dla odpowiednlJh etapów przekształcenia związku o ^^ογςι 9a o związek o azorze 7a.
Obecny ulepszony, dwuetapowy sposób wytwarzania prekursora, /R/-^μΠΙ anos u l fonyloksyniyloOoksrrilowego o wzorze 13, przebiega z zastosowaniem /CSgCO^ a rozpuszczalniku oboję^ym wobu makcc!, np. C^^di^/, a temperaturze otoczenia /zamiast wrzącego pod cnlcanicą zwrotną wolnego roztworu NaOH według cytowanego wyżej Shibata/, dając o ten sposób, po znanym sulfoitlooαnl|J ospomiiany związek o wzorze 13 iatąct znacznie wyższą tkręJαlnosć optyczną.
Drugim prekursorem potrzebnym do syntezy wytwarzanego związku o wzorze 2 jest 3R, 4(^-4^^1 oksy -3-/ lR-l-/tydroktyl chroniony grupą tl1llooę/n ty lo _7-2-az eyy dyoon o wzorze 15, w którym RD oznacza znaną grupę silibwę chroniącą grupę hydroksylową /korzystnie d ime e y y ok II r z .-bu ty los 11iloaą/, związek który z wysoką wydajnością otrzymuje się z kwasu 6-amiioplilchanowego, np. metodą Leαiza 1 in. z Teirαheyron, tom 39, str, 2005 - 2513 /1983/. Tak więc a następnym etapie syntezy azetydyioi o wzorze 16 jest przekształcany a
159 558 zwięzek diastereoizomeryczny o wzorze 5 lub o wzorze 6, w których to wzorach R® oznacza atom wodoru, przez reakcję odpowiednio z trttiowęglneem o wzorze 7a lub 8a. Po wyodrębnianiu lub bez wyodrębniania wspoeeianego tritiwwęgaanu łęczy się reagenty w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takee Jak /C^-C-y/ alkanol, np. izopropanol, dogodnie w tye samym rozpuszczalniku, którego używano do wytworzenia tritżwwęgłanu, w obecności nadmiaru dwusiarczku węgla /który eoze być już obecny in situ z poprzedniego etapu/. Reakcja Jest na ogół p^waiizona w obniżonej teepeeaturze, np. _ 20°C, dogodnie w łaźni, so^wej o temperaturze O - 5°C.
Zwięzek o wzorze 5 lub h w których to wzorach R7 oznacza atom w^c^t^ru, poddaje się następni.e reakcj z fluorkne kwasowy o wzorze F-^^^^-C/O/-^OR^°, w którye R^ ma wyżej podme znaczenie, dajęcej odpowiedni zw^ęzek o wzorze 5 l.ub 6, w którym R7 oznacza grupę -COCOOR1^. Ten etap Jest p^wa^ony w rozpuszczalniku obojętnye wotbec reskech w ^^eraturze 0° do 80°C, w obecnoi^i^^ trzec^zzędowej aminy. Korzystne sę niższe temperatury, np. -30 do -70°C. Korzystnym rozpuszczalnikom otioj^nye wobec reakcji. Jest chlorek meylenu. Korzystnę aminę trzθcZozzdZowę Jest N,N-d:^^^^(^^py]^oei^jl^^i^mina ·
VI następnym etapie syntezy wytwarza się zwięzek penemowy o w^t^rze 3 lub 4, w
5 10 których to wzorach R oznacza siliiow^ę grupę ochreniajęcę a R oznacza to co R , przez działanie fosforynem trtalkzlor/m /np, fosforynem irzoetyZowye/ na zwięzek o wzorze 5 lub 6, w których to wzorach R7 oznacza grupę -C°C°ORR\ Ten etap prowadzi się rćiwnież w roz puszczalniku obojętnym wobec reakcji /np. w chloroformie wolnym od etanolu/. Tθ//eeaturα nie jest I^J^zna, ale zwykle bywa wyższa od temperatury otoczenia, np. 40 do 8°°C, dogodnie będzie temperaturę wrzenia pod chłodnicę zwrotnę. Jeżeli rozpuszczalnikom będzie chloroform.
W ostatni lub przedostatnie etapie usuwa się znanymi metodami ochronnę grupę aililowę, np. w przypadku grupy dieeryrooIIIri.butyloslliZooej, przez działanie kwasem octowym i fluorkom tettbburyloezyπZowy/ w bezwodnym otrahydrofuranO, przy czym otrzymuje się zwięzek o wzorze 1 lub Z w postaci Jego estru pioaloiZoSsymrtyZowβgo albo zwięzek o wzorze 4 5 lub 4, w których to wzorach R oznacza atom wodoru a R oznacza grupę o wzorze -CHg-CK » CH_.
c
Wreszcie, Jeżeli R oznacza grupę alliZowę lub 2-chlzrzalliZowę, ester hydrolizuje się w celu otrzymania potrzebnego zwięzku pensowego o w^t^rze 1 lub 2 w postaci kwasu lub Jego dopuszczalnej farmaceutyczno soli katlenowce. Stosuje się zwykle warunki bezwodne dla uniknięcO ewentualnego rozpadu β -laktamu. W korz^tn^h warun^ch stosuje się 1 do 1,1 równowwżnika molowego soli metalu alkali^nego llpo^Onego kwasu karboksylowego /np. 2-e t yociheksanonlanu sodu/ w bezwodnym rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji /np. chlorku metylenu 1/lub octanie etylu/, w obecności kaiαliryznnych ilości irlrθnylofosflny 1 tetrakis/tiifyπyZoZosfyno/paltadu /np. około 0,15 równoważników molowych tego pierwszego 1 około 0,075 równoważników molowych drugiego/· Chociaż temperatura nie jest krytyczna, to reakcję prowadzi się dogodnie w temperaturze otoczenie. Przy tych reagentach zwięzek o wzorze 1 lub 2 zwykle początkowo wyodrębnia się w postaci jego soli z metalem alkaHOnym! /np. sodem/. W razie potrzeby sól tę przekształca się w postać wolnego kwasu podczas lub po wyodrębnieniu w znany sposób, np, przez zakwaszenie roztworu wodnego lub soli, z ekstrakcję wolnego kwasu do rozpuszczalnika organicznego me mieszającego się z wodę.
Inne dopuszczalne farmaceutycznie sole kαtZonowr zwięzków wytwarzanych sposobem według wynalazku również otrzymuje się łatwo znanymi /erodaml. Na przykład róonowoαnlk odpowiedniego, katzonooegz l^booGo lenku, węglanu, wodorowęglanu lub aminy łęczy się z kwasie karbzksyZowy/ w rozpuszczalniku organicznym lub wodnym, korzystnie w obniżonej temperaturze, nt). 0 - 5°C, podczas ryergi.cznegz ieszania i powolnej dodawania zasady. Sól wyodrębnia się przez iatężenir i/lub dodanie substancci nie będęcej rozpuszczalnikiem, Potrzebne fluorki kwasowe otrzymuje się z odpowiednich chlorków kwasowych, stosujęc reagen ty poprzednio stosowane do tego celu, albo bezwodny fluorek cezu /zwykle w lub w pobliżu te/^eritturr otoczenia, przy łęczrniu reagentów początkowo w niższychi temperaturach np. 0° do - 30°C/, altio ^uorosulfonian potasu /FS^K, zwykle w wyższ^h temperaturach np.
159 558
- 85°C/· Ten ostatni reagent i warunki jego stosowania sę korzystne, gdy R® oznacza grupę piwaloilossymetylowę.
Co do innych reagentów wyjściowych potrzebnych w omawianych reakcjach, to 3R,4R4-acetokky-3-/ lR-l-/8ilHoksy/etylo _7_2-azetydynony sę łatwe do otrzymania według sposobu Leanza 1 in. wspomnianego wyżej, tlenochlorek al-ilu Jest dostępny według metody Afanso i in., 3.Am,ChemSoc, tom 104, str.6138-6139 /1982/, tlenochlorek 2-chloroallilu można otrzymać z alkoholu 2-chlorlallllowθgl 1 chlorku oksalilu według metody opisanej szczegółowo wyżej, a tlenochlorek piwaloHoksymetylu otrzymuje się w serii etapów z półestru benzylowego kwasu szczawiowego 1 piwalanu chloroMey^lu, co również opisano szczegółowo poniżej. Należy zauważyć, że zwięzki pośrednie używane do formowania aktywnego optycznie łańcucha bocznego sę nowe.
Czyste, d-esteΓeoilomeryczie zwięzki przeciwb^l^teryjne o wzorach 1 i 2 badano, preparowano i stosowano według metod opisanych szczegółowo w wyżej wspomnianym opisie promowym Stanów Zjednoczonych Ammryki nr 4 619 924. IM zakresach ujawnionych tam dawek dla ludzi, bardziej korzystne sę dawki wytwarzanych zwięzków o wzorze 1 1 2 w zakresie 10 - 80 ιη9/Ι<9^ζ^ϋη^, zarówno przy podawaniu doustnym jak i pot^^j jIIo w^^m. Liczby te sę Jedynie przykładowe, gdyż w pewnych okolicznościach lekarz prowadzęcy może stwierdzić, że bardziej korzystne byłoby podawanie dawek poza tym zakresem. Estry ulegające hydrdizie in vivo, zwłaszcza estry piwalliloysymetylowe i R-Jh os sy ka rbony taksy/e t y^wie sę korzystne przy stosowaniu doustnym, natomiast sole sodowe lub potasowe sę szczególnie korzystne przy podawaniu pozaJe-ilowym.
Następujęce przykłady ilustrują sposób według wynalazku, we wzorach stosowano następujące skróty: Me = mey!, Bu = butyl a TBA = tetrahydropirmyl.
Przykład I. /R/-3-Hydroksytiolan /wzór 11/. W suchej kolbie, pod azotem, rozpuszczono w 600 ml acetonitrylu i 100 ml wody 19,62 g /0,118 mda/ /R/-2/nmetaroyulflny loksye t ylo/oks iranu. Dodano siarczek sodu /18,67 g, 0,239 moa^yi i mieszaninę reakcyjnę mieszano 24 godziny w temperaturze pokoJowθJ. Oddzielono dwie warstwy i warstwę wodnę efes^ał^^m chlorkeem mtylenu /3 x 15 ml/. Połęczone warstwy organiczne przemyto IN wodorotlenkeem sodu. Warstwę wodnę ekstrahowano chlorkeem mmeylenu /3 x 150 mi/, wysdoro NaCl i ekstrohowano dodatkowo 2 x 100 ml C—/!-. Pouczono wszystkie warstwy organiczne, przemyto 50 ml IN roztworu NiOH, 50 ml nasyconego roztworu NaCl, suszono /MgSO^/ i odpędzono, otrzymujęc tytutawy produkt, 11,05 g /90% wyda^cści etapowce, 9(¾ wydaaności całkowitej z S-2-bromoll,4-butaildidu. “ ♦ 13,93° /c = 1,4, CHCc-j/, nmr /CDCl-j/ C /ppm/:
1,70 - 1,90 /1-, m, CH/, 2,00 - 2,18 /3-, m, CH, OH-, 2,70 - 2,98 /4-, m, CH^^/, 4,50 4,52 /1-, m, CHOO. Dla odpowwtaniego izomeru S Brown i in. 3.Am.Chem.Soc., tom DB, str. 2049 /1986/ podaję f C< _7θ5 = -14,5 /c = 1. CHCl3/.
θ
Przykład II. /R/-3-/pτ0dJinoyu-foiyllksy/tidβn wzór lOa, R = p-tdil.
W wysuszonej płomieniem kolbie, pod azotem, rozpuszczono w 150 ml suchego chlorku meJylJnu 11.03 g /0.106 mda/ /RZ-Shhydroky/t ulanu i ochłoteoro do temperatur·/ -5°C. Do roztworu dodano 25,88 g /0,212 4-dimety^am^pirydyny i 20,19 g /0.106 mda/ chlorku p-lduenosu 1fony lu i całość meszano w temppraturze pokojowej 60 godzin. Następnie przemyto ję IN kwasem solnym /25 ml/ i popłuczki ekstrahowano chRorkJnn metylenu /3 x 50 ml/, pouczone warstwy organiczne przemyto solankę, suszono /MlgSO^/ i odparowano do sucna, ltrzynuJąc 34,73 g surowego produktu. Filtrowano przez podkładkę z żelu kr^s^nI^l^Γ^I<(^wJ/l /średnica 12,7 cm, grubość 10,16 cmm, e^cwano octanem JtyRl: iekylnJi 1:5, i następnie samym octanem etylu. Frakcje zawierające produkt połęczoro i odparowam otrzynuJąc 21,52 ς /79%/ oczyszczonego produktu. fę/ = + 16,76° /c = 2,98, Chc!.-/. nmr /CDClg/ /PPm/:
1,76 - 190 /1-, m, CH-, 2,12 - 2,26 /1-, m, CH-, 2,40 /3-, s, CH3/, 2,70 - 3,00 /4-, m, C-jS/, 5,13 - 5,15 /1-, n, CHOO, 7,25 /2-, d, CH-, 7,74 - /2-, d, CH/.
Przykład III. lR-Tlenek 3R-/p-toluerosulfonyloksy/tiolanu /wz^ ldb. = t idil/
159 558
Roztwór 46,30 g /0,179 mola/ 3R/toluenosulfonyloksy/tiolanu w 600 ml acetonu, pod azotem ochłodzono do temperatury 0°C. W oddzielnej kolbie w 5000 ml wody destylowanej mieszano aż roztwór stanie się przejrzysty 61,73 g /0.100 mola/ nadtlenojednosiarczanu potasu /2 KHSOg . KHSO4 . K2SO4/ i dodano go do roztworu acetonowego w temperaturze 0°C. Mieszaninie pozwolono zagrzać się do temperatury pokojowej· Po 25 minutach dodano 75 ml 10¾ /wagowo/objętościowych/ wodnego roztworu siarczku sodu, aceton odparowano, dodano 300 ml octanu etylu i warstwę wodnę ekstrhhowano octanem etylu /3 x 100 ml/. Połęczone wycięgi suszono /MgS04/ 1 zatężono do sucha, otrzymujęc 48,57 g surowego produktu. Oczyszczono go przez chr/meroggafię na żelu krzemionkowym z użyciem jako eluenta octan etylu: Cł^Clg : CH^OH 10:10:1, otrzymujęc oczyszczony produkt tytułowy, 34,67 g /71^.
·♦ 4,26° / c = 3,0, CHC13/.
Przykład IV. 1R-Tlenek 3S-/acetylotio/t^anu /wzór 8b/· W wysuszonej płomieniem kolbie, pod azotem, rozpuszczono w 300 ml acetonu 31,67 g /0|1156 (ηο^/ 1Rtlenku 3R-/p-tolueno^ulfonyloksy/tioaanu i dodano 19,81 g /0(:^734 moto/ tiooctanu potasu. Mieszaninę ogrzewano 3,5 godziny w temperaturze wzenla pod chłodnicę zwotnę 1 mieszano przez noc w temperaturze pokoloweJ. Mieszaninę przesączono, zwL^J^om i przemyto 500 ml acetonu, a przesęcz i popłuczki odparowano w próżni, otrzymując 23,96 g produktu w postaci oleju. Olej oczyszczono przez chromatografię rzutowę na kolumnie 120 mm x 25 cm z żelem kr^ż^^mz^^oi^^y^m eluowanę octanem etylu: metanolem 19:1, odbierajęc 125 frakcji. Frakcje 42-64 połąJZln/ i odpędzono, otrzymujęc oczyszczony produkt tytuocwy jako olej, który krystellzooał ^dczas stania, 16,46 g /80%. tooppeatura topnienia 51 - 52°^ JQ o 83,41° /c o 0,86, CHC13/.
Analiza:
Obliczono dla C6H10S2°2s c 40,4 h 5,5%
Znaleziono: C 40115 H 5,33%
Przykład V. 1-R-Tlenek 3R-/*tio/ilokβΓbonylo/tio _7tiolanu sodu /wzór 8a,
M ® Na ®.
W wysuszonej płomieniem kolbie, pod azotom, /Jhłodz/n/ do tJm^erί^ιtury -5°C roztwór 1,78 g /10 lR-teanku 3S-/lcetyllotio/tlolnnu w 6 ml etanolu. Dodano etanolm sodu /213 wagowych w etanolu, 3,73 ml, 10 mmoli/ i cało^ mieszano 30 minut w temperaturze -5°C, nas^pnto /Jhłodzono do -20°C. todano 3,0 ml /50 omoH/ dwuuiarczku węgla i mieszanto kontynuowano 30 minut. Oodano 75 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Otrzymanę mieszaninę przez kilka minut mieszano, zaszczepiono kryształami tytulowego zwięzku, ochłodzono i utrzmmywano w tem^arB^turze 15°C i mieszano do czasu aż krystalizacja była zatańczona· taeszani^ odsączono, przemyto zimnym tetaahydrofuanemm a następnie eterem Jtylowym. Otrzymane kryształy osuszono w atmosferze azotu, otrzymujęc 2,10 g tytulowθgo produktu solwatowanego 0,5 molowym uóonowoanikiθm tetrahydrofuranu. Dalsze 592 mg odzyskano przez obróbkę maαJθuzystego roztworu. Teoppeatura topnienia 120 - 121^ /rozpad/, J1JοnlJπiJ w 155 - 156°C £Ą » -79,52° /c o 0,05, w H2°<.
Przykład VI. 3S-4R-3-/ Π^-Ϊ1/(^1ι^οΙυ]^ο·^ΙΙΙ rz.but ylos i liloksy/θtylo_7-4£ lR-okso-3S-tiolamylotio/tiokarbonylo/tio_7-2-azetydynon /wzór 6, R7 » H. R = Me2_ujrZł -3uS i · u wysuszonej w płomieniu kolbie, pod azotem, połęczono roztwór 3R,4R-4-aJetoksy-3/_lR/c;IοetylolIIIΓZ.-butylosillloksy/etylo J-2-azetyaynonu £ 1,87 g, 6,5 mπιοla, Leanza i in., Tetrahedron 35, str, 2505 - 2513 /1983// w 20 ml alkoholu izopropyo^wego i CS2 /0,15 ml, 2,5 mmola/ i lJhłodzono do temperatur1/ 3°C. Dodano porcjami produkt z pioprtodniego przykładu /1,46 g 5 00011^ utrzymując temperaturę 3°C. P 0,5 godzinie w Umperaturze 5°c reakcję zlm'/żonl 40 ml nαsyJonJg/ roztworu chlorku amonu, a następnie dodano 50 ml utanu etylu. Warstwę organicznę oddzielono a warstwę wodnę ekstrahowano dodatkowo 2 x 25 ol octanu etylu. Połęczone warstwy octanu etylu przemyto 2 x 20 ml wody i 2 x 20 ml 203 roztworu CaC^t suszono MgSO^, sączon/ i zatężono w próżni, otrzymujęc surowy produkt tytu159 558 łowy, 3,04 g. Rozpuszczono go w około 2 ml acetonu, dodawano kroplami eter izopropylowy do czasu aż zaczęło się wytrącania ciała stałego, całość mieszano 1 godzinę, następnie dodano szybko, podczas meszania 120 ml eteru naftowego. Otrzymane ciało stałe oddzielono przez odsączenie, suszono na powietrzu, następnie suszono w próżni 1 w końcu chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując Jako eluent octan etylu: metanol 19:l 1 otrzmmano 1,35 g /61%/ oczyszczonego produktu tytułowego. Rekrystalizacja z 4 ml acetonu dała w wyniltu, zgodnle z tym samym postypowaniem 1,15 g pr^uktu, ° ♦ 109,%° /C - 0,20, CHCly. NMR /CDCI3/ £ /ppm 300 MHz i 0,05 /9. 3H/, 0,86 /a, 9H/, 1,18 /a. 3H/,
1,74 /a, 2H/, 2,68 /Tm, 3H/, 2,82 /m, 1H/, 3,17 /m, 2H/, 3,74 /q, 1H/, 4.25 /t, 1H/, 4,52 /t, 1H/, 5,61 /a, 1H/, 6,52 /s, 1H/, 7,20 /a, 1H/.
Przykład VI. 3S-4R.N-/*/2-chloroalliloksy/łksalilo J-3-£ lR-Zdlmatyloi ir zz .but yo^siiLo.osyy/e t yba .7-4-/- lR-ok9o-3S-t io lany lotio/t loka r bony lo/t io /-2-azatydynon y^wzór 6, R6 M^JIIzz.-BuSl, R7- COCOOCH2 - CClCH^.
W suszonej w płomieniu, trójszyjnej kolbie we wkraplecz 1 termoma^ niskotemperaturowy, w azotu, umieszczono produkt z poprzedniego przykładu /878 mg, 2 orMoe/ 1 15 ml suchego chlorku metylenu /preepuszczonego przez obojętny tlenek gllnu/. Reagenty mHodzono do temperatur wewnętrznej -50° do -55°l 1 dodano N.N-diizoprłpyloetyłoaolnę /0,45 mł, 2,6 orb/, utrzymując Ι/ι^/β^^ ni.ższą niż 50°C. Następnie dodano tak ezybko Jak to (ποΗ^/ oksalofluorek 2-chloroallilu /0,34 ol, 2,6 οιγιο^/, znowu utrzymując teoperaturę ponitój 50°C i reagenty mieszano ^datkowo 50 mnut w t/operatuΓr/ -50° do -55°C. Reakcję zamrożono 15 ol pozwolono jej ogrzać się do tómeratur 0°C rozcieńczono 20 ml świeżego C^2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 1 x 15 ml wody, 1 x 20 ml buforu o pH 7 1 1 x 25 ml nasyconego roztworu -aCl, suszono MgSOj sączono zatężono w próżni, otrzymując 1,05 g ty^^wego produktu w postaci żółtej piany, którą w całości używano bezpośrednio w następnym etapie.
Przykład VII. 5R.6S-6-/ lR-/dime yloolNIirz ^-bu tylosi-llLUjksyj/e tyło y-2£ lR-łk90-3S-tlolanyłotiq/-p-penomo-3-karboktllan 2-chloroallilu /wtór 4, r4 to^IIrz.-uSi. R5 CH2CC1CH2/.
W suszonej ełomi/nieo, trójszyjnej kolbie w chłodnicę i równoważący wkroplacz, w atmosferze azotu, umesrcronł produkt z poprzedniego przykładu /1,05 g, mimoe/ i 80 ml chlor^ohrmu wolnego od etanolu. Reagenty ogrzewano w warunkach łagodnego wrzenia i dodano kroplami, w okresie 10 godzin, fosforyn trietylu /0,74 ol, 48 Mml^l1 w 10 ML chlorooormu wolnego od etanolu. Reagenty ogrzewano w warunkach łagodnego wrzenia przez dalsze 10 godzin. Reagenty ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono w próżni. Pozostałość rozpuszczono w 5 ml octanu etylu. Dodano kroplami podczas mieszanie eter izopropy^y /40 My/ aż rozpoczęła się krystalizacja. W końcu dodano kroplami 40 ml eteru naftowego, mieszaninę przesączono i ciało stała suszono, otrzymując 0,47 g /44// produktu. Teoppratura topnienia 140-141°^ yf<X _/0 = +36,78° /c a 0,5, ^C^/.
Przykład iX . 5R,6Ss6-/lR-HydrΓłkyetylo/---/lR-łksoo-Sstiolaπyllłio/-24 5 ptn/oOł3-Karboktllαn 2-chloroałlilu /wzór 4, R = H, R a CH^UCCh/.
W suszonej płłolenter trójszyjnej kolbie wyposażonej w ttrołretr i dwa wkraplacze, w atmosferze azotu, umesrcrłno produkt z poprzedniego przykładu /0,25 g, 0,46 mimoa/ i 0,5 ml suchego tetrahydrofuranu. Oo mieszaniny dodano podczas meszania lodowaty kwae octowy /0,26 ml, 4,6 omola/, następnie fluorek tetrabutyłarmoniowl w tetrahydrofuranie /IM,
1,38 ol/. Otrzymany roztwór mieszano 16 godzin w temperaturze pokojowej rozcieńczono 15 rl octanu etylu i 4 ol wody, pH doprowadzono do 6,4 octanem potasu, oddzielono warstwy i warstwę organiczną przemyte 3 x 3 ol wody. Te ostatnie połączono i płnłi'.^t przemyto 3x3 mi CHgClg. Połączone warstwy organiczne /octanu etylu i CHjd/ suszono -a2SO/, sączono i zatężono w próżni, otrzymując surowy produkt, 0,46 g. Produkt surowy rozpuszczono w 25 M octanu etylu i przemyto 3 x 6 ml wody. Warstwę organiczną suszono -a_SO., sączono i odpę4 - O dzono, otrzymując oczyszczony produkt tytułowy, 88 mg, temperatura topnienia 177 - 176 C,
159 55Θ
Z OtĄ0 = + 45.23° / c = 0,25 w d wumetylosulfotlenku/.
Przykład X. 5^ , f^£^-E^-/lR-Hyd doOs^e i yty/o/^.^y'll^-c^kk o-;3S-1 ioOl^ny Iu t<^/-2penemoo3-karboksylan oodu /wzór 2, R Na/.
V suszonej w płomieniu kolbie owiniętej folię aluminiową, w atmosferze azotu, umieszczono produkt z poprzedniego przykładu /3,60 g, 8,5 mmmoa/ w 115 ol odgazowanego C^C^, następnie t ri eeny lo foof inę /0,72 g, 2,75 momoa/, 2-etyoohaksanonian oodu /6,72 ml, 1,39 M w octanie etylu, 9,34 mrnooa/ i tetrakis/triennylofooiino/palaad /0,72 g,
0,62 o^o^^/. Całość mieozano w temperaturze pokojowej przez 50 minut, dodano do meozaniny dodatkowo 72 og każdego z reagentów, trieanylofoofiny 1 tetrakio/rrifayyooooslnoo/pallddu i całość ^eozano w temperaturze pokojowej daloze 20 minut. Dodano octan etylu o czystości HPLC /150 ml/ do mieszaniny reakcyjnej w ciągu 15 minut. M-eozminę reakcyjnę odoęczono i ciała otałe ouozono na powietrzu, otrzymujęc ourowy produkt, 4,07 g. Produkt zawieozono w 45 ol octanu etylu na 45 Orn^t, odoęczono i ouozono, otrzymujęc 3,96 g nadal eurowego produktu. Produkt ten rozpuozczono w 70 ol wody, zadano węglem aktywnym, oęczono 1 przesącz ouozono przez oyπlrolaaye, otrzymujęc tytuoowy produkt 2,63 g.
Przykład XI. Kwfso 5R , 6S-6-/lR-l-hydroksyyeyyo/-2-/lR-okoo-3S-tlolanylotio/ -2-penaoo-3-karbokoylowy /wzór 2, R « H/.
Sól oodowę z poprzedniego przykładu /2,63 g/ roz/uszczono w 8 ml wody i ochłodzono do temperatury 0 - 5°C. Wartość pH doprowadzoyo do 2,45 1H HCl, ^dczao gdy produkt zaczął k ry o ta lioowK:. Całość mieozlno w temperaturze 0 - 5°c 45 minu© /ozyoęczono, [irzemyto małę ilością wody i susiono, otrzymujęc 2,16 g tytuoowego produktu Jako białe ciało otałe, Temppratura to^ieni-a 135°C /rozk^d/, /C« ♦ 366,01° /c 1 w dwumoty^ooUotlen^·
Przykład XII. Jałowy 5R, 6S-6-/1R-hydrokkoatyyo/-2-/lR-okoo-3S-ti/layylot tio/-2-pyyomo-3-karboksylan oodu /wzór 2, R Na/.
Produkt z poprzedniego przykładu /1,95 g/ zawieozono w 60 ml wody i ochłodzono do tem^eΓ^ίitmry 0 - 5°c. Utrzymujęc ten z^reo temperatur i ^dozao energicznego mieszania pH d//oowldioyo od 2,98 do stlłego pH 6,00 przez dodawanie kroplami NaOH /4,2 ml roztworu IN a następnie 10,75 ol 0,1N/. Roztwór /riesęczono przez mawiał millporowaty do jaoowej kolby i ornozono przez wymrożanie /w razie potrzeby ouozono przez wymrożanie po podzieleniu na imnejoze porcje w celu otrzymania potrzebnych dawek w zamkniętych gumowymi korkami. Jałowych fiolkach/, otrzymując Jałowy tytuoowy produkt, 1,926 g, który Jeżeli nie był dotychczao podzielony na dawki, mógł być rozdzielony do fiolek z zlchowlniem potrzebnych dawek. Ten /ciysicioyy produlct ma temperaturę to/niey1a 158°C /roz^ni/, /Ό( = + 81,31° jc ° w wodzże/.
W celu podania pozajelioowego, Jałowę oól oodooą ομ^^/ oię w Jałowej wodzie do wo t rzyk iwanie.
159 558
159 558
R8sąoO/>o ho s
Wzór 10 b Wzór 11
R^zO^C^osOjR8
Wzór 12
O
ΔΔ
O-SO2-R9
Wzór 13
HO HzBr
Wzór 1ó
Wzór 15
OR6
H (nu //
NH
OCOCH, H ‘
Wzór 16
159 558 CH3ę-S'”'Vs'„ ó
Wzór
Wzór S
M® ®S-C-S*<^) Ό o ''V-Sz s
Wzór 8q
Br
Br
Wzór 9a
Wzór 9
VS i0?n
Wzór 9b
(O)0 r8so2-o
WFŹór 1Ooi
159 558
Ο
OR6 /HS C C-OR'0
II II o o
Wzór 6b y-s
S>/
Wzór 7
M®®s-C-Sx
II s
Wzór 7q // //
159 55β
159 558
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposóo wytwarzania kwasu 5R, 6S-6-/lR-hydroksyatylo/-2-/lR-tkso-3S-titlanylotit/ -2-penemo-3-karbtksytowagt o absolutnym wzorze prztstrznnnym 2, w którym R oznacza atom wodoru, znamienny tym, żz zwięzek o wzorze 4a, w którym X oznacza atom wodoru lub chloru, poddaje się reakcji z co najmniej 1 równoważnikiem soli z metalem alkaliznnmm kwasu 2- etylohekaenowego, w rozpuszczalniku obojętnym wobec reskeci, w obecności trltenylofoyfiny i tetrakis /trifenyoofosfino/ palladu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1987/001114 WO1988008845A1 (en) | 1987-05-11 | 1987-05-11 | Diastereomeric 5r,6s-6-(1r-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL272358A1 PL272358A1 (en) | 1989-10-30 |
| PL159558B1 true PL159558B1 (pl) | 1992-12-31 |
Family
ID=22202388
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1988272358A PL159558B1 (pl) | 1987-05-11 | 1988-05-09 | -2-penemo-3-karboksylowego PL PL PL |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5013729A (pl) |
| EP (1) | EP0294934B1 (pl) |
| JP (2) | JPH0737463B2 (pl) |
| KR (1) | KR900006840B1 (pl) |
| CN (2) | CN1023016C (pl) |
| AT (1) | ATE132869T1 (pl) |
| AU (1) | AU603665B2 (pl) |
| CA (1) | CA1338830C (pl) |
| CS (1) | CS269999B2 (pl) |
| DD (1) | DD270074A5 (pl) |
| DE (1) | DE3854874T2 (pl) |
| DK (1) | DK170443B1 (pl) |
| EG (1) | EG18481A (pl) |
| ES (1) | ES2081805T3 (pl) |
| FI (1) | FI96423C (pl) |
| GR (1) | GR3019094T3 (pl) |
| IE (1) | IE70587B1 (pl) |
| IL (1) | IL86288A0 (pl) |
| MA (1) | MA21265A1 (pl) |
| MY (1) | MY104306A (pl) |
| NZ (1) | NZ224552A (pl) |
| PH (1) | PH23931A (pl) |
| PL (1) | PL159558B1 (pl) |
| PT (1) | PT87443B (pl) |
| WO (1) | WO1988008845A1 (pl) |
| YU (1) | YU45059B (pl) |
| ZA (1) | ZA883291B (pl) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0352977A3 (en) * | 1988-07-28 | 1991-08-07 | Pfizer Inc. | Stereoselective oxidation process |
| EP0382418A3 (en) * | 1989-02-09 | 1991-10-23 | Pfizer Inc. | Process for optically active 3-thiolanyl sulfonate esters |
| FI914558A7 (fi) * | 1989-03-28 | 1991-09-27 | Pfizer | Bakteerinvastaisia 2-karbapeneemijohdannaisia |
| US5321020A (en) * | 1989-03-28 | 1994-06-14 | Pfizer Inc. | Antibacterial 2-carbapenem derivatives |
| US5075439A (en) * | 1990-08-17 | 1991-12-24 | Pfizer Inc. | Processes for (3S,4R)-3-[1(R)-t-butyl-dimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[1-oxo-3-thiolanylthio(thiocarbonyl)thio]azetidin-2-ones and intermediates therefor |
| WO2005054491A1 (ja) * | 2003-12-02 | 2005-06-16 | Mercian Corporation | 光学活性テトラヒドロチオフェン誘導体の製造方法、および、光学活性テトラヒドロチオフェン-3-オールの晶析方法 |
| JP2005314374A (ja) * | 2004-03-31 | 2005-11-10 | Daiso Co Ltd | ３−ヒドロキシチオランの新規製法 |
| KR100939347B1 (ko) | 2005-07-20 | 2010-01-29 | (주)카이로드 | 광학적으로 순수한 (ｓ)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법 |
| PE20080940A1 (es) * | 2006-06-28 | 2008-07-09 | Pfizer Prod Inc | Profarmacos de penem |
| CN101479279B (zh) * | 2006-06-28 | 2011-08-17 | 辉瑞产品公司 | 培南前药 |
| US20080125408A1 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-29 | Pfizer Inc | Penem prodrug |
| WO2008059367A1 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Pfizer Products Inc. | Penem prodrugs |
| WO2009029554A2 (en) * | 2007-08-24 | 2009-03-05 | Codexis, Inc. | Improved ketoreductase polypeptides for the stereoselective production of (r)-3-hydroxythiolane |
| CN105061394A (zh) * | 2015-09-11 | 2015-11-18 | 北京工商大学 | 一种2-丙基-4-乙酰氧基四氢噻吩的制备方法 |
| EP4382529A1 (en) | 2022-12-07 | 2024-06-12 | Bayer Consumer Care AG | A process for preparing pure (3s)-pyrrolidin-3-ol and pure (3s)-pyrrolidin-3-ol hydrochloride |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4619924A (en) * | 1984-05-18 | 1986-10-28 | Pfizer Inc. | 2-alkylthiopenem derivatives |
| DE3464610D1 (de) * | 1983-06-21 | 1987-08-13 | Pfizer | 2-alkylthiopenem derivatives |
| ZA867809B (en) * | 1985-10-17 | 1988-05-25 | Pfizer | Process for 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics |
| US4739047A (en) * | 1985-10-17 | 1988-04-19 | Pfizer Inc. | Intermediates for 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics |
| EP0223397B1 (en) * | 1985-10-17 | 1991-09-04 | Pfizer Inc. | Process for 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics |
| US4806637A (en) * | 1986-03-17 | 1989-02-21 | Schering Corporation | 6-(Hydroxyethyl)-2-(heterocyclylthio)-penem-3-carboxylates |
| US4695626A (en) * | 1986-07-29 | 1987-09-22 | Pfizer Inc. | 1-aza-4,5-dithiabicyclo [4.2.0] oct-2-en-8-one-2 carboxylate esters |
| PH24872A (en) * | 1986-08-25 | 1990-12-26 | Schering Corp | (5r,6s,8r)-6-(-1-hydroxyethyl)-2-(3r-pyrrolidin-2-one-3-yl)thiopenem-3-carboxylic acid |
-
1987
- 1987-05-11 US US07/460,118 patent/US5013729A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-11 WO PCT/US1987/001114 patent/WO1988008845A1/en not_active Ceased
-
1988
- 1988-05-04 AT AT88304016T patent/ATE132869T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-04 EP EP88304016A patent/EP0294934B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-04 ES ES88304016T patent/ES2081805T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-04 DE DE3854874T patent/DE3854874T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-05 CA CA000565961A patent/CA1338830C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-05 IL IL86288A patent/IL86288A0/xx unknown
- 1988-05-06 MY MYPI88000475A patent/MY104306A/en unknown
- 1988-05-06 CS CS883119A patent/CS269999B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-05-08 EG EG256/88A patent/EG18481A/xx active
- 1988-05-09 PT PT87443A patent/PT87443B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-09 NZ NZ224552A patent/NZ224552A/xx unknown
- 1988-05-09 PL PL1988272358A patent/PL159558B1/pl unknown
- 1988-05-10 KR KR1019880005398A patent/KR900006840B1/ko not_active Expired
- 1988-05-10 JP JP63111717A patent/JPH0737463B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-10 IE IE141188A patent/IE70587B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-05-10 DK DK255888A patent/DK170443B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-05-10 YU YU906/88A patent/YU45059B/xx unknown
- 1988-05-10 MA MA21506A patent/MA21265A1/fr unknown
- 1988-05-10 DD DD88315631A patent/DD270074A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-10 CN CN88102863A patent/CN1023016C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-10 PH PH36907A patent/PH23931A/en unknown
- 1988-05-10 AU AU15896/88A patent/AU603665B2/en not_active Ceased
- 1988-05-10 ZA ZA883291A patent/ZA883291B/xx unknown
-
1989
- 1989-11-10 FI FI895369A patent/FI96423C/fi not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-11-17 CN CN92113234A patent/CN1036996C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-02-11 US US08/016,413 patent/US5319103A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-10-19 JP JP6278577A patent/JP2544902B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-02-23 GR GR960400514T patent/GR3019094T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12195444B2 (en) | Triazole n-linked carbamoyl cyclohexyl acids as LPA antagonists | |
| PL159558B1 (pl) | -2-penemo-3-karboksylowego PL PL PL | |
| EP3728196B1 (en) | Pyrazole o-linked carbamoyl cyclohexyl acids as lpa antagonists | |
| EP3728216B1 (en) | Pyrazole n-linked carbamoyl cyclohexyl acids as lpa antagonists | |
| CN113195053B (zh) | 氨基酸化合物和使用方法 | |
| JP7743504B2 (ja) | Ａｐｏｌ１の阻害剤およびこれを使用する方法 | |
| EP3727589B1 (en) | Cyclohexyl acid pyrazole azoles as lpa antagonists | |
| EP3728240A1 (en) | Isoxazole o-linked carbamoyl cyclohexyl acids as lpa antagonists | |
| EP3853232B1 (en) | Oxabicyclo acids as lpa antagonists | |
| IL304090B2 (en) | Process for making tapinaroof | |
| US20210087178A1 (en) | Cyclohexyl acid pyrazole azines as lpa antagonists | |
| US20220041572A1 (en) | Cycloheptyl acids as lpa antagonists | |
| CA3059869A1 (en) | Isoxazole derivatives as nuclear receptor agonists and uses thereof | |
| JP2025505647A (ja) | Ａｐｏｌ１阻害剤としての２－メチル－４’，５’－ジヒドロピロ［ピペリジン－４，７’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］誘導体、およびそれを使用する方法 | |
| AU625735B2 (en) | Penem derivatives | |
| US6214847B1 (en) | Crystalline 10,10-Bis((2-fluoro-4-pyridinyl)methyl)-9(10H)-Anthracenone and an improved process for preparing the same | |
| WO2003104240A1 (ja) | 環状チオエーテル類の製造法及びその合成中間体 | |
| DE69431820T2 (de) | Bicyclische Imidazolverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenverbindungen, ihre Anwendung als Medikamente und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| JP2025183328A (ja) | Ａｐｏｌ１の阻害剤およびこれを使用する方法 | |
| HK40028759A (en) | Triazole n-linked carbamoyl cyclohexyl acids as lpa antagonists |