WO2003104240A1

WO2003104240A1 - 環状チオエーテル類の製造法及びその合成中間体

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Publication number: WO2003104240A1
Application number: PCT/JP2003/007291
Authority: WO
Inventors: 戸森　浩; 小林　慶二朗; 鳥山　史彦
Original assignee: 三共株式会社
Priority date: 2002-06-11
Filing date: 2003-06-09
Publication date: 2003-12-18
Also published as: CN1675221A; CA2489255A1; EP1533314A4; KR20050008813A; TW200403203A; BR0311749A; IL165512A0; AU2003242092A1; EP1533314A1; CN100334092C

Description

明細書環状チォエーテル類の製造法及びその合成中間体 [技術分野]

本発明は環状チォエーテルの新規な製造方法に関連し、特に、環状チォエーテルを製造するための新規な化合物、その製造法及び使用方法に関する。

[背景技術]

環状チォェ一テル類の合成法は、次のような方法が知られている。

W.E.Par am et al., J. Org. Chem. , 41, 2628 (1976)は、 1—ブロモ— 2— (ブロモメチル）ベンゼンにチォゥレアを反応させ、加水分解により（2—プロモフエ二ル）メタンチオールとし、ブチルリチウムを用いたリチウムハロゲン交換の後、ケトン（Gは NMeまたは CH₂) と反応させメルカプトアルコールとし、最後に硫酸を用いた脱水反応により環状チォエーテルを合成する方法を開示している。

(上記式中、 B uは n—プチルであり、 Gは>〇1^₂又は >NCH₃である。）特開平 1 0— 1 8 2 649は、（2—ブロモフエニル）メタノールの水酸基をメタンスルホニルク口リド、 p—トルエンスルホニルク口リドのようなスルホ二ル八ライドにより脱離基に変換し、次いでァセチルチオ基に変換した後、加水分解してァセチル基を除去することにより（2—ブロモフエニル）メタンチオールとし、プチルリチウムと反応させてリチウムハロゲン交換を行った後、ケトンと反応させてァルコール化合物とし、さらに脱水反応により環状チォエーテルを合成する方法を開示している。

(上記式中、 A cはァセチルであり、 B uは n—ブチルであり、 ^ι Β ιιは tert—ブチルであり、 Rはメチル又は P—トリルである。）

Hirokazu Kubota et al.， Chem.Pharm. Bull., 46, 242 (1998)は、（2—ブロモフェニル) メタンチオール又は 2— (2一ブロモフエニル) エタンチオールとプチルリチウムとを反応させてリチウムハロゲン交換を行い、次いでケトンと反応させてメリレカプトアルコールとし、さらにトリフルォロ酢酸を用いた脱水反応を行なって環状チォエーテルを合成する方法を開示している。

(上記式中、 B uは n—ブチルであり、 E tはェチルであり、 mは 1又は 2である。） Hirokazu Kubota et al.の方法における出発原料である（2—ブロモフエニル）メタンチオールは、 1—プロモー 2— (プロモメチル) ベンゼンとチォゥレア又はその誘導体とを反応させた後、加水分解することにより合成されることが知られており、 (Overberger et al. , J. Amer. Chem. Soc. , 78, 666 (1956)及び T.Annalisa et al.， Farmaco, 45, 617 (1990)) 少なくとも 2工程を要する。これらの方法においては、 2当量の有機リチウム試剤を必要とする（即ち、コストが高い）、工程数が多く合成収率が低いという問題があり、いずれの方法も経済的な観点から工業的な環状チォェ一テルの製法には適さないものであった。本発明者等は、これらの問題を解決し、環状チォエーテル類の工業的な製法を確立する目的で鋭意研究を行った結果、下記一般式（3) 及び（5) の化合物を経由することにより、公知の方法と比べ、少ない工程数で、安価に、高収率で環状チォエーテル類が得られることを見出し本発明を完成した。

[発明の開示]

本発明は、

(1) 一般式（1)

[式中、 A rは C₆— C₁₄ァリール基、置換基群 αから選択される基で置換された C₆— C₁₄ァリール基、硫黄原子、酸,素原子及び又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリール基、又は、置換基群 αから選択される基で置換された硫黄原子、酸素原子及びノ又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリー基を示し、 G¹は C — Ceアルキレン基を示し、 X¹及び X²は、同一もしくは異なつて、それぞれ、ハロゲン原子を示し、置換基群 αは C i一 C ₆アルキル基、 Ci一 C₆アルコキシ基及び Ci一 C₆アルキルチオ基からなる。] を有する化合物を、一般式（2) Rレ ^S、H (2)

[式中、 R¹は、チオール基の保護基を示す。] を有する化合物と反応させて一般式 (3)

[式中、 I ¹、 G¹, X²及び Arは前述したものと同意義を示す。] を有する化合物を製造し、更にこの化合物にカルバニオンを生じさせる金属もしくは有機金属試剤を反応させた後、この反応混合物に一般式（4)

(4)

[式中、 R ²は水素原子又はアミノ基の保護基を示す。] を有する化合物（4) を反応させることにより、一般式（5)

[式中、 R R²、 G¹及び A rは前述したものと同意義を示す。] を有する化合物を製造し、得られた化合物（5) について、基 R¹を除去して脱水反応を行ない、所望によりその窒素原子をァミノ基の保護基で保護して、一般式（6)

[式中、 R²、 G¹及び A rは前述したものと同意義を示す。] を有する化合物を製造する方法に関する。上記のうち、好適な方法は、

(2) Arが、フエニル、置換基群 αから選択される基で置換されたフエニル、ピリジル、ピリミジニル、又は、置換基群 αから選択される基で置換されたピリジルもしくはピリミジニルである方法、

(3) G¹が、 Ci— C₄直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基である方法、

(4) R¹が、 C₃— C₆分枝鎖アルキル基； 1乃至 3個の C₆— C 。ァリール及び d-C ₃アルキルからなるァラルキル基；或いは、 C — C ₄アルキル又は C — C ₄アルコキシ基でァリール環が置換された C ₇— C₁₅ァラルキル基である方法、

(5) R²が、水素原子； Ci一 C₄アルカノィル基；トリフルォロアセチル；メトキシァセチル；ベンゾィル； 1一ナフトイル； 2—ナフトイル；ァニソィル；ニトロ

C,一 C₄アルコキシカルボニル基； 2， 2, 2—トリクロ口エトキシカルポニルトリェチルシリルメトキシカルボニル； 2 - (トリメチルシリル) ェトキシカルポニル；ピニルォキシ力ルポニル；ァリルォキシ力ルポニル； Ci—C₆ 直鎖若しくは分枝鎖アルキル基； C₃— C₆直鎖若しくは分枝鎖 2—アルケニル基； 1乃至 3個の C ₆— C 1。ァリ一ル及び C 1— C ₃アルキルからなるァラルキル基；ベンジルォキシカルポニル；又はニトロべンジルォキシカルポニルである方法、及び

(6) ¹及び ²が、同一もしくは異なって、それぞれ、塩素原子又は臭素原子である方法である。更に、本発明は、

(7) 一般式（5)

[式中、 G¹は C i一 C₆アルキレン基を示し、

R¹はチオール基の保護基を示し、

R²は、水素原子又はアミノ基の保護基を示し、 ·

A rは C ₆ _ C i ₄ァリール基、下記置換基群 aから選択される基で置換された C ₆ 一 C₁₄ァリール基、硫黄原子、酸素原子及び Z又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリール基、又は、下記置換基群 αから選択される基で置換された硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリール基を示し、置換基群 αは Ci— Ceアルキル基、 Ci— C₆アルコキシ甚及び C i— C ₆アルキルチォ基からなる。] で表される化合物に関する。上記のうち、好適な化合物は、

(8) R¹が、 C₃_C₆分枝鎖アルキル基； 1乃至 3個の C ₆— C i。ァリール及び C i_ C ₃アルキルからなるァラルキル基；或いは、 Ci一 C₄アルキル又は C i— C ₄アルコキシ基でァリール環が置換された C₇— C₁₅ァラルキル基である化合物、及び

(9) R²が、水素原子； C,一 C₄アルカノィル基；トリフルォロアセチル；メトキシァセチル；ベンゾィル； 1—ナフトイル； 2—ナフトイル；ァニソィル；ニトロベンゾィル； C,一 C₄アルコキシカルポニル基； 2， 2， 2—トリクロ口エトキシカルボニル；トリエチルシリルメトキシカルポニル； 2 - (トリメチルシリル) ェトキシカルポニル；ピニルォキシカルポニル；ァリルォキシカルボニル；じュ— C₆ 直鎖若しくは分枝鎖アルキル基； C₃— C₆直鎖若しくは分枝鎖 2—アルケニル基； 1乃至 3個の C ₆ _ C i。ァリ一ル及ぴ C — C ₃アルキルからなるァラルキル基；ベンジルォキシカルポニル；又はニトロべンジルォキシカルポニルである化合物であり、

特に好適な化合物は、

(1 0) 下記より選択されるいずれか 1つの化合物である：

• tert—ブチル 4 - { 2 - [(tert—プチルチオ) メチル] フエ二ル} — 4—ヒド口キシピペリジン一 1—カルボキシラート、

•ェチル 4 - { 2 - [(tert—ブチルチオ）メチル] フ'工ニル } 一 4ーヒドロキシピペリジン一 1一力ルポキシラー卜、

•メチル 4一 { 2— [(tert—プチルチオ）メチル] フエ二ル} —4ーヒドロキシピペリジン一 1—カルポキシラート、

'ベンジル 4一 { 2— [(tert—プチルチオ）メチル] フエ二ル} 一 4ーヒドロキシピペリジン一 1一力ルポキシラート、

• tert—ブチル 4ー（2— {[(1, 1ージメチルプロピル）チォ]メチル }フエ二ル} — 4—ヒドロキシピペリジン一 1一力ルポキシラート、

•ェチル 4ー（2— {[(1, 1—ジメチルプロピル）チォ]メチル }フエニル）一 4— ヒドロキシピペリジン一 1—カルポキシラート、

，メチル 4-(2-{[(1, 1ージメチルプロピル）チォ]メチル }フエ二ル）一 4 - ヒドロキシピペリジン一 1一力ルポキシラート、

•ベンジル 4一（2— {[(1， 1ージメチルプロピル）チォ]メチル }フエ二ル）一 4 —ヒドロキシピペリジ >_ 1—カルポキシラー卜、

• 1ーァリル一 4— { 2 - [(tert—プチルチオ）メチル] フエ二ル} ピペリジン一 4一オール、

• 1一 tert—ブチルー 4— { 2 - [(tert—プチルチオ）メチル] フエ二ル} ピペリジン一 4一オール、

• 4― { 2— [(tert -ブチルチオ) メチル] フエ二ル} — 1一（ 1 , 1ージメチルプロピル) ピぺリジン— 4一オール、

• 4一 { 2 - [(tert—ブチルチオ）メチル] フエ二ル} 一 1ーェチルビペリジン— 4一オール、

• 4一 { 2一 [(tert—ブチルチオ) メチル] フエ二ル} 一 1—メチルピペリジン一 4—オール、

• 1一べンジルー 4一 {2— [(tert—プチルチオ）メチル] フエ二ル} ピぺリジン —4一オール、

• 4― { 2 - [(tert—ブチルチオ) メチル] フエ二ル} 一 1一（ 1一フエ二ルェチル）ピペリジン一 4一オール、

• 1ーァリル一 4ー（2— {[(1， 1ージメチルプロピル）チォ]メチル }フエ二ル）ピペリジン一 4—オール、

. 1一 tert—ブチル一4— (2— {[(1, 1ージメチルプロピル）チォ]メチル }フエ二

'一 4—ォーゾレ、

(1, 1ージメチルプロピル）一 4— (2— {[(1, 1ージメチルプロピル) チォ]メチル }フエニル）ピぺリジン一 4一オール、

• 4- (2 -{[(1, 1ージメチルプロピル）チォ]メチル }フエ二ル）— 1—ェチルビペリジン一 4一オール、

- 4-(2 -{[(1, 1—ジメチルプロピル）チォ]メチル }フエニル）一 1—メチルビペリジン— 4—オール、

• 1—ベンジル— 4一（2— {[(1， 1ージメチルプロピル）チォ]メチル }フエ二ル) ピペリジン一 4—オール、

• 4— (2— {[(1 , 1ージメチルプロピル）チォ]メチル }フエニル）一 1一 ( 1ーフェニルェチル）ピペリジン— 4一オール、

• 1—ァセチルー 4一 { 2 - [(tert—プチルチオ）メチル] フエ二ル} ピぺリジン一 4—オール、

• 1 _ァセチルー 4一（2— {[(1， 1ージメチルプロピル）チォ]メチル }フエ二ル) ピぺリジン一 4一オール、

• 4— { 2 - [(tert—ブチルチオ）メチル] フエ二ル} ピぺリジン一 4—オール、及び '

. 4一（2— {[(1, 1ージメチルプロピル）チォ]メチル }フエ二ル）ピぺリジン一 4 一オール。更に、本発明は、

(1 1) 一般式（ 5 )

[式中、 R¹は、チオール基の保護基を示し、 R²は、水素原子又はアミノ基の保護基を示し、 G¹は d— C₆アルキレン基を示し、 Arは C₆— C₁₄ァリール基、置換基群 αから選択される基で置換された C₆— C₁₄ァリール基、硫黄原子、酸素原子及びノ又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリール基、又は、置換基群 aから選択される基で置換された硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を 1 乃至 3個含む 5乃至 7員へテ '口ァリ一ル基を示し、置換基群 aは C i一 C ₆アルキル基、 Ci— C₆アルコキシ基及び C — C₆アルキルチオ基からなる。] について、基 R¹を除去して脱水反応を行ない、所望によりその窒素原子をァミノ基の保護基で保護して、一般式（6)

(12) Arが、フエニル、置換基群 aから選択される基で置換されたフエニル、ピリジル、ピリミジニル、又は、置換基群 aから選択される基で置換されたピリジルもしくはピリミジニルである方法、

(13) G¹が、 Ci一 C₄直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基である方法、

(14) R¹が、 C₃— C₆分枝鎖アルキル基； 1乃至 3個の C ₆— 。ァリール及び。ェ一 C₃アルキルからなるァラルキル基；或いは、じ₁ー0₄ァルキル又は〇₁ー C₄アルコキシ基でァリール環が置換された C₇— C₁₅ァラルキル基である方法、及び

(1 5) R²が、水素原子； C,— C₄アルカノィル基；トリフルォロアセチル；メトキシァセチル；ベンゾィル； 1一ナフトイル； 2—ナフトイル；ァニソィル；二ト

C,— C₄アルコキシカルポニル基； 2, 2, 2—トリクロロェトキシカルポニル卜リェチルシリルメトキシカルポニル； 2一 (トリメチルシリル）エトキシカルポニル；ビニルォキシ力ルポニル；ァリルォキシ力ルポニル； Ci— C ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル基； C ₃ - C ₆直鎖若しくは分枝鎖 2—アルケニル基； 1乃至 3個の C ₆— d。ァリール及び C！― C ₃アルキルからなるァラルキル基；ベンジルォキシカルポニル；又はニトロべンジルォキシカルポニルである方法である。更に、本発明は、

(16) 一般式（1)

(^Ar丄）

[式中、 Arは C₆_C₁₄ァリール基、置換基群 αから選択される基で置換された。₆-0₁₄ァリール基、硫黄原子、酸素原子及び Ζ又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリール基、又は、置換基群 αから選択される基で置換された硫黄原子、酸素原子及び Ζ又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリール基を示し、 G¹は Ci— C₆アルキレン基を示し、 X¹及び X²は、同一もしくは異なつて、それぞれ、ハロゲン原子を示し、置換基群 0；は C 一 C ₆アルキル基、 Ci— C₆アルコキシ基及び Ci— Ceアルキルチオ基からなる。] を有する化合物を、一般式（2)

Rレ ^S、H (²)

[式中、 R¹は、チオール基の保護基を示す。] を有する化合物を反応させて一般式 (3)

[式中、 R¹ G¹, X²及び A rは前述したものと同意義を示す。] を有する化合物を製造し、更にこの化合物にカルバニオンを生じさせる金属もしくは有機金属試剤を反応させた後、この反応混合物に一般式（4)

[式中、 R²は水素原子又はアミノ基の保護基を示す。] を有する化合物（4) を作用させることにより、一般式（5)

[式中、 R¹ R²、 G¹及び A rは前述したものと同意義を示す。] を有する化合物を製造する方法に関する。上記のうち、好適な方法は、

(17) Arが、フエニル、置換基群 αから選択される基で置換されたフエニル、ピリジル、ピリミジニル、又は、置換基群 αから選択される基で置換されたピリジルもしくはピリミジニルである方法、

(18) G¹が、 Ci一 C₄直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基である方法、

(19) R¹が、 C₃_C₆分枝鎖アルキル基； 1乃至 3個の C₆— 。ァリール及び Ci— Cgアルキルからなるァラルキル基；或いは、 Ci— C₄アルキル又は一 C₄アルコキシ基でァリール環が置換された C ₇— C₁₅ァラルキル基である方法、

(20) R²が、水素原子； C,— C₄アルカノィル基；トリフルォロアセチル；メトキシァセチル；ベンゾィル； 1—ナフトイル； 2—ナフトイル；ァニソィル；二ト口べンゾィル； C,一 C₄アルコキシカルポニル基； 2, 2， 2—トリクロロェトキシカルポニル；トリエチルシリルメトキシカルポニル； 2— (トリメチルシリル) エトキシカルポニル；ビニルォキシカルボニル；ァリルォキシカルポニル； C ₁一 C₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル基； C₃— C₆直鎖若しくは分枝鎖 2 -アルケニル基； 1乃至 3個の C ₆— C i。ァリール及び C - C ₃アルキルからなるァラルキル基；ベンジルォキシカルボニル；又はニトロべンジルォキシカルポニルである方法、及び

(21) ¹及ぴ ²が、同一もしくは異なって、それぞれ、塩素原子又は臭素原子である方法である。更に、本発明は、 (22) 実質的に下記第三工程、第四工程及び第五工程からなることを特徴とする下記一般式（9)

(式中、 A rは C₆— C₁₄ァリール基、置換基群ひから選択される基で置換された 0₆—じ₁₄ァリール基、硫黄原子、酸素原子及び Z又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリール基、又は、置換基群 αから選択される基で置換された硫黄原子、酸素原子及び又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリール基を示し、

0¹は〇₁—。₆ァルキレン基を示し、

R⁵は、水酸基、 Ci一 C₄アルコキシ基、 Cエー C₄ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルから選択される 1乃至 3個の基で置換されたフエ二ル基を示し、

R⁶は、 1又は 2個のハロゲン原子で置換されたフエ二ル基を示し、

nは 1又は 2を示す。）

を有する化合物又はその薬理上許容される塩を製造する方法

(ここで、第三工程は、一般式（5)

[式中、 G¹及び A rは前述したものと同意義を示し、 R¹は、チオール基の保護基を示し、 R²は、水素原子又はアミノ基の保護基を示す。] について、 R¹を除去して脱水反応を行ない、所望によりその窒素原子をァミノ基の保護基で保護して、一般式（6)

[式中、 G R²及び A rは前述したものと同意義を示す。] を有する化合物を製造する工程であり、

第四工程は、第三工程で得られた一般式（6) の化合物を酸化して、一般式（7)

第五工程は、第四工程で得られた一般式（7) の化合物のァミノ基が保護されている場合はこれを除去し、次いで、一般式（8)

[式中、 R⁵及び R⁶は前述したものと同意義を示し、 Yは脱離基を示す。] を有する化合物と反応させて前記一般式（9) を有する化合物を製造する工程である。 } に関する。

上記のうち好適な方法は、

A rが、フエニル、置換基群 αから選択される基で置換されたフエニル、ピリジル、ピリミジニル、又は、置換基群 αから選択される基で置換されたピリジルもしくはピリミジニルである方法、

G¹が、 Cエー C₄直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基である方法、

R¹が、 C ₃— C ₆分枝鎖アルキル基； 1乃至 3個の C₆— d。ァリール及び Ci 一 C ₃アルキルからなるァラルキル基；或いは、 Ci一 C₄アルキル又は Ci一 0₄ァルコキシ基でァリール環が置換された C₇— C₁₅ァラルキル基である方法、

R²が、水素原子； C,一 C₄アルカノィル基；トリフルォロアセチル；メトキシァセチル；ベンゾィル； 1一ナフトイル； 2—ナフ卜ィル；ァニソィル；ニトロベンゾィル； C,一 C₄アルコキシ力ルポニル基； 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルポニル；トリェチルシリルメトキシカルポニル； 2— (トリメチルシリル）ェトキシカルポニル；ピニルォキシ力ルポニル；ァリルォキシカルボニル； Ci— C₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル基； C ₃— C₆直鎖若しくは分枝鎖 2 _アルケニル基； 1乃至 3個の C ₆ _ C i。ァリール及び C 一 C ₃アルキルからなるァラルキル基；ベンジルォキシカルポニル；又は二卜口べンジルォキシカルボニルである方法、

Yがハロゲン原子、低級アル力ンスルホニルォキシ基、ハロゲノ低級アルカンスルホニルォキシ基又はァリ一ルスルホニルォキシ基である方法、

nが 2である方法、

R⁵が 3， 5—ビス (トリフルォロメチル) フエニル、 3; 4, 5—トリメトキシフエ二ル、 3—ヒドロキシ一 4， 5—ジメトキシフエ二ル、 4ーヒドロキシー 3 , 5—ジメトキシフエ二ル又は 2—メトキシー 5— ( 1—テトラゾリル) フエニルである方法、及び

R ⁶が 1又は 2個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフエニル基である方法である。本発明を特定するために用いられている「C₆—〇₁₄ァリール基」、「硫黄原子、酸素原子及び Z又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリール基」、「 C i— C'6アルキレン基」、「ハロゲン原子」、「Ci— C₆アルキル基」、「C「 C₆アルコキシ基」、「C 一 C₆アルキルチオ基」、「チォ一ル基の保護基」、「ァミノ基の保護基」、「水酸基、 Ci— C₄アルコキシ基、 Ci— C₄ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルから選択される 1乃至 3個の基で置換されたフエニル基」、「1又は 2個のハロゲン原子で置換されたフエニル基」及び「脱離基」なる語もしくは句は、それぞれ、以下のように定義される。 A rの定義における、「C₆— 0₁₄ァリール基」及び「置換基群 αから選択される基で置換された C₆— C ₄ァリ一ル基」の「C₆— C₁₄ァリール基」部分は、例えば、フエニル、ナフチル、フエナンスリル又はアントラセニルであり得、好適には、フエニル又はナフチルであり、最適にはフエニルである。

. 尚、上記「C₆— 0₁₄ァリール基」は、 C ₃— C 。シクロアルキル基（好適には、 C₅— 0₆シクロアルキル基）と縮環していてもよく、そのような基としては、例えば、 5—インダニルなどを挙げることができる。，

A rの定義における、「置換基群 αから選択される基で置換された C₆— C₁₄ァリール基」は、好適には、置換基群から選択される 1乃至 4個の基で置換された C₆— C₁₄ァリール基であり、更に好適には、置換基群 αから選択される 1乃至 3 個の基で置換された Ce— Ci ₄ァリール基であり、より更に好適には、メチル、ェチル、メトキシ及びメチルチオから選択される 1乃至 3個の基で置換された C₆— C₁₄ァリ—ル基である。

A rの定義における、「硫黄原子、酸素原子及びノ又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリール基」及び「置換基群 αから選択される基で置換された硫黄原子、酸素原子及び Ζ又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリ一ル基」の「硫黄原子、酸素原子及び Ζ又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロアリール基」部分は、例えば、フリル、チェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ォキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はァゼピエルであり得、好適には、フリル、チェニル、ピロリル、ピラゾリル、ィミダゾリル、ォキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はビラジニルのような、 1若しくは 2個の硫黄原子、酸素原子及び Ζ又は窒素原子を含む 5乃至 6員へテロァリール基であり、更に好適には、ピリジル又はピリミジニルである。

尚、上記「硫黄原子、酸素原子及び Ζ又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員ヘテロァリール基」は、他の環式基 [例えば、じ₆— 0₁₄ァリール基（好適には、 C ₆— C i。ァリール基）又は C ₃— 。シクロアルキル基（好適には、 0 ₅—〇₆シクロアルキル基）] と縮環していてもよく、のような基は、例えば、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチェ二ル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリル、又はテトラヒドロイソキノリルであり得る。

A rの定義における、「置換基群ひから選択される基で置換された、硫黄原子、酸素原子及び Z又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリール基」は、好適には、置換基群 αから選択される 1乃至 3個の基で置換された硫黄原子、酸素原子及び Ζ又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7貞ヘテロァリール基であり、更に好適には、置換基群 αから選択される 1乃至 2個の基で置換された硫黄原子、酸素原子及び Ζ又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリ一ル基であり、より更に好適には、メチル、エヂル、メトキシ及びメチルチオから選択される 1乃至 3個の基で置換されたピリジル若しくはピリミジニルである。

G ¹の定義における「C i— C ₆アルキレン基」は、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、 1ーメチルトリメチレン、 2—メチルトリメチレン、 1， 1ージメチルエチレン、ペンタメチレン、 1， 1—ジメチルトリメチレン、 2 , 2—ジメチルトリメチレン、 1， 2—ジメチルトリメチレン又はへキサメチレンのような直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であり得、好適には、 C i一 C ₄直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であり、更に好適には、 C i— C ₃直鎖アルキレン基であり、より更に好適にはメチレン又はエチレンであり、最も好適にはメチレンである。

X ¹及び X ²の定義における「ハロゲン原子」、及び、「 1又は 2個のハロゲン原子で置換されたフエニル基」のハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。置換基群ひの定義における「0 — C ₆アルキル基」は、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチル、 s e c—ブチル、 t er t—ブチル、ペンチル、イソペンチル、 2—メチルプチル、ネオペンチル、 1一ェチルプロピル、へキシル、 4—メチルペンチル、 3ーメチルペンチル、 2—メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3， 3—ジメチルブチル、 2, 2—ジメチルブチル、 1， 1一ジメチルブチル、 1, 2—ジメチルブチル、 1, 3—ジメチルブチル、 2, 3—ジメチルブチル又は 2—ェチルブチルのような直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり得、好適には、 — 直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、更に好適には、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル又はブチルであり、特に好適には、メチル、ェチル又はプロピルである。置換基群 αの定義における rC — Ceアルコキシ基」は、上記 rc — C₆ァルキル基」に酸素原子が結合した基であり、好適には、 Ci— C₄直鎖若しくは分枝鎖ァルコキシ基であり、更に好適には、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ又はブトキシであり、特に好適には、メトキシ、エトキシ又はプロポキシである。置換基群ひの定義における「Ci一 C₆アルキルチオ基」は、上記「d— C₆アルギル基」に硫黄原子が結合した基であり、好適には、 Ct一 C₄直鎖若しくは分枝鎖アルキルチオ基であり、更に好適には、メチルチオ、エヂルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ又はプチルチオであり、特に好適には、メチルチオ、ェチルチオ又はプロピルチオである。

R¹の定義における「チオール基の保護基」は、有機合成化学の分野で一般にチオール基の保護基として使用される基であり、例えば、 tert—ブチル、 1, 1—ジメチルプロピル、 1, 1, 2—トリメチルプロピル又は 1， 1ージメチルブチルのような C₃— C₆分枝鎖アルキル基；ァリル、又は 1ーメチル— 2—プロぺニルのような C₃— C₆直鎖若しくは分枝鎖 2—アルケニル基；ホルミル、ァセチル、プロピォニル、プチリル、イソプチリル、ピバロィル、パレリル、イソバレリル、ォク夕ノィル、ノナノィル、デカノィル、 3—メチルノナノィル、 8—メチルノナノィル、 3—ェチルォクタノィル、 3, 7一ジメチルォクタノィル、ゥンデカノィル、ドデカノィル、トリデカノィル、テトラデカノィル、ペン夕デカノィル、へキサデカノージメチルテトラデカノィル、ヘプタデカノィル、 1 5—メチルへキサデカノィル、ォクタデカノィル、 1一メチルヘプタデカノィル、ノナデカノィル、エイコサノィル又はヘンエイコサノィルのような Ci— C^アルカノィル基；クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル又はトリフルォロアセチルのような C₂— C₄ハロゲノアルカノィル基；メトキシァセチルのような Ci— C₄アルコキシ C₂ 一 C₄アルカノィル基；（E) — 2—メチルー 2—ブテノィルのような不飽和アル力ノィル基；ベンゾィル、 1一ナフ卜ィル又は 2—ナフトイルのような C₆—C₁₀ァリール力ルポニル基； 2—ブロモベンゾィル又は 4—クロ口ベンゾィルのような C ₆— C_{1 Q}ハロゲノアリ一ルカルポ二ル基； 2, 4, 6—トリメチルベンゾィル又は P—トルオイルのような C i— C ₄アルキル化 C ₆— C 。ァリ一ルカルポニル基； p —ァニソィル基のような C i一 C ₄アルコキシ化 C ₆— C i。ァリ一ルカルポニル基； 2—力ルポキシベンゾィル、 3—力ルポキシベンゾィル又は 4一力ルポキシべンゾィルのような力ルポキシ化 Ce— Ci。ァリ一ルカルポニル基； 4一二トロベンゾィル又は 2—ニトロベンゾィルのようなニトロ化 C₆— Ci。ァリ一ルカルポニル基； 2— (メ卜キシカルポニル) ベンゾィルのような C i一 C₄アルコキシ力ルポ二ル化 C ₆— C i。ァリール力ルポニル基； 4一フエ二ルペンゾィルのような C ₆— C 1 。ァリール化 C₆— C₁₀ァリ一ルカルポニル基；テトラヒドロピラン一 2—ィル、 3 —プロモテトラヒドロピラン一 2—ィル、 4ーメトキシテトラヒドロピラン一 4一ィル、テトラヒドロチォピラン一 2ーィル又は 4ーメトキシテトラヒドロチォピラン— 4—ィルのようなテトラヒドロビラニル基又はテトラヒドロチォピラニル基；テトラヒドロフラン一 2—^ Γル又はテトラヒドロチォフラン一 2—ィルのようなテトラヒドロフラエル基又はテトラヒドロチオフラエル基；メトキシメチル、ェトキシメチル、'プロボキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル又は tert— ブトキシメチルのような Ci— C₄アルコキシメチル基； 2—メトキシェトキシメチルのような C i一 C₄アルコキシ化 C — C₄アルコキシメチル基； 2 , 2， 2—トリクロ口エトキシメチル又はビス（2—クロロェトキシ）.メチルのような Ci一〇₄ハロゲノアルコキシメチル基； 1ーメトキシー 1—メチルェチル、 1ーェトキシェチル又は 1一（イソプロボキシ）ェチルのような d— C₄アルコキシ化工チル基；ベンジル、 1一ナフチルメチル、 2一ナフチルメチル、ジフエニルメチル、トリフエニルメチル又は 1一ナフチル（ジフエニル）メチルのような、 1乃至 3個の C₆— C₁₀ァリ一ル及び Ci一 C ₃アルキルからなるァラルキル基； (4—メトキシフエ二ル）ジフエ二ルチル、ビス (4ーメトキシフエニル) フエニルメチル、ジフエ二ル（ p—トリル) メチル、トリ（P—トリル）メチルのような C i一 C₄アルキル又は Ci— Caアルコキシ基で置換されたァリール環を 1つ以上有するトリアリールメチル基； 4一メチルベンジル、 2, 4, 6—トリメチルベンジル、 3， 4, 5— トリメチルベンジル、 4ーメトキシベンジル、 2—ニトロベンジル、 4—ニトロべンジル、 4—クロ口ベンジル、 4一ブロモベンジル又は 4—シァノベンジルのような、一 C₄アルキル、 Ci— C₄アルコキシ、ハロゲン、二ト口又はシァノ基でァリール環が置換された C₇_ C₁₅ァラルキル基；メトキシカルポニル、エトキシカルポニル、 tert—ブトキシカルポニル又はイソブトキシカルポニルのような C i_C₄ アルコキシカルポニル基； 2， 2， 2—トリクロ口エトキシカルポニルような C i 一 C₄ハロゲン化アルコキシ力ルポニル基；ピニルォキシカルポニル又はァリルォキシカルポニルのような C ₂— C ₅アルケニルォキシ力ルポニル基；ベンジルォキシカルボニル、 4ーメトキシベンジルォキシカルボニル、 3, 4—ジメトキシベンジルォキシカルボニル、 2—ニトロべンジルォキシカルボニル又は 4一二トロべンジルォキシカルポニルのような、 1又は 2個の C j _C₄アルコキシ若しくはニトロ基でァリール環が置換されていてもよい C₇— C₁₅ァラルキルォキシ力ルポニル基；或いは、トリメチルシリル、卜リエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、 tert 一プチルジメチルシリル、ジイソプロピルメチルシリル、ジー tert—ブチルメチルシリル、トリイソプロビルシリル、メチルジフエニルシリル、ブチルジフエニルシリル、イソプロピルジフエニルシリル又はジイソプロピルフエニルシリルのようなシリル基であり得、好適には、 C₃_C₆分枝鎖アルキル基； 1乃至 3個の C₆— 0ァリール及び Ci一 C₃アルキルからなるァラルキル基；或いは、 Ci— C₄アルキル又は C i _ C₄アルコキシ基でァリール環が置換された C₇— C₁₅ァラルキル基であり、更に好適には、 tert—プチル、 1， 1—ジメチルプロピル、 1, 1， 2—トリメチルプロピル、ベンジル、ジフエニルメチル、トリフエニルメチル、 4ーメチルペンジル又は 4ーメトキシベンジルであり、特に好適には、 tert—ブチル、 1， 1ージメチルプロピル又はトリフエニルメチルである。

R²の定義における「ァミノ基の保護基」は、有機合成化学の分野で一般にアミノ基の保護基として使用される基であり、例えば、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、プチリル、イソブチリル、ピパロィル、バレリル、イソパレリル又はへキサノィルのような C,— C₆アルカノィル基；クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロァセチル、トリフルォロアセチル、 3一フルォロプロピオニル、 4， 4― ジクロロプチリル、メトキシァセチル、ブトキシァセチル、エトキシプロピオニル又はプロポキシプチリルのような、ハロゲン若しくは C,一 C₄アルコキシで置換された C,一 C₄アルカノィル基；ァクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノィル又はイソクロトノィルのような不飽和 C₂— C₄アルカノィル基；ベンゾィル、 1一ナフトイル、 2—ナフトイル、 2—フルォ口べンゾィル、 2—ブロモベンゾィル、 2, 4—ジクロ口べンゾィル、 6—クロ口一 1—ナフトイル、 p—トルオイル、 4_プロピルべンゾィル、 4一 tert—ブチルベンゾィル、 2, 4， 6 - トリメチルベンゾィル、 6ーェチルー 1一ナフトイル、 p—ァニソィル、 4—プロポキシベンゾィル、 4—tert—ブトキシベンゾィル、 6—エトキシ— 1一ナフトイル、 2ーェ卜キシカルポニルベンゾィル、 4一 tert—ブトキシカルポニルベンゾィル、 6—メトキシカルポ二ルー 1一ナフトイル、 4—フエニルベンゾィル、 4—フェニルー 1一ナフトイル、 6— 1—ナフチルベンゾィル、 4—ニトロべンゾィル、 2—二トロベンゾィル又は 6—ニトロ— 1—ナフトイルのような、ハロゲン、 C, 一 C₄アルキル、 C,— C₄アルコキシ、 C,- C₄アルコキシ力ルポニル、 C₆— C₁₀ァリール又はニトロで置換されてもよい C₆— C₁₍₎ァリールカルポニル基；メトキシカルポニル、エトキシカルポニル、プロポキシ力ルポニル、イソプロポキシ力ルポ二ル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルポニル、 s e c ブトキシカルポニル、 ter t—ブトキシカルポニル、クロロメ卜キシカルポニル、 2， 2， 2—小リクロロエトキシカルポニル、 2—フルォロプロポキシ力ルポニル、 2—ブロモ— 1 , 1— ジメチルエトキシカルポニル、 2， 2—ジブ口モー 1， 1ージメチルエトキシカルポニル、トリェチルシリルメトキシカルポニル、 2— (トリメチルシリル）ェトキシカルポニル、 4 _ (トリプロビルシリル）ブトキシカルポニル又は 3— ( ter t— ブチルジメチルシリル）プロポキシカルポニルのような、ハロゲン又はトリ C ,一 C ₄アルキルシリルで置換されてもよい C ,— C ₄アルコキシカルポニル基；ピエルォキシカルボニル、ァリルォキシ力ルポニル、 1 , 3—ブタジェニルォキシカルボニル又は 2一ペンテニルォキシカルポニルのような C ₂— C ₅アルケニルォキシ力ルポ二ル基；メチル、ェチル、プロピル、ィソプルピル、ブチル、イソブチル、 s e c— ブチル、 ter t—ブチル、 1， 1ージメチルブチル、 1， 1ージメチルプロピル又は 1 , 1 , 2—トリメチルプロピルのような C i一 C ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル基；ァリル又は 1—メチルー 2—プロぺニルのような C ₃— C ₆直鎖若しくは分枝鎖 2—アルケニル基；ベンジル、 1一フエニルェチル、 2—フエニルェチル、 3—フ工ニルプロピル、 4一フエニルブチル、 1—ナフチルメチル、 2一ナフチルメチル、ジフエニルメチル、トリフエニルメチル又は 1一ナフチルジフエニルメチルのような、 1乃至 3個の C ₆— C _{1 0}ァリ一ル及び C ₁ - C ₃アルキルからなるァラルキル基；（4—メトキシフエ二ル）ジフエ二ルメチル、ビス（4—メトキシフエニル）フェニルメチル；ジフエニル ( p—トリル) メチル、トリ（p—トリル）メチルのような C i一 C ₄アルキル又は C i一 C ₄アルコキシ基で置換されたァリール環を 1つ以上有するトリアリールメチル基； 4—メチルベンジル、 2 , 4， 6—トリメチルベンジル、 3， 4， 5—トリメチルベンジル、 4ーメトキシベンジル、 2， 6—ジメトキシベンジル、 2—二トロベンジル、 4一二トロベンジル、 4一クロ口べンジル、 2 , 6—ジクロ口ベンジル、 4—ブロモベンジル又は 4—シァノベンジルのような、 1乃至 3個の〇ェ一 C ₄アルキル、 C i— C ₄アルコキシ、ハロゲン、ニトロ又はシァノ基でァリール環が置換された C ₇— C i ₅ァラルキル基；ベンジルォキシカルポニル、 ( 1 一フエニル）ベンジルォキシカルポニル、 1一ナフチルメチルォキシ力ルポニル、 2—ナフチルメチルォキシカルポニル、 9一アンスリルメチルォキシ力ルポニル、 4ーメトキシベンジルォキシカルポニル又は 4一二トロべンジルォキシカルポニルのような、メトキシ又はニトロで置換されてもよい C₇— C₁₅ァラルキルォキシカルポニル基；メタンスルホニル若しくはエタンスルホニルのような低級アルカンスルホニル基；トリフルォロメタンスルホニル若しくはペン夕フルォロェタンスルホニルのようなハロゲノ低級アルカンスルホニル基；或いはベンゼンスルホニル、 p—トルエンスルホニル若しくは 4—ニトロベンゼンスルホニルのようなァリールスルホニル基であり得、好適には、 C,— C₄アルカノィル基；トリフルォロアセチル；メトキシァセチル；ベンゾィル； 1一ナフトイル； 2—ナフトイル；ァニソィル；ニトロベンゾィル； C,一 C₄アルコキシ力ルポニル基； 2, 2, 2— トリクロ口エトキシカルポニル；トリェチルシリルメトキシカルポニル； 2— （トリメチルシリル）エトキシカルポニル；ビニルォキシカルポニル；ァリルォキシ力ルポニル； d— C ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル基； C₃— C₆直鎖若しくは分枝鎖 2—アルケニル基； 1乃至 3個の C₆— C i。ァリール及び C i一 C₃アルキルからなるァラルキル基；ベンジルォキシカルポニル； 4—ニトロベンジルォキシカルポ二ル；又はァリ一ルスルホニル基であり、更に好適には、ホルミル、ァセチル、ベンゾィル、 P—ァニソィル、 4一二トロべンゾィル、メトキシカルポニル、エトキシ力ルポニル、ブトキシカルポニル、 tert—ブトキシカルポニル、メチル、ェチル、 tert—ブチル、 1, 1ージメチルブチル、 1, 1ージメチルプロピル、 1, 1, 2 一トリメチルプロピル、ァリル、 1—メチルー 2—プロぺニル、ベンジル、 1—フェニルェチル、ベンジルォキシカルポニル又は 4—ニトロベンジルォキシカルポ二ルであり、特に好適には、メトキシカルポニル、エトキシカルポニル、 tert—ブトキシカルポル、 tert—ブチル、 1， 1ージメチルプチル、 1， 1ージメチルプロピル又は 1一フエニルェチルである。

R⁵の定義における「水酸基、 Ci— C₄アルコキシ基、 C 一 C₄ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルから選択される 1乃至 3個の基で置換されたフェニル基」の C i— C₄アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシ又はブトキンのような直鎖状若しくは分枝鎖状のアルコキシ基であり得、好適には、メトキシ、エトキシ又はプロポキシであり、更に好適には、メトキシ又はエトキシであり、特に好適には、メトキシである。

R ⁵の定義における「水酸基、 Ci— C₄アルコキシ基、 Ci— C ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルから選択される 1乃至 3個の基で置換されたフェニル基」の C 一 C ₄ハロゲン化アルキル基は、 C！一 C ₄アルキル基の 1個若しくは 2個以上の水素原子が前記「ハロゲン原子」で置換された基であり、好適には、トリフルォロメチル、トリクロロメチル、ジフルォロメチル、ジクロロメチル、ジブ口モメチル、フルォロメチル、 2 , 2， 2—トリクロロェチル、 2, 2, 2—トリフルォロェチル、 2—ブロモェチル、 2—クロロェチル、 2—フルォロェチル又は 2， 2 - ジブロモェチルであり、更に好適には、トリフルォロメチル、トリクロロメチル、ジフルォロメチル又はフルォロメチルであり、特に好適には、トリフルォロメチルである。

Yの定義における「脱離基」は、求核置換反応の際に使用される脱離基であれば特に限定はないが、例えば、塩素、臭素もしくは沃素のようなハロゲン原子；メトキシカルポニルォキシもしくはエトキシカルポニルォキシのような低級アルコキシ力ルポニルォキシ基；メタンスルホニルォキシもしくはエタンスルホニルォキシのような低級アル力ンスルホニルォキシ基；トリフルォロメタンスルホニルォキシもしくはペンタフルォロエタンスルホニルォキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホニルォキシ基；又はベンゼンスルホニルォキシ、 p一トルエンスルホニルォキシもしくは 4一二トロベンゼンスルホニルォキシのようなァリ一ルスルホニルォキシ基であり得、更に好適には、ハロゲン原子，ハロゲノ低級アルカンスルホ二ルォキシ基又はァリ—ルスルホニルォキシ基であり、より更に好適には、ァリールスルホニルォキシ基である。一般式（1)、（2)、（3)、（4)、（5)、（6)、（7)、 (8) 及び（9) における略号、即ち、 A r、 G¹, R R²、 R⁵、 R⁶、 X¹、 ²及び11は、それぞれ上記に定義された通りであるが、好適な基は以下の通りである。

A rは、好適には、フエニル、置換基群 αから選択される基で置換されたフエ二ル、ピリジル、ピリミジニル、又は、置換基群 aから選択される基で置換されたピリジルもしくはピリミジェルであり、更に好適には、フエニル、又は置換基群 αから選択される基で置換されたフエニルであり、特に好適には、フエニルである。置換基群ひは、好適には、 Ci一 C₄アルキル基、 Ci— C₄アルコキシ基及び d 一 C₄アルキルチオ基からなり、更に好適には、メチル、ェチル、メトキシ及びメチルチオからなる。

G¹は、好適には、 Ci— C 直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であり、更に好適には、 d— Cg直鎖アルキレン基であり、より更に好適にはメチレン又はエチレンであり、最も好適にはメチレンである。

R¹は、好適には、 C ₃— C ₆分枝鎖アルキル基； 1乃至 3個の C₆— C_{1 (3}ァリ一ル及び C !-C ₃アルキルからなるァラルキル基；或いは、 Cj-C ₄アルキル又は C —◦4アルコキシ基でァリール環が置換された C₇— C₁₅ァラルキル基であり、更に好適には、 tert—プチル、 1, 1—ジメチルプロピル、 1, 1, 2—トリメチルプ口ピル、ベンジル、ジフエ二ルメチル、トリフエニルメチル、 4一メチルベンジル又は 4—メトキシベンジルであり、特に好適には、 tert—プチル、 1, 1一ジメチルプロピル又はトリフエニルメチルである。

R²は、好適には、水素原子； C,一 C₄アルカノィル基；トリフルォロアセチル；メトキシァセチル；ベンゾィル； 1—ナフトイル； 2—ナフトイル；ァニソィル；ニトロべンゾィル； C,一 C₄アルコキシカルボニル基； 2, 2， 2—トリクロロェトキシカルポニル；トリェチルシリルメトキシカルボニル； 2— （トリメチルシリル）エトキシカルポニル；ビニルォキシカルポニル；ァリルォキシカルポニル； C ₁一 C ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル基； C ₃— C ₆直鎖若しくは分枝鎖 2—ァルケ二ル基； 1乃至 3個の C₆— C₁₀ァリール及び C — C ₃アルキルからなるァラルキル基；ベンジルォキシカルポニル；又はニトロべンジルォキシカルポニルであり、更に好適には、水素原子；ホルミル、ァセチル、ベンゾィル、 p—ァニソィル、 4_ ニトロべンゾィル、メトキシカルポニル、エトキシカルポニル、ブトキシカルポ二ル、 ter t—ブトキシカルポニル、メチル、ェチル、 t er t—ブチル、 1 , 1 一ジメチルブチル、 1， 1ージメチルプロピル、 1 , 1， 2了トリメチルプロピル、ァリル、

1—メチルー 2—プロぺニル、ベンジル、 1—フエニルェチル、ベンジルォキシカルポニル又は 4一二トロべンジルォキシカルポニルであり、特に好適には水素原子；メトキシカルポニル、エトキシカルポニル、 ter t—ブトキシカルポニル、 t er t —プチル、 1， 1ージメチルブチル、 1， 1ージメチルプロピル又は 1 一フエニルェチルである。

R ⁵は、好適には、好適には、水酸基、メトキシ、エトキシ、トリフルォロメチル、トリクロロメチル、ジフルォロメチル、フルォロメチル及びテトラゾリルからなる群から選択される 1乃至 3個の基で置換されたフエニル基であり、更に好適には、水酸基、メトキシ、トリフルォロメチル、及びテトラゾリルからなる群から選択される 1乃至 3個の基で置換されたフエニル基（例えば、 3 , 5—ビス（トリフルォロメチル）フエニル、 3， 4 , 5—トリメトキシフエ二ル、 3—ヒドロキシー 4 , 5—ジメトキシフエ二ル、 4—ヒドロキシ— 3， 5—ジメトキシフエ二ル又は

2—メトキシ— 5— ( 1—テトラゾリル）フエニルであり、より更に好適には、メトキシ、トリフルォロメチル、及びテトラゾリルからなる群から選択される 1乃至 3個の基で置換されたフエニル基（例えば、 3 , 5—ビス（トリフルォロメチル）フエニル、 3， 4 , 5 —トリメトキシフエニル又は 2—メトキシー 5— （1—テトラゾリル）フエニル）であり、特に好適には、 3 , 5—ビス（トリフルォロメチル）フエニル又は 3 , 4 , 5—トリメトキシフエ二ルである。

R ⁶は、好適には、 1又は 2個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフエニル基であり、更に好適には、 2個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフエニル基であり、より更に好適には、 3 , 4—ジフルオロフェニル又は 3， 4ージクロロフェニルであり、特に好適には、 3， 4—ジクロロフェニルである。

X ¹及び X ²は、好適には、同一もしくは異なって、それぞれ、塩素原子又は臭素原子であり、特に好適には、それぞれ臭素原子である。 nは、好適には、 2である。また、前記一般式（5) で表される化合物のうち、好適な化合物は、下記から選択される 1つの化合物である、

tert—ブチル 4一 {2— [(tert—ブチルチオ）メチル] フエ二ル} 一 4ーヒドロキシピペリジン一 1一力ルポキシラ一ト、

'工チル 4 - { 2 - [(tert—プチルチオ）メチル] フエ二ル} 一 4—ヒドロキシピぺリジン一 1一力ルポキシラート、

•メチル 4一 {2— [(tert—プチルチオ）メチル] フエ二ル} 一 4ーヒドロキシピペリジン一 1一力ルポキシラート、

•ベンジル 4— { 2— [(tert—ブチルチオ）メチル] フエ二ル} 一 4ーヒドロキシピペリジン一 1一カルボキシラート、

• tert—ブチル 4 - (2一 {[(1 , 1ージメチルプロピル）チォ]メチル }フエ二ル} 一 4—ヒドロキシピペリジン一 1一力ルポキシラート、

•ェチル 4一（2— {[(1， 1—ジメチルプロピル）チォ]メチル }フエ二ル）一 4一ヒドロキシピペリジン一 1一力ルポキシラート、

•メチル 4ー（2— {[(1， 1ージメチルプロピル）チォ]メチル }フエ二ル）ー4— ヒドロキシピペリジン一 1一カルボキシラート、

•ベンジル 4 - (2一 {[(1， 1ージメチルプロピル）チォ]メチル }フエ二ル）一 4 ーヒドロキシピペリジン一 1一力ルポキシラート、

• 1ーァリル一 4一 { 2 - [(tert—プチルチオ）メチル] フエ二ル} ピぺリジン— 4一オール、

- 1—tert—ブチル _ 4一 { 2 - [ (tert—ブチルチオ）メチル] フエ二ル} ピペリジン一 4—オール、

• 4一 { 2— [(tert—ブチルチオ）メチル] フエ二ル} 一 1一（ 1 , 1ージメチルプロピル）ピぺリジン一 4一オール、 • 4一 {2— [(tert—プチルチオ）メチル] フエ二ル} — 1ーェチルピペリジン一 4—ォ一ル、

• 4- { 2 - [(tert—プチルチオ) メチル] フエ二ル} - 1ーメチルピペリジン一 4一オール、

• 1一べンジルー 4一 { 2 - [(tert—プチルチオ）メチル] フエ二ル} ピぺリジン - 4—オール、

• 4一 { 2— [(tert—ブチルチオ）メチル] フエ二ル} 一 1— ( 1—フエ二ルェチル）ピぺリジン一 4—オール、

• 1ーァリル一 4一（2— {[(1, 1ージメチルプロピル）チォ]メチル }フエニル）ピペリジン一 4一オール、

- 1—tert—ブチル— 4一（2—{[(1， 1—ジメチルプロピル）チォ]メチル }フエ二ル）ピペリジン一 4一オール、

• 1— ( 1， 1ージメチルプロピル）一4— (2— {[(1， 1ージメチルプロピル) チォ]メチル }フエエル）ピぺリジン一 4—オール、

. 4一（2— {[(1， 1ージメチルプロピル）チォ]メチル }フエ二ル）一 1—エヂルピペリジン一 4—オール、

• 4一（2— {[(1, 1ージメチルプロピル）チォ]メチル }フエ二ル）一 1ーメチルビペリジン一 4一オール、

• 1 _ベンジルー 4— (2— {[(1, 1ージメチルプロピル）チォ]メチル }フエ二ル) ピペリジン一 4一オール、

- 4 - (2 - {[(1 , 1ージメチルプロピル）チォ]メチル }フエ二ル）一 1一（1ーフ工ニルェチル) ピぺリジン一 4—オール、

• 1一ァセチルー 4 - { 2一 [(tert—プチルチオ）メチル] フエ二ル} ピぺリジン一 4一オール、 '

• 1一ァセチルー 4一（2— {[(1， 1—ジメチルプロピル）チォ]メチル }フエニル) ピペリジン一 4一オール、

. 4一 { 2 - [(teri—ブチルチオ）メチル] フエ二ル} ピぺリジン— 4一オール、及び • 4 - (2 -{[(l , 1—ジメチルプロピル）チォ]メチル }フエ二ル）ピぺリジン一 4 一オール。

[発明の実施の形態]

本発明の環状チォェ一テルの製造方法は下記第一工程、第二工程及び第三工程に従って実施される。

(5) (6)

[式中、 A r、 G¹, R R²、 X¹及び X²は前述したものと同意義を示す。] 第一工程は不活性溶媒中、塩基存在下、八ロゲン化ァリール化合物'（1) とチォール化合物（2) とを反応させ、化合物（3) を製造する工程である。

使用される不活性溶媒は、反応を害さず、出発物質を溶解するものであれば特に限定は無く、例えば、へキサン、ヘプタン又は石油ェ一テルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルェ一テル、 tert—ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジォキサンのようなエーテル類；メチレンクロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素又はジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類； N， N ージメチルホルムアミド又は N, N—ジメチルァセ小アミドのようなアミド類；メ夕ノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルァルコール又は tert—ブチルアルコールのようなアルコール類；ァセトニトリルのような二トリル類；水；或いは水と、上記「脂肪族炭化水素.類」、「芳香族炭化水素類」、「エーテル類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「アミド類」、「アルコール類」もしくは「二トリル類」の混合物であり得、好適にはアルコール類；水；又は水とアルコール類の混合物であり、さらに好適にはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、水又はこれらの混合物である。

使用される塩基は、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリゥムのようなアルカリ金属水酸化物類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリゥム又は炭酸水素力リウムのようなアル力リ金属炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化力リゥムのようなアル力リ金属水素化物類；リン酸三力リゥム又はリン酸三ナトリゥムのようなアル力リ金属リン酸塩；リチウムメトキシド、ナトリウム t e r t _ブトキシド、リチウムェ卜キシド、ナトリウムメトキシド、ナトリゥムエトキシド及び力リゥム tert—ブトキシドのようなアル力リ金属アルコキシド類；或いはトリメチルァミン、トリエチルァミン、ジィソプロピルアミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、イミダゾール、 N—メチルイミダゾ一ル、 N—メチルモルホリン、 1, 5—ジァザピシクロ [5. 4. 0] ゥンデセン一 5 (D BU)、 1, 5ージァザピシクロ [4. 3. 0] ノネンー 5 (DBN), 1, 4—ジァザビシクロ [2. 2. 0] オクタン一 5 (DBCO)、ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン、ピコリン、 N, N—ジメチルァニリン又は N—メチルピロリジンのような有機アミン類であり得、好適には、アルカリ金属水酸化物類であり、特に好適には、水酸化ナトリウムが用いられる。これらの塩基は、所望により、水溶液の形態で反応に加えてもよい。

使用される塩基の量は、好適には、上記ハロゲン化ァリール化合物 (1) 1当量に対して 0. 5乃至 1 0当量（好適には、 0. 8乃至 2当量）である。

使用される上記チオール化合物（2) の量は、好適には、上記ハロゲン化ァリール化合物（1) 1当量に対して 0. 5乃至 5当量（更に好適には、 0. 8乃至 1. 5当量）である。

反応温度は、通常、一 80乃至 1 00で（好適には一 20乃至 50°C) であり、 7291

30 反応時間は、反応温度等によっても異なるが、通常 1 0分乃至 2 0時間（好適には

0 . 5時間乃至 4時間）である。

反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。

例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合にはろ過により除去した後、水を加えトルエンのような混和しない有機溶剤で抽出し、水等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。

得られた化合物は必要ならば、常法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で分離、精製することができる。第二工程は化合物（3 ) と有機金属試薬もしくは金属とを不活性溶媒中で反応させてカルパニオンを生じさせ、次いで、その反応混合物とケトン化合物（4 ) とを反応させて化合物（5 ) を製造する工程である。

使用される不活性溶媒は、反応を害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定は無く、例えば、へキサン、ヘプタン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジェチルエーテル、ジィソプロピルェ一テル、ジブチルエーテル、 ter t—ブチルメチルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタン、ジグリム、テトラヒドロフラン又はジォキサンのようなエーテル類； N , N—ジメチルホルムアミド又は N , N—ジメチルァセトアミドのようなアミド類；或いはこれらの混合物であり得、好適には脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類又はこれらの混合物であり、更に好適にはへキサン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン又はこれらの混合物である。カルバニオンを生じさせるために使用される有機金属試剤は、例えば、メチルリチウム、ブチルリチウム、 s e c —ブチルリチウム、 ter t—ブチルリチウム、へキシルリチウム、フエニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド及びリチウムビス (トリメチルシリル) アミドのような有機リチウム類；並びに、メチルマグネシゥムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムクロリド及びブチルマグネシウムクロリドのようなグリニア試薬類であり得、好適には有機リチウム類であり、更に好適にはブチルリチウム又はへキシルリチウムである。使用される有機金属試剤の量は、好適には、化合物（3) 1当量に対し、 0. 5乃至 1 0当量（更に好適には 0. 8乃至 1. 5当量、特に好適には 0. 9乃至 1. 1当量）である。

カルバニオンを生じさせるために使用される金属は、例えば、リチウム（L i )、ナトリウム（Na)、カリウム（K：)、マグネシウム（Mg)、銅（Cu)、又は亜鉛 (Zn) であり得、好適にはリチウム又はマグネシウムである。使用される金属の量は、好適には、化合物（3) 1当量に対し、 0. 5乃至 1 0当量（更に好適には、 0. 8乃至 2. 2当量、特に好適には、 0. 9乃至 2当量）である。

化合物（3) と有機金属試剤とを反応させる場合、反応温度は、好適には、一 1 00乃至100で（更に好適には、ー80乃至ー20°0 であり、反応時間は、温度等によっても異なるが、通常 1分乃至 20時間であり、好適には 5分乃至 3時間である。

化合物（3) と金属とを作用させる場合、反応温度は、好適には、一 80乃至 1 00°C (更に好適には、一 1 0乃至 80で）であり、反応時間は、温度等によっても異なるが、通常 10分乃至 20時間であり、好適には 1時間乃至 4時間である。使用される上記ケトン化合物（4) の量は、好適には、化合物（3) 1当量に対し、 0. 5乃至 1 0当量（更に、好適には 0. 8乃至 1. 5当量）である。

後段の反応において上記ケトン化合物（4) を加える場合の反応温度は、好適には、 — 100乃至 100°C (更に好適には、一 80乃至— 20 ）であり、反応時間は、反応温度等によっても異なるが、通常 10分乃至 10時間であり、好適には 0. 5乃至 2時間である。

得られた化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製することができる。第三工程は、酸の存在下、化合物（5 ) のチオールの保護基を除去し、次いで脱水反応を行い、環状チォエーテル化合物（6 ) を製造する工程である。

使用される酸は、例えば、塩化水素、塩酸、リン酸、臭化水素、臭化水素酸、ョゥ化水素、ヨウ化水素酸又は硫酸のような無機酸；酢酸、トリフルォロ酢酸、 p _ トルエンスルホン酸又はタンスルホン酸のような有機酸；或いは、これらの無機酸及び有機酸の混合物であり、無機酸としては、好適には、塩化水素、塩酸、臭化水素、臭化水素酸又は硫酸が用いられ、有機酸としては、好適には、トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスルホン酸又はメタンスルホン酸（更に好適には、トリフルォ口酢酸）が用いられる。また、無機酸と有機酸の混合物を用いる場合は、有機酸として酢酸も好適に用いられる。

無機酸を使用する場合、その量は、化合物（5 ) 1当量に対して、 3乃至 5 0当量（好適には、 5乃至 3 0当量）である。有機酸を使用する場合、その量は、化合物（5 ) 1当量に対して、 3乃至 5 0当量（好適には、 5乃至 2 0当量）である。無機酸と有機酸の混合物を用いる場合、これらの比率は特に制限されないが、好適には、化合物（5 ) 1当量に対して、無機酸 3乃至 5 0当量（好適には、 5乃至 3 0当量）、有機酸 3乃至 5 0当量（好適には、 5乃至 2 0当量）が組み合せて用いられる。

反応温度は、通常、 0乃至 1 5 0 °C (好適には、 8 0乃至 1 2 0 °C)で実施され、反応時間は、反応温度当によっても異なるが、通常 1 0分乃至 2 0時間であり、好適には 5時間乃至 2 0時間である。尚、本工程でチオールの保護基（R ¹ ) を除去する段階で、ァミノ基の保護基も除去される場合がある。そのような場合は、上記脱水反応終了後、所望により、定法に準じて保護化することができ、例えば以下の方法 1乃至 3に従って実施することができる。 291

33

<方法 1>

方法 1は、一般式： R³— Y' を有する化合物、又は、一般式： R⁴—〇一 R⁴を有する化合物 [式中、 R³は、 R²の定義における「ァミノ基の保護基」であり、 R ⁴は、「ァミノ基の保護基」として前記した「C,— C₆アルカノィル基」、「ハロゲン若しくは一 C₄アルコキシで置換された C,— C₄アルカノィル基」、「不飽和 C₂ —C₄アルカノィル基」、「ハロゲン、 C,一 C₄アルキル、 C,- C₄アルコキシ、 C, 一 C₄アルコキシ力ルポニル、〇₆—〇₁₍₎ァリ—ル又はニトロで置換されてもよい C₆ — C ,。ァリ—ルカルポニル基」、「ハロゲン又はトリ C ,一 C ₄アルキルシリルで置換されてもよい C,一 C₄アルコキシカルポニル基」、「C「 C₅アルケニルォキシカルポニル基」、「メトキシ又はニトロで置換されてもよい C₇— C₁₅ァラルキルォキシカルボニル基」、又は「メタンスルホニルもしくはエタンスルホニルのような低級ァルカンスルホニル基」、「トリフルォロメ夕ンスルホニルもしくはペン夕フルォロェタンスルホニルのようなハロゲノ低級アルカンスルホニル基」であり、 Y' は、脱離基を示すが、斯かる脱離基は、通常、求核置換反応の際に用いられる脱離基であれば特に限定はないが、好適には、塩素、臭素もしくは沃素のようなハロゲン原子；メトキシカルボニルォキシもしくはエトキシカルボニルォキシのような低級アルコキシカルボニルォキシ基；クロロアセチルォキシ、ジクロロアセチルォキシ、トリクロロアセチルォキシもしくはトリフルォロアセチルォキシのようなハロゲン化ァルキルカルポニルォキシ基；メタンスルホニルォキシもしくはエタンスルホニルォキシのような低級アルカンスルホ二ルォキ基；トリフルォロメタンスルホニルォキシもしくはペンタフルォロエタンスルホニルォキシのようなハロゲノ低級アル力ンスルホニルォキシ基；又はベンゼンスルホニルォキシ、 p一トルエンスルホニルォキシもしくは 4一二トロベンゼンスルホニルォキシのようなァリールスルホニルォキシ基であり、更に好適には、ハロゲン原子，ハロゲノ低級アルカンスルホニルォキシ基又はァリ一ルスルホニルォキシ基であり、より更に好適には、塩素原子又は臭素原子である。] の.0. 5乃至 4当量（好適には、 0. 8乃至 2当量）と、生成した化合物（脱保護体）とを、不活性溶媒中、塩基の存在又は非存在下に、反応させることにより、保護化する方法である。使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はいが、好適には、へキサンもしくはヘプタンのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンのような芳香族炭化水素類、メチレンク口リド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼンもしくはジクロ口ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルもしくは炭酸ジェチルのようなエステル類、ジェチルェ —テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンもしくはジェチレンダリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類、ァセトニトリルもしくはイソプチロニトリルのような二トリル類、ホルムアミド、 N , N—ジメチルホルムアミド、 N , N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルー 2—ピロリドン、 N—メチルピロリジノンもしくはへキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類等の有機溶媒；水；及び水と上記有機溶媒の混合溶媒である。

使用される塩基は、通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、好適には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化力リウムのようなアルカリ金属水酸化物類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；リン酸三カリウム又はリン酸三ナトリゥムのようなアル力リ金属リン酸塩； N—メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリブチルァミン、 N , N—ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N—メチルビペリジン、ピリジン、 4一ピロリジノピリジン、ピコリン、 4—ジメチルァミノピリジン、 2 , 6—ジ ( t er t—ブチル) - 4 - メチルピリジン、キノリン、 N， N—ジメチルァニリン又は N， N—ジェチルァニリンのような有機アミン類である。

尚、 4—ジメチルァミノピリジン及び 4一ピロリジノピリジンは、他の塩基と組み合わせて、触媒量を用いることもでき、又、反応を効果的に行わせるために、ベンジルトリェチルアンモニゥムクロリド、テトラプチルアンモニゥムクロリドのような第 4級アンモニゥム塩類、ジベンゾー 1 8 —クラウン一 6のようなクラウンェ —テル類等を添加することもできる。

反応温度は、通常、一 2 0 °C乃至使用する溶媒の還流温度であり、好適には、 0 °C 乃至室温である。

反応時間は、主に反応温度、原料化合物、使用される塩基又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、 1 0分間乃至 3日間であり、好適には、 1時間乃至 1日間である。

一般式 R ³— Y ' を有する化合物の具体例としては、例えば、ァセチルクロリド、プロピオニルクロリド、プチリルプロミド、パレリルクロリドもしくはへキサノィルクロリドのような脂肪族ァシルハライド；メトキシカルポニルクロリド、メトキシカルボ二ルブロミド、エトキシカルポニルクロリド、プロポキシカルボニルクロリド、ブトキシカルポニルクロリドもしくはへキシルォキシカルポニルクロリドのような低級アルコキシカルポニルハライド、又はべンゾイルクロリド、ベンゾィルブロミドもしくはナフトイルク口'リドのようなァリールカルポニル Λライドのようなァシルハライド類；

ter t—プチルジメチルシリルクロリド、トリメチルシリルク口リド、トリェチルシリルク口リド、トリェチルシリルプロミド、トリイソプロビルシリルク口リド、ィソプロピルジメチルシリルクロリド、ジェチルイソプロビルシリルクロリド、 t er t 一プチルジフエニルシリルクロリド、メチルジフエニルシリルクロリドもしくはトリフエニルシリルクロリドのようなシリルハラィド類；シリルハラィド類に対応するシリルトリフルォロメタンスルホネート類；ベンジルクロリドもしくはベンジルブロミドのようなァラルキルハラィド類；メタンスルホニルクロリドのような低級アルカンスルホニルハライド類；或いは p—トルエンスルホニルクロリドもしくは 4一二トロベンゼンスルホニルクロリドのようなァリールスルホニルハライド類であり得る。

一般式： R ⁴— O— R ⁴を有する化合物は、例えば、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水パレリル酸、又は無水へキサン酸のような脂肪族カルボン酸無水物；無水トリフルォロメタンスルホン酸のようなハロゲノ低級アルカンスルホン酸無水物；或いは、ギ酸と酢酸のような混合酸無水物であり得る。ぐ方法 2 > 7291

36 方法 2は、一般式： R ⁴— O Hを有する化合物（式中、 R ⁴は、前記と同意義を示す。）と、生成した化合物（脱保護体）とを、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下に、反応させることにより、保護化する方法である。使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、へキサンもしくはヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンもしくはキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンク口リド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼンもしくはジクロ口ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルもしくは炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルェ —テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンもしくはジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類；ァセトニトリルもしくはィソプチロニトリルのような二トリル類；或いは、ホルムアミド、 N , N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルミドのようなアミド類である。使用される塩基としては、上記 <方法 1〉において記載したのと同様の塩基を使用することができる。使用される縮合剤は、例えば、

( 1 ) ジェチルホスホリルシア二ドもしくはジフエニルホスホリルアジドのような燐酸エステル類と上記塩基の組合せ；

( 2 ) 1 , 3 —ジシクロへキシルカルポジイミド、 1， 3—ジイソプロピル力ルポジイミドもしくは 1 一ェチル— 3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド等のカルポジィミド類；前記カルポジィミド類と上記塩基の組合せ；又は、前記カルポジイミド類と、 N—ヒドロキシスクシンイミド、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾールもしくは N—ヒドロキシー 5 —ノルポルネンー 2 , 3—ジカルポキシィミドのような N—ヒドロキシ類の組合せ；

(3) 2， 2 ' ージピリジルジスルフイドもしくは 2, 2 ' ージベンゾチアゾリルジスルフィドのようなジスルフィド類と、卜リフエニルホスフィンもしくは卜リブチルホスフィンのようなホスフィン類の組合せ；

(4) N, N' 一ジスクシンィミジル力一ポネート、ジ一 2—ピリジル力一ポネート、又は S、 S ' —ビス（1一フエニル一 1 H—テトラゾール一 5—ィル）ジチォカ一ポネートのようなカーボネート類；

(5) N, N' —ビス（2 _ォキソ一 3—ォキサゾリジニル）ホスフィニッククロリドのようなホスフィニッククロリド類；

(6) N， N' —ジスクシンィミジルォキザレート、 N, N' ージフタルイミドォキザレ一ト、 N, N' 一ビス（5—ノルポルネンー 2, 3—ジカルポキシィミジル）ォキザレート、 1， 1 ' 一ビス（ベンゾトリアゾリル）ォキザレート、 1， 1 ' 一ビス（6—クロ口べンゾトリァゾリル）ォキザート又は 1， 1 ' 一ビス（6—トリフルォロメチルべンゾトリアゾリル）ォキザレ一トのようなォキザレート類；

(7) 前記ホスフィン類と、ァゾジ力ルポン酸ジェチルもしくは 1 , 1 ' ― (ァゾジカルポニル）ジピペリジンのようなァゾジカルポン酸エステルもしくはァゾジ力ルポキシアミド類の組合せ；又は、前記ホスフィン類と上記塩基の組合せ；

(8) N—ェチルー 5—フエニルイソォキサゾリゥム— 3 ' —スルホナ一トのような N—低級アルキル一 5—ァリールイソォキサゾリゥム— 3 ' ースルホナート類；

(9) ジ一 2—ピリジルジセレニドのようなジヘテロァリ一ルジセレニド類；

(10) 4—ニトロベンゼンスルホニルトリァゾリドのようなァリ一ルスルホニルトリアゾリド類；

(1 1) 2—クロル一 1—メチルピリジニゥムョーダイドのような 2—ハロー 1 —低級アルキルピリジニゥムハライド類；

(12) 1, 1 ' 一ォキザリルジイミダゾ—ル、 N， N' 一力ルポニルジイミダゾ —ルのようなイミダゾール類；

(13) 3—ェチルー 2—クロローべンゾチアゾリゥムフルォロポレー卜のような 3—低級アルキル一 2—ハロゲン—ベンゾチアゾリゥムフルォロポレート類； (14) 3—メチルーベンゾチアゾ一ルー 2—セロンのような 3—低級アルキル— ベンゾチアゾ一ルー 2—セロン類；

(1 5) フエニルジクロ口ホスフェート、ポリホスフェートエステルのようなホスフエ一ト類；

(1 6) クロロスルホニルイソシァネートのようなハロゲノスルホニルイソシァネ一ト類；

(1 7) トリメチルシリルクロリドもしくはトリェチルシリルクロリドのようなハロゲノシラン類；

(1 8) メタンスルホニルク口リドのような低級アルカンスルホニル八ライドと、上記塩基の組合せ；或いは

(1 9) N， N, N'， N' ーテトラメチルクロ口ホルマミジゥムクロリドのような Ν， Ν， Ν', N' ーテトラ低級アルキルハロゲノホルマミジゥムクロリド類であり得、好適には、上記（1) である。反応温度は、通常、一 20°C乃至 80°Cであり、好適には、 0 乃至室温である。反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、 1 0分間乃至 3日間で、好適には、 30分間乃至 1日間である。ぐ方法 3>

アミノ酸の保護基が tert—プトキシカルポニル又はべンジルォキシカルポニルである場合は、 tert—ブトキシカルボ二ル化剤若しくはベンジルォキシカルボニル化剤と、生成した化合物（脱保護体）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で反応させることによって、窒素原子を保護することができる。

使用される不活性溶媒は、上記 <方法 1〉において記載したのと同様の不活性溶媒である。

使用される塩基は、上記 <方法 1 >において記載したのと同様の塩基である。使用される tert—ブトキシカルポ二ル化剤は、好適には、ジー tert—プチルジカーポネート、 2— （t er t—ブトキシカルポニルォキシィミノ）一 2—フエ二ルァセトニトリル、 S― ( 4 , 6—ジメチルピリミジン一 2 —ィル) チォ一ルカルボン酸 ter t—ブチルエステル又は 1， 2 , 2 , 2—テトラクロ口ェチル ter t—ブチルカ —ポネートであり得、更に好適には、ジー ter t—プチルジカーボネートである。使用されるベンジルォキシカルポ二ル化剤は、好適には、ベンジルォキシカルポニルクロリド、ベンジルォキシカルポ二ルシアニド又はジベンジルジカーボネートである。 '

反応温度は、通常、一 2 0 °C乃至 8 0 °Cであり、好適には、 0で乃至室温である。

反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、 1 0分間乃至 3日間で、好適には、 3 0分間乃至 1日間である。反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。

得られた化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製することができる。

上記環状チォェ一テル化合物（6 ) は、例えば、 W0 95/28389 及び米国特許第 6 1 5 9 9 6 7号に開示されている方法により、ニューロキニン受容体拮抗剤に容易に導くことができるため、医薬の原料化合物として有用である。より詳細には、下記第四工程及び第五工程にしたがって反応を行うことにより、ニューロキニン受容体拮抗剤を製造することができる。 03 07291

40

(式中、 A r、 G ¹ , R ²、 R ⁵、 R ⁶、 Y及び nは前述したものと同意義を示す。）第四工程は、不活性溶媒中、環状チォエーテル化合物（6 ) に酸化剤を反応させて、環状スルホキシド化合物（7 ) を製造する工程である。

使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、へキサンもしくはヘプタンのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンのような芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノ一ル、 s e c—ブ夕ノールもしくは t er t—ブタノ一ルのような低級アルコール類、アセトン、ェチルリド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼンもしくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ギ酸、酢酸もしくはプロピオン酸のような低級アルカン酸類、蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸プチルもしくは炭酸ジェチルのようなエステル類、ジェチルェ一テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンもしくはジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類、ァセトニトリルもしくはイソブチロニトリルのような二トリル類、ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチル一 2—ピロリドン、 N—メチルピロリジノンもしくはへキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類等の有機溶媒；水；及び水と上記有機溶媒の混合溶媒であり得、更に好適には、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、低級アルカン酸類、ケトン類、又は、水とそのような有機溶媒との混合溶媒である。

使用される酸化剤は、スルフィドを酸化してスルホキシドを生成するものであれば特に限定はなく、例えば、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウムもしくはペルォキソニ硫酸力リゥムのような無機過酸化物；又はジメチルジォキシラン、ェチルメチルジォキシラン、イソプロピルメチルジォキシラン、過ギ酸、過酢酸、過トリフルォロ酢酸、過安息香酸、 m-クロ口過安息香酸、モノペルォキシフタル酸マグネシゥム、 ter t—プチルヒドロペルォキシドもしくはクメンヒドロペルォキシドのような有機過酸化物であり得、好適には、過酸化水素、過酢酸、ジメチルジォキシラン、ェチルメチルジォキシラン、イソプロピルメチルジォキシラン、 ter t—プチルヒド口ペルォキシ.ド、クメンヒドロペルォキシドのような過酸化物であり、更に好適には、過酸化水素又はジメチルジォキシランである。尚、酸化剤としてジメチルジォキシラン、ェチルメチルジォキシラン又はィソプロピルメチルジォキシランを採用する場合には、対応するケトン及びペルォキシ一硫酸一カリウム（K H S〇₅ ) を用いて反応系内で調整することもできる。

更に、不活性溶媒として、水又は含水溶媒を用いる場合には、塩素分子、臭素分子、塩化スルフリル若しくは次亜塩素酸ナトリウムのような無機ハロゲン化合物；又は N—ブロモスクシンイミド， N—クロロスグシンイミド，クロラミン一 Tもしくは ter t—ブチルハイポクロリドのような有機ハロゲン化合物を用いることもで含る。 .，

使用される酸化剤の量は、好適には、環状チォェ一テル化合物（6 ) 1当量に対し、 0 . 1当量乃至 2 0当量（更に好適には、 0 . 5当量から 1 . 5当量）である。反応温度は、通常 _ 2 0乃至 1· 0 0 °C (好適には、 0乃至 1 0 °C) であり、反応時間は、反応温度等によっても異なるが、通常 1 0分乃至 2 0時間であり、好適には 1時間乃至 6時間である。

尚、本工程において、光学活性な環状スルホキシド化合物（7 )を所望する場合、 ( a ) ラセミの環状スルホキシド化合物（7 ) について光学分割を行うか、又は ( b ) 化合物（6 ) を直接不斉酸化することによりそのような光学活性体を得ることができる。

( a - 1 ) ジァステレオマ一法によって光学分割を行う場合には、ラセミの環状スルホキシド化合物（7 ) がァミノ基の保護基を有する場合はこれを除去した後、適当な光学活性なカルボン酸を光学分割剤として用いて塩を形成させ、分別結晶化を行うことによって環状スルホキシド化合物（7 ) の光学活性体を得ることができる。

前段のァミノ基の保護基の除去は、周知の方法に準じて実施され、例えば、不活性溶媒中、酸又は塩基で処理することにより除去することができる。

使用される溶媒は、反応を阻害せず：出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、 o—ジクロ口ベンゼン、 m—ジクロ口ベンゼン、フルォロベンゼン、トリクロロメチルベンゼン又はトリフルォロメチルベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジィソプロピルェ一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン又はジエチレンダリコールジメチルエーテルのようなェ一テル類；酢酸メチル又は酢酸ェチルのようなエステル類；メタノール、エタノール、プロパノール、 2—プロパノール又はブ夕ノールのようなアルコール類；ホルムァミド、 N , N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド又はへキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類；蟻酸又は酢酸のような脂肪酸類；或いは、水又は水と上記溶媒との混合溶媒であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ァルコール類、脂肪酸類又は水と上記溶媒との混合溶媒であり、更に好適には八ロゲン化炭化水素類（特に、クロ口ベンゼン、 o—ジクロ口ベンゼン、 m—ジクロ口べンゼン又はトリフルォロメチルベンゼン）、エーテル類（特にテトラヒドロフラン又はジォキサン）、脂肪酸類（特に酢酸）、アルコール類（特にメタノール又はエタノ一ル）、或は、水と上記溶媒との混合溶媒である。 7291

43 使用される酸は、例えば、塩化水素、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素、臭化水素酸又はトリフルォロ酢酸であり得、好適には、塩酸、硫酸、臭化水素酸又はトリフルォロ酢酸である。

使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリゥム又は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化力リゥムのようなアル力リ金属水素化物類；水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム又は水酸化リチウムのようなアル力リ金属水酸化物類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert—ブトキシド又はリチウムメトキシドのようなアル力リ金属アルコキシド類；メチルメルカブタンナトリゥム又はェチルメルカブタンナトリウムのようなメルカブタンアルカリ金属類；ヒドラジン、メチルアミン、ジメチルァミン、ェチルァミン、トリエヂルァミン、トリプチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン、 N, N—ジメチルァニリン、 N, N—ジェチルァニリン、 1， 5— ジァザビシクロ [4. 3.' 0] ノナ一 5—ェン、 1, 4—ジァザピシクロ [2. 2. 2] オクタン（DAB CO) 又は 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデク一 7—ェン（DBU) のような有機塩基類であり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩類（特に炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）、アルカリ金羁水酸化物類（特に水酸化ナトリゥム又は水酸化力リウム）、アル力リ金属アルコキシド類（特にナトリゥムメトキシド、ナトリウムエトキシド又はカリウム— tert—ブトキシド）或は有機塩基類（特にヒドラジン又はメチルァミン）である。

反応温度は、原料化合物、溶媒又は使用される酸若しくは塩基によって変化するが、通常一 1 0°C乃至 1 5 0°Cであり、好適には 0で乃至 1 0 0でである。

反応時間は、原料化合物、溶媒又は使用される酸若しくは塩基によって変化するが、通常 5分乃至 48時間であり、好適には 1 0分乃至 1 5時間である。

光学分割を行うために使用される光学分割剤は、例えば、酒石酸、カンファ一一 1 0—スルホン酸又はマンデル酸であり得、好適にはマンデル酸である。

使用される溶媒は、特に限定はないが、好適には、ァセトニトリルである。 JP03/07291

44 分割して得られた塩を、水酸化ナトリゥム水溶液などのアル力リ水溶液を用いて、フリ一体として、水に溶解しない溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド又はクロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン又はジメトキシェタンのようなエーテル類；ブタノ一ル、 s e c—ブ夕ノール、 tert—ブ夕ノールのようなアルコール類；いはァセトニトリル、プロピオ二トリル又はイソプチロニトリルのような二卜リル類など）で抽出し、環状スルホキシド化合物（7) の光学活性体を得ることができる。

(a- 2) また、ラセミの環状スルホキシド化合物（7) を、光学分割用の担体を充填したカラムを用いたクロマトグラフィーに付すことによつても、環状スルホキシド化合物（7) の光学活性体を得ることができる。

(b) スルフイドからスルホキシドを得る不斉酸化については、光学活性な酸化剤や、光学活性なリガンドと酸化剤との組み合わせによる化学的手法及びパン酵母や微生物などを用いた生物的手法が知られている。このような不斉酸化は、例えば、下記の文献に記載されている。

1) G. Solladie, Synthesis 185 (1981)：

2 ) K. K. Andersen, The Chemistry of Sul fones and Sulfoxides: S. Patai, Z. Rappoport, C. J. M. Stirling. , Eds. Wiley & Sons, Ltd.； Chichester, England, 1988, Chapter 3, pp55-94: G.H.Posner. , ibid. Chapter 16， pp823-849:

3) H.B.Kagan et al.， Synlett 643 (1990)：

4 ) H.B.Kagan, "Asymmetric Oxidation of Sul fides" in "Catalytic Asymmetric Synthesis" 1， Ojima Ed. VCH, pp203-226 (1993)：

5) F.A.Davis et al., J.Am. Chem. Soc, 114, 1428 (1992))。

これらの中で、特に、 F. A. D a v i sらによって報告されている（3 ' S， 2 R) 一（一）一 N— （フエニルスルホニル）（3， 3—ジクロロカンフォリル) ォキサジリジン又は（+ ) — [(8， 8—ジメトキシカンフォリル）スルホニル] ォキサジリジンを用いた不斉酸化が好適である。

F . A . D a V i sらの方法に準じて不斉酸化を行う場合、使用される不活性溶媒は、好適には、へキサン又はヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルェン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素、シクロロェタン、クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル又は炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルェ一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ァセト^トリル又はイソプチロニトリルのような二トリル類；或いはピリジンなどであり得る。

反応温度は、例えば一 5 0 °C乃至 5 0 であり得、好適には、一 2 0 °C乃至室温である。

反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬及び使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、 1 0分間乃至 3日間であり得、好適には 2時間乃至 1日間である。 . 第五工程は、環状スルホキシド化合物（7 ) がァミノ基の保護基を有する場合はそれを除去し、次いで、得られた化合物と化合物（8 ) とを反応させて化合物（9 ) を製造する工程である。

ァミノ基の保護基（R ² ) の除去は、第四工程のァミノ保護基の除去方法に準じて実施される。

前段の反応で得られた化合物と化合物（8 ) との反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下に行われる。

使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン又は石油ェ一テルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェ 0307291

46 チル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル又は炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン又はジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類；アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン又はシクロへキサノンのようなケトン類；ニトロェタン又は二トロベンゼンのような二トロ化合物類；ァセトニトリル又はイソプチロニトリルのような二トリル類；ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N— メチルー 2—ピロリドン、 N—メチルピロリジノン又はへキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；或いは、ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、好適には、アミド類、エーテル類又は二トリル類であり、特に好適には、二トリル類である。

使用される塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸リチゥムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸カルシウム若しくは炭酸バリウムのような炭酸アルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム若しくは炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム若しくは水素化力リウムのようなアル力リ金属水素化物類；水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム若しくは水酸化リチウムのようなアル力リ金属水酸化物類；又は水酸化カルシウム若しくは水酸化バリゥムのようなアル力リ土類金属水酸化物類；：或いは、 N—メチルモルホリン、トリエチルァミン、トリプロピルアミン、トリブチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N—メチルビペリジン、ピリジン、 4一ピロリジノピリジン、ピコリン、 4—ジメチルァミノピリジン、 2, 6—ジ（tert—プチル）一 4一メチルピリジン、キノリン、 N， N—ジメチルァニリン、 N， N—ジェチルァニリン、 1， 5—ジァザピシクロ [4. 3. 0] ノナー 5—ェン（DBN)、 1， 4—ジァザピシクロ [2. 2. 2] オクタン（DABCO) 又は 1, 8—ジァザピシクロ [5. 4. 0] ゥンデカ— 7—ェン（DBU) のような有機塩基類であり得、好適には、無機塩基類であり、最も好適には、アルカリ金属炭酸水素塩類である。尚、反応を促進させる目的で、触媒量の沃化カリゥム若しくは沃化ナトリゥムのようなアルカリ金属沃化物類を添加することも有用である。

反応温度は、例えば、 0 °C乃至 1 5 0 °Cであり得、好適には、 2 0 °C乃至 1 2 0 °C である。

反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される不活性溶媒の種類によって異なるが、 3 0分間乃至 4 8時間であり得、好適には、 1時間乃至 1 2時間である。反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。

例えば、反応混合物に水を加えトルエンのような混和しない有機溶剤で抽出し、抽出液を水等で洗浄し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。

得られた化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製することができる。

更に、化合物（9 ) は、所望に応じて酸（当該酸は、例えば、塩化水素、硫酸若しくは燐酸のような無機酸；又は、酢酸、フマル酸若しくはコハク酸のような有機酸であり得、好適には、塩化水素又はフマル酸である。）を用いて常法にしたがって処理することにより、容易に薬理上許容される塩に導くことができる。

[発明を実施するための最良の形態]

以下に実施例及び参考例を挙げて、本発明について更に具体的に詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

[実施例]

[実施例 1 ] ter t—ブチルスピロ [ベンゾ [ c ] チォフェン一 1 ( 3 H)， 4 ' —ピペリジン] 一 1，一力ルポキシラート

( a ) 1—ブロモー 2— [ (t er t—プチルチオ）メチル]ベンゼン

T讓励 1

48 窒素気流下、 48%水酸化ナトリゥム水溶液 36.5g(438 mmol)とメタノール 400mlの混合液に、室温下、 tert—ブチルメルカプタン 36.6g(406 匪 ol)を添加した。この溶液に 2—ブロモベンジルブロミド 99.5g(398 龍 ol)のメタノール 100ml 溶液を 40 ^以下で滴下した。 40"Όで 30 分間撹拌後、反応液にトルエン 1000ml および水 500ml を順次添加した。水層を分離し、有機層を 5¾水酸化ナトリウム水溶液 500ml および水 500mlで順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、残査が 300ml となるまで溶媒を減圧留去し、次工程に用いた。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1.39 (s, 9H)， 3.89 (s, 2H)，

7.08(dt， 7=7.6 and 1.5 Hz, 1H)， 7.25 (t， J=l.6 Hz, 1H),

7.44 (dd， 7=7.8 and 1.5 Hz, 1H)， 7.53 (d, /=7.8 Hz, 1H).

(b) ェチル 4— {2— [(tert—ブチルチオ）メチル]フエ二ル}一 4—ヒドロキシピペリジン一 1一力ルポキシラート

窒素気流下、一 70°C以下に冷却したテトラ'ヒドロフラン 500mlにブチルリチウム一へキサン溶液 253.3ml (398 mmol)を滴下し、次いで実施例 1 (a) で得た 1ーブロモ— 2— [(tert—プチルチオ）メチル] ベンゼン（398 mmol)のトルエン溶液を 1 間以上かけて— 70°C以下を保ちながら滴下した。同温で 15分間撹拌した後、 N— エトキシカルポニル一 4ーピペリドン 74.9g(438 匪 ol)のトルエン 300ml 溶液を 1 時間以上かけて一 70°C以下を保ちながら滴下した。同温で 1時間撹拌した後、約一 20°Cにまで昇温し、 20 塩化アンモニゥム水溶液 500nil、トルエン 350mlを順次添加した。水層を分離し、有機層を 20%塩化ナトリウム水溶液 500mlで洗浄した。有機層を減圧濃縮した後、残査にトルエン 200mlおよびヘプタン 1000mlを添加し室温下 1時間撹袢した。 0乃至 5°Cに冷却し、さらに 30分間撹拌した後、析出した結晶を 7291

49 ろ取した。得られた結晶を減圧下 50°Cで 15時間乾燥し、粗ェチル 4— {2— [(tert

—プチルチオ）メチル]フエ二ル}ー 4ーヒドロキシピペリジン一 1一力ルポキシラート 101g (粗収率： 72.2%、純度： 96.4%) を白色結晶として得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1.28 (t， J=T.1 Hz, 3H)， 1.41 (s， 9H),

1.87-2.07 (m, 4H), 3.22 (s， 1H), 3.25-3.45 (m， 2H),

3.95-4.25 (m， 2H) , 4.16 (s， 2H), 4.16 (q， /=7.1 Hz, 2H)，

7.17-7.30 (m, 4H) .

¹³C-NMR (100 MHz, CDC1₃) δ ppm: 14.59, 30.56， 32.36, 38.30, 39.67, 43.33, 61.03, 72.90, 126.07, 127.09, 127.24, 133.43, 134.79, 145.20， 155.45.

FAB-MS m/z: 352 [ )+]；

Anal. Calcd for C₁₉H₂₉N0₃S: C， 64.92; H, 8.32; N, 3.98; S， 9.12.

Found: C, 64.90; H， 8.34; N, 3.98; S， 9.10.

(c) tert—ブチルスピロ [ベンゾ [c] チォフェン一 1 (3H), 4 ' ーピペリジン] — 1 ' 一カルボキシラート

窒素気流下、 48%臭化水素酸 200ml (1.77 mol)および酢酸 300ml (5.24 mol)の混合液に、実施例 1 (c) で得た粗ェチル 4— {2— [(tert—プチルチオ）メチル]フエ二ル}一 4—ヒドロキシピペリジン一 1一力ルポキシラー卜 100g(274 mmol)を添加し、 6時間加熱還流した。反応混合物を減圧下、残査が 250ml となるまで濃縮した後、水 100mlおよびトルエン 500mlを順次添加した。 pHが 13乃至 14となるまで 25% 水酸化ナトリゥム水溶液を滴下し、 40°Cに加温後 30分間撹拌した。次いで 10°C以下に冷却した後、ジ一 tert—プチルジカーボネート 62.8g(288 匪 ol)を滴下し、室温で 1時間撹拌した。 35乃至 40°Cで更に 30分間撹拌した後、トルエン 500mlを添加し水層を分離した。有機層を、 10%塩化ナトリウム水溶液 500mlで 2回洗浄した後、減圧下濃縮した。残査にメタノ一ル 200mlを添加し、還流下で 30分間加熱撹拌した後、室温で 30分間撹拌した。 0乃至 5°Cに冷却し、さらに 30分間撹拌した後、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を減圧下 50でで 15時間乾燥し、 tert—ブチルスピロ [ベンゾ [c] チォフェン一 1 (3 H), 4 ' —ピペリジン] 一 1，一力ルポキシラート 79.5g (粗収率： 91.5¾、純度： 99.2%) を淡黄色結晶として得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ pm: 1.48 (s, 9H)， 1.80-1.92 (m， 2H),

2.05 (dt， /-13.0 and 4.4 Hz, 2H) , 2.80-3.13 (m， 2H), 4.05-4.35 (m, 2H)， 4.18 (s， 2H), 7.14-7.27 (m， 4H) .

[実施例 2] 4 - { 2 - [(tert—プチルチオ）メチル] フエ二ル} 一 1一ェチルピペリジン一 4—オール

窒素気流下、一 70°C以下に冷却したテトラヒドロフラン 25 ml にブチルリチウム一へキサン溶液 12.1ml(19.0mmol)を滴下し、次いで実施例 1 (a) で合成した 1 ーブロモー 2— [(tert—ブチルチオ）メチル] ベンゼン（19.0 mmol)のトルエン溶液を 1時間以上かけて一 70°C以下を保ちながら滴下した。同温で 5分間撹拌した後、 1ーェチル— 4一ピペリドン 2.66g(20.9匪 ol)のトルエン 15 ml溶液を 30分かけて一 70°C以下を保ちながら滴下した。同温で 1時間撹拌した後、約一 20°Cにまで昇温し、 20%塩化アンモニゥム水溶液 25mlを添加した。.水層を分離し、有機層を 20% 塩化ナトリゥム水溶液 25 mlで洗浄した。有機層を減圧濃縮した後、残査にトルェン 5mlおよびへキサン 30mlを添加し氷冷下 1時間撹拌し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を減圧下 40°Cで 15時間乾燥し、 4一 { 2— [(tert—プチルチオ）メチル] フエ二ル} 一 1ーェチルビペリジン— 4—オール 2.85 g (粗収率： 48.8%) を白色結晶として得た。 Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) <5 ppra: 1.13 (t， 7=7.1 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.90-2.10 (m, 2H), 2.18 (dt, 7=12.9 and 4.4 Hz, 2H), 2.47-2.54 (m， 2H), 2.50 (q, J=l.1Hz, 2H)， 2.78-2.87 (m, 2H)， 2.93 (s， 1H), 4.19 (s， 2H)， 7.15-7.38 (m， 4H).

¹³C-NMR (100 MHz, CDC1₃) <5 ppm: 11.64, 30.36, 31.65, 37.99, 42.69， 48.41, 51.87, 72.01, 125.57, 126.48， 126.63, 132.91, 135.18, 145.57.

FAB-MS m/z: 308 [(画） +].

[実施例 3 ] 1一べンジルー 4— { 2— [(tert—プチルチオ) メチル] フエ二ル} ピペリジン一 4—オール

窒素気流下、 —70^以下に冷却したテトラヒドロフラン 25 mlにブチルリチウム一へキサン溶液 12.1 mKl9.0mmol)を滴下し、次いで実施例 1 (a) で合成した 1 ーブロモー 2— [(tert—プチルチオ）メチル] ベンゼン（19.0 mmol)のトルエン溶液を 1時間以上かけて一 70で以下を保ちながら滴下した。同温で 5分間撹拌した後、 1—ベンジルー 4 -ピペリドン 4.00g(20.9 mmol)のトルエン 15 ml溶液を 30分かけて— 70Τ以下を保ちながら滴下した。同温で 1時間撹拌した後、約—20でにまで昇温し、 20%塩化アンモニゥム水溶液 25 ml を添加した。水層を分離し、有機層を 20%塩化ナトリゥム水溶液 25 mlで洗浄した。有機層を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 1一べンジルー 4一 { 2一 [(tert—プチルチォ）メチル] フエ二ル} ピぺリジン— 4—オール 4.52 g (収率： 64.4%) を油状物として得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1.41 (s， 9H), 1.88-1.98 (m， 2H), 2.19 (dt, 7=12.9 and 4.4 Hz, 2H), 2.57 (dt, 7=12.0 and 2.2 Hz, 2H),

2.70-2.80 (m， 2H)， 2.82 (s， 1H)， 3.58 (s, 2H), 4.17 (s, 2H)， 7.15-7.35 (m, 9H). ¹³C-NMR (100 MHz, CDC1₃) δ ppni: 30.54, 32.04, 38.44, 42.99, 49.10， 63.00, 72.57, 125.94, 126.66， 126.77, 126.89, 127.92, 128.92, 133.15, 135.03, 138.51, 145.67.

FAB-MS m/z: 370 [(M+H)¹]. [参考例]

[参考例 1] tert—ブチルスピロ [ベンゾ [c]チォフェン一 1 (3 H)， 4 ' ーピぺリジン]— 1 ' ―カルポキシラート 2—ォキシド

塩化メチレン 50mlおよびアセトン 150ml に、実施例 1で得られた粗 tert—ブチルスピロ [ベンゾ [c]チォフェン一 1 (3 Η)， 4' ーピペリジン]— 1 ' ―カルポキシラート 10.0gを添加し、 0乃至 5°Gに冷却した。次に、〇XONE^TM15.0g(24.4 匪 ol)の水 75ml溶液を 5°C以下で滴下し、 0乃至 5°Cで 3時間撹拌した。チォ硫酸ナトリウム一水和物 1.72g(9.8mmol)の水 50ml溶液を添加し、 20乃至 25でで 30分間撹拌した。塩化メチレン 100ml及び水 100mlを添加し水層を分離した。有機層を水 100mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、 tert—ブチルスピロ [ベンゾ [c]チォフェン一 1 (3 H)， 4 ' ーピペリジン ]ー 1 ' 一力ルポキシラート 2—才キシド 10.5g (粗収率 100%)を白色泡沫状結晶として得た。

Ή-N R (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1.50 (s, 9H)， 1.60-1.66 (m， 1H),

1.86-1.94 (m, 1H), 2.16-2.24 (m， 1H), 2.40-2.48 (m, 1H),

3.10-3.30 (m, 2H), 4.05 (d, 7=16.8 Hz, 1H), 4.10-4.30 (m, 2H),

4.37 (d, /-16.8 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m， 4H).

[参考例 2] 1— {2 - [(2 R) 一（3， 4—ジクロロフエニル）一 4一 [3， 5 —ビス（トリフルォロメチル）ベンゾィル] モルホリン一 2—ィル] ェチル } スピ口 [ベンゾ [c] チォフェン一 1 (3 H), 4 ' —ピペリジン] 一（2 S) —ォキシド塩酸塩

(a) 2 - {(2 R) ― (3, 4—ジクロロフエニル）一 4— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンゾィル] モルホリンー 2—ィル } エタノールメタンスルフォネート

2— [(2 R) 一（3， 4ージクロ口フエニル）モルホリンー 2—ィル] エタノール（米国特許第 6 1 5 9 9 6 7号明細書、 EXAMPLE 51(d)) 5.60g(20.3删 ol)を塩化メチレン（60mL)に溶解し、トリェチルァミン 2.83mL(24.3mmol)を加えた。氷冷下 3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンゾイルクロリド 5.60'g(20.3mmol)及び、 4_ ジメチルァミノピリジン 248mg(2.03匪 ol)を加え、窒素雰囲気下、室温で 2時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレン層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1)により精製して、 2― {(2 R) 一（3， 4ージクロ口フエニル）一4— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンゾィル] モルホリン一 2—ィル } エタノール 5.68g (54%)を得た。得られたアルコ一ル体 5.68g(ll腿 ol)を塩化メチレン（60mL)に溶解し、窒素雰囲気下、トリェチルァミン 2.3mLa6.5mmol)を加え、氷冷下メタンスルホニルクロリド 1.02mia3. 2mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温にて 30分間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレン層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減庄下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 3 Z2)により精製して、標記化合物 6.09g(93S¾)を得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 2.16-2.52 (m, 2H), 2.95 (s, 3H),

3.23-4： 08 (m, 6H), 4.19-4.56 (m， 2H), 7.29-7.70 (m, 3H), 7.71-8.05 (m, 3H) .

FAB-MS m/z: 594 [(M+H) -

(b) 1— {2 - [(2 R) - (3， 4—ジクロロフエニル）一 4一 [3, 5—ビス (トリフルォロメチル）ベンゾィル] モルホリン一 2—ィル] ェチル } スピロ [ベンゾ [c] チォフェン一 1 (3H)， 4，ーピぺリジン] 一（2 S) —才キシド塩参考例 2 (a) で得られた 2— {(2 R) 一（3, 4—ジクロ口フエニル）一 4一

[3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンゾィル] モルホリン一 2—ィル } エタノールメタンスルフォネート 400mg(0.67mmol)をジメチルァセトアミド 4mLに溶解し、炭酸水素ナトリゥム 170mg(2.02mmol), ヨウ化力リゥム 168mg(l. Olnraol)及びスピロ [ベンゾ [c] チォフェン一 1 (3H)， 4 ' —ピペリジン] 一（2 S) —ォキシド塩酸塩（米国特許第 6 1 5 9 9 6 7号明細書、 PREPARATION 6) 191mg(0.74腿 ol)を加え、 80°Cにて 8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出し、酢酸ェチル層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン/メタノール = 5 0/1)により精製して、 1一 { 2 - [(2 R) ― (3, 4—ジクロ口フエニル）一 4一 [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンゾィル] モルホリン一 2—ィル] ェチル } スピロ [ベンゾ [c] チォフェン一 1 (3H)， 4 ' ーピペリジン] 一（2 S) —ォキシド 408mg(84%)を得た。

得られたフリー体 408mg(0.57nmiol)をエタノール 8ml に溶解し、窒素雰囲気下、氷冷にて 4N-塩酸ジォキサン 0.71ml(2.84mmol)を加えた。氷冷下で 10分間撹拌後、減圧下溶媒を留去し、ジェチルェ一テルにて共沸した。得られた残渣をジェチルェ —テルで結晶化を行い、標記化合物 363mg(85%)を白色結晶として得た。

"H-NMR (500 MHz, CD₃0D) <5 ppm: 2.03-2.12 (m, 1H)， 2.27-2.42 (m， 2H), 2.47-2.57 (m, 1H)， 2.67-2.81 (m, 2H), 2.91-3.10 (m， 1H),

3.16-3.35 (m, 3H), 3.38-4.11 (m, 8H)， 4.15 (d, 7=17.2 Hz, 1H)，

4.86 (d, 7=17.2 Hz, 1H)， 7.36-7.47 (m， 4H)， 7.48-8.18 (m, 6H).

FAB-MS m/z: 719 [ (M+H) フリ一体] .

[産業上の利用の可能性]

環状チォエーテル化合物は、例えばニューロキニン受容体拮抗剤の出発原料として用いられ（W095/28389及び米国特許第 6 1 5 9 9 6 7号）、本発明の方法においては、公知の方法と比べ、少ない工程数で、安価に、高収率で環状チォエーテル類を製造することができる。

Claims

56 請求の範囲

1. 一般式（1)

[式中、 A rは C₆— C_i4ァリール基、置換基群ひから選択される基で置換された 6—じ₁₄ァリール基、硫黄原子、酸素原子及びノ又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリール基、又は、置換基群 αから選択される基で置換された硫黄原子、酸素原子及びノ又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリール基を示し、 G,¹は Ci— Ceアルキレン基を示し、 X¹及び X²は、同一もしくは異なつて、それぞれ、ハロゲン原子を示し、置換基群は Ci— Ceアルキル基、一 C₆アルコキシ基及び Ci一 C₆アルキルチオ基からなる。] を有する化合物を、一般式（2)

Rレ ^S、H (²)

[式中、 R G¹, X²及び A rは前述したものと同意義を示す。] を有する化合物を製造し、更にこの化合物にカルバニオンを生じさせる金属もしくは有機金属試剤を反応させた後、この反応混合物に一般式（4)

[式中、 R²は水素原子又はアミノ基の保護基を示す。] を有する化合物（4) を反応させることにより、一般式（5)

[式中、 R¹, R²、 G¹及び A rは前述したものと同意義を示す。] を有する化合物を製造し、得られた化合物（5) について、基 R¹を除去して脱水反応を行ない、所望によりその窒素原子をァミノ基の保護基で保護して、一般式（6)

[式中、 R²、 G¹及び A rは前述したものと同意義を示す。] を有する化合物を製造する方法。

2. 請求の範囲第 1項において、 Arが、フエニル、置換基群 αから選択される基で置換されたフエニル、ピリジル、ピリミジニル、又は、置換基群 αから選択される基で置換されたピリジルもしくはピリミジニルである方法。

3. 請求の範囲第 1項又は第 2項において、 G¹が、 Ci一 C₄直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基である方法。

4. 請求の範囲第 1項乃至第 3項から選択されるいずれか一項において、 R¹が、 C ₃— C ₆分枝鎖アルキル基； 1乃至 3個の C ₆— C 。ァリール及び C i一 C ₃アルキルからなるァラルキル基；或いは、 Ci一 C₄アルキル又は Ci— C₄アルコキシ基でァリ一ル環が置換された C₇— C₁₅ァラルキル基である方法。

5. 請求の範囲第 1項乃至第 4項から選択されるいずれか一項において、 R²が、水素原子； C,一アルカノィル基；トリフルォロアセチル；メトキシァセチル；ベンゾィル； 1一ナフトイル； 2—ナフトイル；ァニソィル；ニトロベンゾィル； C,一 C₄アルコキシカルポニル基； 2 , 2, 2—トリクロ口エトキシカルポニル；トリェチルシリルメトキシカルポニル； 2— (トリメチルシリル) エトキシカルボニル；ビニルォキシカルポニル；ァリルォキシカルポニル； Ci— C₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル基； C ₃— C₆直鎖若しくは分枝鎖 2—アルケニル基； 1乃至 3個の C ₆— C 。ァリ一ル及び C！一 C ₃アルキルからなるァラルキル基；ベンジルォキシカルポニル；又は二トロべンジルォキシカルポニルである方法。

6. 請求の範囲第 1項乃至第 5項から選択されるいずれか一項において、 X¹及び X²が、同一もしくは異なって、それぞれ、塩素原子又は臭素原子である方法。

7. 一般式（5)

[式中、 G¹はじ丄一 C₆アルキレン基を示し、

R¹はチオール基の保護基を示し、 ' R²は、水素原子又はアミノ基の保護基を示し、

A rは C₆— C₁₄ァリール基、下記置換基群《から選択される基で置換された C₆ 一 C₁₄ァリール基、硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリール基、又は、下記置換基群 αから選択される基で置換された硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリ一ル基を示し、置換基群 αは Ci— C₆アルキル基、じ₁ー ₆ァルコキシ基及び ₁—。 ₆アルキルチォ基からなる。] で表される化合物。

8. 請求の範囲第 7項において、 R¹が、 C ₃— C ₆分枝鎖アルキル基； 1乃至 3 個の C ₆— C i。ァリ一ル及び C 1一 C ₃アルキルからなるァラルキル基；或いは、 C ! - C ₄アルキル又は Cェ一 C ₄アルコキシ基でァリール環が置換された C₇— C₁₅7 ラルキル基である化合物。

9. 請求の範囲第 7項又は第 8項において、 R²が、水素原子； C,一 C₄アルカノィル基；トリフルォロアセチル；メトキシァセチル；ベンゾィル； 1—ナフトイル； 2—ナフトイル；ァニソィル；ニトロベンゾィル； C , - C ₄アルコキシカルボニル基； 2, 2， 2 -トリクロ口エトキシカルポニル；卜リエチルシリルメトキシカルポニル； 2― (トリメチルシリル） Xトキシカルポニル；ビエルォキシカルポニル；ァリルォキシ力ルポニル； Ct— C₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル基； C₃— C₆直鎖若しくは分枝鎖 2—アルケニル基； 1乃至 3個の C ₆ _ C 。ァリール及び C ― C 3 アルキルからなるァラルキル基；ベンジルォキシカルポニル；又はニトロべンジルォキシカルポニルである化合物。

1 0. 請求の範囲第 7項において、下記より選択されるいずれか 1つの化合物： • tert—ブチル 4一 {2— [(tert—プチルチオ）メチル] フエ二ル} 一 4—ヒド口キシピペリジン一 1—カルポキシラート、

•ェチル 4 - { 2 - [(tert—プチルチオ) メチル] フエ二ル} 一 4ーヒドロキシピぺリジン一 1一力ルポキシラート、

•メチル 4一 {2— [(tert—ブチルチオ) メチル] フエ二ル} 一 4ーヒドロキシピペリジン一 1一力ルポキシラート、

■ベンジル 4— {2_ [(tert—プチルチオ）メチル] フエ二ル} 一 4—ヒドロキシピペリジン一 1—カルボキシラート、

• tert—ブチル 4— (2 - {[(1， 1ージメチルプロピル）チォ]メチル }}フエ二ル} — 4—ヒドロキシピペリジン一 1—カルポキシラート、

'ェチル 4ー（2— {[(1, 1ージメチルプロピル）チォ]メチル }フエ二ル}— 4— ヒドロキシピペリジン一 1一力ルポキシラート、

'メチル 4一（2—{[(1, 1ージメチルプロピル）チォ]メチル }フエ二ル）一 4 _ ヒドロキシピペリジン一 1一力ルポキシラート、 •ベンジル - (2 -{[(1 , 1ージメチルプロピル）チォ]メチル }フエニル）一 4 —ヒドロキシピペリジン一 1一力ルポキシラー卜、

• 1ーァリル一 4一 { 2 - [(tert—プチルチオ）メチル] フエ二ル} ピぺリジン一 4一オール、

• 1一 tert—ブチル _ 4— { 2 - [(tert—ブチルチオ）メチル] フエ二ル} ピペリジン一 4一オール、

• 4— {2— [(tert—ブチルチオ）メチル] フエ二ル} - 1 - (1, 1—ジメチルプロピル）ピぺリジン一 4—オール、

• 4一 { 2 - [(tert—ブチルチオ）メチル] フエ二ル} — 1—ェチルビペリジン一 4—オール、

• 4— { 2 - [(tert—ブチルチオ）メチル] フエ二ル} — 1—メチルピペリジン一 4—オール、

• 1—ベンジルー 4一 { 2 - [(tert—ブチルチオ）メチル] フエ二ル} ピぺリジン —4一オール、

• 4 - { 2 - [(tert—ブチルチオ）メチル] フエ二ル} — 1— ( 1—フエ二ルェチル）ピぺリジン一 4—オール、

• 1—ァリル一 4— (2 1—ジメチルプロピル）チォ]メチル }フエニル）ピペリジン一 4一オール、

• 1一 tert—プチル— 4 - (2 -{[(1 , 1ージメチルプロピル）チォ]メチル }フエ二ル）ピペリジン一 4一オール、

• 1— (1'， 1ージメチルプロピル） — 4 _ (2— {[(1， 1—ジメチルプロピル）チォ]メチル }フエ二ル）ピペリジン— 4—オール、

• 4一（2— {[(1, 1ージメチルプロピル）チォ]メチル }フエ二ル）一 1ーェチルビペリジン一 4一オール、

• 4-(2 -{[(1, 1ージメチルプロピル）チォ]メチル }フエ二ル）— 1—メチルビペリジン一 4一オール

• 1一べンジルー 4一（2— {[(1, 1ージメチルプロピル）チォ]メチル }フエ二ル) ピペリジン一 4一オール、 • 4— (2— {[(1, 1—ジメチルプロピル）チォ]メチル }フエ二ル）一 1— (1—フェニルェチル）ピペリジン一 4—オール、

• 1一ァセチルー 4— { 2 - [(tert—プチルチオ）メチル] フエ二ル} ピぺリジン一 4—オール、

• 1一ァセチルー 4— (2— {[(1， 1ージメチルプロピル）チォ]メチル }フエ二ル) ピぺリジン _ 4 _オール、

• 4一 { 2― [(tert—ブチルチオ）メチル] フエ二ル} ピぺリジン— 4一オール、及び

• 4ー（2— {[(1, 1—ジメチルプロピル）チォ]メチル }フエニル）ピぺリジン一 4 一オール。

1 1. 一般式（5)

[式中、 R¹は、チオール基の保護基を示し、 R²は、水素原子又はアミノ基の保護基を示し、 G¹は Ci一 C₆アルキレン基を示し、 Arは C₆— C₁₄ァリール基、置換基群 αから選択される基で置換された C₆— C₁₄ァリール基、硫黄原子、酸素原子及び Z又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリール基、又は、置換基群 αから選択される基で置換された硫黄原子、酸素原子及び又は窒素原子を 1 乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリール基を示し、置換基群 aは Ci— C₆アルキル基、 Ci— C₆アルコキシ基及び d— C₆アルキルチォ基からなる。] について、基 R¹を除去して脱水反応を行ない、所望によりその窒素原子をァミノ基の保護基で保護して、一般式（6)

[式中、 R². G¹及び A rは前述したものと同意義を示す。] を有する化合物を製造する方法。

12. 請求の範囲第 1 1項において、 Arが、フエニル、置換基群ひから選択される基で置換されたフエニル、ピリジル、ピリミジニル、又は、置換基群 αから選択される基で置換されたピリジルもしくはピリミジニルである方法。

1 3. 請求の範囲第 1 1項又は第 12項において、 G¹が、 Ci一 C₄直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基である方法。

14. 請求の範囲第 1 1項乃至第 13項から選択されるいずれか一項において、 R¹が、 C₃— C₆分枝鎖アルキル基； 1乃至 3個の C₆— Ci。ァリール及び Ci— C ₃アルキルからなるァラルキル基；或いは、 Ci— C₄アルキル又は Ci一 C₄アルコキシ基でァリール環が置換された C₇—C₁₅ァラルキル基である方法。

1 5. 請求の範囲第 1 1項乃至第 14項から選択されるいずれか一項において、 R²が、水素原子； C,一 C₄アルカノィル基；トリフルォロアセチル；メトキシァセチル；ベンゾィル； 1一ナフトイル； 2—ナフトイル；ァニソィル；ニトロべンゾィル； C,一 C₄アルコキシカルボ二ル基； 2， 2, 2—トリクロ口エトキシカルポニル；トリェチルシリルメトキシカルポニル； 2 - (卜リメチルシリル) エトキシカルポニル；ピニルォキシカルポニル；ァリルォキシカルボニル；〇₁ー〇₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル基； C ₃— C₆直鎖若しくは分枝鎖 2—アルケニル基； 1乃至 3個の C₆— Ci。ァリール及び C「 C ₃アルキルからなるァラルキル基；ベンジルォキシカルポニル；又は二トロべンジルォキシカルポニルである方法。

16 -般式（1)

[式中、 A rは C₆_C₁₄ァリール基、置換基群 αから選択される基で置換された。₆_0₁₄ァリ一ル基、硫黄原子、酸素原子及びノ又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリール基、又は、置換基群 αから選択される基で置換された硫黄原子、酸素原子及びノ又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリール基を示し、 G¹は Ci— C₆アルキレン基を示し、 X¹及び X²は、同一もしくは異なつて、それぞれ、ハロゲン原子を示し、置換基群 αは C — Ceアルキル基、 Ci一 C₆アルコキシ基及び。ェ一 C₆アルキルチオ基からなる。] を有する化合物を、一般式（2)

Rレ ^S、_H (2)

(5)

[式中、 R R²、 G¹及び A rは前述したものと同意義を示す。] を有する化合物を製造する方法。

1 7. 請求の範囲第 1 6項において、 Arが、フエニル、置換基群 αから選択される基で置換されたフエニル、ピリジル、ピリミジニル、又は、置換基群 αから選択される基で置換されたピリジルもしくはピリミジニルである方法。

18. 請求の範囲第 1 6項又は第 1 7項において、 G¹が、一 C₄直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基である方法。

1 9. 請求の範囲第 1 6項乃至第 18項から選択されるいずれか一項において、 R¹が、 C ₃— C₆分枝鎖アルキル基； 1乃至 3個の C₆— C 。ァリール及び C — C ₃アルキルからなるァラルキル基；或いは、 Cj-C ₄アルキル又は C i一 C ₄アルコキシ基でァリール環が置換された C₇— C₁₅ァラルキル基である方法。

20. 請求の範囲第 1 6項乃至第 19項から選択されるいずれか一項において、 R²が、水素原子； C,一 C₄アルカノィル基；トリフルォロアセチル；メトキシァセチル；ベンゾィル； 1—ナフトイル； 2—ナフトイル；ァニソィル；ニトロべンゾィル； C,— C₄アルコキシカルボ二ル基； 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルポニル；卜リエチルシリルメトキシカルボニル； 2一 (卜リメチルシリル) エトキシカルボニル；ピニルォキシカルポニル；ァリルォキシカルポニル； Ci— C₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル基； C ₃— C ₆直鎖若しくは分枝鎖 2—アルケニル基； 1乃至 3個の C₆— Ci。ァリ一ル及び Cェ一 C ₃アルキルからなるァラルキル基；ベンジルォキシカルポニル；又はニトロべンジルォキシカルボニルである方法。

2 1. 請求の範囲第 16項乃至第 20項から選択されるいずれか一項において、 1及び ²が、同一もしくは異なって、それぞれ、塩素原子又は臭素原子である方法。

22. 実質的に下記第三工程、第四工程及び第五工程からなることを特徴とする下記一般式（9)

(式中、 A rは C₆— C₁₄ァリール基、置換基群 αから選択される基で置換された。₆-じ₁₄ァリール基、硫黄原子、酸素原子及び Ζ又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリール基、又は、置換基群 αから選択される基で置換された硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリール基を示し、

G¹は。ェ— C₆アルキレン基を示し、 ,

R⁵は、水酸基、 Ci— C₄アルコキシ基、 0ェ一 C₄ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルから選択される 1乃至 3個の基で置換されたフエ二ル基を示し、

nは 1又は 2を示す。）

{ここで、第三工程は、一般式（5)

[式中、 G¹及び A rは前述したものと同意義を示し、 R¹は、チオール基の保護基を未し、 R²は、水素原子又はアミノ基の保護基を示す。] について、 R¹を除去して脱水反応を行ない、所望によりその窒素原子をァミノ基の保護基で保護して、一般式（6)

[式中、 G¹, R²及び A rは前述したものと同意義を示す。] を有する化合物を製造する工程であり、

[式中、 R⁵及び R⁶は前述したものと同意義を示し、 Yは脱離基を示す。] を有する化合物と反応させて前記一般式（9) を有する化合物を製造する工程である。 }

23. 請求の範囲第 22項において、 Arが、フエニル、置換基群 αから選択される基で置換されたフエニル、ピリジル、ピリミジニル、又は、置換基群 αから選択される基で置換されたピリジルもしくはピリミジニルである方法。

24. 請求の範囲第 22項又は第 23項において、 G¹が、 Ci— C₄直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基である方法。

25. 請求の範囲第 22項乃至第 24項から選択されるいずれか一項において、 R¹が、 C ₃— C₆分枝鎖アルキル基； 1乃至 3個の C₆— C_{1 Q}ァリール及び d— C ₃アルキルからなるァラルキル基；或いは、 C 一 C₄アルキル又は Ci一 C₄アルコキシ基でァリール環が置換された C₇—C₁₅ァラルキル基である方法。

26. 請求の範囲第 22項乃至第 2 5項から選択されるいずれか一項において、 R²が、水素原子； C,— C₄アルカノィル基；トリフルォロアセチル；メトキシァセチル；ベンゾィル； 1—ナフトイル； 2—ナフトイル；ァニソィル；二トロべンゾィル； C,— C₄アルコキシ力ルポニル基； 2 , 2， 2—トリクロ口エトキシカルボニル；トリエチルシリルメトキシカルポニル； 2— (卜リメチルシリル) エトキシカルポニル；ビニルォキシカルポニル；ァリルォキシカルボニル； Ci一 C₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル基； C₃— C₆直鎖若しくは分枝鎖 2—アルケニル基； 1乃至 3個の C₆— C₁₀ァリール及び C！― C ₃アルキルからなるァラルキル基；ベンジルォキシカルポニル；又はニトロべンジルォキシカルポニルである方法。

27. 請求の範囲第 22項乃至第 26項から選択されるいずれか一項において、 Yがハロゲン原子、低級アル力ンスルホニルォキシ基、ハロゲノ低級アルカンスルホニルォキシ基又はァリ—ルスルホニルォキシ基である方法。

28. 請求の範囲第 22乃至第 27項から選択されるいずれか一項において、 n が 2である方法。

29. 請求の範囲第 22項乃至第 28項から選択されるいずれか一項において、 R ⁵が 3， 5 -ビス (トリフルォロメチル) フエニル、 3, 4， 5—トリメトキシフエニル、 3—ヒドロキシー 4， 5—ジメトキシフエ二ル、 4—ヒドロキシー 3， 5—ジメトキシフエ二ル又は 2—メトキシ一 5 _ (1—テトラゾリル）フエニルである方法。

3 0 . 請求の範囲第 2 2乃至第 3 1項から選択されるいずれか一項において、 R ⁶が 1又は 2個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフエニル基である方法。