CN100334092C - 环状硫醚类的制备方法及其合成中间体 - Google Patents

环状硫醚类的制备方法及其合成中间体 Download PDF

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Abstract

一种制备环状硫醚化合物及其合成中间体的方法。特别是一种具有通式(5)的化合物，通式(5)中G1表示亚烷基，R1表示硫羟基的保护基，R2表示氢原子或氨基的保护基，Ar表示芳基等。

Description

环状硫醚类的制备方法及其合成中间体
技术领域
本发明涉及环状硫醚的新制备方法，特别是涉及用于制备环状硫醚的新化合物、其制备方法和使用方法。
背景技术
已知环状硫醚类的合成方法有下述方法。
W.E.Parham等在J.Org.Chem.，41，2628(1976)中公开了一种合成环状硫醚的方法，该方法使硫脲与1-溴-2-(溴甲基)苯反应，通过水解得到(2-溴苯基)甲硫醇，用丁基锂进行锂-卤素交换后，使所得产物与酮(G为NMe或CH2)反应得到巯基醇，最后用硫酸进行脱水反应，由此得到环状硫醚。
Figure C0381893200111
(上式中Bu为正丁基，G为＞CH2或＞NCH3。)
日本特开平10-182649公开了一种合成环状硫醚的方法，该方法将(2-溴苯基)甲醇的羟基通过甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等磺酰卤转换成离去基团，然后转换成乙酰硫基，再水解除去乙酰基，得到(2-溴苯基)甲硫醇，使其与丁基锂反应，进行锂-卤素交换后，使之与酮反应得到醇化合物，再通过脱水反应得到环状硫醚。
Figure C0381893200121
(上式中Ac为乙酰基，Bu为正丁基，tBu为叔丁基，R为甲基或对甲苯基。)
Hirokazu Kubota等在Chem.Pharm.Bull.，46，242(1998)上公开了一种合成环状硫醚的方法，该方法使(2-溴苯基)甲硫醇或2-(2-溴苯基)乙硫醇与丁基锂反应，进行锂-卤素交换，然后使其与酮反应得到巯基醇，再用三氟乙酸进行脱水反应，由此得到环状硫醚。
Figure C0381893200122
(上式中，Bu为正丁基，Et为乙基，m为1或2。)
已知Hirokazu Kubota等的方法中的原料(2-溴苯基)甲硫醇可通过使1-溴-2-(溴甲基)苯与硫脲或其衍生物反应，然后水解合成(Overberger等，J.Amer.Chem.Soc.，78，666(1956)和T.Annalisa等，Farmaco，45，617(1990))，该方法至少需要两个步骤。
这些方法中，需要2当量的有机锂试剂(即，成本很高)，存在步骤数多、合成收率低的问题，从经济可行性的角度考虑，上述方法都不适于工业制备环状硫醚。
本发明人为解决这些问题、建立环状硫醚类的工业生产方法，进行了深入研究，结果发现经由下述通式(3)和(5)的化合物，可以通过比公知方法少的步骤数，廉价、高收率地制得环状硫醚，从而完成了本发明。
发明内容
本发明涉及
(1)下述通式(6)化合物的制备方法，该方法使具有通式(1)
Figure C0381893200131
[式中，Ar表示C6-C14芳基，被选自取代基组α的基团取代的C6-C14芳基，含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基，或被选自取代基组α的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基；G1表示C1-C6亚烷基；X1和X2相同或不同，分别表示卤素原子；取代基组α包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基。]的化合物与具有通式(2)
Figure C0381893200132
[式中，R1表示硫羟基的保护基。]的化合物反应，制得具有通式(3)
Figure C0381893200133
[式中，R1、G1、X2和Ar表示与上述相同的含意。]的化合物，再使该化合物与产生碳负离子的金属或有机金属试剂反应，然后使该反应混合物与具有通式(4)
Figure C0381893200134
[式中，R2表示氢原子或氨基的保护基。]的化合物(4)反应，制得具有通式(5)
Figure C0381893200141
[式中，R1、R2、G1和Ar表示与上述相同的含意。]的化合物，除去所得化合物(5)的基团R1后进行脱水反应，根据需要用氨基的保护基保护氮原子，制得具有通式(6)
Figure C0381893200142
[式中，R2、G1和Ar表示与上述相同的含意。]的化合物。
其中优选的方法有：
(2)其中Ar为苯基、被选自取代基组α的基团取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或被选自取代基组α的基团取代的吡啶基或嘧啶基的方法；
(3)其中G1为C1-C4直链或支链亚烷基的方法；
(4)其中R1为C3-C6支链烷基、含有1-3个C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、或者其中芳环被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的C7-C15芳烷基的方法；
(5)其中R2为氢原子、C1-C4烷酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、茴香酰基、硝基苯甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6直链或支链2-烯基、含有1-3个C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、苄氧基羰基或硝基苄氧基羰基的方法；以及
(6)其中X1和X2相同或不同，分别代表氯原子或溴原子的方法。
本发明进而涉及
(7)通式(5)
Figure C0381893200151
[式中，G1表示C1-C6亚烷基；
R1表示硫羟基的保护基；
R2表示氢原子或氨基的保护基；
Ar表示C6-C14芳基，被选自下述取代基组α的基团取代的C6-C14芳基，含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基，或被选自下述取代基组α的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基；取代基组α包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基。]所示化合物。
其中优选的化合物为：
(8)其中R1为C3-C6支链烷基、含有1-3个C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、或者其中芳环被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的C7-C15芳烷基的化合物；和
(9)其中R2为氢原子、C1-C4烷酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、茴香酰基、硝基苯甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6直链或支链2-烯基、含有1-3个C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、苄氧基羰基或硝基苄氧基羰基的化合物；
特别优选的化合物为
(10)选自下列的任一种化合物：
1)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯、
2)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-4-羟基哌啶-1-甲酸乙酯、
3)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-4-羟基哌啶-1-甲酸甲酯、
4)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯、
5)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯、
6)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸乙酯、
7)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸甲酯、
8)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯、
9)1-烯丙基-4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}哌啶-4-醇、
10)1-叔丁基-4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}哌啶-4-醇、
11)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-1-(1，1-二甲基丙基)哌啶-4-醇、
12)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-1-乙基哌啶-4-醇、
13)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-1-甲基哌啶-4-醇、
14)1-苄基-4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}哌啶-4-醇、
15)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-醇、
16)1-烯丙基-4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)哌啶-4-醇、
17)1-叔丁基-4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)哌啶-4-醇、
18)1-(1，1-二甲基丙基)-4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)哌啶-4-醇、
19)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-1-乙基哌啶-4-醇、
20)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-1-甲基哌啶-4-醇、
21)1-苄基-4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)哌啶-4-醇、
22)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-醇、
23)1-乙酰基-4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}哌啶-4-醇、
24)1-乙酰基-4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)哌啶-4-醇、
25)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}哌啶-4-醇和
26)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)哌啶-4-醇。
本发明还涉及
(11)制备通式(6)所示化合物的方法，该方法通过除去通式(5)
Figure C0381893200171
[式中，R1表示硫羟基的保护基；R2表示氢原子或氨基的保护基；G1表示C1-C6亚烷基；Ar表示C6-C14芳基，被选自取代基组α的基团取代的C6-C14芳基，含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基，或被选自取代基组α的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基，取代基组α包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基。]中的R1后进行脱水反应，根据需要用氨基的保护基保护其氮原子，制得通式(6)
[式中，R2、G1和Ar表示与上述相同的含意。]所示化合物。
其中优选的方法有：
(12)其中Ar为苯基、被选自取代基组α的基团取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或被选自取代基组α的基团取代的吡啶基或嘧啶基的方法；
(13)其中G1为C1-C4直链或支链亚烷基的方法；
(14)其中R1为C3-C6支链烷基、含有1-3个C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、或者其中芳环被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的C7-C15芳烷基的方法；
(15)其中R2为氢原子、C1-C4烷酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、茴香酰基、硝基苯甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6直链或支链2-烯基、含有1-3个C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、苄氧基羰基或硝基苄氧基羰基的方法。
本发明进一步涉及
(16)下述通式(5)化合物的制备方法，该方法使具有通式(1)
Figure C0381893200181
[式中，Ar表示C6-C14芳基，被选自取代基组α的基团取代的C6-C14芳基，含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基，或被选自取代基组α的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基；G1表示C1-C6亚烷基；X1和X2相同或不同，分别表示卤素原子；取代基组α包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基。1的化合物与具有通式(2)
Figure C0381893200182
[式中，R1表示硫羟基的保护基。]的化合物反应，制得具有通式(3)
Figure C0381893200183
[式中，R1、G1、X2和Ar表示与上述相同的含意。]的化合物，再使该化合物与产生碳负离子的金属或有机金属试剂反应，然后使该反应混合物与具有通式(4)
Figure C0381893200184
[式中，R2表示氢原子或氨基的保护基。]的化合物(4)反应，制得具有通式(5)
Figure C0381893200191
[式中，R1、R2、G1和Ar表示与上述相同的含意。]的化合物。
其中优选的方法有：
(17)其中Ar为苯基、被选自取代基组α的基团取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或被选自取代基组α的基团取代的吡啶基或嘧啶基的方法；
(18)其中G1为C1-C4直链或支链亚烷基的方法；
(19)其中R1为C3-C6支链烷基、含有1-3个C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、或者其中芳环被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的C7-C15芳烷基的方法；
(20)其中R2为氢原子、C1-C4烷酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、茴香酰基、硝基苯甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6直链或支链2-烯基、含有1-3个C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、苄氧基羰基或硝基苄氧基羰基的方法；以及
(21)其中X1和X2相同或不同，分别代表氯原子或溴原子的方法。
本发明还涉及
(22)具有下述通式(9)
Figure C0381893200192
(式中，Ar表示C6-C14芳基，被选自取代基组α的基团取代的C6-C14芳基，含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基，或被选自取代基组α的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基；
G1表示C1-C6亚烷基；
R5表示被1-3个选自羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和四唑基的基团取代的苯基；
R6表示被1或2个卤素原子取代的苯基；
n表示1或2。)
的化合物或其药理学上可接受的盐的制备方法，其特征在于实质上包括下述第三步骤、第四步骤和第五步骤：
其中第三步骤是除去通式(5)化合物
[式中，G1和Ar表示与上述相同的含意，R1表示硫羟基的保护基，R2表示氢原子或氨基的保护基。]中的R1后进行脱水反应，根据需要用氨基的保护基保护其氮原子，制备具有通式(6)
Figure C0381893200202
[式中，R2、G1和Ar表示与上述相同的含意。]所示化合物的步骤；
第四步骤是氧化第三步骤所得通式(6)的化合物，制备具有通式(7)
Figure C0381893200211
[式中，G1、R2和Ar表示与上述相同的含意。]的化合物的步骤；
第五步骤是在第四步骤所得通式(7)所示化合物的氨基被保护的情况下除去其保护基，然后使其与具有通式(8)
Figure C0381893200212
[式中，n、R5和R6表示与上述相同的含意，Y表示离去基团。]的化合物反应，制备具有上述通式(9)的化合物的步骤。
其中优选的方法有：
其中Ar为苯基、被选自取代基组α的基团取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或被选自取代基组α的基团取代的吡啶基或嘧啶基的方法；
其中G1为C1-C4直链或支链亚烷基的方法；
其中R1为C3-C6支链烷基、含有1-3个C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、或者其中芳环被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的C7-C15芳烷基的方法；
其中R2为氢原子、C1-C4烷酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、茴香酰基、硝基苯甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6直链或支链2-烯基、含有1-3个C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、苄氧基羰基或硝基苄氧基羰基的方法；
其中Y为卤素原子、低级链烷磺酰氧基、卤代低级链烷磺酰氧基或芳基磺酰氧基的方法；
其中n为2的方法；
其中R5为3，5-二(三氟甲基)苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-羟基-4，5-二甲氧基苯基、4-羟基-3，5-二甲氧基苯基或2-甲氧基-5-(1-四唑基)苯基的方法；以及
其中R6为被1或2个氟原子或氯原子取代的苯基的方法。
用于特定本发明的术语”C6-C14芳基”、”含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基”、”C1-C6亚烷基”、”卤素原子”、”C1-C6烷基”、”C1-C6烷氧基”、”C1-C6烷硫基”、”硫羟基的保护基”、”氨基的保护基”、”被1-3个选自羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和四唑基的基团取代的苯基”、”被1或2个卤素原子取代的苯基”和”离去基团”分别如下定义。
Ar的定义中，”C6-C14芳基”和”被选自取代基组α的基团取代的C6-C14芳基”的”C6-C14芳基”部分可以是例如苯基、萘基、菲基或蒽基，优选苯基或萘基，最优选苯基。
上述”C6-C14芳基”还可以与C3-C10环烷基(优选C5-C6环烷基)的环稠合，这样的基团例如有5-茚满基。
Ar的定义中，″被选自取代基组α的基团取代的C6-C14芳基″优选为被1-4个选自取代基组α的基团取代的C6-C14芳基，更优选为被1-3个选自取代基组α的基团取代的C6-C14芳基，更进一步优选为1-3个选自甲基、乙基、甲氧基和甲硫基的基团取代的C6-C14芳基。
Ar的定义中，″含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基″和″被选自取代基组α的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基″的″含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基″部分可以是例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或氮杂基，优选呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基这样含有1或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-6元杂芳基，更优选吡啶基或嘧啶基。
上述″含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基″还可以与其它环状基“例如C6-C14芳基(优选C6-C10芳基)或C3-C10环烷基(优选C5-C6环烷基)”稠合，这样的基团例如有吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、四氢喹啉基或四氢异喹啉基。
Ar的定义中，″被选自取代基组α的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基″优选为被1-3个选自取代基组α的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基，更优选为被1-2个选自取代基组α的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基，更进一步优选为被1-3个选自甲基、乙基、甲氧基和甲硫基的基团取代的吡啶基或嘧啶基。
G1定义中的″C1-C6亚烷基″可以是亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，2-亚丙基、四亚甲基、1-甲基-1，3-亚丙基、2-甲基-1，3-亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，5-亚戊基、1，1-二甲基-1，3-亚丙基、2，2-二甲基-1，3-亚丙基、1，2-二甲基-1，3-亚丙基或1，6-亚己基等直链或支链亚烷基，优选为C1-C4直链或支链亚烷基，更优选为C1-C3直链亚烷基，更进一步优选为亚甲基或亚乙基，最优选亚甲基。
X1和X2定义中的“卤素原子”和“被1或2个卤素原子取代的苯基”的卤素原子是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
取代基组α定义中的“C1-C6烷基”可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基或2-乙基丁基等直链或支链烷基，优选C1-C4直链或支链烷基，更优选甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基，特别优选甲基、乙基或丙基。
取代基组α定义中的“C1-C6烷氧基”是在上述“C1-C6烷基”中结合了氧原子后形成的基团，优选C1-C4直链或支链烷氧基，更优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基，特别优选甲氧基、乙氧基或丙氧基。
取代基组α定义中的“C1-C6烷硫基”是在上述“C1-C6烷基”中结合了硫原子后形成的基团，优选C1-C4直链或支链烷硫基，更优选甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基或丁硫基，特别优选甲硫基、乙硫基或丙硫基。
R1定义中的“硫羟基的保护基”是在有机合成化学领域中通常用作硫羟基的保护基的基团，例如叔丁基、1，1-二甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基或1，1-二甲基丁基等C3-C6支链烷基；烯丙基或1-甲基-2-丙烯基等C3-C6直链或支链2-烯基；甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、3-甲基壬酰基、8-甲基壬酰基、3-乙基辛酰基、3，7-二甲基辛酰基、十一酰基、十二酰基、十三酰基、十四酰基、十五酰基、十六酰基、1-甲基十五酰基、14-甲基十五酰基、13，13-二甲基十四酰基、十七酰基、15-甲基十六酰基、十八酰基、1-甲基十七酰基、十九酰基、二十酰基或二十一酰基等C1-C21烷酰基；氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基等C2-C4卤代烷酰基；甲氧基乙酰基等C1-C4烷氧基C2-C4烷酰基；(E)-2-甲基-2-丁烯酰基等不饱和烷酰基；苯甲酰基、1-萘甲酰基或2-萘甲酰基等C6-C10芳基羰基；2-溴苯甲酰基或4-氯苯甲酰基等C6-C10卤代芳基羰基；2，4，6-三甲基苯甲酰基或对甲苯甲酰基等C1-C4烷基化C6-C10芳基羰基；对茴香酰基等C1-C4烷氧基化C6-C10芳基羰基；2-羧基苯甲酰基、3-羧基苯甲酰基或4-羧基苯甲酰基等羧基化C6-C10芳基羰基；4-硝基苯甲酰基或2-硝基苯甲酰基等硝化C6-C10芳基羰基；2-(甲氧基羰基)苯甲酰基等C1-C4烷氧基羰基化C6-C10芳基羰基；4-苯基苯甲酰基等C6-C10芳基化C6-C10芳基羰基；四氢吡喃-2-基、3-溴四氢吡喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-2-基或4-甲氧基四氢噻喃-4-基等四氢吡喃基或四氢噻喃基；四氢呋喃-2-基或四氢噻吩-2-基等四氢呋喃基或四氢噻吩基；甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基或叔丁氧基甲基等C1-C4烷氧基甲基；2-甲氧基乙氧基甲基等C1-C4烷氧基化C1-C4烷氧基甲基；2，2，2-三氯乙氧基甲基或二(2-氯乙氧基)甲基等C1-C4卤代烷氧基甲基；1-甲氧基-1-甲基乙基、1-乙氧基乙基或1-(异丙氧基)乙基等C1-C4烷氧基化乙基；苄基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基或1-萘基(二苯基)甲基等包含1-3个C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基；(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、二(4-甲氧基苯基)苯基甲基、二苯基(对甲苯基)甲基或三(对甲苯基)甲基等具有1个以上被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的芳环的三芳基甲基；4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3，4，5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基或4-氰基苄基等芳环被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、硝基或氰基取代的C7-C15的芳烷基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基或异丁氧基羰基等C1-C4烷氧基羰基；2，2，2-三氯乙氧基羰基等C1-C4卤代烷氧基羰基；乙烯氧基羰基或烯丙氧基羰基等C2-C5烯氧基羰基；苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基或4-硝基苄氧基羰基等芳环可被1或2个C1-C4烷氧基或硝基取代的C7-C15芳烷氧基羰基；或者三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二异丙基甲基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、甲基二苯基甲硅烷基、丁基二苯基甲硅烷基、异丙基二苯基甲硅烷基或二异丙基苯基甲硅烷基等甲硅烷基。优选C3-C6支链烷基、包含1-3个C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、或者芳环被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的C7-C15芳烷基，更优选叔丁基、1，1-二甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、4-甲基苄基或4-甲氧基苄基，特别优选叔丁基、1，1-二甲基丙基或三苯基甲基。
R2定义中的“氨基的保护基”可以是有机合成化学领域中通常用作氨基的保护基的基团，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基或己酰基等C1-C6烷酰基；氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、3-氟丙酰基、4，4-二氯丁酰基、甲氧基乙酰基、丁氧基乙酰基、乙氧基丙酰基或丙氧基丁酰基等被卤素或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷酰基；丙烯酰基、丙炔酰基、甲基丙烯酰基、丁烯酰基、异丁烯酰基等不饱和C2-C4烷烷酰基；苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、2-氟苯甲酰基、2-溴苯甲酰基、2，4-二氯苯甲酰基、6-氯-1-萘甲酰基、对甲苯甲酰基、4-丙基苯甲酰基、4-叔丁基苯甲酰基、2，4，6-三甲基苯甲酰基、6-乙基-1-萘甲酰基、对茴香酰基、4-丙氧基苯甲酰基、4-叔丁氧基苯甲酰基、6-乙氧基-1-萘甲酰基、2-乙氧基羰基苯甲酰基、4-叔丁氧基羰基苯甲酰基、6-甲氧基羰基-1-萘甲酰基、4-苯基苯甲酰基、4-苯基-1-萘甲酰基、6-苯基-1-萘基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基或6-硝基-1-萘甲酰基等可被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C6-C10芳基或硝基取代的C6-C10芳基羰基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、氯甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-氟丙氧基羰基、2-溴-1，1-二甲基乙氧基羰基、2，2-二溴-1，1-二甲基乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、4-(三丙基甲硅烷基)丁氧基羰基或3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)丙氧基羰基等可被卤素或三C1-C4烷基甲硅烷基取代的C1-C4烷氧基羰基；乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、1，3-丁二烯氧基羰基或2-戊烯氧基羰基等C2-C5烯氧基羰基；甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1，1-二甲基丁基、1，1-二甲基丙基或1，1，2-三甲基丙基等C1-C6直链或支链烷基；烯丙基或1-甲基-2-丙烯基等C3-C6直链或支链2-烯基；苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基或1-萘基二苯基甲基等含有1-3个C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基；(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、二(4-甲氧基苯基)苯基甲基；二苯基(对甲苯基)甲基或三(对甲苯基)甲基等具有1个以上被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的芳环的三芳基甲基；4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3，4，5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、2，6-二甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、2，6-二氯苄基、4-溴苄基或4-氰基苄基等芳环被1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、硝基或氰基取代的C7-C15芳烷基；苄氧基羰基、(1-苯基)苄氧基羰基、1-萘基甲氧基羰基、2-萘基甲氧基羰基、9-蒽基甲氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基或4-硝基苄氧基羰基等可被甲氧基或硝基取代的C7-C15芳烷氧基羰基；甲磺酰基或乙磺酰基等低级链烷磺酰基；三氟甲磺酰基或五氟乙磺酰基等卤代低级链烷磺酰基；或者苯磺酰基、对甲苯磺酰基或4-硝基苯磺酰基等芳磺酰基。优选C1-C4烷酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、茴香酰基、硝基苯甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6直链或支链2-烯基、含有1-3个C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基或芳磺酰基；更优选甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、对茴香酰基、4-硝基苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲基、乙基、叔丁基、1，1-二甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、烯丙基、1-甲基-2-丙烯基、苄基、1-苯基乙基、苄氧基羰基或4-硝基苄氧基羰基；特别优选甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔丁基、1，1-二甲基丁基、1，1-二甲基丙基或1-苯基乙基。
R5定义中“被1-3个选自羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和四唑基的基团取代的苯基”的C1-C4烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基等直链或支链状烷氧基，优选甲氧基、乙氧基或丙氧基，更优选甲氧基或乙氧基，特别优选甲氧基。
R5定义中“被1-3个选自羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和四唑基的基团取代的苯基”的C1-C4卤代烷基可以是C1-C4烷基的1个或2个以上氢原子被上述“卤素原子”取代后形成的基团，优选三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基或2，2-二溴乙基，更优选三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基或氟甲基，特别优选三氟甲基。
Y定义中的“离去基团”只要是可在亲核取代反应时使用的离去基团即可，对其没有特别限定，可以是例如氯、溴或碘等卤素原子；甲氧基羰氧基或乙氧基羰氧基等低级烷氧基羰氧基；甲磺酰氧基或乙磺酰氧基等低级链烷磺酰氧基；三氟甲磺酰氧基或五氟乙磺酰氧基等卤代低级链烷磺酰氧基；或者苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或4-硝基苯磺酰氧基等芳磺酰氧基，更优选卤素原子、卤代低级链烷磺酰氧基或芳磺酰氧基，更进一步优选芳磺酰氧基。
通式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)和(9)中的省略号，即Ar、G1、R1、R2、R5、R6、X1、X2和n分别如上定义，优选的基团如下所述。
Ar优选为苯基、被选自取代基组α的基团取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或者被选自取代基组α的基团取代的吡啶基或嘧啶基，更优选为苯基、被选自取代基组α的基团取代的苯基，特别优选苯基。
取代基组α优选包括C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基，更优选包括甲基、乙基、甲氧基和甲硫基。
G1优选C1-C4直链或支链亚烷基，更优选C1-C3直链亚烷基，更进一步优选亚甲基或亚乙基，最优选亚甲基。
R1优选C3-C6支链烷基、含有1-3个C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基或者芳环被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的C7-C15芳烷基，更优选叔丁基、1，1-二甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、4-甲基苄基或4-甲氧基苄基，特别优选叔丁基、1，1-二甲基丙基或三苯基甲基。
R2优选氢原子、C1-C4烷酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、茴香酰基、硝基苯甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6直链或支链2-烯基、含有1-3个C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、苄氧基羰基或硝基苄氧基羰基，更优选氢原子、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、对茴香酰基、4-硝基苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲基、乙基、叔丁基、1，1-二甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、烯丙基、1-甲基-2-丙烯基、苄基、1-苯基乙基、苄氧基羰基或4-硝基苄氧基羰基，特别优选氢原子、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔丁基、1，1-二甲基丁基、1，1-二甲基丙基或1-苯基乙基。
R5优选为被1-3个优选选自羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、氟甲基和四唑基的基团取代的苯基，更优选为被1-3个选自羟基、甲氧基、三氟甲基和四唑基的基团取代的苯基(例如3，5-二(三氟甲基)苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-羟基-4，5-二甲氧基苯基、4-羟基-3，5-二甲氧基苯基或2-甲氧基-5-(1-四唑基)苯基)，更进一步优选被1-3个选自甲氧基、三氟甲基和四唑基的基团取代的苯基(例如3，5-二(三氟甲基)苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或2-甲氧基-5-(1-四唑基)苯基)，特别优选3，5-二(三氟甲基)苯基或3，4，5-三甲氧基苯基。
R6优选为被1或2个氟原子或氯原子取代的苯基，更优选为被2个氟原子或氯原子取代的苯基，更进一步优选为3，4-二氟苯基或3，4-二氯苯基，特别优选3，4-二氯苯基。
优选X1和X2相同或不同，分别表示氯原子或溴原子，特别优选分别为溴原子。
n优选为2。
上述通式(5)所示化合物中，优选的化合物为选自下列的一种化合物。
1)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯、
2)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-4-羟基哌啶-1-甲酸乙酯、
3)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-4-羟基哌啶-1-甲酸甲酯、
4)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯、
5)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯、
6)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸乙酯、
7)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸甲酯、
8)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯、
9)1-烯丙基-4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}哌啶-4-醇、
10)1-叔丁基-4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}哌啶-4-醇、
11)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-1-(1，1-二甲基丙基)哌啶-4-醇、
12)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-1-乙基哌啶-4-醇、
13)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-1-甲基哌啶-4-醇、
14)1-苄基-4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}哌啶-4-醇、
15)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-醇、
16)1-烯丙基-4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)哌啶-4-醇、
17)1-叔丁基-4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)哌啶-4-醇、
18)1-(1，1-二甲基丙基)-4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)哌啶-4-醇、
19)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-1-乙基哌啶-4-醇、
20)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-1-甲基哌啶-4-醇、
21)1-苄基-4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)哌啶-4-醇、
22)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-醇、
23)1-乙酰基-4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}哌啶-4-醇、
24)1-乙酰基-4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)哌啶-4-醇、
25)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}哌啶-4-醇和
26)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)哌啶-4-醇。
发明的实施方式
按照下述第一步骤、第二步骤和第三步骤实施实施本发明的环状硫醚的制备方法。
Figure C0381893200311
[式中，Ar、G1、R1、R2、X1和X2具有与上述相同的含意。]
第一步骤是在惰性溶剂中，在碱存在下，使卤代芳基化合物(1)与硫醇化合物(2)反应，制备化合物(3)的步骤。
所用惰性溶剂只要是对反应无害、能够溶解起始反应物的溶剂即可，对其没有特殊限定，可以是例如己烷、庚烷或石油醚等脂族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳族烃类；二乙醚、二异丙醚、二丁醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃或二烷等醚类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷等卤代烃类；N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类；甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或叔丁醇等醇类；乙腈等腈类；水；或者水与上述“脂族烃类”、“芳族烃类”、“醚类”、“卤代烃类”、“酰胺类”、“醇类”或“腈类”的混合物，优选醇类；水；或者水与醇类的混合物，更优选甲醇、乙醇、异丙醇、水或这些溶剂的混合物。
所用碱可以是例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢氧化物类；碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾等碱金属碳酸盐类；氢化锂、氢化钠或氢化钾等碱金属氢化物类；磷酸三钾或磷酸三钠等碱金属磷酸盐；甲醇锂、叔丁醇钠、乙醇锂、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾等碱金属醇盐类；或者三甲胺、三乙胺、二异丙胺、N，N-二异丙基乙胺、咪唑、N-甲基咪唑、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]壬烷(DABCO)、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺或N-甲基吡咯烷等有机胺类；优选碱金属氢氧化物类，特别优选使用氢氧化钠。这些碱可以根据需要以水溶液的形式加入到反应中。
碱的用量相对于1当量上述卤代芳基化合物(1)，优选为0.5-10当量(优选0.8-2当量)。
上述硫醇化合物(2)的用量相对于1当量上述卤代芳基化合物(1)，优选为0.5-5当量(更优选0.8-1.5当量)。
反应温度通常为-80℃至100℃(优选-20℃至50℃)，反应时间随反应温度等不同而不同，通常为10分钟至20小时(优选0.5小时至4小时)。
反应结束后，可通过常规方法从反应混合物中回收目标化合物。
例如，适当中和反应混合物，并在存在不溶物的情况下过滤除去不溶物，然后加入水，用甲苯等不溶混的有机溶剂进行萃取，用水等洗涤，用无水硫酸镁等干燥萃取液，然后馏去溶剂，得到目标化合物。
如果需要，可以将所得化合物通过常规方法例如硅胶柱层析分离进行提纯。
第二步骤是使化合物(3)与有机金属试剂或金属在惰性溶剂中反应，生成碳负离子，然后使其反应混合物与酮化合物(4)反应，制备化合物(5)的步骤。
所用惰性溶剂只要是对反应无害、能够溶解起始反应物的溶剂即可，对其没有特殊限定，可以是例如己烷、庚烷或石油醚等脂族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳族烃类；二乙醚、二异丙醚、二丁醚、叔丁基甲基醚、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、四氢呋喃或二烷等醚类；N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类；或者这些溶剂的混合物。优选脂族烃类、芳族烃类、醚类或它们的混合物，更优选己烷、二乙醚、四氢呋喃、甲苯或它们的混合物。
用于生成碳负离子的有机金属试剂可以是例如甲基锂、丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、己基锂、苯基锂、二异丙基氨基化锂和二(三甲代甲硅烷基)氨基化锂等有机锂类试剂；以及甲基镁化氯、甲基镁化溴、异丙基镁化氯和丁基镁化氯等格利雅试剂，优选有机锂类试剂，更优选丁基锂或己基锂。有机金属试剂的用量相对于1当量化合物(3)，优选为0.5-10当量(更优选0.8-1.5当量，特别优选0.9-1.1当量)。
用于生成碳负离子的金属可以是例如锂(Li)、钠(Na)、钾(K)、镁(Mg)、铜(Cu)或锌(Zn)，优选锂或镁。金属的的用量相对于1当量化合物(3)，优选为0.5-10当量(更优选0.8-2.2当量，特别优选0.9-2当量)。
使化合物(3)与有机金属试剂反应时，反应温度优选为-100℃至100℃(更优选-80℃至-20℃)，反应时间随温度等不同而不同，通常为1分钟至20小时，优选5分钟至3小时。
使化合物(3)与金属反应时，反应温度优选为-80℃至100℃(更优选-10℃至80℃)，反应时间随温度等不同而不同，通常为10分钟至20小时，优选为1-4小时。
上述酮化合物(4)的用量相对于1当量化合物(3)，优选为0.5-10当量(更优选0.8-1.5当量)。
当在后段反应中加入上述酮化合物(4)时，反应温度优选为-100℃至100℃(更优选-80℃至-20℃)，反应时间随反应温度等不同而不同，通常为10分钟至10小时，优选为0.5-2小时。
反应结束后，可通过常规方法从反应混合物中回收目标化合物。
例如，适当中和反应混合物，并在存在不溶物的情况下过滤除去不溶物，然后加入水，用甲苯等不溶混的有机溶剂进行萃取，用水等洗涤，用无水硫酸镁等干燥萃取液，然后馏去溶剂，得到目标化合物。
如果需要，可以将所得化合物通过常规方法例如重结晶、再沉淀或硅胶柱层析分离进行提纯。
第三步骤是在酸存在下，除去化合物(5)中硫羟基的保护基，然后进行脱水反应，制备环状硫醚化合物(6)的步骤。
所用酸可以是例如氯化氢、盐酸、磷酸、溴化氢、氢溴酸、碘化氢、氢碘酸或硫酸等无机酸；乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸或甲磺酸等有机酸；或者这些无机酸与有机酸的混合物。无机酸优选使用氯化氢、盐酸、溴化氢、氢溴酸或硫酸，有机酸优选使用三氟乙酸、对甲苯磺酸或甲磺酸(更优选三氟乙酸)。当使用无机酸与有机酸的混合物时，有机酸也优选使用乙酸。
使用无机酸时，其用量相对于1当量化合物(5)为3-50当量(优选5-30当量)。使用有机酸时，其用量相对于1当量化合物(5)为3-50当量(优选5-20当量)。使用无机酸与有机酸的混合物时，对它们的比率没有特别限定，优选相对于1当量化合物(5)，用3-50当量无机酸(优选5-30当量)与3-50当量有机酸(优选5-20当量)混合。
反应温度通常在0-150℃(优选80-120℃)，反应时间随反应温度更不同而不同，通常为10分钟至20小时，优选5小时至20小时。
此外，本步骤在除去硫醇的保护基(R1)时，有时也会除去氨基的保护基。这种情况，可在上述脱水反应结束后，根据需要按照规定方法进行保护，例如可通过下述方法1-3进行实施。
<方法1>
方法1是通过使0.5-4当量(优选0.8-2当量)具有通式：R3-Y’或具有通式：R4-O-R4[式中，R3为R2定义中的“氨基的保护基”，R4是作为“氨基的保护基”的上述″C1-C6烷酰基″、″被卤素或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷酰基″、″不饱和C2-C4烷酰基″、″可被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C6-C10芳基或硝基取代的C6-C10芳基羰基″、″可被卤素或三C1-C4烷基甲硅烷基取代的C1-C4烷氧基羰基″、″C2-C5烯氧基羰基″、″可被甲氧基或硝基取代的C7-C15芳烷氧基羰基″或″甲磺酰基或乙磺酰基等低级链烷磺酰基″、″三氟甲磺酰基或五氟乙磺酰基等卤代低级链烷磺酰基″，Y’表示离去基团，所述离去基团只要是亲核取代反应中通常所用的离去基团即可，对其没有特别限定，优选氯、溴或碘等卤素原子；甲氧基羰氧基或乙氧基羰氧基等低级烷氧基羰氧基；氯乙酰氧基、二氯乙酰氧基、三氯乙酰氧基或三氟乙酰氧基等卤代烷基羰氧基；甲磺酰氧基或乙磺酰氧基等低级链烷磺酰氧基；三氟甲磺酰氧基或五氟乙磺酰氧基等卤代低级链烷磺酰氧基；或苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或4-硝基苯磺酰氧基等芳磺酰氧基，更优选卤素原子、卤代低级链烷磺酰氧基或芳磺酰氧基，更进一步优选氯原子或溴原子。]的化合物与生成的化合物(脱保护体)在惰性溶剂中、在碱存在或不存在下反应，进行保护的方法。
所用惰性溶剂只要是对反应无害、能够一定程度上溶解起始反应物的溶剂即可，对其没有特殊限定，优选己烷或庚烷等脂族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等卤代烃类；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯等酯类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚类；乙腈或异丁腈等腈类；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或六甲替磷酰三胺等酰胺类等等的有机溶剂；水；以及水与上述有机溶剂的混合溶剂。
所用碱只要是通常反应中用作碱的物质即，对其没有特殊限定，优选氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢氧化物类；碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾等碱金属碳酸盐类；磷酸三钾或磷酸三钠等碱金属磷酸盐；N-甲基吗啉、三乙胺、三丁胺、N，N-二异丙基乙胺、二环己胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺或N，N-二乙基苯胺等有机胺类。
4-二甲基氨基吡啶和4-吡咯烷基吡啶还可以与其它碱组合，以催化量使用，另外，为了使反应有效地进行，可以添加苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵等季铵盐类、二苯并-18-冠醚-6等冠醚类。
反应温度通常为-20℃至所用溶剂的回流温度，优选0℃至室温。
反应时间主要随反应温度、原料化合物、所用碱和所用溶剂的种类不同而不同，通常为10分钟至3天，优选1小时至1天。
具有通式R3-Y’的化合物具体例子有例如乙酰氯、丙酰氯、丁酰溴、戊酰氯或己酰氯等脂族酰卤；甲氧基碳酰氯、甲氧基碳酰溴、乙氧基碳酰氯、丙氧基碳酰氯、丁氧基碳酰氯或己氧基碳酰氯等低级烷氧基碳酰卤或者苯甲酰氯、苯甲酰溴或萘甲酰氯等芳基碳酰卤等等酰卤类；
叔丁基二甲基甲硅烷基氯、三甲基甲硅烷基氯、三乙基甲硅烷基氯、三乙基甲硅烷基溴、三异丙基甲硅烷基氯、异丙基二甲基甲硅烷基氯、二乙基异丙基甲硅烷基氯、叔丁基二苯基甲硅烷基氯、甲基二苯基甲硅烷基氯或三苯基甲硅烷基氯等甲硅烷基卤类；对应于甲硅烷基卤的甲硅烷基三氟甲磺酸酯类；苄基氯或苄基溴等芳烷基卤类；甲磺酰氯等低级链烷磺酰卤类；或者对甲苯磺酰氯或4-硝基苯磺酰氯等芳磺酰卤类。
具有通式R4-O-R4的化合物有例如乙酸酐、丙酸酐、戊酸酐或己酸酐等脂族羧酸酐；三氟甲磺酸酐等卤代低级链烷磺酸酐；或者甲酸与乙酸的混合酸酐。
<方法2>
方法2是通过使具有通式：R4-OH的化合物(式中，R4表示与上述相同的含意)与生成的化合物(脱保护体)在惰性溶剂中、在缩合剂存在下、在碱存在或不存在下反应，进行保护的方法。
所用惰性溶剂只要是对反应无害、能够一定程度上溶解起始反应物的溶剂即可，对其没有特殊限定，优选己烷或庚烷等脂族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等卤代烃类；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯等酯类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚类；乙腈或异丁腈等腈类；或者甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或六甲替磷酰三胺等酰胺类。
所用碱可以使用与上述<方法1>中所述相同的碱。
所用缩合剂例如有：
(1)氰基膦酸二乙酯(diethylphosphoryl cyanide)或二苯氧基磷酰叠氮等磷酸酯类与上述碱的组合；
(2)1，3-二环己基碳二亚胺、1，3-二异丙基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺等碳二亚胺类；上述碳二亚胺类与上述碱的组合；或者上述碳二亚胺类与N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑或N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺等N-羟基类的组合；
(3)2，2′-二硫化联吡啶或2，2′-二硫化二苯并噻唑等二硫化物类与三苯膦或三丁膦等膦类的组合；
(4)碳酸N，N’-二琥珀酰亚胺酯、碳酸二-2-吡啶基酯或二硫代碳酸S，S′-二(1-苯基-1H-四唑-5-基)酯等碳酸酯类；
(5)N，N′-双(2-羰-3-唑烷基)次磷酰氯等次膦酰氯；
(6)草酸N，N′-二琥珀酰亚胺酯、草酸N，N′-二邻苯二甲酰亚胺酯、草酸N，N′-二(5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺)酯、草酸1，1′-二(苯并三唑基)酯、草酸1，1′-二(6-氯苯并三唑基)酯或草酸1，1 ′-二(6-三氟甲基苯并三唑基)酯等草酸酯；
(7)上述膦类与偶氮二羧酸二乙酯或1，1′-(偶氮二羰)二哌啶等偶氮二羧酸酯或偶氮二羧酸酰胺的组合；或者上述膦类与上述碱的组合；
(8)N-乙基-5-苯基异唑-3′-磺酸盐等N-低级烷基-5-芳基异唑-3′-磺酸盐类；
(9)二-2-吡啶基联硒化物等二杂芳基联硒化物；
(10)4-硝基苯磺酰基triazolide等芳磺酰基triazolide；
(11)碘化2-氯-1-甲基吡啶等卤化2-卤代-1-低级烷基吡啶；
(12)1，1′-唑基二咪唑或N，N′-羰基二咪唑等咪唑类；
(13)氟代硼酸3-乙基-2-氯-苯并噻唑等氟代硼酸3-低级烷基-2-卤代-苯并噻唑类；
(14)3-甲基-苯并噻唑-2-selone等3-低级烷基-苯并噻唑-2-selone类；
(15)二氯膦酸苯酯、多磷酸酯等磷酸酯类；
(16)异氰酸氯磺酰酯等异氰酸卤代磺酰酯类；
(17)氯化三甲基硅烷或氯化三乙基硅烷等卤代硅烷类；
(18)甲磺酰氯等低级链烷磺酰卤与上述碱的组合；或者
(19)氯化N，N，N′，N′-四甲基氯甲酰胺等氯化N，N，N′，N′-四低级烷基卤代甲酰胺类，优选上述(1)。
反应温度通常为-20℃至80℃，优选0℃至室温。
反应时间主要随反应温度、原料化合物、反应试剂或所用溶剂的种类不同而不同，通常为10分钟至3天，优选30分钟至1天。
<方法3>
当氨基保护基为叔丁氧基羰基或苄氧基羰基时，可通过使叔丁氧基羰基化剂或苄氧基羰基化剂与生成的化合物(脱保护体)在惰性溶剂中、在碱存在或不存在下反应，来对氮原子进行保护。
所用惰性溶剂为与上述<方法1>中所述相同的惰性溶剂。
所用碱为与上述<方法1>中所述相同的碱。
所用叔丁氧基羰基化剂优选二碳酸二叔丁酯、2-(叔丁氧基羰基肟基)-2-苯基乙腈、S-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)硫羟羧酸叔丁酯或碳酸1，2，2，2-四氯乙基叔丁基酯，更优选二碳酸二叔丁酯。
所用苄氧基羰基化剂优选苄氧基碳酰氯、苄氧基羰基氰化物(benzyloxycarbonyl cyanide)或二碳酸二苄酯。
反应温度通常为-20℃至80℃，优选0℃至室温。
反应时间主要随反应温度、原料化合物、反应试剂或所用溶剂的种类不同而不同，通常为10分钟至3天，优选30分钟至1天。
反应结束后可通过常规方法从反应混合物中回收目标化合物。
例如，适当中和反应混合物，并在存在不溶物的情况下过滤除去不溶物，然后加入水，用甲苯等不溶混的有机溶剂进行萃取，用水等洗涤，用无水硫酸镁等干燥萃取液，然后馏去溶剂，得到目标化合物。
如果需要，可以将所得化合物通过常规方法例如重结晶、再沉淀或硅胶柱层析分离进行提纯。
上述环状硫醚化合物(6)由于可通过例如WO95/28389和美国专利第6159967号中公开的方法容易地变换成神经激肽受体拮抗剂，所以可用作药物的原料化合物。更具体地说，可通过按照下述第四步骤和第五步骤进行反应，制得神经激肽受体拮抗剂。
Figure C0381893200401
(式中Ar、G1、R2、R5、R6、Y和n表示与上述相同的含意。)
第四步骤是在惰性溶剂中，使环状硫醚化合物(6)与氧化剂反应，制备环状亚砜化合物(7)的步骤。
所用惰性溶剂只要是对反应无害、能够一定程度上溶解起始反应物的溶剂即可，对其没有特殊限定，优选己烷或庚烷等脂族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳族烃类；甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇或叔丁醇等低级醇类；丙酮、乙基甲基酮或异丙基甲基酮等酮类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等卤代烃类；甲酸、乙酸或丙酸等低级链烷酸类；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯等酯类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚类；乙腈或异丁腈等腈类；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或六甲替磷酰三胺等酰胺类等等有机溶剂；水；以及水与上述有机溶剂的混合溶剂。更优选芳族烃类、卤代烃类、低级链烷酸类、酮类或者水与这些有机溶剂的混合溶剂。
所用氧化剂只要是可以氧化硫化物，生成亚砜的物质即可，对其没有特别限定，例如有过氧化氢、高碘酸钠或过氧化二硫酸钾等无机过氧化物，或者二甲基双环氧乙烷(dioxirane)、乙基甲基双环氧乙烷、异丙基甲基双环氧乙烷、过甲酸、过乙酸、过三氟乙酸、过苯甲酸、间氯过苯甲酸、单过氧邻苯二甲酸镁、过氧化氢叔丁基或氢过氧化枯烯等有机过氧化物，优选过氧化氢、过乙酸、二甲基双环氧乙烷、乙基甲基双环氧乙烷、异丙基甲基双环氧乙烷、过氧化氢叔丁基、氢过氧化枯烯等过氧化物，更优选过氧化氢或二甲基双环氧乙烷。此外，用二甲基双环氧乙烷、乙基甲基双环氧乙烷或异丙基甲基双环氧乙烷作为氧化剂时，可以用相应的酮和过氧化一硫酸钾(KHSO5)对反应体系内部进行调整。
而且，当使用水或含水溶剂作为惰性溶剂时，可以使用氯分子、溴分子、硫酰氯或次氯酸钠等无机卤化物；或者N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺、氯胺-T或次氯酸叔丁酯等有机卤化物。
氧化剂的用量相对于1当量环状硫醚化合物(6)，优选为0.1-20当量(更优选0.5-1.5当量)。
反应温度通常为-20℃至100℃(优选0-10℃)，反应时间随反应温度等不同而不同，通常为10分钟至20小时，优选1-6小时。
另外，本步骤中，可根据需要，将旋光性环状亚砜化合物(7)进行下述处理：(a)对外消旋的环状亚砜化合物(7)进行光学离析，或者(b)直接对化合物(6)进行不对称氧化，制得其旋光物。
(a-1)当通过非对映法进行光学离析时，在外消旋环状亚砜化合物(7)具有氢基的保护基的情况下除去该保护基，然后用适当的旋光的羧酸作为光学离析剂，通过使其形成盐，分别进行结晶，可得到环状亚砜化合物(7)的旋光物。
前段除去氨基的保护基的操作可通过众所周知的方法实施，例如可通过在惰性溶剂中，用酸或碱处理来除去氨基的保护基。
所用溶剂只要是对反应无害、能够一定程度上溶解起始反应物的溶剂即可，对其没有特殊限定，可以是例如己烷、庚烷、挥发油或石油醚等脂族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯、间二氯苯、氟苯、三氯甲基苯或三氟甲基苯等卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚类；乙酸甲酯或乙酸乙酯等酯类；甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇或丁醇等醇类；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或六甲替磷酰三胺等酰胺类；二甲基亚砜或环丁砜等亚砜类；甲酸或乙酸等脂肪酸类；或者水或水与上述溶剂的混合溶剂。优选卤代烃类、醚类、醇类、脂肪酸类或水与上述溶剂的混合溶剂，更优选卤代烃类(特别是氯苯、邻二氯苯、间二氯苯或三氟甲基苯)、醚类(特别是四氢呋喃或二烷)、脂肪酸类(特别是乙酸)、醇类(特别是甲醇或乙醇)或者水与上述溶剂的混合溶剂。
所用酸可以是例如氯化氢、盐酸、硫酸、磷酸、溴化氢、氢溴酸或三氟乙酸，优选盐酸、硫酸、氢溴酸或三氟乙酸。
所用碱可以是例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂等碱金属碳酸盐类；碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢锂等碱金属碳酸氢盐；氢化锂、氢化钠或氢化钾等碱金属氢化物类；氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等碱金属氢氧化物类；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或甲醇锂等碱金属醇盐类；甲基硫醇钠或乙基硫醇钠等硫醇碱金属类；肼、甲胺、二甲胺、乙胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有机碱类。优选碱金属碳酸盐类(特别是碳酸钠或碳酸钾)、碱金属氢氧化物类(特别是氢氧化钠或氢氧化钾)、碱金属醇盐类(特别是甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾)或者有机碱类(特别是肼或甲胺)。
反应温度随原料化合物、溶剂和所用酸或碱而变化，通常为-10℃至150℃，优选0℃至100℃。
反应时间随原料化合物、溶剂和所用酸或碱而变化，通常为5分钟至48小时，优选10分钟至15小时。
用于进行光学离析的光学离析试剂可以是例如酒石酸、樟脑-10-磺酸或苦杏仁酸，优选苦杏仁酸。
对所用溶剂没有特别限定，但优选乙腈。
用氢氧化钠水溶液等碱性水溶液使离析得到的盐成为游离态，用不溶于水的溶剂(例如苯、甲苯或二甲苯等芳族烃类、二氯甲烷或氯仿等卤代烃类；乙醚、四氢呋喃、二烷或二甲氧基乙烷等醚类；丁醇、仲丁醇、叔丁醇等醇类；或者乙腈、丙腈或异丁腈等腈类等)进行萃取，可得到环状亚砜化合物(7)的旋光物。
(a-2)还可通过填充了用于光学离析的载体的柱对外消旋的环状亚砜化合物(7)进行层析，得到环状亚砜化合物(7)的旋光物。
(b)关于由硫化物得到亚砜的不对称氧化，已知有通过旋光氧化剂、旋光配体与氧化剂的组合物进行的化学方法以及用面包酵母、微生物等进行的生物方法。这样的不对称氧化例如在下述文献中有记载。
1)G.Solladie，Synthesis185(1981)：
2)K.K.Andersen，The Chemistry of Sulfones and Sulfoxides：S.Patai，Z.Rappoport，C.J.M.Stirling.，Eds.Wiley&Sons，Ltd.；Chichester，England，1988，第3章，pp55-94：G.H.Posner.，ibid.第16章，pp823-849：
3)H.B.Kagan等，Synlett 643(1990)：
4)H.B.Kagan，″Catalytic Asymmetric Synthesis″中的″AsymmetricOxidation of Sulfides″1，Ojima编，VCH，pp203-226(1993)：
5)F.A.Davis等，J.Am.Chem.Soc； 114，1428(1992))。
其中，特别优选F.A.Davis等人报道的用(3’S，2R)-(-)-N-(苯基磺酰基)(3，3-二氯樟脑基)oxaziridine或(+)-[8，8-二甲氧基樟脑基)磺酰基]oxaziridine进行的不对称氧化。
按照F.A.Davis等的方法进行不对称氧化时，所用惰性溶剂优选己烷或庚烷等脂族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等卤代烃类；甲酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯等酯类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚类；乙腈或异丁腈等腈类；或者吡啶。
反应温度可以是例如-50℃至50℃，优选-20℃至室温。
反应时间主要随反应温度、原料化合物、反应试剂和所用溶剂的种类不同而不同，通常为10分钟至3天，优选2小时至1天。
第五步骤是在环状亚砜化合物(7)具有氨基的保护基时除去该保护基，然后使所得化合物与化合物(8)反应，制备化合物(9)的步骤。
除去氨基的保护基(R2)可按照第四步骤中除去氨基保护基的方法进行。
前段反应所得化合物与化合物(8)的反应可在惰性溶剂中、在碱存在下进行。
所用惰性溶剂只要是对反应无害、能够一定程度上溶解起始反应物的溶剂即可，对其没有特殊限定，可以是例如己烷、庚烷、挥发油或石油醚等脂族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等卤代烃类；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯等酯类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚类；丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮或环己酮等酮类；硝基乙烷或硝基苯等硝基化合物类；乙腈或异丁腈等腈类；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或六甲替磷酰三胺等酰胺类；或者二甲基亚砜或环丁砜等亚砜类。优选酰胺类、醚类或腈类，特别优选腈类。
所用碱只要是通常在反应中用作碱的物质即可，对其没有特别限定，可以是例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂等碱金属碳酸盐类，碳酸钙或碳酸钡等碱土金属碳酸盐，碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢锂等碱金属碳酸氢盐类，氢化锂、氢化钠或氢化钾等碱金属氢化物类，氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等碱金属氢氧化物类，或者氢氧化钙或氢氧化钡等碱土金属氢氧化物类；或者N-甲基吗啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、N，N-二异丙基乙胺、二环己胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有机碱类。优选无机碱类，最优选碱金属碳酸氢盐类。另外，为促进反应，可以添加催化量的碘化钾或碘化钠等碱金属碘化物类。
反应温度可为例如0℃至150℃，优选20℃至120℃。
反应时间主要随反应温度、原料化合物、反应试剂或所用惰性溶剂的种类不同而不同，通常为30分钟至48小时，优选1小时至12小时。
反应结束后可通过常规方法从反应混合物中回收目标化合物。
例如，向反应混合物中加入水，用甲苯等不溶混的有机溶剂进行萃取，用水等洗涤萃取液，经无水硫酸镁等干燥后，馏去溶剂，得到目标化合物。
如果需要，可以将所得化合物通过常规方法例如重结晶、再沉淀或硅胶柱层析分离进行提纯。
进而，根据需要用酸(所述酸可以是例如氯化氢、硫酸或膦酸等无机酸；或者乙酸、富马酸或琥珀酸等有机酸，优选氯化氢或富马酸。)通过常规方法对化合物(9)进行处理，可以容易地衍生得到药理学上可接受的盐。
实施发明的最佳方式
下面给出实施例和参考例，对本发明作更具体的详细说明，但本发明并不限于这些例子。
[实施例]
[实施例1]螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯(a)1-溴-2-[(叔丁硫基)甲基]苯
Figure C0381893200461
在氮气流、室温下，向36.5g(438mmol)48％氢氧化钠水溶液与400ml甲醇的混合溶液中加入36.6g(406mmol)叔丁基硫醇。在40℃以下，向该溶液中滴加99.5g(398mmol)2-溴苄基溴的100ml甲醇溶液。在40℃搅拌30分钟，然后向该反应液中依次加入1000ml甲苯和500ml水。分离水层，依次用500ml 5％氢氧化钠水溶液和500ml水洗涤有机层。用硫酸镁干燥有机层后，减压馏去溶剂，使残余物达到300ml，用于随后的步骤。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.39(s，9H)，3.89(s，2H)，7.08(dt，J＝7.6 and 1.5Hz，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝7.8 and 1.5Hz，1H)，7.53(d，J＝7.8Hz，1H).
(b)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-4-羟基哌啶-1-甲酸乙酯
Figure C0381893200462
在氮气流下，向冷却至-70℃以下的500ml四氢呋喃中滴加253.3ml(398mmol)丁基锂-己烷溶液，然后用1小时以上的时间，在保持-70℃以下温度的同时滴加实施例1(a)中所得1-溴-2-[(叔丁硫基)甲基]苯(398mmol)的甲苯溶液。在相同温度下搅拌15分钟后，用1小时以上的时间，在保持-70℃以下温度的同时滴加74.9g(438mmol)N-乙氧基羰基-4-哌啶酮的300ml甲苯溶液。在相同温度下搅拌1小时后，升温至约-20℃，依次添加500ml 20％氯化铵水溶液、350ml甲苯。分离水层，用500ml 20％氯化钠水溶液洗涤有机层。减压浓缩有机层，然后向残余物中加入200ml甲苯和1000ml庚烷，在室温下搅拌1小时。冷却至0-5℃，再搅拌30分钟，然后滤取沉淀出的结晶。将所得结晶在减压下于50℃干燥15小时，得到为白色结晶的粗制4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-4-羟基哌啶-1-甲酸乙酯(粗收率：72.2％，纯度：96.4％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，1.41(s，9H)，1.87-2.07(m，4H)，3.22(s，1H)，3.25-3.45(m，2H)，3.95-4.25(m，2H)，4.16(s，2H)，4.16(q，J＝7.1Hz，2H)，7.17-7.30(m，4H).
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δppm：14.59，30.56，32.36，38.30，39.67，43.33，61.03，72.90，126.07，127.09，127.24，133.43，134.79，145.20，155.45，FAB-MSm/z：352[(M+H)+]；
对C19H29NO3S的计算值：C，64.92：H，8.32；N，3.98；S，9.12.
实测值：C，64.90；H，8.34；N，3.98；S，9.10.
(c)螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯
Figure C0381893200471
在氮气流下，向200ml(1.77mol)48％氢溴酸和300ml(5.24mol)乙酸的混合溶液中加入100g(274mmol)实施例1(b)中所得的粗制4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-4-羟基哌啶-1-甲酸乙酯，加热回流6小时。将反应混合物减压浓缩至残余物为250ml，依次加入100ml水和500ml甲苯。滴加25％氢氧化钠水溶液，将pH调节至13-14，加热至40℃后搅拌30分钟。接着冷却至10℃以下，然后滴加62.8g(288mmol)二碳酸二叔丁酯，在室温下搅拌1小时。在35-40℃再搅拌30分钟，然后添加500ml甲苯，分离水层。将有机层用500ml 10％氯化钠水溶液洗涤2次，然后减压浓缩。向残余物中加入200ml甲醇，在回流下加热搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。冷却至0-5℃，再搅拌30分钟，之后滤取沉淀出的结晶。将所得结晶在减压下于50℃干燥15小时，得到79.5g(粗收率：91.5％，纯度：99.2％)为淡黄色结晶的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.48(s，9H)，1.80-1.92(m，2H)，2.05(dt，J＝13.0 and 4.4Hz，2H)，2.80-3.13(m，2H)，4.05-4.35(m，2H)，4.18(s，2H)，7.14-7.27(m，4H).
[实施例2]4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-1-乙基哌啶-4-醇
Figure C0381893200481
在氮气流下，向冷却至-70℃以下的25ml四氢呋喃中滴加12.1ml(19.0mmol)丁基锂-己烷溶液，然后用1小时以上的时间，在保持-70℃以下温度的同时滴加实施例1(a)中合成的1-溴-2-[(叔丁硫基)甲基]苯(19.0mmol)的甲苯溶液。在相同温度下搅拌5分钟后，用30分钟，在保持-70℃以下温度的同时滴加2.66g(20.9mmol)1-乙基-4-哌啶酮的15ml甲苯溶液。在相同温度下搅拌1小时后，升温至约-20℃，添加25ml 20％氯化铵水溶液。分离水层，用25ml 20％氯化钠水溶液洗涤有机层。减压浓缩有机层，然后向残余物中加入5ml甲苯和30ml己烷，在冰冷却下搅拌1小时，滤取沉淀出的结晶。将所得结晶在减压下于40℃干燥15小时，得到2.85g为白色结晶的4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-1-乙基哌啶-4-醇(粗收率：48.8％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.13(t，J＝7.1Hz，3H)，1.41(s，9H)，1.90-2.10(m，2H)，2.18(dt，J＝12.9 and 4.4Hz，2H)，2.47-2.54(m，2H)，2.50(q，J＝7.1Hz，2H)，2.78-2.87(m，2H)，2.93(s，1H)，4.19(s，2H)，7.15-7.38(m，4H).
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δppm：11.64，30.36，31.65，37.99，42.69，48.41，51.87，72.01，125.57，126.48，126.63，132.91，135.18，146.57.
FAB-MSm/z：308[(M+H)+].
[实施例3]1-苄基-4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}哌啶-4-醇
Figure C0381893200491
在氮气流下，向冷却至-70℃以下的25ml四氢呋喃中滴加12.1ml(19.0mmol)丁基锂-己烷溶液，然后用1小时以上的时间，在保持-70℃以下温度的同时滴加实施例1(a)中合成的1-溴-2-[(叔丁硫基)甲基]苯(19.0mmol)的甲苯溶液。在相同温度下搅拌5分钟后，用30分钟的时间，在保持-70℃以下温度的同时滴加4.00g(20.9mmol)1-苄基-4-哌啶酮的15ml甲苯溶液。在相同温度下搅拌1小时后，升温至约-20℃，添加25ml 20％氯化铵水溶液。分离水层，用25ml20％氯化钠水溶液洗涤有机层。减压浓缩有机层，然后通过硅胶柱层析纯化，得到4.52g(收率：64.4％)为油状物的1-苄基-4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}哌啶-4-醇。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.41(s，9H)，1.88-1.98(m，2H)，2.19(dt，J＝12.9 and 4.4Hz，2H)，2.57(dt，J＝12.0 and 2.2Hz，2H)，2.70-2.80(m，2H)，2.82(s，1H)，3.58(s，2H)，4.17(s，2H)，7.15-7.35(m，9H).
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δppm：30.54，32.04；38.44，42.99，49.10，63.00，72.57，125.94，126.66，126.77，126.89，127.92，128.92，133.15，135.03，138.51，145.67.
FAB-MSm/z：370[(M+H)+].
[参考例]
[参考例1]螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯2-氧化物
向50ml二氯甲烷和150ml丙酮中加入10.0g实施例1中所得的粗螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯，冷却至0-5℃。然后在5℃以下滴加15.0g(24.4mmol)OXONETM的75ml水溶液，在0-5℃搅拌3小时。添加1.72g(9.8mmol)硫代硫酸钠一水合物的50ml水溶液，在20-25℃搅拌30分钟。添加100ml二氯甲烷和100ml水，分离水层。用100ml水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到10.5g(粗收率100％)为白色泡沫物质的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯2-氧化物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.50(s，9H)，1.60-1.66(m，1H)，1.86-1.94(m，1H)，2.16-2.24(m，1H)，2.40-2.48(m，1H)，3.10-3.30(m，2H)，4.05(d，J＝16.8Hz，1H)，4.10-4.30(m，2H)，4.37(d，J＝16.8Hz，1H)，7.20-7.40(m，4H).
[参考例2]1-{2-[(2R)-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基]乙基}螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4′-哌啶]-(2S)-氧化物盐酸盐
(a)2-{(2R)-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基甲磺酸酯
将5.60g(20.3mmol)2-[(2R)-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙醇(美国专利第6,159,967号说明书实施例51(d))溶于二氯甲烷(60mL)中，加入2.83mL(24.3mmol)三乙胺。在冰冷却下，加入5.60g(20.3mmol)3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯和248mg(2.03mmol)4-二甲基氨基吡啶，在氮气气氛、室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入水，用水和饱和食盐水洗涤二氯甲烷层，经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到5.68g(54％)2-{(2R)-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙醇。
将5.68g(11mmol)所得醇衍生物溶于二氯甲烷(60mL)中，在氮气气氛下加入2.3mL(16.5mmol)三乙胺，在冰冷却下加入1.02ml(13.2mmol)甲磺酰氯，在氮气气氛、室温下搅拌30分钟。向反应溶液中加入水，用水和饱和食盐水洗涤二氯甲烷层，经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝3/2)纯化，得到6.09g(93％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：2.16-2.52(m，2H)，2.95(s，3H)，3.23-4.08(m，6H)，4.19-4.56(m，2H)，7.29-7.70(m，8H)，7.71-8.05(m，3H).
FAB-MSm/z：594[(M+H)+].
(b)1-{2-[(2R)-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基]乙基}螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4′-哌啶]-(2S)-氧化物盐酸盐
将400mg(0.67mmol)参考例2(a)中所得2-{(2R)-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基}乙基甲磺酸酯溶于4mL二甲基乙酰胺中，加入170mg(2.02mmol)碳酸氢钠、168mg(1.01mmol)碘化钾和191mg(0.74mmol)螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4′-哌啶]-(2S)-氧化物盐酸盐(美国专利第6,159,967号说明书实施例6)，在80℃搅拌8小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯层，用水和饱和食盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶层析(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化，得到408mg(84％)1-{2-[(2R)-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]吗啉-2-基]乙基}螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4′-哌啶]-(2S)-氧化物。
将408mg(0.57mmol)所得单体形式的产物溶于8ml乙醇中，在氮气气氛、冰冷却下加入0.71ml(2.84mmol)4N-盐酸二烷。在冰冷却下搅拌10分钟，然后减压馏去溶剂，与二乙醚共沸。将所得残余物用二乙醚进行结晶，得到363mg(85％)为白色结晶的标题化合物。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：2.03-2.12(m，1H)，2.27-2.42(m，2H)，2.47-2.57(m，1H)，2.67-2.81(m，2H)，2.91-3.10(m，1H)，3.16-3.35(m，3H)，3.38-4.11(m，8H)，4.15(d，J＝17.2Hz，1H)，4.86(d，J＝17.2Hz，1H)，7.36-7.47(m，4H)，7.48-8.18(m，6H).
FAB-MSm/z：719[(M+H)+、游离态].
产业实用性
环状硫醚化合物例如可用作神经激肽受体拮抗剂的起始原料(WO95/28389和美国专利第6,159,967号)，本发明的方法与公知方法相比，可以更少的步骤，廉价、高收率地制备环状硫醚类化合物。

Claims (30)

1.一种制备具有下述通式(6)的化合物的方法，该方法使具有通式(1)的化合物与具有通式(2)的化合物反应，制得具有通式(3)的化合物，再使该化合物与产生碳负离子的金属或有机金属试剂反应，然后使该反应混合物与具有通式(4)的化合物(4)反应，制得具有通式(5)的化合物，除去所得化合物(5)的基团R1后进行脱水反应，根据需要用氨基的保护基保护氮原子，制得具有通式(6)的化合物：
Figure C038189320002C1
式中，Ar表示C6-C14芳基，被选自取代基组α的基团取代的C6-C14芳基，含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基，或被选自取代基组α的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基；G1表示C1-C6亚烷基；X1和X2相同或不同，分别表示卤素原子；取代基组α由C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基构成；
Figure C038189320002C2
式中，R1表示硫羟基的保护基；
Figure C038189320002C3
式中，R1、G1、X2和Ar表示与上述相同的含意；
Figure C038189320002C4
式中，R2表示氢原子或氨基的保护基；
Figure C038189320002C5
式中，R1、R2、G1和Ar表示与上述相同的含意；
式中，R2、G1和Ar表示与上述相同的含意。
2.权利要求1的方法，其中Ar为苯基、被选自取代基组α的基团取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或被选自取代基组α的基团取代的吡啶基或嘧啶基。
3.权利要求1或2的方法，其中G1为C1-C4直链或支链亚烷基。
4.权利要求1或2的方法，其中R1为C3-C6支链烷基、含有1-3个C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基或者其中芳环被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的C7-C15芳烷基。
5.权利要求1或2的方法，其中R2为氢原子、C1-C4烷酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、茴香酰基、硝基苯甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6直链或支链2-烯基、含有1-3个C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、苄氧基羰基或硝基苄氧基羰基。
6.权利要求1或2的方法，其中X1和X2相同或不同，分别代表氯原子或溴原子。
7.通式(5)所示化合物
Figure C038189320003C2
式中，G1表示C1-C6亚烷基；
R1表示硫羟基的保护基；
R2表示氢原子或氨基的保护基；
Ar表示C6-C14芳基，被选自下述取代基组α的基团取代的C6-C14芳基，含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基，或被选自下述取代基组α的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基；取代基组α由C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基构成。
8.权利要求7的化合物，其中R1为C3-C6支链烷基、含有1-3个C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基或者其中芳环被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的C7-C15芳烷基。
9.权利要求7或8的化合物，其中R2为氢原子、C1-C4烷酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、茴香酰基、硝基苯甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6直链或支链2-烯基、含有1-3个C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、苄氧基羰基或硝基苄氧基羰基。
10.权利要求7的选自下列的任一种化合物：
1)  4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯、
2)  4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-4-羟基哌啶-1-甲酸乙酯、
3)  4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-4-羟基哌啶-1-甲酸甲酯、
4)  4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯、
5)  4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯、
6)  4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸乙酯、
7)  4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸甲酯、
8)  4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯、
9)  1-烯丙基-4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}哌啶-4-醇、
10) 1-叔丁基-4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}哌啶-4-醇、
11) 4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-1-(1，1-二甲基丙基)哌啶-4-醇、
12) 4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-1-乙基哌啶-4-醇、
13) 4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-1-甲基哌啶-4-醇、
14) 1-苄基-4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}哌啶-4-醇、
15) 4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-醇、
16) 1-烯丙基-4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)哌啶-4-醇、
17) 1-叔丁基-4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)哌啶-4-醇、
18) 1-(1，1-二甲基丙基)-4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)哌啶-4-醇、
19) 4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-1-乙基哌啶-4-醇、
20) 4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-1-甲基哌啶-4-醇、
21) 1-苄基-4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)哌啶-4-醇、
22) 4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-醇、
23) 1-乙酰基-4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}哌啶-4-醇、
24) 1-乙酰基-4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)哌啶-4-醇、
25) 4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}哌啶-4-醇和
26) 4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)哌啶-4-醇。
11.一种制备通式(6)所示化合物的方法，该方法通过除去通式(5)中的基团R1后进行脱水反应，根据需要用氨基的保护基保护其氮原子，制得通式(6)所示化合物：
Figure C038189320006C1
式中，R1表示硫羟基的保护基；R2表示氢原子或氨基的保护基；G1表示C1-C6亚烷基；Ar表示C6-C14芳基，被选自取代基组α的基团取代的C6-C14芳基，含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基，或被选自取代基组α的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基，取代基组α由C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基构成；
Figure C038189320006C2
式中，R2、G1和Ar表示与上述相同的含意。
12.权利要求11的方法，其中Ar为苯基、被选自取代基组α的基团取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或被选自取代基组α的基团取代的吡啶基或嘧啶基。
13.权利要求11或12的方法，其中G1为C1-C4直链或支链亚烷基。
14.权利要求11或12的方法，其中R1为C3-C6支链烷基、含有1-3个C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基或者其中芳环被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的C7-C15芳烷基。
15.权利要求11或12的方法，其中R2为氢原子、C1-C4烷酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、茴香酰基、硝基苯甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6直链或支链2-烯基、含有1-3个C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、苄氧基羰基或硝基苄氧基羰基。
16.一种制备下述通式(5)所示化合物的方法，该方法使具有通式(1)的化合物与具有通式(2)的化合物反应，制得具有通式(3)的化合物，再使该化合物与产生碳负离子的金属或有机金属试剂反应，然后使该反应混合物与具有通式(4)的化合物(4)反应，制得具有通式(5)的化合物：
Figure C038189320007C1
式中，Ar表示C6-C14芳基，被选自取代基组α的基团取代的C6-C14芳基，含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基，或被选自取代基组α的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基；G1表示C1-C6亚烷基；X1和X2相同或不同，分别表示卤素原子；取代基组α由C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基构成；
Figure C038189320007C2
式中，R1表示硫羟基的保护基；
Figure C038189320007C3
式中，R1、G1、X2和Ar表示与上述相同的含意；
Figure C038189320007C4
式中，R2表示氢原子或氨基的保护基；
式中，R1、R2、G1和Ar表示与上述相同的含意。
17.权利要求16的方法，其中Ar为苯基、被选自取代基组α的基团取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或被选自取代基组α的基团取代的吡啶基或嘧啶基。
18.权利要求16或17的方法，其中G1为C1-C4直链或支链亚烷基。
19.权利要求16或17的方法，其中R1为C3-C6支链烷基、含有1-3个C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基或者其中芳环被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的C7-C15芳烷基。
20.权利要求16或17的方法，其中R2为氢原子、C1-C4烷酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、茴香酰基、硝基苯甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6直链或支链2-烯基、含有1-3个C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、苄氧基羰基或硝基苄氧基羰基。
21.权利要求16或17的方法，其中X1和X2相同或不同，分别代表氯原子或溴原子。
22.一种制备下述通式(9)所示化合物或其药理学上可接受的盐的方法，
Figure C038189320008C1
式中，Ar表示C6-C14芳基，被选自取代基组α的基团取代的C6-C14芳基，含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基，或被选自取代基组α的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基，
G1表示C1-C6亚烷基，
R5表示被1-3个选自羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和四唑基的基团取代的苯基，
R6表示被1或2个卤素原子取代的苯基，
n表示1或2；
该方法的特征在于实质上包括下述第三步骤、第四步骤和第五步骤：
其中第三步骤是除去通式(5)中的R1后进行脱水反应，根据需要用氨基的保护基保护其氮原子，以制备通式(6)所示化合物的步骤，
Figure C038189320009C1
式中，G1和Ar表示与上述相同的含意，R1表示硫羟基的保护基，R2表示氢原子或氨基的保护基，
Figure C038189320009C2
式中，G1、R2和Ar表示与上述相同的含意；
第四步骤是氧化第三步骤所得通式(6)的化合物，制备通式(7)所示化合物的步骤，
式中，G1、R2和Ar表示与上述相同的含意；
第五步骤是在第四步骤所得通式(7)所示化合物的氨基被保护的情况下除去其保护基，然后使其与具有通式(8)的化合物反应，制备具有上述通式(9)的化合物的步骤，
Figure C038189320010C1
式中，n、R5和R6表示与上述相同的含意，Y表示离去基团。
23.权利要求22的方法，其中Ar为苯基、被选自取代基组α的基团取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或被选自取代基组α的基团取代的吡啶基或嘧啶基。
24.权利要求22或23的方法，其中G1为C1-C4直链或支链亚烷基。
25.权利要求22或23的方法，其中R1为C3-C6支链烷基、含有1-3个C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基或者其中芳环被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的C7-C15芳烷基。
26.权利要求22或23的方法，其中R2为氢原子、C1-C4烷酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、茴香酰基、硝基苯甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6直链或支链2-烯基、含有1-3个C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、苄氧基羰基或硝基苄氧基羰基。
27.权利要求22或23的方法，其中Y为卤素原子、低级链烷磺酰氧基、卤代低级链烷磺酰氧基或芳磺酰氧基。
28.权利要求22或23的方法，其中n为2。
29.权利要求22或23的方法，其中R5为3，5-二(三氟甲基)苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-羟基-4，5-二甲氧基苯基、4-羟基-3，5-二甲氧基苯基或2-甲氧基-5-(1-四唑基)苯基。
30.权利要求22或23的方法，其中R6为被1或2个氟原子或氯原子取代的苯基。
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