WO2004037828A1

WO2004037828A1 - 光学活性なスルホキシドの製造法

Info

Publication number: WO2004037828A1
Application number: PCT/JP2003/013495
Authority: WO
Inventors: Hiroshi Tomori; Takahiro Okachi; Keijiro Kobayashi
Original assignee: Sankyo Company, Limited
Priority date: 2002-10-24
Filing date: 2003-10-22
Publication date: 2004-05-06
Also published as: AU2003275592A1; JP2004161757A; US20050209262A1; TW200409741A; EP1557420A1; KR20050065613A; CA2503520A1; BR0315415A; CN1729196A; EP1557420A4

Abstract

［課題］　光学活性環状スルホキシド類の製造法を提供する。［解決手段］　環状チオエーテル類を、不活性溶媒中、アルコール、水又は水とアルコールとの混合物の存在下、光学活性な酒石酸ジエステルとチタニウム（ＩＶ）アルコキシドとの錯体の存在下で、クメンヒドロペルオキシド又はイソプロピルクミルヒドロペルオキシドを作用させることを特徴とする、光学活性環状スルホキシド類の製造法。

Description

, 明細書光学活性なスルホキシドの製造法 [技術分野]

本発明は優れたニューロキニン受容体拮抗剤（ΕΡ 0 9 8 7 2 6 9) の合成中間体となる光学活性環状スルホキシド類の製造法に関する。

[背景技術]

ニューロキニン受容体拮抗剤の重要合成中間体となるェナンチォマ一過剰の環状スルホキシド類の合成法として、 F. A. D a V i sらの方法に準じて不斉酸化剤を用いて直接不斉酸化する方法及び通常の酸化により得られるラセミ体のスルホキシドをジァステレオマー法によって光学分割する方法が知られている [米国特許第 6 1 5 99 6 7号明細書（カラム 2 54— 2 5 7 PREPARAT I ON 6)及び T.Nishi et al. Tetrahed : Asymmetry, 1998, 9, 2567-2570]。

前者の方法、即不斉酸化剤を用いる方法では、髙収率（9 5 % ) で、かつ、高工ナンチォマ一過剰率（9 6 %) で環状スルホキシドが得られるが、例えば、不斉酸化剤が高価であること、当量反応であること、その回収が困難であることから、工業的製法には適さない。

一方、後者の方法、即ちジァステレオマ一法による光学分割では、高工ナンチォマ一過剰率（9 9 %以上）で環状スルホキシドが得られるが、スルホキシドの半分、すなわち逆側のェナンチォマ一は廃棄しなければならず、収率が低いため（3 0 3 6 経済的な観点から工業的製法には適さない。、更に、酒石酸ジェチルまたはビナフトールのような光学活性なジオール、チタニウム ( I V) ィソプロポキシド及び水を組み合わせ、 t e r t一プチルヒドロペルォキシドを酸化剤として用いて環状スルホキシド類を合成する方法が知られている（T.Nishi et al. Tetrahedron Asymmetry, 1998, 9 2567-2570)。し力しな力 Sら、この方法による環状スルホキシドの収率はそれぞれ 2 0 %または 46 %であり、かつ、ェナンチォォマー過剰率はそれぞれ 54 %または 17 %といずれも非常に低く、工業的製法には適さない。 [発明の開示]

本発明者等は、これらの問題を解決すべく、環状スルホキシド類の工業的な製法について鋭意研究を行った。その結果、光学活性な酒石酸ジエステルとチタニウム（I V) アルコキシドとの錯体を不斉触媒として用い、アルコール、水又はアルコールと水との混合物の存在下、特定の酸化剤（クメンヒドロキシペルォキシド又はイソプロピルクミルヒドロペルォキシド）を用いて酸化反応を行うことによって、高収率（90〜95 %) で、かつ、高工ナンチォマ一過剰率（87-89 %以上）で環状スルホキシドが得られることを見出し、本発明を完成した。本発明は、

(1) 一般式（2)

[式中、 G¹は一 C₆アルキレン基を示し、 A rは置換基群ひから選択される基で置換されていてもよい C₆— C_{1 Q}7リール基、或いは、置換基群ひから選択される基で置換されていてもよい硫黄原子、酸素原子及ぴ又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7 員へテロァリール基を示し、 R¹はァミノ基の保護基を示し、置換基群 αは一（：₆ァルキル基、 Ci— Ceアルコキシ基及び八ロゲン原子からなる。] を有する化合物を、不活性溶媒中、アルコール、水又は水とアルコールとの混合物の存在下、光学活性な酒石酸ジエステルとチタニウム（I V) アルコキシドとの錯体の存在下で、クメンヒドロべルォキシド又はィソプロピルクミルヒド口ペルォキシドを作用させることを特徵とする、一般式（1)

[式中、 G¹及び Arは、前記と同意義を示し、 R²は、水素原子又は R¹として定義された基と同じ基を示し、 *は不斉中心を示す。] を有する化合物又はその酸付加塩の製造方法 '

に関する。上記方法のうち、好適には、

(2) 酸化工程の後に、所望により R¹を除去し、光学分割を行う工程を包含する方法、

(3) 酸化工程の後に、 R¹を除去し、次いで、ジァステレオマー法による光学分割を行う工程を包含する方法、

(4) G¹が、 Ci— C₃直鎖アルキレン基である方法、

(5) G¹が、メチレン基である方法、

(6) Arが、置換基群 αから選択される基で置換されていてもよいフエニル基である方法、

(7) Arが、フエニル基、又は、フッ素原子、塩素原子、メチル、ェチル、メトキシ及びエトキシからなる群から選択される 1又は 2個の基で置換されたフエニル基である方法、

(8) Arが、フエニル基である方法、

(9) R 1が、 C,- C₄アルカノィル、トリフルォロアセチル、メトキシァセチル、ベンゾィル、 1一ナフトイル、 2—ナフトイル、ァニソィル、ニトロべンゾィル、一 C₄アルコキシ力ルポニル、 2, 2 , 2—トリクロ口エトキシカルポニル、トリェチルシリルメトキシカルポニル、 2— （トリメチルシリル）エトキシカルボニル、ビュルォキシカルボニル、ァリルォキシ力ルポニル、ベンジルォキシカルポニル又はニトロべンジルォキシカルポニル基である方法、

(10) R¹が、トリフルォロアセチル、メトキシカルポニル、エトキシカルポニル又は t e r t一ブトキシカルボニルである方法、

(11) R²が、水素原子である方法、

(12) チタニウム（ I V) アルコキシドが、チタニウム（ I V) メトキシド、チタニゥム（I V) エトキシド、チタニウム（I V) プロボキシド又はチタニウム（I V) イソプロボキシドである方法、

(13) チタニウム（I V) アルコキシドが、チタニウム（I V) イソプロボキシドである方法、

(1 ) 光学活性な酒石酸ジエステルが、（+ ) —若しくは（一）一酒石酸ジメチル、 (+ ) —若しくは（―） —酒石酸ジェチル、（+ ) —若しぐは（一）一酒石酸ジイソプ口ピル、（+ ) —若しくは（一）一酒石酸ジブチル、又は（+ ) —若しくは（一）一酒石酸ジ— t e r t—プチルである方法、

(15) 光学活性な酒石酸ジエステルが、（+ ) —若しくは（一）一酒石酸ジェチル、又は（+ ) —若しくは（―） —酒右酸ジイソプロピルである方法、

(16) 光学活性な酒石酸ジエステルが、（+ ) —若しくは（―）一酒石酸ジイソプ口ピルである方法、

(17) 光学分割において用いられる光学分割剤が、光学活性なスルホン酸類又は光学活性なカルボン酸類である方法、

(18) 光学分割において用いられる光学分割剤が、（+ ) —若しくは（一）一カンファー一 10—スルホン酸、（+ ) —若しくは（一）一酒石酸、（+ ) —若しくは（―）ージァセチル酒石酸、（+ ) —若しくは（一）ージベンゾィル酒石酸、（+ ) —若しくは

(一） —マンデル酸、又は（+ ) —若しくは（―）一リンゴ酸である方法、

(19) 一般式（1) を有する化合物が S配置を有する化合物であり、光学活性な酒石酸ジエステルが、（一）一酒石酸ジメチル、（一） —酒石酸ジェチル、（一） —酒石酸ジイソプロピル、（一） —酒石酸ジブチル又は（―）一酒石酸ジー t e r t—ブチルであり、光学分割をおこなう場合に用いられる光学分割剤が、（一）一カンファー一 10 ースルホン酸、（+ ) —酒石酸、（+ ) —ジベンゾィル酒石酸又は（+ ) —マンデル酸である方法、

(20) 光学活性な酒石酸ジエステルが、（―）一酒石酸ジェチル又は（―） —酒石酸ジイソプロピルである方法、及び

(21) 光学活性な酒石酸ジエステルが、（一）一酒石酸ジイソプロピルである方法である。更に、本発明は、 ·

(22) 実質的に下記工程 A及び工程 B'からなることを特徴とする、下記一般式（4)

(式中、 G¹は、 C i— C₆アルキレン基を示し、 A rは置換基群 αから選択される基で置換されていてもよい C₆— C_{1 Q}ァリール基、或いは、置換基群 αから選択される基で置換されていてもよい硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリ一ル基を示し、置換基群 αは、 C — C₆アルキル基、 Ci— C₆ァルコキシ基及びハロゲン原子からなり、 R³は、水酸基、 Ci— C₄アルコキシ基、 Ci— C ₄ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルから選択される 1乃至 3個の基で置換されたフエ二ル基を示し、 R⁴は、 1又は 2個のハロゲン原子で置換されたフエ二ル基を示し、 nは、 1又は 2を示し、 *は、不斉中心を示す。）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法：

{ここで、工程 Aは、一般式（2)

[式中、 G¹及び A rは前記と同意義を示し、 R¹はァミノ基の保護基を示す。] を有する化合物を、不活性溶媒中、アルコール、水又は水とアルコールとの混合物の存在下、光学活性な酒石酸ジエステルとチタニウム（I V) アルコキシドとの錯体の存在下で、クメンヒドロべ,ルォキシド又はイソプロピルクミルヒドロペルォキシドを作用させて、一般式（1)

[式中、 G¹, 八及び*は、前記と同意義を示し、 R²は、水素原子又は R¹として定義されだ基と同じ基を示す。]を有する化合物又はその酸付加塩を製造する工程であり、工程 Bは、工程 Aで得られた化合物（1) の R ²がァミノ基の保護基である場合には R ²を除去し、 R ²が水素原子である化合物（1) と一般式（3)

(式中、 R³、 R⁴及び nは前記と同意義を示し、 Yは、脱離基を示す。）を有する化合物とを反応させて、一般式（4) を有する化合物を製造する工程である。 }。上記のうち、好適な方法は、， G¹が、メチレン基である方法、

Arが、フエニル基である方法、

R ¹が、卜リフルォロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルポニル又は t e r t一ブトキシカルポニル、ベンジルォキシカルポニルである方法、

R²が、水素原子である方法、

Yが、ハロゲン原子、低級アル力ンスルホニルォキシ基、ハロゲノ低級アルカンスルホニルォキシ基又はァリ一ルスルホニルォキシ基である方法、

nが、 2である方法、 R³が、 3， 5—ビス (トリフルォロメチル) フエニル、 3, 4， 5—トリメトキシフエニル、 3—ヒドロキシ—4, 5—ジメトキシフエ二ル、 4ーヒドロキシ一 3， 5— ジメトキシフエニル又は 2—メトキシー 5 -（ 1—テトラゾリル）フエニルである方法、及び

R ⁴が、 1又は 2個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基である方法である。上記一般式（1)、（2)、 (3) 及び（4) において、

G¹の定義における「Ci— C₆アルキレン基」は、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、 1—メチルトリメチレン、 2—メチルトリメチレン、 1, 1ージメチルエチレン、ペンタメチレン、 1, 1ージメチル卜リメチレン、 2, 2—ジメチルトリメチレン、 1, 2—ジメチルトリメチレン又はへキサメチレン基のような直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であり得、好適には、じ ₁ー〇₃直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であり、更に好適には、 C 1一 C ₃直鎖アルキレン基であり、より更に好適にはメチレン又はエチレン基であり、最も好適にはメチレン基である。

A rの定義における「置換基群 α;から選択される基で置換されていてもよい C₆— C 丄。ァリール基」のァリール部分は、例えば、フエニル又はナフチル基であり得、好適には、フエニル基である。

尚、上記「じ₆—〇₁。ァリ一ル基」は、 C ₃— 。シクロアルキル（好適には、 C₅ —C₆シクロアルキル）と縮環していてもよい

Arが、「置換基群ひから選択される基で置換された C₆— C i。ァリール基」を示す場合、好適には、置換基群 aから選択される 1乃至 4個の基で置換された C ₆— C₁₀ァリール基であり、更に好適には、置換基群 αから選択される 1乃至 3個の基で置換された C₆— 。ァリール基であり、より更に好適には、フッ素原子、塩素原子、メチル、ェチル、メトキシ及びエトキシからなる群から選択される 1乃至 3個の基で置換された C₆— 。ァリール基である。 A rの定義における「置換基群 αから選択される基で置換されていてもよい硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリール基」の「硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリール基」部分は、例えば、フリル、チェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ォキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリァゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はァゼピニル基であり得、好適には、フリル、チェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ォキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はビラジニル基のような、硫黄原子、酸素原子及びノ又は窒素原子を 1若しくは 2個含む 5乃至 6員へテロァリ一ル基であり、更に好適には、ピリジル又はピリミジニル基で尚、上記「硫黄原子、酸素原子及びノ又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロアリール基」は、他の環式基 [例えば、 C ₆— C i。ァリール（好適には、フエニル）又は C ₃— 。シクロアルキル（好適には、 C ₅— 0 ₆シクロアルキル）] と縮環していてもよく、そのような基は、例えば、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチェ二ル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリル又はテトラヒドロイソキノリル基であり得る。

A rが、「置換基群 αから選択される基で置換された、硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリール基」を示す場合、好適には、置換基群 αから選択される 1乃至 3個の基で置換された硫黄原子、酸素原子及びノ又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリール基であり、更に好適には、置換基群 αから選択される 1乃至 2個の基で置換された硫黄原子、酸素原子及び Ζ又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリ一ル基であり、より更に好適には、フッ素原子、塩素原子、メチル、ェチル、メトキシ及ぴエトキシからなる群から選択される 1乃至 2 個の基で置換された硫黄原子、酸素原子及び Ζ又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7 員へテロァリール基である。

R ¹の定義における「ァミノ基の保護基」は、有機合成化学の分野で一般にアミノ基の保護基として使用される基であって、かつ、ァシルタイプ（スルホニルタイフ。を含む）の基であれば特に限定はなく、例えば、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、プチリル、イソプチリル、ペンタノィル、ビバロイル、イソパレリル又はへキサノィル基のような

C!— C₆アルカノィル基；クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルォロアセチル、 3—フルォロプロピオニル、 4， 4ージクロロブチリル、メトキシァセチル、ブトキシァセチル、エトキシプロピオニル又はプロポキシプチリル基のような、ハロゲン若しくは C,— C₄アルコキシで置換された d— C₄アルカノイル基；ァクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノィル又はイソクロトノィル基のような不飽和 C ₂— C ₄アルカノィル基；ベンゾィル、 1一ナフトイル、 2一ナフ卜ィル、 2一フルォ口べンゾィル、 2—ブロモベンゾィル、 2, 4—ジクロロべンゾィル、 6—クロ口一 1—ナフトイル、 p—トルオイル、 4 _プロピルべンゾィル、 4— t e r t一ブチルベンゾィル、 2, 4, 6 _トリメチルベンゾィル、 6—ェチル— 1—ナフトィル、 p—ァニソィル、 4 _プロポキシペンゾィル、 4— t e r t—ブ卜キシベンゾィル、 6—エトキシ— 1一ナフトイル、 2一エトキシカルボ二ルペンゾィル、 4— t e r t—ブトキシカルポ二ルペンゾィル、 6ーメトキシカルボ二ルー 1一ナフトイル、 4 - フエニルベンゾィル、 4一フエニル一 1—ナフトイル、 6— α—ナフチルベンゾィル、 4一二トロべンゾィル、 2—ニトロベンゾィル又は 6—二トロ— 1—ナフトイル基のような、ハロゲン、 C,-C₄アルキル、 C , - C ₄アルコキシ、 C,- C₄アルコキシカルボニル、 C₆— C_1Qァリ—ル又はニトロで置換されてもよい C₆— C₁₍₎ァリ—ルカルポニル基；メトキシカルポニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルポニル、 s e c—ブトキシカルポニル、 t e r t—ブトキシカルボニル、クロロメトキシカルポニル、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボニル、 2—フルォロプロポキシ力ルポニル、 2—ブロモー 1， 1ージメチルエトキシカルボニル、 2, 2—ジブ口モー 1 , 1ージメチルエトキシカルポニル、トリェチルシリルメトキシカルポニル、 2― (トリメチルシリル) エトキシカルポニル、 4一トリプロビルシリルブトキシカルボニル又は 3— ( t e r t一プチルジメチルシリル) プロポキシカルボニル基のような、ハロゲン又はトリ C,一 C₄アルキルシリルで置換されてもよい d— C₄アルコキシカルボニル基；ビニルォキシ力ルポニル、ァリルォキシカルボニル、 1， 3 一ブタジェニルォキシカルボニル又は 2 —ペンテニルォキシカルボニル基のような C ₂— C ₅アルケニルォキシカルボニル基；或いは、ベンジルォキシカルポニル、（1 一フエニル）ベンジルォキシカルボニル、 1 一ナフチルメチルォキシカルポニル、 2—ナフチルメチルォキシカルポニル、 9 —アンスリルメチルォキシカルポニル、 4—メ卜キシベンジルォキシカルポニル又は 4一二トロべンジルォキシカルポニル基のような、メトキシ又はニトロで置換されてもよい C ₇— C ₁₅ァラルキルォキシ力ルポニル基；メ夕ンスルホニル若しくはエタンスルホニルのような低級アル力ンスルホニル基；トリフルォロメタンスルホニル若しくはペン夕フルォロエタンスルホニルのような八ロゲノ低級アル力ンスルホニル基；或いはベンゼンスルホニル、 p—トルエンスルホニル若しくは 4一二トロベンゼンスルホニルのようなァリ一ルスルホニル基であり得、

好適には、 C ,— C ₄アルカノィル、 1、リフルォロアセチル、メトキシァセチル、ベンゾィル、 1 一ナフトイル、 2—ナフトイル、ァニソィル、ニトロべンゾィル、 C , - C ₄ T ルコキシカルボニル、 2 , 2 , 2 -トリクロ口エトキシカルボニル、トリエチルシリルメトキシカルボニル、 2— （トリメチルシリル）エトキシカルボニル、ビニルォキシ力ルポニル、ァリルォキシ力ルポニル、ベンジルォキシカルボニル又はニトロベンジルォキシカルボニル基であり、更に好適には、ホルミル、ァセチル、トリフルォロアセチル、ベンゾィル、 p—ァニソィル、 4—二卜口べンゾイソレ、メトキシカルポニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルポニル、 t e r t 一ブトキシカルポニル、ペンジルォキシカルポニル又は 4 _二トロべンジルォキシカルボニル基であり、特に好適には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 t e r t 一ブトキシカルボニル、ベンジルォキシカルポニル又はトリフルォロアセチルであり、最も好適には、エトキシカルポニル又は t e r t—ブトキシカルポニルである。 ' 置換基群 aの定義における r C i— C eアルキル基」は、メチル、エヂル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル、 s e c 一プチル、 t e r tーブチル、ペンチル、ィソペンチル、 2—メチルブチル、ネオペンチル、 1， 1ージメチルプロピル、 1ーェチルプロピル、へキシル、イソへキシル、 3ーメチルペンチル、 2—メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3 , 3—ジメチルブチル、 2 , 2ージメチルブチル、 1， 1—ジメチルプチル、 1 , 2ージメチルブチル、 1 , 3—ジメチルブチル、 2， 3—ジメチルブチル又は 2—ェチルプチル基のような直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり得、置換基群 αとしては、好適には、一 C ₄直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、更に好適には、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル又はプチル基であり、特に好適には、メチル、ェチル又はプロピル基である。置換基群 αの定義における「C i— C ₆アルコキシ基」は、上記 Γ Ο 一 C ₆アルキル基」に酸素原子が結合した基であり、好適には、 C i— C ₄直鎖若しくは分枝鎖アルコキシ基であり、更に好適には、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシ又はブトキシ基であり、特に好適には、メトキシ、エトキシ又はプロポキシ基である。置換基群 αの定義における「ハロゲン原子」、及び、 R ⁴の定義における「1又は 2 個のハロゲン原子で置換されたフエニル基」のハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子又は塩素原子である。

R ³の定義における「水酸基、 ^— C ₄アルコキシ基、 C 1一 C ₄ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルから選択される 1乃至 3個の基で置換されたフエニル基」の C 1 一 C ₄アルコキシ基は、メトギシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシ又はブトキシのような直鎖状若しくは分枝鎖状のアルコキシ基であり得、好適には、メトキシ、ェトキシ又はプロポキシであり、更に好適には、メトキシ又はエトキシであり、特に好適には、メトキシである。

R ³の定義における「水酸基、 C i— ^アルコキシ基、 C i— C ₄ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルから選択される 1乃至 3個の基で置換されたフェニル基」の C ·! 一 C ₄ハロゲン化アルキル基は、 C i— C ₄アルキル基の 1個若しくは 2個以上の水素原子が前記「ハロゲン原子」で置換された基であり、好適には、トリフルォロメチル、トリク口ロメチル、ジフルォロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルォロメチル、 2， 2， 2—トリクロロェチル、 2 , 2， 2 _トリフルォロェチル、 2—プロモェチル、 2—クロロェチル、 2—フルォロェチル又は 2， 2—ジブロモェチルであり、更に好適には、トリフルォロメチル、トリクロロメチル、ジフルォロメチル又はフルォロメチルであり、特に好適には、トリフルォロメチルである。

Yの定義における「脱離基」は、求核置換反応の際に使用される脱離基であれば特に限定はないが、例えば、塩素、臭素もしくは沃素のようなハロゲン原子；メトキシカルポニルォキシもしくはエトキシカルポニルォキシのような低級アルコキシカルポニル才キシ基；メ夕ンスルホニルォキシもしくはェ夕ンスルホニルォキシのような低級アルカンスルホニルォキシ基;トリフルォロメタンスルホニルォキシもしくはペンタフルォ口エタンスルホニルォキシのようなハロゲノ低級アル力ンスルホニルォキシ基；又はべンゼンスルホニルォキシ、 p -トルエンスルホニルォキシ、 4—クロ口ベンゼンスルホニルォキシもしくは 4一二トロベンゼンスルホニルォキシのようなァリ一ルスルホニルォキシ基であり得、更に好適には、ハロゲン原子，ハロゲノ低級アルカンスルホニルォキシ基又はァリ—ルスルホニルォキシ基であり、より更に好適には、ァリ一ルスルホニルォキシ基である。

A rは、好適には、置換基群ひから選択される基で置換されていてもよいフエニル基であり、更に好適には、フエニル基、又は、メチル、ェチル、メトキシ、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選択される 1又は 2個の基で置換されたフエニル基であり、特に好適には、フエニル基である。

置換基群 αは、好適には、 C i— C ₄アルキル基、一 C ₄アルコキシ基及びハロゲン原子からなり、更に好適には、フッ素原子、塩素原子、メチル、ェチル、メトキシ及びェトキシからなる。

R ²は、好適には、水素原子、エトキシカルボニル又は t e r t 一ブトキシカルボ二ルであり、特に好適には、水素原子である。

R ³は、好適には、水酸基、メトキシ、エトキシ、トリフルォロメチル、トリクロ口メチル、ジフルォロメチル、フルォロメチル及びテトラゾリルからなる群から選択される 1乃至 3個の基で置換されたフエニル基であり、更に好適には、水酸基、メトキシ、トリフルォロメチル、及びテトラゾリルからなる群から選択される 1乃至 3個の基で置換されたフエニル基（例えば、 3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエニル、 3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル、 3—ヒドロキシ一 4， 5—ジメトキシフエ二ル、 4ーヒド口キシー 3·， 5—ジメトキシフエ二ル又は 2—メトキシ一 5— （1—テトラゾリル）フェニルであり、より更に好適には、メトキシ、 1、リフルォロメチル、及びテトラゾリルからなる群から選択される 1乃至 3個の基で置換されたフエニル基（例えば、 3， 5 - ビス（トリフルォロメチル）フエニル、 3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル又は 2—メトキシー 5— （ 1—テトラゾリル）フエニル）であり、特に好適には、 3， 5—ビス（トリフルォロメチル）フエニル又は 3, 4, 5—トリメトキシフエ二ルである。

R⁴は、好適には、 1又は 2個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフエニル基であり、更に好適には、 2個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフエニル基であり、より更に好適には、 3, 4—ジフルオロフェニル又は 3， 4—ジクロロフェニルであり、特に好適には、 3, 4—ジクロロフェニルである。

nは、好適には、 2である。一般式（1) を有する化合物のうち、好適な化合物は、

•スピロ [ベンゾ [c] チォフェン一 1 (3H), 4 '—ピぺリジン] 2—ォキシドであり、更に好適な化合物は、

■ (2 S) —スピロ [ベンゾ [c ] チォフェン一 1 (3H)， 4 '—ピペリジン] 2— ォキシドである。，一般式（2) を有する化合物のうち、好適な化合物は、

• メチルスピロ [ベンゾ [c] チォフェン一 1 (3H)， 4 '―ピぺリジン] — 1 一 —カレ不キシラート、

•ェチルスピロ [ベンゾ [c] チォフェン一 1 (3Η)， 4 'ーピペリジン] — 1 一一力ルポキシラート、

• t e r t—ブチルスピロ [ベンゾ [c ] チォフェン一 1 (3H)， 4 '―ピベリジン] 一 1 '—カルボキシラート、

-ベンジルスピロ [ベンゾ [c] チォフェン一 1 (3H), 4 '—ピペリジン] 一 1 '一力ルポキシラート、及び

• 1 ' 一トリフルォロアセチルスピロ [ベンゾ [ c ] チォフェン一 1 ( 3 H), 4 ' - であり、更に好適な化合物は、

•ェチルスピロ [ベンゾ [c] チォフェン一 1 (3H), 4 '—ピペリジン] — 1 ' 一力ルポキシラート、及び

• t e r t一ブチルスピロ [ベンゾ [c] チォフェン一 1 (3H), 4 '—ピベリジン] — 1 '一力ルポキシラート

である。

[発明の実施の形態]

本発明は以下の工程により実施される。

<環状チオールの酸化 >

上記一般式（2) の化合物の酸化は、不活性溶媒中、アルコール、水又は水とアルコ —ルとの混合物の存在下、光学活性な酒石酸ジエステルとチタニウム（ I V) アルコキシドとの錯体の存在下で、酸化剤を作用させることにより実施される。

使用される不活性溶媒は、反応を害さず、出発物質を溶解するものであれば特に限定は無く、例えば、へキサン、ヘプタン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジプチルェ一テル、 t e r t—プチルメチルェ一テル、テトラヒド口フラン又はジォキサンのようなェ一テル類；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルのようなエステル類；メチレンクロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素又はジクロ口ェ夕ンのような脂肪族ハロゲン化炭化水素類；クロ口ベンゼン、フルォ口べンゼン、 o—ジクロロベンゼン、 m—ジクロロベンゼン、トリクロロメチルベンゼン又はトリフルォロメチルベンゼンのような芳香族ハロゲン化炭化水素類； N， N—ジメチルホルムアミド又は N， N—ジメチルァセトアミドのようなアミド類；メタノール、 X タノ一ル、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール又は t e r t —ブチルアルコールのようなアルコール類；或いは、ァセトニトリルのようなニトリル類であり得、好適には、芳香族炭化水素類、エステル類、脂肪族ハロゲン化炭化水素類、又は芳香族ハロゲン化炭化水素類であり、更に好適には、脂肪族ハロゲン化炭化水素類、又は芳香族ハロゲン化炭化水素類であり、より更に好適には、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、 o—ジクロロベンゼン、 m—ジクロ口ベンゼン又はトリフルォロメチルベンゼンであり、最も好適には、クロ口ベンゼン又は o—ジクロロベンゼンである。錯体を形成するために使用されるチタニウム（I V) アルコキシドは、例えば、チタニゥム（ I V) メトキシド、チタニウム（ I V) エトキシド、チタニウム（ I V) プロポキシド又はチタニウム（I V) イソプロボキシドであり得、好適にはチタニウム（I V) イソプロボキシドである。使用されるチタニウム（ I V )' アルコキシドの量は、好適には、一般式（2 ) の化合物 1当量に対して 0 . 0 1乃至0 . 4当量であり、更に好適には、 0 . 0 5乃至 0 . 2当量である。

錯体を形成するために使用される光学活性な.酒石酸ジエステルとしては、例えば、 ( + ) 一若しくは（一）一酒石酸ジメチル、（+ ) —若しくは（一）一酒石酸ジェチル、 ( + ) —若しくは（―）一酒石酸ジイソプロピル、（+ ) —若しくは（―）一酒石酸ジプチル、又は（+ ) —若しくは（一）一酒石酸ジー t e r t—プチルなどの光学活性な酒石酸ジエステル類であり得、好適には、（+ ) —若しくは（一）一酒石酸ェチル又は（+ ) —若しくは（一） —酒石酸ジイソプロピルであり、更に好適には、（+ ) —若しくは（一）一酒石酸ジイソプロピルである。 S配置を有する一般式（1 ) の化合物を製造する場合には、好適には、（一）一酒石酸ジメチル、（一） —酒石酸ジェチル、（一）一酒石酸ジイソプロピル、（一） —酒石酸ジブチル又は（一） —酒石酸ジー t e r t - ブチルが用いられ、更に好適には、（一） —酒石酸ジェチル又は（一）一酒石酸ジイソプロピルが用いられ、特に好適には、（一） —酒石酸ジイソプロピルが用いられる。使用される光学活性なジオールの量は、好適には、チタニウム（ I V) アルコキシド 1当量に対して 1乃至 1 0当量であり、更に好適には、 2乃至 5当量であり、特に好適には約 4当量である。

光学活性な酒石酸ジエステルとチタニウム（I V) アルコキシドとの錯体は、アルコ —ル、水又は水とアルコールとの混合物の存在下で用いられる。ここで用いられるアルコールは、例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、 t e r t一ブチルアルコール又はフエノールであり得、好適には、メタノール、エタノール、' イソプロピルアルコール又はフエノールであり、更に好適にはイソプロピルアルコールである。使用されるアルコールの量は、好適には、チタニウム（ I V) アルコキシド 1当量に対して、 0 . 5乃至 1 0 0当量であり、更に好適には 1乃至 2 0当量である。使用される水の量は、好適には、チタニウム（ I V) アルコキシド 1当量に対して、 0 . 0 1乃至 4当量であり、更に好適には 0 . 0 2乃至 2当量である。

上記錯体は、好適には、アルコール（最適には、イソプロピルアルコール）の存在下で用いられ、更に、チタニウム（I V ) アルコキシド 1当量に対して、 0 . 0 1乃至 4 当量（好適には、 0 . 0 2乃至 2当量、更に好適には、 0 . 0 3乃至1 . 5当量）の水が存在することが望ましい。

光学活性な酒石酸ジエステルとチタニウム（ I V) アルコキシドとの錯体を用いる実施態様は、好ましくは、〔1〕不活性溶媒に光学活性な酒石酸ジエステルを添加後、チタン ( I V) アルコキシドを添加し、次いでアルコール、水又は水とアルコールとの混合物を添加し、最後に一般式（2 ) の化合物を添加するか、あるいは、〔2〕一般式（2 ) の化合物を含有する不活性溶媒に光学活性な酒石酸ジエステルを添加後、チタン（ I V) アルコキシドを添加し、次いでアルコール、水又は水とアルコールとの混合物を添加する。本操作を行う場合の温度は 0乃至 1 0 0 であり、好適には 1 5乃至 3 0 である。使用される酸化剤は、クメンヒドロペルォキシド又はイソプロピルクミルヒドロペルォキシドであり得、好適には、クメンヒドロペルォキシドである。使用される酸化剤の量は、好適には、一般式（2 ) の化合物 1当量に対して 0 . 5乃至 1 0当量であり、好適には 1乃至 1 . 5当量である。

酸化剤を作用させる場合の温度は、一 8 0乃至 1 0 0 °Cであり、好適には— 2 0乃至一 5 °Cである。酸化剤を作用させる場合の反応時間は反応温度等によっても異なるが、通常 1 0分乃至 2 0時間'であり、好適には 3時間乃至 1 0時間である。反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。

例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合にはろ過により除去した後、水を加えトルエンのような混和しない有機溶剤で抽出し、水等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。得られた化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、シリカゲルカラムクロマトダラフィ一で分離、精製することができる。

<光学分割 >

反応混合物から採取された目的物は、再結晶、光学活性なカラム [例えば、 CHRALCEL (商品名、ダイセル化学工業 (株）製） ] による分離精製等を用いてェナンチォマー過剰率を高めることができる。

例えば、再結晶により精製する場合は、ァミノ基の保護基を除去せずに再結晶を行うか、又は、（a ) ァミノ基の保護基を除去し、次いで、（b ) ジァステレオマ一法による光学分割を実施することにより、ェナンチォマ一過剩率を高めることができる。

( a ) ァミノ基の保護基の除去

ァミノ基の保護基の除去は、周知の方法に準じて実施され、例えば、不活性溶媒中、酸又は塩基で処理することにより除去することができる。

使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、 o—ジクロ口ベンゼン、 m—ジクロロベンゼン、フルォロベンゼン、トリクロロメチルベンゼン又はトリフルォロメチルベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルェ一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン又はジエチレンダリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；酢酸メチル又は酢酸ェチルのようなエステル類；メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール又はプチルアルコールのようなアルコール類；ホルムアミド、 N , N— ジメチルホルムアミド、 N , N—ジメチルァセトアミド又はへキサメチルリン酸トリァミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド又はスルホン類；蟻酸又は酢酸のような脂肪酸類；或いは、水又は水と上記溶媒との混合溶媒であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類、脂肪酸類又は水と上記溶媒との混合溶媒であり、更に好適にはハロゲン化炭化水素類（特に、クロ口ベンゼン、 oージクロ口ベンゼン、 m—ジクロロベンゼン又はトリフルォロメチルベンゼン）、エーテル類（特にテトラヒドロフラン又はジォキサン）、脂肪酸類（特に酢酸）、アルコール類 (特にメタノール又はエタノール）、或は、水と上記溶媒との混合溶媒である。

使用される酸は、例えば、塩化水素、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素、臭化水素酸又はトリフルォロ酢酸であり得、好適には、塩酸、硫酸、臭化水素酸又はトリフルォロ酢酸である。

使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアル力リ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リゥム又は炭酸水素リチウムのようなアル力リ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリゥム又は水素化力リゥムのようなアル力リ金属水素化物類；水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t e r t —ブトキシド又はリチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ナトリゥムチオメトキシド又はナトリゥムチォエトキシドのようなァルカリ金属チォアルコキシド類；ヒドラジン、メチルァミン、ジメチルァミン、ェチルァミン、トリェチルァミン、トリプチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 4ージメチルアミノピリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 N , N—ジェチルァニリン、 1， 5—ジァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] ノン一 5—ェン、 1 , 4—ジァザビシク口 [ 2 . 2 . 2 ] オクタン（D A B C O ) 又は 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデクー 7—ェン（D B U) のような有機塩基類であり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩類（特に炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム)'、アルカリ金属水酸化物類（特に水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）、アルカリ金属アルコキシド類（特にナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又はカリウム t e r t—ブトキシド）或は有機塩基類（特にヒドラジン又はメチルァミン）である。

反応温度は、原料化合物、溶媒又は使用される酸若しくは塩基によって変化するが、通常一 1 0 °C乃至 1 5 o tであり、好適には 0 °C乃至 1 0 0 °Cである。

反応時間は、' 原料化合物、溶媒又は使用される酸若しくは塩基によって変化するが、通常 5分乃至 4 8時間であり、好適には 1 0分 7¾至 1 5時間である。

( b ) ジァステレオマー法による光学分割

ジァステレオマー法による光学分割は、光学分割剤を用いて、例えば、へキサン、へプタン又は石油ェ一テルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルェ一テル、 t e r t一ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジォキサンのようなエーテル類；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル又は酢酸プチルのようなエステル類；メチレンクロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素又はジクロロェタンのような脂肪族ハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、プチルアルコール又は t e r t一ブチルアルコールのようなアルコール類；ァセトニトリルのような二トリル類；アセトンのようなケトン類；或いは、アルコール類、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ァセトニトリル又はアセトンのような水溶性溶媒と水との混合溶媒から再結晶することによりおこなわれる。

使用される光学分割剤は、通常光学分割剤として用いられるものであれば特に限定はないが、例えば、（+ ) —若しくは（―） —カンファー一 1 0—スルホン酸などの光学活性なスルホン酸類；或いは、（+ ) —若しくは（一）一酒石酸、（+ ) —若しくは（一）ージァセチル酒石酸、又は（+ ) —若しくは（一）ージベンゾィル酒石酸、（+ ) —若しくは（一） —マンデル酸、又は（+ ) —若しくは（―）一リンゴ酸のような光学活性なカルボン酸類であり得、好適には、光学活性なカルボン酸であり、更に好適には、（+ ) 一若しくは（一）一マンデル酸である。

S'配置を有する一般式（1) の化合物を得る場合には、好適には、（+ ) —酒石酸、 (+ ) —ジベンゾィル酒石酸、（―）一カンファー一 10—スルホン酸又は（+ ) —マンデル酸が用いられ、更に好適には、（+ ) —マンデル酸が用いられる。本発明の方法における出発原料である化合物（2) は、例えば、 US 61 59967 及び US 6362179に開示されている。上記一般式（1) で表される化合物は、例えば、 WO 95/28389及び米国特許第 61 59967号に開示されている方法により、ニューロキニン受容体拮抗剤に容易に導くことができる。より詳細には、下記にしたがって反応を行うことにより、ニューロキニン受容体拮抗剤を製造することができる。 '

(式中、 Ar、 G¹, R²、 R³、 R⁴、 Y、 n及び *は前述したものと同意義を示す。）本工程は、化合物'（1) と化合物（3) とを反応させて化合物（4) を製造する工程である。 R²がァミノ基の保護基である場合は、まず R²を除去し、次いで、得られた化合物と化合物（3) とを反応させる。

ァミノ基の保護基の除去は周知の方法に準じて実施され、例えば、不活性溶媒中、酸又は塩基で処理することにより除去することができる。

使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程 g溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン又は石油 —テルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、 o—ジクロ口ベンゼン、 m—ジクロロベンゼン、フルォロベンゼン、トリクロロメチルベンゼン又イソプロピルェ一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン又はジエチレンダリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；酢酸メチル又は酢酸ェチルのようなエステル類；メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール又はブチルアルコールのようなアルコール類；ホルムアミド、 N , N - ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド又はへキサメチルリン酸トリァミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド又はスルホン類；蟻酸又は酢酸のような脂肪酸類；或いは、水又は水と上記溶媒との混合溶媒であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類、脂肪酸類又は水と上記溶媒との混合溶媒であり、更に好適にはハロゲン化炭化水素類（特に、クロ口ベンゼン、 o—ジクロ口ベンゼン、 m—ジクロ口ベンゼン又はトリフルォロメチルベンゼン）、エーテル類（特にテトラヒドロフラン又はジォキサン）、脂肪酸類（特に酢酸）、アルコール類（特にメタノール又はエタノール）、或は、水と上記溶媒との混合溶媒である。 ' '

使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアル力リ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリゥム、炭酸水素力リゥム又は炭酸水素リチウムのようなアル力リ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリゥム又は水素化力リゥムのようなアル力リ金属水素化物類；水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；ナトリウムメトキシド、ナトリゥムエトキシド、カリウム t e r t—ブトキシド又はリチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ナトリゥムチオメルカリ金属チオアルコキシド類；ヒドラジン、メチルァミン、ジメチルァミン、ェチルァミン、トリェチルァミン、トリプチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N, N—ジメチルァニリン、 N, N—ジェチルァニリン、 1， 5—ジァザピシクロ [4. 3. 0] ノン一 5—ェン、 1， 4ージァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン（DABCO) 又は 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェン（DBU) のような有機塩基類であり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩類（特に炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）、アルカリ金属水酸化物類（特に水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）、アルカリ金属アルコキシド類（特にナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又はカリウム t e r t—ブトキシド）或は有機塩基類（特にヒドラジン又はメチルァミン）である。

反応温度は、原料化合物、溶媒又は使用される酸若しくは塩基によって変化するが、逋常ー 10°C乃至 1 50°Cであり、好適には 0°C乃至 100°Cである。

反応時間は、原料化合物、溶媒又は使用される酸若しくは塩基によって変化するが、通常 5分乃至 48時間であり、好適には 10分乃至 1 5時間である。

R ²が水素原子である化合物（1) と、化合物（3) との反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下に行われる。

使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、酢酸エヂル、酢酸プロピル、酢酸プチル又は炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルエーテル、ジィソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1, 2—ジメ卜キシェタン又はジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類；アセトン、ェチルメチルケトン、イソブチルメチルケトン、イソホロン又はシクロへキサノンのようなケトン類；ニトロェタン又はニトロベンゼンのようなニト口化合物類；ァセトニトリル又はィソブチロニトリルのような二トリル類；ホルムアミド、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルー 2—ピロリドン、 N—メチルピロリジノン又はへキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；或いは、ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、好適には、アミド類、エーテル類又は二トリル類であり、特に好適には、二トリル類である。

使用される塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸カルシウム若しくは炭酸バリウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リウム若しくは炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム若しくは水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化力リウム若しくは水酸化リチウムのようなアル力リ金属水酸化物類；又は水酸化カルシウム若しくは水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；：或いは、 N—メチルモルホリン、トリエヂルァミン、トリプロピルアミン、トリプチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N—メチルピペリジン、ピリジン、 4一ピロリジノビリジン、ピコリン、 4ージメチルァミノピリジン、 2, 6—ジ（ t e r t—プチル）一 4一メチルピリジン、キノリン、 N, N—ジメチルァニリン、 N, N—ジェチルァニリン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノンー 5—ェン（DBN)、 1, 4ージァザピシクロ [2. 2. 2] オクタン（DAB CO) 又は 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデカー 7—ェン（DBU) のような有機塩基類であり得、好適には、無機塩基類であり、最も好適には、アルカリ金属炭酸水素塩類である。尚、反応を促進させる目的で、触媒量の沃化カリゥム若しくは沃化ナトリゥムのようなアルカリ金属沃化物類を添加することも有用である。

反応温度は、例えば、 0°C乃至 1 50°Cであり得、好適には、 20で乃至 120°Cである。

反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される不活性溶媒の種類によって異なるが、 30分間乃至 48時間であり得、好適には、 1時間乃至 12時間である。反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。

例えば、反応混合物に水を加えトルエンのような混和しない有機溶剤で抽出し、抽出液を水等で洗浄し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去することによつて得られる。

得られた化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製することができる。

更に、化合物（4) は、所望に応じて酸（当該酸は、例えば、塩化水素、硫酸若しくは燐酸のような無機酸；又は、酢酸、フマル酸若しくはコハク酸のような有機酸であり得、好適には、塩化水素又はフマル酸である。）を用いて常法にしたがって処理することにより、容易に薬理上許容される塩に導くことができる。

[発明を実施するための最良の形態]

以下に実施例をあげて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

尚、各実施例におけるェナンチォマー過剰率又はジァステレオマー過剰率は、いずれも、高速液体クロマトグラフィー（HPLC) による分析に基づく値であり、ェナンチ ,ォマ一過剰率は下記「HPLC条件（1)J の条件で、ジァステレオマー過剰率は下記「HPLC条件（2) の条件で分析した。また、反応混合物の組成を分析するための H PLCは、下記「HPLC条件（3)J の条件で行った。

<HPLC条件（1) >

カラム： CHRALCEL OD (商品名、ダイセル化学工業（株）製）

4.6 Φ X 250mm

移動層： Hexane： EtOH = 90： 10

カラム温度： 40°C

検出： UV(220nm)

流量： 1 ml/min

<11?し〇条件（2) > カラム： CHRALCEL OD (商品名、ダイセル化学工業（株）製）

4.6 Φ X 250mm

移動層： Hexane： EtOH = 85： 15

カラム温度： 40°C .

検出： UV(220nm)

流量： 1 ml/min ぐ HPLC条件（3) >

カラム： L一 column ODS (商品名、化学物質評価研究機構製）

4.6 X 250mm

' 移動層： CHsCN： 0.0lMNa₂HPO₄ = 40： 60→ 75： 25 (グラジェント）カラム温度： 40°C

検出： UV(220nm)

流量： 1 ml/min

グラジェント条件時間（分） CH₃CN濃度 (%)

5.00 40

15.00 75

26.00 75

26.01 40

30.00 停止

[実施例 1] t e r t—ブチル（2 S) —スピロ [ベンゾ [c]チォフェン一 1 (3 Η)， 4 'ーピペリジン] 一 1 '—カルボキシラート 2—才キシド

窒素気流下、（一） —酒石酸ジイソプロピル 1.35ml(6.45mmol)のクロ口ベンゼン 40ml混合液に、チタニウム（ I V) イソプロポキシド 0.99ml(3.23mmol)を室温で滴下した。この溶液を室温で約 20 分間撹拌した後、ィソプロピルアルコール 0.25ml(3.22mmol)を室温で添加し、さらに約 10分間撹拌した。 -10°C以下に冷却後、 t e r t—ブチルスピロ [ベンゾ [c] チォフェン一 1 (3H), 4 'ーピペリジン] - 1 '一力ルポキシラート 5.00g(l6.2mmol)を添加した。クメンヒドロペルォキシド 2.95ml(l7.7mmol)のクロ口ベンゼン 10ml溶液を - 10°C以下で滴下し、 - 10°Cで 5時間撹拌した。反応混合物を HP L Cにより分析したところ、混合物は、 86.7%の t e r t— ブチル（2 S) —スピロ [ベンゾ [c ] チォフェン一： L (3H), 4 '—ピペリジン"！ — 1 '—カルボキシラート 2—ォキシド、 5.5%の t e r t _ブチルスピロ [ベンゾ [c] チォフェン一 1 (3 H), 4 '―ピぺリジン] — 1 '—カルポキシラート 2, 2—ジォキシド及ぴ 1.0%の t e r t—ブチルスピロ [ベンゾ [c] チォフェン— 1 (3 H), 4 '—ピぺリジン] 一 1 '一力ルポキシラートで構成され、標記化合物のェナンチォマー過剰率は 84.9%であった。

反応混合物に 5%ピロ亜硫酸ナトリゥム水溶液 25mlを添加し、 0〜5°Cで 30分間撹拌した。不溶物をろ過し、分離した有機層を減圧濃縮した後、ェチルシクロへキサン 50ml を添加し、室温で 1時間、さらに 0〜5°Cで 30分間撹拌した。さらにェチルシクロへキサン 25mlを添加し、 0〜5°Cで 30分間撹拌した。析出した結晶をろ取した後、減圧下 50°Cで 15時間乾燥し、粗収率 49.0%(2.58_g)、ェナンチォマ一過剰率 99.1%を有する t e r t一ブチル（2 S) —スピロ [ベンゾ [c] チォフェン— 1 (3H)， 4 'ーピペリジン] 一 1 '—カルボキシラート 2—ォキシドを白色結晶として得た。

iH-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1.50 (s， 9H), 1.60-1.66 (m, IH), 1.86-1.94 (m, IH), 2.16-2.24 (m, IH), 2.40-2.48 (m, 1H)， 3.10-3.30 (m， 2H), 4.05 (d， =16.8 Hz, IH), 4.10-4.30 (m, 2H), 4.37 (d， J=16.8 Hz, IH), 7.20-7.40 (m, 4H).

[実施例 2] (2 S) —スピロ [ベンゾ [c] チォフエ,ン— 1 (3H), 4 'ーピぺリジン] 2—ォキシド（S) — （ + ) —マンデル酸塩

窒素気流下、 t e r t'—ブチルスピロ [ベンゾ [c] チォフェン一 1 (3H), 4 一一ピぺリジン] 一 1 ' 一力ルポキシラート 74.4g(243.5mmol)とクロ口ベンゼン 525mlとを混合し、更に（一）一酒石酸ジイソプロピル 22.8g(97.4mmol)を室温で添加した。次に、チタニウム（ I V)イソプロボキシド 7.47ml(24.3mniol)を室温で滴下し、この混合物を同温度で約 20分間撹拌した。ィソプロピルアルコール 7.48ml(97.3mmol) を室温で添加し、更に約 20分間撹拌した。 -10°C以下に冷却後、クメンヒドロペルォキシド 55.6g(292.2mmol)のクロ口ベンゼン 150ml溶液を- 10°C以下で滴下し、 -10°Cで 5 時間撹拌した。反応混合物を H P L Cにより分析したところ、混合物は、 87.3%の t e r t一ブチル（2 S ) —スピロ [ベンゾ [ c ] チォフェン一 1 ( 3 H) , 4 '—ピぺリジン] 一 1 ' 一力ルポキシラー卜 2—ォキシド、 3.3%の t e r t—ブチルスピ口 [ベンゾ [ c ] チォフェン一 1 ( 3 H) , 4 '—ピペリジン] — 1 '―カルボキシラート 2， 2—ジォキシド及び 0.6%の t e r t —プチルスピロ [ベンゾ [ c ] チォフェン一 1 ( 3 H) , 4 '—ピペリジン] 一 1 '一力ルポキシラートで構成され、標記化合物のェナンチォマー過剰率は 87.2%であった。

反応混合物に 10%ピロ亜硫酸ナトリゥム水溶液 194.5mlを滴下し、 0〜5°Cで 30分間撹拌した。この混合物に濃塩酸 122ml(1.46mol)を添加し、 50°Cで 4時間撹拌した。有機層を分離し、水層にブタノール 375mlおよび 25%水酸化ナトリゥム水溶液 273gを添加し抽出した。水層を分離しブ夕ノール 375mlで抽出し、有機層を合致後、液量 150ml になるまで減圧濃縮した。不溶物をろ過除去し、イソプロピルアルコール 600mlおよび水 18.6mlを添加し、次いで（+ ) —マンデル酸 34.8g(226.7mmol)を添加した。 55°C で 30分間撹拌後、室温で 30分間撹拌し、さらに 0~5°Cで 1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、減圧下 60°Cで 15時間乾燥し、標記化合物 [収率 82.1%(75.1_g)、ジァステレオマー過剰率 99.3%] を白色結晶として得た。

1H-NMR (400 MHz, CDaOD) d ppm: 1.96 (m， 1H)， 2.14 (ddd, J=15.9, 12.9, and 3.4 Hz, IH), 2.44 (m, 1H)， 2.55 (ddd, =15.9, 13.2, 4.4 Hz, IH), 3.21 (ddd, J=13.2, 13.2， 3.4 Hz, 1H)， 3.28 (ddd, J=13.7, 12.9, 3.4 Hz, 1H)， 3.45 (m, IH), 3.51 (m, IH), 4.14 (d, J=17.1 Hz, IH), 4.65 (d, J=17.1 Hz, IH), 4.90 (s, IH), 7.18-7.50 (m, 9H).

[実施例 3 ] メチル（2 S ) —スピロ [ベンゾ [ c ] チォフェン— 1 ( 3 H) , 4 一一ピぺリジン] 一 1 '一力ルポキシラート 2—ォキシド窒素気流下、（―）一酒石酸ジィソプロピル 0.27ml(1.29mmol)の o—ジクロ口べンゼン 9ml混合液に、チタニウム（ I V) イソプロボキシド 0.198ml(0.64mmol)を室温で滴下した。この溶液を室温下約 20 分間撹拌した後、イソプロピルアルコール l(0.64mmol)を室温で添加し、さらに約 10分間撹拌した。 -10°C以下に冷却後、メチルスピロ [ベンゾ [ C ] チォフェン一 1 (3H), 4 '―ピぺリジン] — 1 '一力ルポキシラート 0.85_g(3.22mmol)を添加した。次に、クメンヒドロペルォキシド 0.59ml(3.54mmol)の o—ジクロロベンゼン 2ml溶液を- 10°C以下で滴下した。 -10°Cで 5時間撹拌した後、反応混合物を HP LCにより分析したところ、混合物は、 84.7%のメチル (2 S) ースピロ [ベンゾ [c] チォフェン— 1 (3H), 4 ' ーピペリジン] - 1 '—カルボキシラート 2—ォキシド、 5.9%のメチルスピロ [ベンゾ [ C ] チォフェン一 l .(3H)， 4 'ーピペリジン ] 一 1 '一力ルポキシラー卜 2 , 2—ジォキシド及び 1.3%のメチルスピロ [ベンゾ [c] チォフェン— 1 (3H), 4 '—ピぺリジン] 一 1 '一力ルポキシラートで構成され、標記化合物のェナンチォマ一過剰率は 85.6%であった。

iH-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1.55.1.68 (m, 1H), 1.82-2.00 (m, 1H)， 2.13-2.28 (m， 1H), 2.39-2.51 (m， 1H)， 3.15-3.35 (m， 2H)， 3.76 (s， 3H)， 4.06 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.10-4.45 (m, 2H)， 4.38 (d, J=16.8 Hz, 1H), 7.17-7.40 (m, 4H).

[実施例 4] ェチル（2 S) —スピロ [ベンゾ [c] チォフェン一 1 (3H), 4

'ーピペリジン] _ 1 '—カルボキシラート 2—才キシド

窒素気流下、（一）—酒石酸ジィソプロピル 0.27ml(1.29nimol)の o—ジクロロべンゼン 9ml混合液に、チタニウム（ I V) イソプロボキシド 0.198ml(0.64mmol)を室温で滴下した。この溶液を室温下約 20 分間撹拌した後、イソプロピルアルコール 49.5 l(0.64mmol)を室温で添加し、さらに約 10分間撹拌した。 -10°C以下に冷却後、ェチルスピロ [ベンゾ [ C ] チォフェン一 1 (3 H), 4 '―ピぺリジン] — 1 '—カルボキシラート 0.89g(3.22mmol)を添加した。次に、クメンヒドロペルォキシド 0.59ml(3.54mmol)の θ—ジクロロベンゼン 2ml溶液を- 10°C以下で滴下した。 -10°Cで 5時間撹拌した後、反応混合物を HP L Cにより分析したところ、混合物は 88.2%のェチル（2 S) —スピロ [ベンゾ [c] チォフェン一 1 (3H), 4 '—ピペリジン] 一 1 '一力ルポキシラート 2—ォキシド及び 5.2%のェチルスピロ [ベンゾ [c] チォフェン一 1 (3H), 4 '—ピペリジン] — 1 '―カルポキシラート 2， 2—ジォキシドで構成され、標記化合物のェナンチォマ一過剰率は 83.3%であった。

iH-NMR (400 MHz, CDCls) <5 ppm: 1.30 (t， J=7.1 Hz, 3H), 1.55-1.65 (m, IH), 1.83-1.98 (m, 1H)， 2.15-2.28 (m, IH), 2.40-2.50 (m, IH), 3.15-3.35 (m， 2H), 4.06 (d， J=16.6 Hz, 1H)， 4.20 (q, =7=7.1 Hz, 2H), 4.10-4.45 (m， 2H), 4.38 (d, J=16.6 Hz, IH), 7.20-7.40 (m, 4H).

[実施例 5] ベンジル（2 S) —スピロ [ベンゾ [c] チォフェン一 1 (3H), 4 'ーピペリジン] 一 1 '—カルポキシラート 2—才キシド

窒素気流下、（一）—酒石酸ジィソプロピル 0.27ml(1.29mmol)の o—ジクロロべンゼン 9ml混合液に、チタニウム（I V) イソプロボキシド 0.198ml(0.64mmol)を室温で滴下した。この溶液を室温下約 20 分間撹拌した後、イソプロピルアルコール 49.5 l(0.64mmol)を室温で添加し、さらに約 10分間撹拌した。 -liTC以下に冷却後、ベンジ 'ルスピロ [ベンゾ [ C ] チォフェン一 1 (3 H), 4 'ーピペリジン] — 1 '―カルポキシラート 1.10g(3.24mmol)を添加した。次に、クメンヒドロペルォキシド 0.59ml(3.54mmol)の θ—ジクロ口ベンゼン 2ml溶液を- 10°C以下で滴下した。 -1(TCで 5時間撹拌した後、反応混合物を HPLCにより分析したところ、混合物は 84.6%のべンジル（2 S) —スピロ [ベンゾ [c] チォフェン一 1 (3Η)， 4 'ーピペリジン] 一 1 '—カルポキシラート 2—ォキシド、 6.1%のべンジルスピロ [ベンゾ [c] チォフェン一 1 (3H)， 4 '―ピぺリジン ] 一 1 一力ルポキシラート 2， 2—ジォキシド及び 3.4%のべンジルスピロ [ベンゾ [c] チォフェン一 1 (3 H), 4 '一ピぺリジン] 一 1 '—カルポキシラートで構成され、標記化合物のェナンチォマ一過剰率は 85.0%であった。

Ή-NMR (400 MHz, CDCls) (5 ppm: 1.50-1.70 (m， IH), 1.83-1.99 (m, IH), 2.13-2.32 (m, 1H)， 2.38-2.53 (m, IH), 3.12-3.45 (m, 2H), 4.06 (d, J=16.8 Hz, 1H)， 4.10-4.50 (m, 2H)， 4.37 (d, J=16.8 Hz, 1H)，5.19 (s, 2H), 7.15-7.50 (m, 9H). [実施例 6 ] (2 S) 一 1 '一トリフルォロアセチルスピロ [ベンゾ [c] チォフエン— 1 ( 3 H), 4 'ーピペリジン] 2—才キシド

窒素気流下、（―）一酒石酸ジィソプロピル 0.27ml(1.29mmol)の o—ジクロロべンゼン 9ml混合液に、チタニウム（ I V) イソプロボキシド 0.198ml(0.64mmol)を室温で滴下した。この溶液を室温下約 20 分間撹拌した後、イソプロピルアルコール 49.5 l(0.64mmol)を室温で添加し、さらに約 10分間撹拌した。 .10 以下に冷却後、 1 'ートリフルォロアセチルスピロ [ベンゾ [ C ] チォフェン一 1 (3H), 4 'ーピベリジン] 0.98g(3.24mmol)を添加した。次に、クメンヒドロペルォキシド 0.59ml(3.54mmol) の o—ジクロロベンゼン 2ml溶液を- 10°C以下で滴下した。 - 10°Cで 5時間撹拌した後、反応混合物を HP L Cにより分析したところ、混合物は 82.9%の（2 S) — 1 '—トリフルォロアセチルスピロ [ベンゾ [c] チォフェン一 1 (3 H), 4 '—ピペリジン] 2—ォキシド及び 13.2%の 1 '—トリフルォロアセチルスピロ [ベンゾ [c ] チォフエンー 1 (3H), 4 '—ピぺリジン] 2, 2—ジォキシドで構成され、標記化合物のェナンチォマー過剰率は 76.9%であった。

iH-NMR (400 MHz, CDCla) δ ppm: 1.72-1.82 (m, IH), 1.95-2.09 (m， IH), 2.18-2.32 (m, IH), 2.55-2.66 (m, IH), 3.20-3.32 (m, IH), 3.58-3.70 (m, IH), 4.10 (d, ,7=14.4 Hz, IH), 4.14 (d, J=14.4 Hz, IH), 4.38-4.48 (m, IH), 4.60-4.73 (m, IH), 7.15-7.45 (m, 4H).

[実施例 7] t e r t—ブチル（2 S) —スピロ [ベンゾ [c] チォフェン— 1 (3 H), 4 'ーピペリジン] 一 1 '—カルボキシラート 2—才キシド

窒素気流下、 t e r t -ブチルスピロ [ベンゾ [c] チォフェン一 1 (3H), 4 一一ピぺリジン] — 1 '一カルボキシラート 9.70g(31.8mmol)とクロ口ベンゼン 70ml とを混合し、更に（一） —酒石酸ジイソプロピル 2.66ml(12.7mmol)及び水 0.017ml(0.96mmol)を室温で添加した。次に、チタニウム（ I V) イソプロポキシド 0.975ml(3.18mmol)を室温で滴下し、この混合物を同温度で約 20分間撹拌した。イソプロピルアルコール 0.98ml(12.7mmol)を室温で添加し、更に約 20分間撹拌した。 -10で以下に冷却後、クメンヒドロペルォキシド 7.25g(38.1mmol)のクロ口ベンゼン 18ml溶液を- 10 以下で滴下し、 - 10°Cで 4時間撹拌した。

反応混合物を HP L Cにより分析したところ、混合物は 87.0%の t e r t—プチル (2 S) —スピロ [ベンゾ [c] チォフェン一 1 (3H), 4 'ーピペリジン] 一 1一 —カルポキシラート 2—ォキシド、 3.5%の t e r t—ブチルスピロ [ベンゾ [c] チォフェン— 1 (3H)， 4 'ーピペリジン] 一 1 '一力ルポキシラート 2， 2—ジォキシド及び 0.7%の t e r t一ブチルスピロ [ベンゾ [c]チォフェン— 1 (3H)， 4 'ーピペリジン] — 1 '一力ルポキシラートで構成され、標記化合物のェナンチォマ —過剰率は 88.9%であった。

[実施例 8] t e r t—ブチル（2 S) —スピロ [ベンゾ [c]チォフェン一 1 (3 H), 4 '―ピぺリジン] — 1 '一力ルポキシラート 2—ォキシド

窒素気流下、 t e r t—ブチルスピロ [ベンゾ [c] チォフェン一 1 (3H), 4 '—ピペリジン] — 1 '—カルポキシラート 4.85g(15.9mmol)とクロ口ベンゼン 35ml とを混合し、更に（―） —酒石酸ジイソプロピル 2.66ml(12.7mmol)を室温で添加した。次に、チタニウム（I V) イソプロボキシド 0.49ml(1.59mmol)を室温で滴下し、この, 混合物を同温度で約 20分間撹拌した。イソプロピルアルコール 0.49ml(6.35mmol)を室温で添加し、更に約 20分間撹拌した。 -10°C以下に冷却後、クメンヒドロペルォキシド 3.30g(19.1mmol)のクロ口ベンゼン 8.5ml溶液を- 10°C以下で滴下し、 -10°Cで 6時間撹拌した。反応混合物を HP LCにより分析したところ、混合物は、 87.7%の t e r t —プチル（2 S) —スピロ [ベンゾ [c ] チォフェン一 1 (3H), 4 '—ピベリジン] 一 1 '一カルボキシラート 2—ォキシド、 2.7%の t e r t—プチルスピロ [ベンゾ [c]チォフェン一 1 (3H), 4 'ーピペリジン〗一 1 '一力ルポキシラート 2， 2—ジォキシド及び 0.8%の t e r t—ブチルスピロ [ベンゾ [c] チォフェン— 1

(3H), 4 '—ピペリジン] — 1 ' —カルポキシラートで構成され、標記化合物のェナンチォマ一過剰率は 90.2%であった。

[実施例 9] t e r t—ブチル（2 S) —スピロ [ベンゾ [c]チォフェン— 1 (3 H), 4 '―ピぺリジン] 一 1 '―カルポキシラート 2—ォキシド窒素気流下、 t e r t—ブチルスピロ [ベンゾ [c] チォフェン一 1 (3H)， 4 '—ピペリジン] 一 1 ' 一カルボキシラート 4.85g(15.9mmol)とクロ口ベンゼン 35ml とを混合し、更に（―）一酒石酸ジイソプロピル 1.33ml(6.35mmol)を室温で添加した。次に、チタニウム（ I V) イソプロボキシド 0.49ml(1.59mmol)を室温で滴下し、この混合物 ¾同温度で約 20分間撹拌した。イソプロピルアルコール 0.49ml(6.35minol)を室温で添加し、更に約 20分間撹拌した。 -10°C以下に冷却後、イソプロピルクミルヒド口ペルォキシド 6.86g(19.1mmol)のクロ口ベンゼン 8.5ml溶液を- 10°C以下で滴下し、 ■10°Cで 5時間撹拌した。反応混合物を H P L Cにより分析したところ、混合物は、 86.7% の t e r t—ブチル（2 S) —スピロ [ベンゾ [c] チォフェン一 1 (3H)， 4 ' ーピペリジン] 一 1 '一力ルポキシラート 2—ォキシド、 3.9%の t e r t—ブチルスピロ [ベンゾ [c] チォフェン一 1 (3H)， 4 'ーピペリジン] 一 1 '—カルポキシラート 2, 2—ジォキシド¾び 1.4%の t e r t—ブチルスピロ [ベンゾ [c] チォフェン一 1 (3H), 4 '—ピぺリジン] 一 1 '一力ルポキシラートで構成され、標記化合物のェナンチォマ一過剰率は 88.4%であった。

[比較例 1] t e r t—ブチル（2 S) —スピロ [ベンゾ [c] チォフェン一 1 (3 H), 4 '—ピぺリジン] 一 1 '一力ルポキシラート 2—ォキシド

(酸化剤として、 p—メンチルヒドロペルォキシドを用いた表記化合物の合成）窒素気流下、 t e r t—プチルスピロ [ベンゾ [c] チォフェン一 1 (3ト I)' 4 'ーピペリジン] 一 1 ' —カルポキシラート 4.85g(15.9imnol)とクロ口ベンゼン 35ml とを混合し、更に（一）一酒石酸ジイソプロピル 1.33ml(6.35mmol)を室温で添加した。次に、チタニウム（ I V) イソプロボキシド 0.49ml(1.59mmol)を室温で滴下し、この混合物を同温度で約 20分間撹拌した。イソプロピルアルコール 0.49ml(6.35mmol)を室温で添加し、更に約 20分間撹拌した。 -10°C以下に冷却後、 P-メンチルヒドロペルォキシド 6.14g(19.1mmol)のクロ口ベンゼン 8.5ml 溶液を- 10°C以下で滴下し、 -10°Cで 17時間撹拌した。反応混合物を HPLCにより分析したところ、混合物は、 76.4%の t e r t一ブチル（2 S) —スピロ [ベンゾ [c ] チォフェン一 1 (3H), 4 '—ピペリジン] — 1 '―カルポキシラート 2—ォキシド、 4.4%の t e r t—プチルスピロ [ベンゾ [c] チォフェン一 1 (3H), 4 '—ピペリジン] 一 1 '一カルボキシラート 2， 2—ジォキシド及び 15.0%の t e r t—ブチルスピロ [ベンゾ [c] チォフェン一 1 (3H)， 4 'ーピペリジン] 一 1 '―カルポキシラートで構成され、標記化合物のェナンチォマー過剰率は 69.7 %であった。

[産業上の利用の可能性]

一般式（1) を有する化合物は、優れたニューロキニン受容体拮抗剤（US P 6 1 5 9 9 6 7 ) の重要合成中間体であり、本発明の方法によれば、一般式（2) を有する化合物を、従来の方法（ U S P 6 1 5 9 9 6 7 及ぴ T.Nishi et al.， Tetrahedron:Asymmetry, 1998, 9, 2567-2570に記載された方法）よりも経済的かつ高収率で得ることができ、したがって、本発明の方法は工業的に有用である。

Claims

請求の範囲

-般式（2)

[式中、 G¹は一 C₆アルキレン基を示し、 A rは置換基群 αから選択される基で置換されていてもよい Ce— Ci。ァリ一ル基、或いは、置換基群 αから選択される基で置換されていてもよい硫黄原子、酸素原子及びノ又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリール基を示し、 R¹はァミノ基の保護基を示し、置換基群 αは Ci— C₆アルキル基、 Ci一 C₆アルコキシ基及びハロゲン原子からなる。] を有する化合物を、不活性溶媒中、アルコール、水又は水とアルコールとの混合物の存在下、光学活性な酒石酸ジエステルとチタニウム（I V) アルコキシドとの錯体の存在下で、クメンヒドロルォキシド又はイソプロピルクミルヒドロペルォキシドを作用させることを特徴とする、一般式（1)

[式中、 G¹及び Arは、前記と同意義を示し、 R²は、水素原子又は R¹として定義された基と同じ基を示し、 *は不斉中心を示す。]を有する化合物又はその酸付加塩の製造方法。

2. 請求の範囲第 1項に記載された方法において、酸化工程の後に、所望により R¹を除去し、光学分割を行う工程を包含する方法。

3. 請求の範囲第 1項に^載された方法において、酸化工程の後に、 R¹を除去し、次いで、ジァステレオマー法による光学分割を行う工程を包含する方法。

4. G¹が、一 C₃直鎖アルキレン基である、請求の範囲 1項乃至第 3項から選択されるいずれか一項に記載された方法。

5. G¹が、メチレン基である、請求の範囲 1項乃至第 3項から選択されるいずれか一項に記載された方法。

6. Arが、置換基群 αから選択される基で置換されていてもよいフエニル基である、請求の範囲 1項乃至第 5項から選択されるいずれか一項に記載された方法。

7. Arが、フエニル基、又は、フッ素原子、塩素原子、メチル、ェチル、メトキシ及びエトキシからなる群から選択される 1又は 2個の基で置換されたフエニル基である、請求の範囲 1項乃至第 5項から選択されるいずれか一項に記載された方法。

8. Arが、フ Xニル基である、請求の範囲 1項乃至第 5項から選択されるいずれか一項に記載された方法。

9. R¹が、 C,一 C₄アルカノィル、トリフルォロアセチル、メトキシァセチル、ベンゾィル、 1一ナフトイル、 2—ヂフトイル、ァニソィル、ニトロべンゾィル、 C,— C₄アルコキシ力ルポニル、 2， 2, 2—トリクロ口エト午シカルポニル、トリエチルシリルメトキシカルボニル、 2― (トリメチルシリル）エトキシカルボ二ル、ビニルォキシ力ルポニル、ァリルォキシ力ルポニル、ベンジルォキシカルポ二ル又はニトロべンジルォキシカルボニル基である、請求の範囲 1項乃至第 8項から選択されるいずれか一項に記載された方法。

1 0. R iが、卜リフルォロアセチル、メトキシカルポニル、ェトキシカルボ二ル又は t e r t—ブトキシカルポニルである、請求の範囲 1項乃至第 8項から選択されるいずれか一項に記載された方法。

1 1. R²が、水素原子である、請求の範囲 1項乃至第 1 0項から選択されるいずれか一項に記載された方法。

12. チタニウム（ I V) アルコキシドが、チタニウム（ I V) メトキシド、チタニゥ厶（ I V) エトキシド、チタニウム（ I V) プロポキシド又はチタニウム（ I V) イソプロボキシドである、請求の範囲 1項乃至第 1 1項から選択されるいずれか一項に記載された方法。

13. チタニウム（ I V) アルコキシドが、チタニウム'（I V) イソプロポキシドである、請求の範囲 1項乃至第 1 1項から選択されるいずれか一項に記載された方法。

14. 光学活性な酒石酸ジエステルが、（+ )—若しくは（一）一酒石酸ジメチル、 (+ ) —若しくは（一）一酒石酸ジェチル、（+ ) —若しくは（一）一酒石酸ジイソプロピル、（+ ) —若しくは（一）一酒石酸ジブチル、又は（+ ) —若しくは（一）一酒石酸ジー t e r t一ブチルである、請求の範囲 1項乃至第 13項から選択されるいずれか一項に記載された方法。

1 5. 光学活性な酒石酸ジエステルが、（+ )—若しくは（一）一酒石酸ジェチル、又は（+ ) —若しくは（―） —酒石酸ジイソプロピルである、請求の範囲 1項乃至第 13項から選択されるいずれか一項に記載された方法。 '

1 6. 光学活性な酒石酸ジエステルが、（+ ) —若しくは（一） —酒石酸ジィソプ口ピルである、請求の範囲 1項乃至第 1 3項'から選択されるいずれか一項に記載された方法。

1 7 . 光学分割において用いられる光学分割剤が、光学活性なスルホン酸類又は光学活性なカルボン酸類である、請求の範囲 2項乃至第 1 6項から選択されるいずれか一項に記載された方法。

1 8 . 光学分割において用いられる光学分割剤が、（+ ) —若しくは（一） —カンファ一一 1 0—スルホン酸、（+ )—若しくは（一）一酒石酸、（+ )—若しくは（一） —ジァセチル酒石酸、（+ ) —若しくは（―）ージベンゾィル酒石酸、（+ ) —若しくは（一）一マンデル酸、又は（+ ) —若しくは（一）一リンゴ酸である、請求の範囲 2項乃至第 1 6項から選択されるいずれか一項に記載された方法。

1 9 . 一般式（1 ) を有する化合物が S配置を有する化合物であり、光学活性な酒石酸ジエステルが、（―）一酒石酸ジメチル、（一） —酒石酸ジェチル、（一）一酒石酸ジイソプロピル、（一） —酒石酸ジブチル又は（一）一酒石酸ジー t e r t—ブチルであり、光学分割をおこなう場合に用いられる光学分割剤が、（一）一力ンファ一— 1 0—スルホン酸、（+ ) —酒石酸、（+ ) —ジベンゾィル酒石酸又は（+ ) - マンデル酸である、請求の範囲 1項乃至第 1 8項から選択されるいずれか一項に記載された方法。

2 0 . 光学活性な酒石酸ジエステルが、（一）一酒石酸ジェチル又は（一）一酒石酸ジイソプロピルである、請求の範囲 1 9項に記載された方法。

2 1 . 光学活性な酒石酸ジエステルが、（一）一酒石酸ジイソプロピルである、請求の範囲 1 9項に記載された方法。

2 2 . 実質的に下記工程 A及び工程 Bからなることを特徴とする、下記一般式（4 )

(式中、 G¹は、 Ci一 C₆アルキレン基を示し、 A rは置換基群 αから選択される基で置換されていてもよい C₆— C₁₀Tリール基、或いは、置換基群 aから選択される基で置換されていてもよい硫黄原子、酸素原子及び Z又は窒素原子を 1乃至 3 個含む 5乃至 7員へテロァリール基を示し、置換基群 aは、〇 — C₆アルキル基、 Ci— Ceアルコキシ基及びハロゲン原子からなり、 R³は、水酸基、一 C₄アルコキシ基、 Ci— C₄ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルから選択される 1乃至 3個の基で置換されたフエ二ル基を示し、 R⁴は、 1又は 2個のハロゲン原子で置換されたフエ二ル基を示し、 ηは、 1又は 2を示し、 *は、不斉中心を示す。）を有 'する化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法：

{ここで、工程 Αは、一般式（2)

[式中、 G¹及び A rは前記と同意義を示し、 R¹はァミノ基の保護基を示す。] を有する化合物を、不活性溶媒中、アルコール、水又は水とアルコールとの混合物の存在下、光学活性な酒石酸ジエステルとチタニウム（I V) アルコキシドとの錯体の存在下で、クメンヒドロペルォキシド又はイソプロピルクミルヒドロペルォキシドを作用させて、一般式（1)

(1)

[式中、 G¹ 八及び*は、前記と同意義を示し、 R²は、水素原子又は R¹として定義された基と同じ基を示す。]を有する化合物又はその酸付加塩を製造する工程であり、 '

工程 Bは、工程 Aで得られた化合物（1) の R²がァミノ基の保護基である場合には R ²を除去し、 R ²が水素原子である化合物（1) と一般式（3)

0

FT 人

_Y〜 (3)

(式中、 R³、 R⁴及び nは前記と同意義を示し、 Yは、脱離基を示す。）を有する化合物とを反応させて、一般式（4) を有する化合物を製造する工程である。 }。

23. G¹が、メチレン基である、請求の範囲第 22項に記載された方法。

24. A rが、フエニル基である、請求の範囲第 22項又は第 23項に記載された方法。

2 5. R 1が、トリフルォロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルポ二ル、 t e r t一ブトキシカルポニル又はべンジルォキシカルポニルである、請求の範囲 22項乃至第 24項から選択されるいずれか一項に記載された方法。

26. R²が、水素原子である、請求の範囲 22項乃至第 25項から選択されるいずれか一項に記載された方法。

27. Yが、ハロゲン原子、低級アル力ンスルホニルォキシ基、ハロゲノ低級ァルカンスルホニルォキシ基又はァリ一ルスルホニルォキシ基である、請求の範囲 2 2項乃至第 26項から選択されるいずれか一項に記載された方法。

28. nが、 2である、請求の範囲 22項乃至第 27項から選択されるいずれか一項に記載された方法。

2 9 . R ³が、 3， 5 —ビス（トリフルォロメチル）フエニル、 3， 4， 5 —トリメトキシフエ二ル、 3—ヒドロキシー 4， 5—ジメトキシフエニル、 4ーヒドロキシー 3 , 5—ジメトキシフエニル又は 2 —メトキシ— 5— （1ーテトラゾリル）フエニルである、請求の範囲 2 2項乃至第 2 8項から選択されるいずれか一項に記載された方法。

3 0 . R ⁴が、 1又は 2個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフエニル基である、請求の範囲 2 2項乃至第 2 9項から選択されるいずれか一項に記載された方法。