CN1022564C - 抗高胆甾醇血四唑化合物中间体的制备方法 - Google Patents
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- CN1022564C CN1022564C CN 88100993 CN88100993A CN1022564C CN 1022564 C CN1022564 C CN 1022564C CN 88100993 CN88100993 CN 88100993 CN 88100993 A CN88100993 A CN 88100993A CN 1022564 C CN1022564 C CN 1022564C
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Abstract
本发明提供了新的四唑中间体及其制备方法,该四唑中间体可用来制备抗高胆甾醇血剂,结构式为下式,式中各符号的定义详见说明书。
Description
本申请是我们于1987年2月25日提交的流水号为081,558的在先,共同未决申请的部分继续申请。
本发明涉及新的四唑中间体,它们可用来制备新的、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶的抑制剂;这类抑制剂可用来治疗高胆甾醇血、高脂蛋白血和动脉粥样硬化。本发明还提供了四唑中间体的制备方法和应用。
天然发酵产物Compactin(R=H)(A.Endo等人在Journal of Antibiotics,29,1346-1348(1976)中揭示的)和Mevinolin(R=CH3)(A.W.Alberts等人在J.Proc.Natl.Acad.Sci,U.S.A.,77,3957(1980)中揭示的)都是极为有效的抗高胆甾醇血剂,它们通过抑制哺乳动物(包括人)的HMG-COA还原酶、胆甾醇生成调节的限速酶和自然点来限制胆甾醇的生物合成。Compactin(R=H)和Mevinolin(R=CH3;又称为lovastatin)的结构如下式所示:
compactin,R=H
mevinolin,R=CH3
在一些专利和其它出版物中也揭示了许多可用于高胆甾醇血治疗的结构相关的合成化合物。最为密切相关的合成工艺如下:
1980年4月15日颁发给S.Mistui等人的美国专利4,198,425号描述了可用来治疗高脂血的新的甲羟戊酸内酯衍生物,其通式为:
其中A代表一个直接的键、亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基或1,2-亚乙烯基;R3、R4和R5代表不同的取代基。
1981年3月4日公开的欧洲专利申请EP-24,348揭示了新的降胆甾醇血和降血脂化合物,结构为:
其中A是H或甲基;E是一个直接的键、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-CH=CH-;R1、R2和R3各代表不同的取代基和由内酯环的水解断开产生的相应的二羟酸。
1983年3月1日颁发给A.K.Willard等人的美国专利4,375,475号揭示了基本上相同的结构,该专利与上述的EP-24,348专利申请是一致的。
1983年1月5日公开的欧洲专利申请EP-68,038中公开并要求专利保护的是结构如下式的拆开的反式对映体,其制备方法及其药用组合物;
以及相应的二羟酸,或其可药用盐。
1984年6月7日公开的国际专利申请WO84/02131描述了甲羟戊酸内酯的类似物,其结构为:
另一个是一级或二级C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基-(CH2)n-;
X为-(CH2)n-或-CH=CH-;
n为0、1、2或3;
R4、R5、R5a和R6代表不同的取代基。
1984年8月2日公开的国际专利申请WO84/02903描述了甲羟戊酸内酯类似物,其结构为:
n=0、1、2或3,两个q均为0或一个是0,另一个是1,而
1985年5月22日公开的欧洲专利申请EP-142,146描述了mevinolin类抗高胆甾醇血剂的氧代类似物,其结构为
其中E是-CH2-CH2-、-CH=CH-或-(CH2)3-;
Z是
其中虚线代表可能有的双键,可以有0、1或2个双键。
在J.Med.Chem.,28,347-358(1985)中,G.E.Stokker等人报导了一系列5-取代的3,5-二羟基戊酸及其衍生物的制备和测试。
在J.Med.Chem.,29,159-169(1986)中,W.F.Hoffman等人描述了一系列7-(取代芳基)-3,5-二羟基-6-庚烯酸(庚酸)及其内酯衍生物的制备和测试。在所报导系列中的一种优选化合物的结构为:
在J.Med.Chem.,29,170-181(1986)中,G.E.Stokker等人报导了一系列7-〔3,5-二取代(1,1′-联苯)-2-基〕-3,5-二羟基-6-庚烯酸及其内酯的合成。在该文章中所报导的两种优选化合物的结构为:
1986年9月23日颁发给J.R.Wareing的美国专利4,613,610号描述了可用来治疗高脂蛋白血和动脉粥样硬化的甲羟戊酸内酯及其衍生物的吡唑类似物,其通式为:
其中X是-(CH2)n-、-CH=CH-、-CH=CH-CH2-或-CH2-CH=CH-;n是0、1、2或3,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Z代表不同的取代基。
所引用的专利和文章没有一篇揭示或提出过制备本发明化合物的可能性。本发明化合物具有四唑基团,这一独特的结构特征与所引用的技术有很大差别。
本发明提供了新的四唑中间体,其结构式为:
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和B的定义见下述。该四唑中间体可用来制备3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A(HMG-COA)还原
酶这种酶的抑制剂。这类抑制剂可治疗高胆甾醇血、高脂蛋白血和动脉粥样硬化。本发明也提供了式Ⅰ化合物的制备方法。
本发明提供了可用来制备抗高胆甾醇血剂的新的四唑中间体,其结构式为:
其中
R1和R4分别为氢、卤素、C1-4烷基,C1-4烷氧基或三氟甲基;
R2、R3、R5和R6各自独立地代表氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基;
B为氢、C1-6烷氧羰基、CH2Y或CH2Z;
Y为氢、羟基或X;
X为溴、氯或碘;
R10为C1-4烷基;
R11为未被取代或由1或2个C1-4烷基或氯取代基取代的苯基。
本发明还提供了式Ⅰ化合物的制备方法和下式的抗高胆甾醇血剂的制备方法:
其中R1和R4各独立地代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基;R2、R3、R5和R6各自独立地代表氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基;n是0、1或2;R7为氢、可水解的酯基或形成无毒可药用盐的阳离子。
在说明书和权利要求书中所使用的术语“C1-4烷基”、“C1-6烷氧羰基”和“C1-4烷氧基”(除上下文另有说明的以外)都是指直链或支链的烷基或烷氧基,如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。这些基团含有1~4个碳原子较好,含有1~2个碳原子更好。
除在个别情况下另有规定的以外,本说明书和权利要求书中所说的“卤素”包括氯、氟、溴和碘,本说明书及权利要求书中所说的“卤化物”包括氯化物、溴化物和碘化物中的阴离子。本说明书及权利要求书中所谓“形成无毒可药用盐的阳离子”包括:无毒碱金属盐,如钠盐、钾盐、钙盐和镁盐、铵盐和与无毒胺(如三烷基胺、二苄胺、吡啶、N-甲基-吗
啉、N-甲基哌啶)和已用于形成羧酸盐的其它胺所成的盐。除另有规定的以外,本说明书和权利要求书中所谓“可水解的酯基”包括在生理条件下可水解且生理上可接受的酯基,如C1-6烷基、苯甲基和新戊酰氧甲基。
在式Ⅱa和式Ⅱb化合物中,所有双键都是反式构型,即(E)型,如在本文所用结构式中所指明的。
在式Ⅰ化合物中,R1、R2、R3、R4、R5和R6各独立地代表氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基较好。R1和R4为氢且R2、R3、R5和R6各独立地为氢、氟、氯、甲基或甲氧基则更好。而R1和R4为氢且R2、R3、R5和R6各自独立地为氢、氟、甲基或甲氧基最好。B最好为氢、乙氧羰基、CH2Y(其中Y最好为氢、羟基、氯或溴)或CH2Z(其中Z最好为三苯基鏻溴化物或C1-2烷基膦酸酯)。
式Ⅱa和式Ⅱb的抗高胆甾醇血化合物可用不同方法制备,最好用下式的中间体来制备:
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义同前。因此,本发明提供了式Ⅰ的新的中间体和制备式Ⅲ化合物的改进方法。
式Ⅲ化合物可按各种方法制备,但从式Ⅳ化合物开始制备较好。
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义同前;R8为氢、C1-6烷氧羰基或甲基。
式Ⅳ化合物可以这样制备:使5位上有适宜取代基的1-甲基四唑(式Ⅵ)与任意取代的二苯甲酮(式Ⅴ)进行烷基化反应,然后使生成的叔醇(Ⅶ)脱水,如反应流程图1所示。
反应流程图1
在反应流程图1中,R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8的定义同前。任意取代的二苯甲酮(式Ⅴ)可通过取代苯基在路易斯酸(例如在大约0℃,在四氯化碳中,使用氯化铝)催化下进行的一般的、众所周知的弗瑞德-克来福特反应来制备。很多取代的二苯甲酮是已知的并且在本技术领域中描述了它们的制备方法,而许多其它的取代二苯甲酮都是商业上可得到的。例如,G.Olah在Friedel-Crafts and Related Reactions,Vol.3,Part 1 and 2,Interscience Publishers,New York,1964和其中的参考文献中描述了许多式Ⅴ的起始物。弗瑞德-克来福特反应可生成二苯甲酮混合物,这样生产出的混合物可通过本领域已知的常规技术来分离。
式Ⅵ的起始物(其中R8是氢)是商业上可得到的,而R8为C1-6烷氧羰基或甲基的起始物可通过下法制备:在大约-70℃到大约0℃的温度下使1,5-二甲基四唑与一种强碱(如丁基锂)反应并将它的阴离子分别加入到氯甲酸乙酯或甲基碘中,或者用这两种物质之一处理得到的阴离子,方法如本文所述。
可在下列条件下用一种强碱(如正丁基锂)处理适宜的5-取代的1-甲基四唑(式Ⅵ):低温,大约-20℃到-78℃,优选大约-40℃到-78℃,在惰性有机溶剂中,如,四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷等等。然后可用适宜的式Ⅴ的二苯甲酮处理得到的式Ⅵ的阴离子,生成式Ⅶ的相应的叔醇。
用式Ⅶ化合物通过常规的脱水步骤可制备式Ⅳ化合物。可用下列方法进行脱水:在适宜的惰性有机溶剂(如甲苯、苯或二甲苯)中,在加有少量有机酸或无机酸(如对甲苯磺酸或硫酸)的情况下,并在干燥剂(如,Na2SO4、MgSO4、分子筛等)存在下,加热式Ⅶ的醇;最好用迪安-斯达克榻分水器(Dean-Stark trap)或类似装置共沸除去产生的水。另一种方法是,在大约190℃的温度下直接将式Ⅶ的醇与硫酸氢钾一起加
热。
在R8为乙氧羰基的具体实例中,1-甲基-5-四唑基乙酸乙酯与式Ⅴ的二苯甲酮的反应可在四氯化钛和四氯化碳存在下进行,用一步就可直接生成相应的烯烃(式Ⅳ)。
根据R8取代基的不同,可按不同方法由式Ⅳ化合物制备较好的式Ⅲ的醛。因此,本专业领域的普通技术人员可以理解:R8为乙氧羰基(Ⅰa)、氢(Ⅰc)或甲基(Ⅰd)的式Ⅳ化合物都可以转变为式Ⅲ的醛,如反应流程图2所示。
反应流程图2
在反应流程图2中,R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义同前。式Ⅰb的醇最好用下列方法一步制得:在非还原性惰性溶剂(如二氯甲烷和四氢呋喃)中,在低温下,最好是在大约-78℃,用还原剂(如氢化二异丁基铝)还原式Ⅰa的四唑酯。然后用常规的氧化剂,如氯铬酸吡啶鎓,在无反应性溶剂中,最好在二氯甲烷中,在环境温度下,易将得到的式Ⅰb烯丙醇氧化得到所需醛(式Ⅲ)。
用一种强碱(如正丁基锂)和甲酸乙酯处理式Ⅰc的阴离子,可将式Ⅰc化合物直接转化为式Ⅲ的醛;式Ⅰc的阴离子是在惰性有机溶剂(如四氢呋喃或1,2-二甲氧基乙烷)中直接生成的。
式Ⅲ化合物还可用式Ⅰd化合物通过下列方法制得:首先用N-溴琥珀酰亚胺在催化剂(如偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰)存在下在四氯化碳中处理式Ⅰd化合物,然后按照在本文中和在Org.Syn.Coll.Vol.Ⅳ,932中描述的一般方法,使生成的烯丙基溴(式Ⅰe)与2-硝基丙烷反应。式Ⅰe的烯丙基溴也可通过用四溴化碳和三苯基膦处理式Ⅰb的醇来制备。
按照在本文中和在1987年2月25日提交的流水号为081,542的美国专利申请中和在John J.Wright和Sing-Yuen Sit同时提交的CT-1888A美国专利申请的相应部分继续申请中描述的一般方法,可将式Ⅲ的优选化合物转化为式Ⅱa和Ⅱb的优选化合物。在反应流程图3中说明了式Ⅲ醛的应用。
反应流程图3
在反应流程图3中,R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义同前,R9是可水解的酯基。一般来说在惰性有机溶剂(如苯、甲苯、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等)中,式Ⅲ的醛可通过与大约1当量三苯基正膦亚基乙醛反应转化为式Ⅷ的二烯醛(其中n=1)。为方便起见,最好在回流温度下进行反应。必要的话,可使式Ⅷ的二烯醛(其中n=1)再与1当量的三苯基正膦亚基乙醛反应,生成式Ⅷ的三烯醛(其中n=2)。
R9为可水解酯基的倒数第二个中间体(式Ⅸ)可用相应的醛(式Ⅷ)通过与就地生成的乙酰乙酸酯的两个阴离子反应来制备,方法如本文所述。反应可在低温-78℃到约0℃,最好是大约-78℃到-40℃,在惰性有机溶剂(如四氢呋喃)中进行,直到反应基本完全为止。
用本领域众所周知的还原剂(如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化锌、disiamylborane、乙硼烷、氨甲硼烷、叔丁胺甲硼烷、吡啶甲硼烷、三仲丁基硼氢锂或其它既不还原也不水解羧酸酯基的类似还原剂)可将式Ⅸ的酮酯还原成式Ⅱa的二羟酯。为了最大限度地生产式Ⅱa化合物的优选赤型异构体,还原反应最好以立体有择的方式通过两步的立体有择还原反应进行。在大约-70℃的温度到大约环境温度下,用三取代烷基硼(最好是三乙基硼)或烷氧基二烷基硼(最好是甲氧基二乙基硼或乙氧基二乙基硼)进行式Ⅸ化合物的立体有择还原反应〔Tetrahedron Letters,28,155(1987)〕。随后在大约-50℃到大约-78℃的温度下,在惰性有机溶剂(如四氢呋喃、乙醚和1,2-二甲氧基乙烷,最好是四氢呋喃)中用硼氢化钠将产生的络合物还原。然后加入甲醇使还原反应完成。然后可用本专业领域普通技术人员熟知的常规方法将式Ⅹ化合物转化为通式Ⅱa和Ⅱb的化合物。
在另一种制备式Ⅱa和Ⅱb化合物的方法中,也提供了式Ⅰf和Ⅰg(如反应流程图4所示)的中间体。
反应流程图4
在反应流程图4中,R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义同前。可按常规方法,使式Ⅰe的烯丙基溴与膦(如三苯基膦)在惰性有机溶剂(如环己烷)中反应,生成式Ⅰf的鏻盐,其中R11是未取代或被1或2个C1-4烷基或氯取代基取代的苯基,X是溴、氯或碘。另一种方法是可按常规方法,使式Ⅰe的烯丙基溴与亚磷酸酯(如亚磷酸三甲酯和亚磷酸三乙酯)反应,生成式Ⅰg的膦酸酯,其中R10是C1-4烷基;此反应可以在或不在惰性有机溶剂中进行,最好是在不用溶剂的情况下进行。
然后用反应流程图5所示的一系列反应将式Ⅰf或Ⅰg的中间体转化为式Ⅱa和Ⅱb的抗高胆甾醇血化合物。
反应流程图5
在反应流程图5中,R1、R2、R3、R4、R5和R6的含义同前述;R9为可水解的酯基;R12为叔丁基二苯基硅基;Z为
,其中R10为C1-4烷基,R11为未被取代或被一个或两个C1-4烷基或若干氯原子所取代的苯基;X为溴、氯或碘。式Ⅰf的鏻盐或式Ⅰg的膦酸酯可以与式Ⅺ的用甲硅烷基保护的醛反应(后者是按Tetrahedron Letters,25,2435(1984)以及U.S.Pat.4,571,428的方法制备的),得到式Ⅻ的甲硅烷基保护的化合物。此反应可以在强碱存在下,在四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等惰性有机溶剂中进行;强碱的例子有二异丙基氨基化锂、叔丁醇钾、正丁基锂;反应温度为约-78℃~约0℃。然后可将式Ⅻ化合物的甲硅烷基用已知方法脱去,例如可用48%的氢氟酸,最好是用氟化四丁铵,在四氢呋喃、乙腈等惰性有机溶剂中,在少量有机酸存在下脱除保护基,生成式Ⅹ的赤型化合物。然后可将生成的式Ⅹ化合物转变为通式Ⅱa及Ⅱb的化合物;转变方法可采用熟悉本技术领域的人员已知的常规方法。
本发明的较佳式Ⅰ化合物结构如下:
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地代表氢、氟、甲基或甲氧基;B为氢或C1-6烷氧羰基。
本发明另一些较佳式Ⅰ化合物结构如下:
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地代表氢、氟、甲基或甲氧基;Y为氢、羟基或X;X为溴、氯或碘。
本发明再一组较佳式Ⅰ化合物结构如下:
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地代表氢、氟、甲基或甲氧基;Z为
其中R10为甲基或乙基;R11为苯基;X为溴。
式Ⅱa及Ⅱb化合物是还原酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-Co A)的强力抑制剂;该酶是胆固醇生物合成的速率控制酶。所以这些化合物是可以选用的抑制包括人在内的动物的胆固醇生物合成的抑制剂。这些化合物可用来治疗高胆固醇血、高脂蛋白血及动脉粥样硬化。式Ⅱa及Ⅱb化合物的生物活性可用其对大鼠胆固醇生物合成的抑制作用来验证。
大鼠体内胆固醇生物合成急性抑制
将一些雄性Wistar大鼠(重160~200克,分为两笼饲养)以正常饮食〔Purina大鼠饲料+水,任其随意进食〕饲养至少7天;在此期间保持固定的照明(早上7:00到下午5:00,黑暗)。给药前15小时移去食物。在上午8:00,用各化合物进行给药;给药方法是用0.5~1.0毫升的试验化合物的钠盐、内酯或酯的水或丙二醇溶液经胃插管给药。对照组大鼠则给予等量的赋形剂。
给予试验物质后30分钟,给大鼠腹膜内注射0.9毫升0.9%的氯化钠溶液,其中每公斤体重约含120微居里的〔1-14C〕乙酸钠(1~3毫居里
/毫摩尔)。经过60分钟吸收后,将大鼠杀死并提取肝样及血样。取各等份血清(1毫升)(将血样用肝素及EDTA处理后进行离心分离而得)以及各等份肝组织匀浆(等价于0.50克湿重的肝组织)进行放射性标记的3-羟甾族化合物测定。肝样的甾醇分离按Kates的方法进行,可参考Techniques in Lipidology,(M.Kates,ed.)pp.349,360~363,North Holland Publ.Co.,Amsterdam,1972;血清样则直接予以皂化,然后分离可用毛地黄皂苷使之沉淀的甾族化合物。14C标记的甾族化合物由液体闪烁计数法(效率已经校正)进行定量。算出处理组动物14C进入肝和进入血清的平均百分抑制率,并将其与同时进行的对照组的这种平均值比较。
所以,上述试验可以提供有关大鼠口服试验物质后试验物质抑制大鼠体内胆固醇生物合成的能力强弱的情况。例如,采用上述试验,可测出实例9制备的化合物对血清及肝中胆固醇的50%抑制剂量(ED50);该剂量和使用相似的试验方法测得的mevinolin(lovastatin)相应ED50值相当〔见Alberts等,Proc.Natl.Acad.Sci.,77,3957~3961(1980)〕。
在以下实例中,所有温度数据的单位都是摄氏度。熔点数据是用Thomas-Hoover毛细管熔点测量仪记录的;沸点数据是在特定压力下(毫米汞柱)测得的;这两种温度数据均未经校正。质子核磁共振谱(1HNMR)是用Bruker AM 300、Bruker WM 360或Varian T-60 CW光谱仪记录的。所有光谱数据均是在CDCl3、DMSO-d6或D2O中测量的,另有说明的除外;化学位移的度量是从四甲基甲硅烷(TMS)内标向低场方向进行,其单位为δ。质子间偶合常数的单位为赫兹(Hz)。裂分方式这样表示:s,单峰;d,双峰;t,三重峰;q,四重峰;m,多峰;br,宽峰;dd,双二重峰。13C核磁共振(13CNMR)谱是用Bruker AM 300或Bruker WM 360光谱仪记录的,它消除了宽谱带质子
的偶合。除另有说明的以外,所有谱数据都是在CDCl3、DMSO-d6或D2O中测量的;氘锁(deuterium lock)和化学位移是从四甲基甲硅烷内标向低场方向度量,其单位为δ。红外(IR)光谱是用Nicolet MX-1 FT光谱仪测量的,测量范围是4000cm-1~400cm-1,以聚苯乙烯膜的在1601cm-1吸收峰作为标准,其单位为厘米-1(cm-1)。相对强度这样表示:S(强),M(中强),W(弱)。
色相色谱-质谱(GC-MS)是用Finnigan 4500气相色谱-四极矩质谱仪在施加70电子伏特的电离能的情况下测定的。亦采用快原子轰击(FAB)技术,用Kratos MS-50仪记录了质谱。质谱数据这样表示:母离子(M+)或质子化离子(M+H)+。
分析薄层色谱(TLC)在预涂硅胶板(60 F-254)上进行,用紫外线、碘蒸汽显色,或用下列试剂之一染色:(a)2%磷钼酸甲醇溶液并加热;(b)使用试剂(a),使用在5M硫酸中的2%硫酸钴溶液,并加热。柱色谱,亦指快速柱色谱,在一个玻璃柱上进行;该柱装有磨细的硅胶(32~63微米,硅胶-H);压力略高于常压;所用溶剂如实施例中所述。蒸去溶剂的过程均在减压下进行。本说明书所用术语“己烷”是《美国化学学会杂志》中详述的C6烃的各种异构体的混合物,术语“惰性”气氛是氩气或氮气氛,另有说明的除外。
实例1
2-氰基-3,3-二(4-氟苯基)-2-丙烯酸乙酯
回流下列物质在100毫升无水苯和20毫升冰乙酸的混合溶剂中的混合物:20.0克(92毫摩尔)4,4′-二氟二苯甲酮、11.0克(97毫摩尔)氰基乙酸乙酯,并含有催化量的丙氨酸。在回流过程中用迪安-斯达克榻分水器分离水。在开始两个小时水分离得很快(收集到4毫升水层),但以后慢一些。接着进行14天的共沸蒸馏。分析用薄层色谱的展开剂是10%(v/v)的
乙酸乙酯/己烷溶液(merck板,0.25毫米硅胶-F)。分析结果得到两个斑点,其Rf值分别为0.2(所需产物)和0.45(4,4′-二氟二苯甲酮原料)。水洗(40毫升×2)粗反应产物;水洗出液合并后用乙酸乙酯(150毫升×2)提取。有机层合并后用硫酸镁干燥,减压浓缩。产物结晶析出,为浅色立方晶体。收集此粗产物,用乙酸乙酯/己烷(体积比1∶1)洗,再用己烷/乙酸乙酯(体积比8∶1)重结晶,得16.2克(56.3%)分析纯标题化合物,熔点114~116℃。
IR(KBr)νmax:3000(s),2225(s),1931(vs),1605(s),1513(s),1250(s),844(s)cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ:1.19(3H,t,J=7.1Hz),4.18(2H,q,J=7.1Hz),7.08-7.15(6H,m),7.40-7.42(2H,m);
13C NMR(CDCl3)δ:13.75,62.27,104.05,116.69,115.53(d,2JC-F=22.7Hz),115.88(d,2JC-F=22.7Hz),131.64(d,3JC-F=9.1Hz),132.66(d,3JC-F=9.1Hz),134.25,134.31,134.36,164.01(d,1JC-F=252.9Hz),164.52(d,1JC-F=254.0Hz),166.65ppm.
元素分析(C18H13NO2F2)
计算值C,69.01;H,4.15;N,4.47
实测值C,68.91;H,4.15;N,4.62。
实例2
3,3-二(4-氟苯基)-2-(1H-四唑-5-基)-2-丙烯酸乙酯
在容积50毫升的干燥圆底烧瓶内装入5.0克(16.0毫摩尔)2-氰基-3,
3-二(4-氟苯基)-2-丙烯酸乙酯,再装入8.0克(24.1毫摩尔)叠氮基三丁基甲锡烷〔azidotributylstannane,制法见Rev.Trav.Chim.81,202-5(1962)〕及2.0毫升试剂纯甲苯。所得非均相混合物在安全板后搅拌并用油浴加热回流(110℃)。使固体原料逐渐溶解,形成一黄色稠浆,搅拌并回流该均相混合物20小时。用20%(体积比)甲醇-氯仿溶液作展开剂的分析用薄层色谱在Rf=0.26(条痕)处显示有产品生成。粗反应混合物用等体积乙醚稀释,再倾入激烈搅拌下的氟化钾饱和水溶液(200毫升含2毫升48%的HBF4)。混合后不久可观察到有大量沉淀生成(三丁基氟化锡);令水解进行16小时。对悬浮液进行过滤;滤液用乙酸乙酯提取(100毫升×2)。有机层合并后用硫酸镁干燥,减压浓缩。标题化合物自浓缩液内结晶析出,得4.54克(77%)白色分析纯物质;熔点159~161℃。
IR(KBr)νmax:3438(br),1713(vs),1600(s),1510(s),1238(s),841(s)cm-1
1H NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,t,J=7.6Hz),3.98(2H,q,J=7.6Hz),7.3-6.7(8H,m),10(1H,v.br.);
13C NMR(CDCl3)δ:166.52,163.54(d,1JC-F=250.7Hz),163.46,(d,1JC-F=262.7Hz),157.14,136.40,134.74,131.71(d,2JC-F=67.2Hz),131.59(d,2JC-F=66.4Hz),115.75(d,3JC-F=18.9Hz),115.45(d,3JC-F=18.1Hz)62.11,13.47ppm.
元素分析
按C18H14F2N4O2的计算值:
C,60.27;H,4.06;N,15.50
实测值:C,60.67;H,3.96;N,15.72
实例3
3,3-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯酸乙酯
在45℃及氩气中,将100毫克氢化钠(在矿物油中含量为60%,2.5毫摩尔)一次加入到0.5克(1.40毫摩尔)3,3-二(4-氟苯基)-2-(1H-四唑-5-基)-2-丙烯酸乙酯在100毫升无水苯内的溶液中。所得浅灰色悬浮液在45℃搅拌30分钟,再加入1毫升(16.1毫摩尔)甲基碘,并将烧瓶口用橡皮塞塞住。在40~45℃共进行4天烷基化反应。在分析薄层色谱上用20%的乙酸乙酯己烷溶液展开两次,分别在Rf=0.16(较多的异构体)和Rf=0.22(较少的异构体)处出现两种异构产物的斑点。粗反应产物用等体积的水洗涤;水相用50毫升乙醚反萃取一次。合并各有机层,用硫酸镁干燥之,再进行减压浓缩,得到粗产物。
将按上述制得的粗产物混合物(5.0克)溶于20毫升热乙酸乙酯中(其中加入40毫升热己烷)。使清溶液缓慢冷至室温,得2.16克(52%)标题化合物,为无色长针状晶体,熔点144~145℃。
IR(KBr)νmax:1713(vs),1600(s),1513(s),1325(s),1163(s),838(s)cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ:7.4-6.8(8H,m),4.06(2H,q,J=7.1Hz)3.68(3H,s),1.00(3H,t,J=7.1Hz);
13C NMR(CDCl3)δ:165.44,163.6(d,1JC-F=250.7Hz),163.4(d,1JC-F=252.9Hz)156.85,152.37,135.88,131.32(d,3JC-F=8.3Hz),115.94(d,gJC-F=21.9Hz),115.64(d,2JC-F=22.7Hz),61.84,33.76,13.59ppm;
元素分析
根据C19H16F2N4O2的计算值:
C,61.62;H,4.35;N,15.13
实测值:C,61.63;H,4.45;N,15.21
实例4
3,3-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯酸
在0℃(冰水浴)下,将3M的氢氧化锂水(9毫升)溶液加到4.0克(10.8毫摩尔)3,3-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯酸乙酯在20毫升甲醇与20毫升四氢呋喃中的溶液内。进行皂化反应过夜(约16小时),得一清彻、均匀的溶液。进行薄层色谱分析时用30%(体积比)乙酸乙酯己烷溶液展开两次,结果原点处有一所需产物的斑点。粗反应产物混合物用10毫升3MHCl溶液酸化,将有机物提取到乙酸乙酯(20毫升×2)中。合并各有机层,用硫酸镁干燥之,减压浓缩,得到产品,为一浅黄色固体。用乙酸乙酯-己烷混合液(1∶9,体积比)重结晶,得3.8克(100%)标题化合物,熔点205~206℃。
IR(KBr)νmax:3438(br),2900(br),1725(s),1713(s),1600(s),1501(s),1231(vs),1156(s),850(s)cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ:7.9-6.4(8H,m),3.68(3H,s);
13C NMR(CDCl3)δ:166.57,163.3d,1JC-F=249.9Hz),163.03(d,1JC-F=250Hz),155.68,152.61,135.58,134.74,131.75(d,3JC-F=8.3Hz),131.28(d,3JC-F=9.1Hz)117,115.7(d,2JC-F=22.6Hz),115.4(d,2JC-F=22.6Hz),33.6ppm;
元素分析
按C17H12F2N4O2的计算值:
C,59.05;H,3.53;N,16.37
实测值:C,59.54;H,3.58;N,16.27
实例5
3,3-二(4-氟苯基)-2-(甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯醛
A.3,3-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙酰氯
将4毫升(46.0毫摩尔)纯制的草酰氯(在氢化钙上重蒸)一次加到无水(0.1毫米汞柱,80℃)3,3-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯酸(3.8克,11.0毫摩尔)的无水二氯甲烷(20毫升)溶液中。把反应混合物逐渐加热到回流温度并回流2小时。减压蒸发混合物以除去可挥发溶剂,再在真空(20毫米汞柱)、室温下用时2小时,然后在高真空(0.1毫米汞柱)、50℃下用时16小时除去过量的草酰氯,得到标题化合物。
B.3,3-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯醇
把步骤A制得的酰氯溶于150毫升四氢呋喃并在氩气中冷至-78℃,向此浅褐色溶液中加入8.0毫升氢化铝锂的四氢呋喃溶液(1.0M)。分析薄层色谱上15分钟后仅出现一个流动斑,其Rf值为0.23(用50%体积比的乙酸乙酯/己烷混合液展开)。粗反应混合物用20毫升2M硫酸稀释。水层用乙酸乙酯萃取(40毫升×2)。合并各有机层,用硫酸镁干燥,减压浓缩,得3.64克(100%)标题化合物。此粗丙烯醇可直接用于下一步骤,无须进一步纯化。
IR(KBr)νmax:3388(v.br),1600(s),1501(s),1225(s),1156(s),838(s),750(s),cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ:7.5-6.9(8H,m),4.52(2H,br),3.42(3H,s),3.75(1H,br,D2O exchangeable);
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.5-6.9(8H,m),5.23(1H,t,J=5.5Hz),4.27,(2H,d,J=5.5Hz),354(3H,s)ppm;
C.3,3-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯醛
在室温、激烈搅拌下,把2.6克(12.0毫摩尔)氯铬酸吡啶嗡一次加到步骤B制得的粗丙烯醇(3.64克)的二氯甲烷(40毫升)溶液中。此后立即进行的薄层色谱分析表明,约50%为产物,其Rf值为0.34;原料的Rf值为0.14(用体积比50%的乙酸乙酯/己烷展开)。氧化反应在室温下进行共16小时,在此过程中全部原料均耗尽,在薄层色谱分析中只显示出产物。用一硅胶层过滤粗反应悬浮液,用1升10%(体积比)乙酸乙酯己烷溶液和1升20%(体积比)乙酸乙酯己烷溶液洗涤。减压浓缩使所需产物结晶析出,得2.7克(74%)标题化合物,熔点141~142℃。
MS(CI):m/e=326(M+H)+
IR(KBr)νmax:3075(m),2875(m),1675(s),1600(s),1501(s),1238(s),1156(s),850(s),750(s),cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ:9.63(1H,s),9.5-6.9(8H,m),3.74(3H,s);
13C NMR(CDCl3)δ:188.92,165.44,164.68(d,1JC-F=254.4Hz),164.10(d,1JC-F=255.9Hz),151.34,134.31,133.77(d,3JC-F=8.3Hz),132.69,132.23(d,3JC-F=7.5Hz)123.70,116.26(d,2JC-F=21.9Hz),116.18(d,2JC-F=22.7Hz),34.10ppm;
元素分析
按C17H12F2N4O得出的计算值:
C,62.58;H,3.71;N,17.17
实测值:C,62.41;H,3.85;N,16.98
实例6
5,5-二(4-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2,4-戊二烯醛
将3,3-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丙烯醛(1.0克,3.07毫摩尔)和三苯基正膦亚基乙醛(triphenylphosphoranylidene acetaldehyde)(0.93克,3.07毫摩尔)在苯中的溶液加热回流1小时。在真空条件下除去苯。残余物用硅胶柱色谱法纯制(用体积比15%的乙酸乙酯己烷溶液洗脱),得0.7克标题化合物,熔点156~157.5℃。
元素分析
按C19H14F2N4O得出的计算值:
C,64.77;H,4.01;N,15.91
实测值:C,65.13;H,4.05;N,15.71
实例7
9,9-二(4-氟苯基)-5-羟基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-3-氧代-6,8-壬二烯酸乙酯
在氩气氛保护下的NaH(0.64克,16.0毫摩尔)(在矿物油中含量为
60%)的无水四氢呋喃(20毫升)冰水浴冷却0℃悬浮液内,分四等份加入共2.04毫升(16.0毫摩尔)乙酰乙酸乙酯。所得均匀清溶液在0℃搅拌30分钟,然后滴加6.4毫升2.5M正丁基锂(16.0毫摩尔)(用15分钟时间加完)。所得橙色二价阴离子溶液在0℃再搅拌1小时。将冰水浴换为-78℃的丙酮-干冰浴,并将二价阴离子经一套管转移到含有5,5-二(4-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2,4-戊二烯醛(2.82克,8.01毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液内。薄层色谱分析表明较多的所需产物的Rf值为0.15(50%乙酸乙酯己烷溶液),较少产物的Rf值为0.2。粗反应产物用40毫升1N HCl稀释;水层用乙酸乙酯提取(50毫升×2)。有机层合并后用硫酸镁干燥并减压浓缩。所需产物用快速硅胶柱色谱法纯化(用体积比为20%的乙酸乙酯己烷溶液洗脱),得到2.26克(58.5%)标题化合物。MS(CI):m/e为483(M+H)+。
IR(KBr)νmax;3450(v.br),1738(s),1725(s),1606(s),1513(vs),1225(s),1163(s),844(s)cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ:7.4-6.8(8H,m),6.72(1H,d,J=15.6Hz),4.63(1H,m),4.17(2H,q,J=7.1Hz),4.13(1H,m),3.60(3H,s),3.52(1H,d,J=3.9Hz,D2O exchangeable),3.47(2H,s),2.74(2H,d,J=6.0Hz),1.26(3H,t,J=7.1Hz)ppm;
13C NMR(CDCl3)δ:164.21,135.98,132.34(d,3JC-F=8.3Hz),131.45(d,3JC-F=9.1Hz),115.74(d,2JC-F=21.9Hz),115.74(d,2JC-F=21.1Hz),100.86,67.61,61.58,49.85,49.07,33.56,14.10ppm.
实例8
(±)-赤-9,9-二(4-氟苯基)-3,5-二羟基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-6,8-壬二烯酸乙酯
在0℃(冰水浴)及氩气保护下,于9,9-二(4-氟苯基)-5-羟基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-3-氧代-6,8-壬二烯酸乙酯(2.19克,4.53毫摩尔,在高真空和30℃下干燥48小时)的无水四氢呋喃(40毫升)溶液中,一次加入三乙基硼的四氢呋喃溶液(4.8毫升,4.8毫摩尔)。混合物在氩气氛保护下共搅拌1小时。冰水冷浴换为丙酮-干冰浴,向反应混合物中一次加入0.20克(5.3毫摩尔)硼氢化钠。反应混悬液在-78℃搅拌2小时,形成一清彻、均匀、浅黄色溶液。粗反应混合物用40毫升1N HCl稀释,再用乙酸乙酯(40毫升×2)提取。合并各有机层,用硫酸镁干燥,减压蒸发,得稠浆状产物。此产物再用300毫升甲醇稀释,减压蒸发前在室温下静置16小时。粗产物用快速硅胶柱色谱法提纯;所用洗脱剂是2升30%的乙酸乙酯己烷溶液。收集所需谱带,蒸发得到1.48克(68%)标题化合物。MS(CI):m/e=485(M+H)+;
IR(KBr)νmax:3438(s),1734(s),1600(s),1513(s),1225(s),1163(s),844(s),cm-1;
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.4-7.3(4H,m),7.04(2H,t,J=8.9Hz),6.9-6.7(2H,m),6.52(1H,dd,J=1,15.2Hz),5.16(1H,dd,J=5.6,15.7Hz),4.89(1H,d,J=4.8Hz),4.72(1H,d,J=5.5Hz)4.13(1H,m),4.04(2H,q,J=7.2Hz),3.85(1H,m),3.75(3H,s),2.42,(1H,dd,J=4.6,15Hz),2.28(1H,dd,J=8.3,15Hz),5.5(1H,m),4.2(1H,m),1.17(3H,t,J=7.2Hz);
13C NMR(DMSO-d6)δ:171.02,163.51,163.05,153.03,145.34,139.46,136.34,132.2(d,3JC-F=8.3Hz),131.0(d,13JC-F=9.1Hz),125.14,121.64,115.41(d,2JC-F=20.4Hz),115.13,(d,2JC-F=21.1Hz),67.79,64.76,59.50,44.10,42.34,33.44,14.01ppm;
元素分析
按C25H26F2N4O4得出的计算值:
C,61.98;H,5.41;N,11.56
实测值:C,61.51;H,5.67;N,11.12
实例9
(±)-赤-9,9-二(4-氟苯基)-3,5-二羟基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-6,8-壬二烯酸钠
在0℃下,把2.54毫升1N NaOH溶液滴加到9,9-二(4-氟苯基)-3,5-二羟基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-6,8-壬二烯酸乙酯(1.23克,2.54毫摩尔)的四氢呋喃(35毫升)溶液中。为防止反应混合物变成深琥珀色或浅红色,滴加应慢速进行。反应混合物在0℃搅拌30分钟,形成清彻均匀的溶液。将反应混合物温热至室温,再皂化1小时。薄层色谱分析(以体积比20%的甲醇氯仿溶液展开)表明所需产物的Rf值为0.2。在约10℃、减压(20毫米汞柱)下蒸去大部分有机溶剂。所得稠浆用4毫升水稀释,然后在0.01毫米汞柱压力下将溶液冻干,得1.126克(100%)标题化合物,为钠盐形式,其中含约1分子水;熔点>100℃(分解)。
IR(KBr)νmax:3400(v.br),1600(s),1575(s),1513(s),1438(s),1404(s),1225(s),1156(s),838(s)cm-1;
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.3-7.4(4H,m),7.06(1H,br,D2O exchangeable),7.00-7.06(2H,m),6.87-6.91(2H,m),6.49(1H,d,J=15.7Hz),5.13(1H,dd,J=5.4,15.7Hz),5.05(1H,br,D2O exchangeable),4.14(1H,m),3.74(3H,s),3.62(1H,m),1.99(1H,dd,J=3.7,13.5Hz),1.80(1H,dd,J=8.5,13.5Hz),1.43(1H,m),1.30(1H,m);
13C NMR(DMSO-d6)δ:175.87,161.85(d,1JC-F=246.1Hz),161.37(d,1JC-F=246.9Hz),153.08,144.97,139.88,136.40,135.51,132.22(d,3JC-F=8.3Hz),130.97(d,3JC-F=8.3Hz).124.66,121.74,115.42(d,2JC-F=21.9Hz),115.12(d,2JC-F=23.4Hz),68.23,65.71,44.50,43.55,33.45ppm;
元素分析
按C23H21F2N4O4Na·H2O得出的计算值:
C,55.64;H,4.67;N,11.28
实测值:C,55.24;H,4.65;N,10.85
实例10
反-6-〔4,4-二(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1,3-丁二烯基〕-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮
A.(±)-赤-9,9-二(4-氟苯基)-3,5-二羟基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-6,8-壬二烯酸
在0℃下,用1.32毫升1.0M NaOH溶液处理(±)-赤-9,9-二(4-氟苯基)-3,5-二羟基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-6,8-壬二烯酸乙酯(0.64克,1.32毫摩尔)在25毫升四氢呋喃中的溶液。浅黄悬浮液在0℃搅拌2小时,形成浅黄色清溶液。粗反应混合物用5毫升盐酸(2N)稀释;用乙酸乙酯(40毫升×2)提取出其中的有机物。合并有机提取液,用硫酸镁干燥,减压浓缩,得浅黄色胶质物。在高真空下(0.01毫米汞柱,室温,24小时)充分干燥此粗二羟基酸,然后可将其用于下步。
B.反-6-〔4,4-二(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1,3-丁二烯基〕-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮
把步骤A得到的无水酸溶于100毫升无水二氯甲烷中;此过程在氩气保护及室温下进行。然后加入1.7克(4.0毫摩尔)1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺N-甲-对甲苯磺酸盐。薄层色谱分析(用50%乙酸乙酯己烷溶液展开三次)表明,内酯化反应于15分钟内完成(Rf=0.12)。减压蒸去大部分溶剂,水(140毫升)洗残余物,然后用乙酸乙酯(40毫升×2)提取。各有机层合并后用硫酸镁干燥,减压浓缩,得0.54克(89.7%)产品。使此产品经不厚的硅胶床(用体积比为40%的乙酸乙酯己烷溶液洗脱,得纯的标题化合物;此化合物含两分子水。MS(CI):m/e=438(M+H)+。
IR(KBr)νmax:3425(br),1738(v.s.),1600(s),1513(s),1225(vs),1156(s),1038(s),838(s)cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ:7.26-7.21(2H,m),7.14(2H,d,J=8.7Hz),6.86(4H,d,J=6.8Hz),6.72(1H,dd,J=0.8,15.6Hz),5.34(1H,dd,J=7.1,15.6Hz),5.18(1H,m),4.37(1H,m),3.57(3H,s),2.68(1H,dd,J=4.5,18Hz),2.60(1H,ddd,J=3.63,2.5,18Hz),2.44(1H,d,J=2.6H2,D2O exchangeable),2.00(1H,dt,J=18,1.7Hz),1.79(1H,td,J=2.7,18Hz)ppm;
13C NMR(CDCl3)δ:169.20,163,162.5,153.20,148.81,135.61,134.95,132.45(d,3JC-F=8Hz),132.52,131.51,(d,3JC-F=8Hz),130.04,120.44,115.95,(d,2JC-F=21.9Hz),115.83(d,2JC-F=21.9Hz),75.67,62.54,38.58,35.58,33.64ppm;
元素分析
按C23H20F2N4O3·2H2O所得计算值:
C,58.22;H,5.10;N,11.81
实测值:C,59.06;H,4.45;N,11.25
上述内酯的样品用环己烷-苯结晶,得结晶状标题化合物,其中含约1分子苯;熔点105~106℃。
元素分析
按C23H20F2N4O3·C6H6计算所得值:
C,67.48;H,5.07;N,10.85
实测值:C,67.44;H,5.23;N,10.59
实例11
4,4′-二氟-3,3′-二甲基二苯甲酮
在0℃把二-氟甲苯(8毫升,73毫摩尔)加到激烈搅拌下的氯化铝(61.43克,460毫摩尔)与四氯化碳(135毫升)的混合物内。10分钟后,用4小时时间滴加2-氟甲苯(92毫升,837毫摩尔)与四氯化碳(72毫升)的混合液。混合物在0℃搅拌2小时。注意:添加2-氟甲苯后会自动发生激烈反应;将混合物冷却到-20℃,加2N HCl(250毫升)使反应停止。分出有机层,用盐水洗,用硫酸镁干燥。蒸去溶剂;残余物溶于苯(200毫升)并用水(200毫升)及乙酸(50毫升)处理。搅拌15小时后,分出有机层,用硫酸镁干燥,蒸干。用乙醇结晶,得50克(49%)标题化合物,熔点128~130℃。
IR(KBr)νmax:1650cm-1.
1H NMR(CDCl3)δ:7.66(d,J=7.3Hz,2H),7.58(m,2H),7.09(t,J=8.8Hz,2H),2.32(s,6H).
元素分析
按C15H12F2O计算所得值:
C,73.16;H,4.91
实测值:C,72.96;H,4.80
实例12
1,1-二(4-氟-3-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙醇
在-78℃,用正丁基锂(12.5毫升2.5M己烷溶液,31.2毫摩尔)处理1,5-二甲基四唑(2.55克,26毫摩尔)的无水四氢呋喃(15毫升溶液;搅拌混合物15分钟。加入4,4′-二氟-3,3′-二甲基二苯甲酮(5克,20.3毫
摩尔)与无水四氢呋喃(20毫升)的混合物,搅拌混合物1小时,然后加2N HCl(250毫升)使反应停止。水相用乙酸乙酯提取(3×50毫升),有机层合并后用硫酸镁干燥,蒸干。残余物用硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂用的是体积比20%的乙酸乙酯/己烷混合液),得3.7克(52%)产品。用乙酸乙酯/己烷混合液重结晶后得标题化合物,熔点41~42℃。
IR(KBr)νmax:3400(br)cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ:7.20(d,J=7.1Hz),2M),7.10(m,2H),6.88(t,J=8.6Hz,2H),4.84(s,1H),3.77(s,3H),3.71(s,2H),2.20(s,6H);
元素分析
按C18H18F2N4O计算所得值:
C,62.79;H,5.27;N,16.27
实测值:C,62.73;H,5.32;N,16.16
实例13
1,1-二(4-氟-3-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙烯
将1,1-二(4-氟-3-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙醇(3.58克,10.9毫摩尔)和硫酸氢钾(530毫克)的混合物在195℃加热1.5小时。把混合物冷至70℃,加入氯仿(50毫升)。滤除不溶物,蒸干滤液。残余物用乙酸乙酯/己烷混合液重结晶,得3.38克(100%)标题化合物,熔点138~139℃。
1H NMR(CDCl3)δ:7.20-6.80(m,6H),6.65(s,1H),3.56(s,3H),2.28(s,3H),2.18(s,3H).
元素分析
按C18H16F2N4计算所得到的值:
C,66.25;H,4.95;N,17.17
实测值:C,66.15;H,5.05;N,17.24
实例14
3,3-二(4-氟-3-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯醛
在-78℃,用正丁基锂(5.3毫升,2.5M己烷溶液;13.25毫摩尔)处理1,1-二(4-氟-3-甲基苯基)-2-(1-甲基四唑-5-基)乙烯(3.58克,11.0毫摩尔)的无水四氢呋喃(20毫升)溶液。在-78℃搅拌混合物半小时。加入甲酸乙酯(1.33毫升;1.22克,16.5毫摩尔);用1小时时间让混合物温热到23℃。,再加2N HCl(250毫升)使反应停止。水相用乙酸乙酯提取(3×50毫升);有机层合并后用硫酸镁干燥,蒸干。残余物用色谱法提纯(用20%乙酸乙酯/己烷混合液洗脱),得2.2克(57%)标题化合物,为泡沫体。MS(CI):m/e=355(M+H)+。
IR(KBr)νmax:1660cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ:9.62(s,1H),7.25-7.05(m,3H),6.85-6.65(m,3H),3.73(s,3H),2.34(s,3H),2.13(s,3H).
元素分析
按C19H16F2N4O计算所得值:
C,64.41;H,4.56;N,15.82
实测值:C,64.60;H,4.70;N,15.62
实例15
1,1-二(2,4-二甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙醇
在-60℃,用正丁基锂(48毫升1.89M溶液,91.0毫摩尔)处理1,5-二甲基四唑(8.9克,91.0毫摩尔)的无水四氢呋喃(100毫升)溶液。搅拌20分钟后,加入2,2′,4,4′-四甲基二苯甲酮(18克,76毫摩尔)〔按J.Am.Chem.Soc.,81,4858(1959)介绍的方法制得〕与50毫升无水四氢呋喃的混合物;搅拌溶液1小时,在此期间让溶液升温至-20℃。用1N HCl使反应终止,然后用氯仿提取。有机提取液合并后用硫酸镁干燥,得22克标题化合物,熔点175~177℃。
IR(KBr)νmax:3390(br),1620(s),1460(s),1200(s),820(s)cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ:7.26(2H,d),6.95-6.83(4H,m),4.00(1H,s),3.82(2H,s),3.41(3H,s),2.23(6H,s),1.83(6H,s)ppm;
13C NMR(CDCl3)δ:152.34,139.28,137.32,135.79,133.24,126.26,125.92,77.47,35.04,32.99,21.28,20.76ppm;
元素分析
按C20H24N4O计算所得的值:
C,71.41;H,7.20;N,16.67
实测值:C,70.82;H,7.26;N,16.45
实例16
1,1-二(2,4-二甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙烯
将盛有1,1-二(2,4-二甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙醇(1.8克,5.4毫摩尔)与硫酸氢钾(100毫克)的混合物的50毫升烧瓶置于预热到190℃的油浴中。15分钟后,将熔融物冷却,残余物内加入二氯甲烷。除去不溶物,蒸干溶液。残余物用异丙醚结晶,得1.2克标题化合物,熔点143~143.5℃。
IR(KBr)νmax:2930(s),1635(s),1620(s),1510(s),1450(s),820(s),740(s)cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ:7.15-6.80(6H,m),6.60(1H,s),3.40(3H,s),2.36(3H,s),2.30(3H,s),2.18(3H,s),1.85(3H,s)ppm;
13C NMR(CDCl3)δ:154.18,152.21,138.54,138.38,138.06,135.67,135.40,135.18,131.78,131.72,129.90,129.66,126.77,126.55,111.99,33.65,21.02,20.69,19.95ppm;
元素分析
按C20H20N4得出的计算值:
C,75.45;H,6.97;N,17.60
实测值:C,75.04;H,7.03;N,17.63
实例17
3,3-二(2,4-二甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯醛
在-78℃,用正丁基锂(1.64毫升1.89M溶液,3.1毫摩尔)处理1,1-二(2,4-二甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙烯(1.0克,
3.1毫摩尔)的无水四氢呋喃(10毫升)溶液。搅拌冷却30分钟后,加入甲酸乙酯(0.3克,4.0毫摩尔),混合物搅拌冷却2小时。用1N HCl终止反应,用氯仿进行提取。有机层合并后用硫酸镁干燥,蒸干。残余物用硅胶柱色谱法提纯(用体积比为10%的乙酸乙酯己烷溶液洗脱),得0.9克油状产物。此油与异丙醚一起研磨,得到固体状标题化合物,熔点117~120℃。MS(CI):m/e=347(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)δ:9.58(1H,s),7.25-6.78(7H,m),3.70(3H,s),2.40(3H,s),2.25(3H,s),2.20(3H,s),1.90(3H,s)ppm;
13C NMR(CDCl3)δ:189.49,168.80,151.05,140.87,140.26,137.06,135.86,134.87,133.28,132.04,129.60,126.62,125.28.34.17,21.21,21.06,20.37,20.07ppm;
元素分析
按C21H22N4O得出的计算值:
C,72.81;H,6.41;N,16.18
实测值:C,72.99;H,6.43 N,16.09
实例18
3,3-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丙烯醛
A.1,1-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙醇
在30℃,把正丁基锂(4.7毫升2.14M溶液,10.0毫摩尔)加到1,5-二甲基四唑(0.98克,10.0毫摩尔)的四氢呋喃二(20毫升)溶液内。搅拌0.25小时后,将溶液冷却到-50℃,加入4,4′-二氟二苯甲酮(1.74克,
8.0毫摩尔)。在-50℃搅拌1小时,并在-10℃搅拌1小时后,用1N盐酸使反应停止。混合物用二氯甲烷提取,干燥,真空蒸干。残余物用硅胶柱色谱法提纯(用体积比为40%的乙酸乙酯己烷混合液洗脱),得2.0克标题化合物,熔点116~118℃。
元素分析
按C16H14F2N4O得出的计算值:
C,60.76;H,4.47;N,17.72
实测值:C,60.72;H,4.52 N,17.63
B.1,1-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙烯
将1,1-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙醇(4.2克,12.7毫摩尔)(按步骤A制得)与硫酸氢钾的混合物在195℃加热0.5小时。冷却后,把混合物溶于氯仿中,水洗。干燥有机层,真空蒸干。残余物用乙醚研磨,得3.9克标题化合物,熔点169~171℃。
元素分析
按C16H12F2N4得出的计算值:
C,64.43;H,4.06;N,18.88
实测值:C,63.93;H,4.00 N,18.25
C.3,3-二(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丙烯醛
把正丁基锂(1.54毫升2.14M溶液,3.3毫摩尔)加到1,1-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙烯(1.0克,3.3毫摩尔)(按步骤B制得)与四氢呋喃(10毫升)的充分分散的悬浮液内,形成深紫色液体。在-80℃搅拌40分钟后,加入甲酸乙酯(0.32克,4.3毫摩尔),混合物在-80℃搅拌2.5小时。用1N盐酸使混合物水解,用二氯甲烷提取。提取液用硫酸镁干燥后真空蒸干。残余物用乙醚研磨,得0.77克黄色固体,熔点128~131℃。此固体用乙酸异丙酯-己烷混合溶剂结晶,得0.55克标题化合物,熔点130-132℃。
元素分析
按C17H12F2N4O得出的计算值:
C,62.58;H,3.71;N,17.18
实测值:C,62.15;H,3.82 N,16.75
实例19
3,3-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯醛
A.5-乙基-1-甲基-1H-四唑
在1,5-二甲基四唑(4.9克,0.05摩尔)与无水四氢呋喃(50毫升)的混合浆液内加入2.5M的正丁基锂己烷溶液(20毫升,0.05摩尔),此操作在-78℃及惰性气氛保护下进行,用时15分钟。该混合物搅拌30分钟,在此期间有浅黄沉淀生成。然后用15分钟时间加入甲基碘(3.7毫升,0.06摩尔)。再搅拌30分钟后,所得透明反应混合物用水稀释,用乙酸乙酯(3×50毫升)提取。水层用氯仿洗(2×25毫升),有机层合并后用硫酸钠干燥,减压浓缩,得一油状物。此油经蒸馏提纯可得5.2克(92%)标题化合物,
1H NMR(CDCl3)δ:4.05(s,3H),2.86(q,2H),1.41(t,3H);
13C NMR(CDCl3)δ:156.0,33.24,16.75,11.20.
B.1,1-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丙醇
在-78℃(浴温)及惰性气氛保护下,5分钟内,把2.5M的正丁基锂(20毫升,0.05摩尔)己烷溶液加到5-乙基-1-甲基-1H-四唑(5.6克,0.05摩尔)(按步骤A制得)的无水四氢呋喃(60毫升)溶液中。搅拌混合物30分钟,用时5分钟加入4,4′-二氟二苯甲酮(10.8克,0.5摩尔)的无水四氢呋喃(25毫升)溶液。再搅拌此混合物2小时,在此期间浴温缓
慢升至-20℃。用1N HCl使反应中止,用乙酸乙酯(3×50毫升)和氯仿(3×50毫升)提取。有机层合并后用硫酸钠干燥,减压浓缩,得一白色固体。此固体用乙醇-己烷重结晶进行提纯,得10.8克(65%标题化合物,熔点160~161℃。
IR(KBr)νmax:3400cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ:7.8-7.02(m,8H),5.95(s,1H),4.65(q,1H),3.98(s,3H),1.29(d,2H).
13C NMR(CDCl3)δ:162.57,162.37,159.14,156.71,142.48,140.54,128.25,128.13,127.52,127.42,114.67,114.41,114.38,78.56,36.99,33.43,14.52.
元素分析
按C17H16F2N4O所得计算值:
C,61.81;H,4.88;N,16.96
实测值:C,61.79;H,4.90 N,17.09
C.1,1-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1-丙烯
将1,1-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丙醇(8.25克,0.025摩尔)(按步骤B制得)和100毫克对甲苯磺酸一水合物在二甲苯(60毫升)中的混浆,在装有一个迪安-斯达克榻分水器的条件下加热回流12小时。反应混合物用1N Na OH(10毫升)洗(此时变得温热),并用水(100毫升)洗。有机层浓缩后得到产物,为米色晶体。此产物用乙醇-己烷重结晶进行提纯,得7.1克(91%)标题化合物,为白色晶体,熔点146~147℃。
IR(KBr)νmax:1575;1500cm-1.
1H NMR(CDCl3)δ:7.42-6.85(m,8H),3.53(s,3H),2.14(s,3H);
13C NMR(CDCl3)δ:163.37,163.08,160.13,155.61,144.60,145.34,136.47,136.42,136.24,136.19,131.65,131.54,131.11,131.01,119.53,115.51,115.27,115.22,33.50,21.20.
元素分析
根据C17H14F2N4所得计算值:
C,65.37;H,4.51;N,17.94
实测值:C,65.64;H,4.61;N,18.09
D.3,3-二(4-氟苯基)-1-溴-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯
将1,1-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1-丙烯(61.46克,0.197摩尔)(按步骤C制得)、N-溴琥珀酰亚胺(35.06克,0.197摩尔)和催化量的偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰在四氯化碳(1.2升)中的浆液在惰性气氛保护下加热回流2小时。将反应混合物冷至室温,滤除其中的固体。减压浓缩滤液,所得固体用甲苯-己烷重结晶,得72克(93%)标题化合物,为白色晶体,熔点159~160℃。
IR(KBr)νmax:1600cm-1
1H-NMR(CDCl)δ:7.5-7.1(m,8H),4.44(s,2H),3.53(s,3H).
13CNMR(CDCl3)δ:163.94,163.74,160.60,160.45,143.42,149.68,135.20,135.15,134.69,131.43,131.31,130.90 130.80,119.57,115.94,115.77,115.65,115.50。
元素分析(C17H13F2BrN4):
计算值:C,52.19;H,3.34;N,14.32
实测值:C,52.58;H,3.47;N,14.49
E.3,3-双(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯醛
在5分钟内慢慢加16.66g(0.187摩尔)2-硝基丙烷于500ml无水乙醇的乙醇钠溶液(3.93g金属钠,0.17摩尔)中。在10分钟内将上面D步制备的67.1g溴化物(0.17摩尔)分批加入反应液中。搅拌反应混合物2小时,然后减压显除乙醇。将残余物溶于500ml二氯甲烷中,用250ml水洗,硫酸钠干燥。减压浓缩有机层,得到油状物。将该油状物溶于350ml热甲苯中,并用350ml己烷研制,得到50.6g(91%)题目化合物,为白色晶体;m.p.=135~137℃
实例20
溴化〔1,1-双(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1-丙烯-3-基〕三苯磷
1.95g(0.005摩尔)3,3-双(4-氟苯基)-1-溴-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯(实例19,D步制备)和1.3g(0.005摩尔)三苯膦于25ml环己烷的浆状物加热至回流。30分钟后,反应混合物变成透明溶液,1小时后有白色沉淀出现。继续加热反应混合物8小时,冷却至环境温度,过滤收集固体并用乙醚洗涤。在真空50℃下干燥此白色粉末,得到3.0g(92%)题目化合物;m.p.=254-255℃。
IR(KBr)νmax:3450,1600,1500,1425cm-1。
1HNMR(DMSO-d6)δ:7.92-6.80(m,23H),4.94(6d,2H),3.83(S,3H);
13CNMR(DMSO-d6)δ:163.53,163.36,160.28,160.87,154.04,153.89,152.76,135.11,134.79,134.16,133.68,133.54 130.53,130.45,130.35,130.21,130.07,118.02,116.89,116.18 115.89,115.62,115.32,111.43,111.38,34.22,28.88,28.22。
元素分析(C35H28F2BrN4P):
计算值:C,64.31;H,4.32;N,8.57
实测值:C,64.02;H,4.37;N,8.89
实例21
(±)-赤-9,9-双(4-氟苯基-3,5-二羟基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-6,8-壬二烯酸甲酯
在惰性气体保护和-20℃(浴温)下,将0.067g(0.6毫摩尔)叔丁醇钾加到0.326g(0.5毫摩尔)溴化磷(实例20制备)和0.26g(0.4毫摩尔)赤-3,5-双(二苯基-叔丁基硅氧基)-6-氧代-己酸甲酯〔按Tetrahedron Letters,2435-2438(1984)和1986年2月18日颁发给P.Kapa的美国专利No4,571,428中,P.Ka Pa等的方法制备)于1ml干燥二甲基甲酰胺的浆状物中。浆状物变成红色溶液,在-10℃下再搅拌18小时。加10ml氯化铵停止反应,用二氯甲烷提取二次,每次用30ml。有机层用硫酸钠干燥并浓缩为油状物。此油状物经硅胶垫提纯,分出主要馏分160g,为油状物。此160g油状物与1M氟化四正丁铵于2ml四氢呋喃和几滴冰醋酸的溶液中一起搅拌18小时。将反应混合物倾倒于10ml水中并用乙酸乙酯提取三次,每次20ml。有机层用硫酸钠干燥并浓缩,得到一油状物。此油状物经快速硅胶柱色谱提纯,乙酸乙酯/己烷(2/1)洗脱,得到0.08g(75%)题目化合物,为油状物。MS(CI):m/e=471(M+H)+;
1H NMR(CDCl3)δ:7.26-6.6(m,9H),5.37(dd,1H),4.44(m,1H),4.24(m,1H),3.71(S,3H),3.56(S,3H),2.47(d,2H),1.58(m,2H)。
另外,还分离出20mg极性馏分,经鉴定为相应的反式内酯。
实例22
4,4′-二氟-2,2′-二甲基二苯酮
在0℃和搅拌下,将10g(90.1毫摩尔)3-氟甲苯中的1g加到6.1g(46.0毫摩尔)氯化铝于14ml四氯化碳溶液中,搅拌此反应混合物10分钟。余下的3-氟甲苯于9ml四氯化碳溶液加到反应混合物中并于0℃下继续搅拌4小时。将反应混合物冷至-20℃,加25ml 1N盐酸水解。分出有机层并真空浓缩。残余物与20ml苯,20ml水和5ml醋酸的混合物一起搅拌16小时。分出水层并用乙醚提取。合并有机层,用硫酸镁干燥,然后,真空浓缩。残余物的TLC分析显示3个斑点;Rf=0.67,0.59和0.56〔5%(v/v)乙酸乙酯/己烷,硅胶〕。硅胶柱色谱分离,0.5%(v/v)乙酸乙酯/己烷,收集Rf=0.67〔5%(v/v)乙酸乙酯/己烷〕的相应馏份,得到1.3g题目化合物;m.p.=50-52℃。
MS(CI):m/e=247(M+H)+;
1HNMR(CDCl3)δ:7.26(2H,dd),6.96(2H,dd),6.87(2H,dt),2.42(6H,S)。
元素分析(C15H12F2O):
计算值:C,73.17;H,4.92
实测值:C,73.34;H,5.02。
实例23
1,1-双(4-氟-2-甲苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙醇
于-40℃下,加17.7ml 2.2M丁基锂(39.0毫摩尔)溶液于3.8g(39.0毫摩尔)1,5-二甲基四唑于40ml四氢呋喃的悬浮液中。搅拌10分钟后,加8g(32.5毫摩尔)4,4′-二氟-2,2′-二甲基二苯酮并搅拌此溶液3小时。加1N盐酸停止反应。分出水层并用乙酸乙酯提取。合并有机层,硫酸镁干燥,然后真空浓缩,得到7.59g题目化合物;m.p.=186-188℃。
元素分析(C18H18F2N4O):
计算值:C,62.99;H,5.27;N,16.27
实测值:C,63.01;H,5.34;N,16.18。
实例24
1,1-双(4-氟-2-甲苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙烯
回流加热0.5g(1.5毫摩尔)1,1-双-(4-氟-2-甲苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙醇和0.2g对-甲苯磺酸于30ml甲苯的混合物16小时。冷却反应混合物,用50ml乙醚稀释并用饱和碳酸氢钠溶液和水提取。有机层用硫酸镁干燥,然后真空浓缩。残余物用乙醚研制,得到0.3g题目化合物;m.p.=120-125℃。
元素分析(C18H16F2N4):
计算值:C,66.25;H,4.95;N,17.17
实测值:C,66.55;H,4.92;N,16.84
实例25
3,3-双(4-氟-2-甲苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯醛
在-70℃下,加2.3ml 2.2M丁基锂溶液(5.0毫摩尔)到1.6g(5.0毫摩尔)1,1-双(4-氟-2-甲苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙烯的四氢呋喃溶液中。搅拌0.25小时后,加0.44g(6.0毫摩尔)甲酸乙酯并搅拌反应混合物2小时。加1N盐酸停止反应并用二氯甲烷提取此混合物。干燥提取液并真空浓缩,得到1.0g题目化合物;m.p.=135-136℃。
元素分析(C19H16F2N4O):
计算值:C,64.41;H,4.56;N,15.82
实测值:C,64.22;H,4.59;N,15.30
实例26
5,5-双(4-氟-2-甲苯基)-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2,4-戊二烯醛
回流加热0.88g(2.5毫摩尔)3,3-双(4-氟-2-甲苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯醛和0.75g(2.5毫摩尔)三苯正膦亚基乙醛于50ml苯的溶液3小时。蒸发除掉溶剂,经硅胶柱色谱〔1%(v/v)甲醇的二氯甲烷溶液洗脱〕提纯粗残余物。合并含Rf=0.9〔1∶20(v/v)甲醇二氯甲烷〕物质的馏分并浓缩,得到0.8g题目化合物;m.p.=75-95℃。
MS:M=380;
1HNMR(CDCl3)δ:9.52(1H,d),7.30-6.67(7H,m),5.82(1H,dd),3.62(3H,S),2.23(3H,S),2.00(2H,S)。
元素分析(C21H18F2N4O):
计算值:C,66.31;H,4.78;N,14.73
实测值:C,65.76;H,4.85;N,14.52。
实例27
9,9-双(4-氟-2-甲苯基)-5-羟基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-3-氧代-6,8-壬二烯酸叔丁酯
在-50℃下,向1.0(2.5毫摩尔)5,5-双(4-氟-2-甲苯基)-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2,4-戊二烯醛的四氢呋喃溶液中,加入在-5℃下由4.0g(25.0毫摩尔)乙酰乙酸叔丁酯与4ml四氢呋喃的溶液和氢化钠的四氢呋喃悬浮液(1.0g 60%分散剂,25.0毫摩尔)制备的乙酰乙酸叔丁酯二价阴离子(2.5ml 1M溶液,2.5毫摩尔),然后,冷至-30℃并加11.4ml 2.2M丁基锂溶液(25毫摩尔)。搅拌1.5小时后,经TLC分析原料醛并另加0.5ml二价阴离子溶液。再搅拌反应溶0.5小时,然后,用1N盐酸停止反应。用二氯甲烷提取反应混合物。干燥提取并真空浓缩。残
余物经硅胶柱色谱提纯(以甲醇/二氯甲烷洗脱),得到0.6g题目化合物;m.p.=65-72℃。
元素分析(C29H32F4N4O4):
计算值:C,64.68;H,5.99;N,10.41
实测值:C,64.50;H,5.98;N,10.16。
实例28
(±)-赤-9,9-双(4-氟-2-甲基苯基)-3,5-二羟基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-6,8-壬二烯酸叔丁酯
于-5℃下加6.0ml 1M三乙基硼溶液(6.0毫摩尔)于2.5g(4,6毫摩尔)9,9-双(4-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-3-氧代-6,8-壬二烯酸叔丁酯于30ml四氢呋喃的溶液中,搅拌此溶液1小时。冷至-78℃后,加0.36g(9.0毫摩尔)氢硼化钠和2ml甲醇。于-78℃下搅拌此混合物2小时并用15ml己烷稀释。用1N盐酸水解此混合物。分出水层并用二氯甲烷提取。合并有机溶液,真空干燥并浓缩。将残余物溶于甲醇中并搅拌18小时。真空浓缩此溶液,残余物经硅胶柱色谱提纯〔洗脱剂:1%甲醇/二氯甲烷(v/v)〕,得到1.7g题目化合物,为白色粉末;m.p.=75-80℃。
1HNMR(CDCl3)δ:7.15-6.60(7H,m),6.43(1H,d),5.26(1H,dd),4.42(1H,m),4.18(1H,m),3.92(1H,S),3.64(3H,S),2.39(2H,d),2.26(3H,bs),2.04(3H,S),1.57(2H,m),1.43(9H,S);
元素分析(C29H34F2N4O4):
计算值:C,64.44;H,6.34;N,10.37
实测值:C,64.14;H,6.41;N,10.16
(误差来自0.28%水)
实例29
(±)-赤-9,9-双(4-氟-2-甲基苯基)-3,5-二羟基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-6,8-任二烯酸钠
加3.05ml 1N氢氧化钠溶液(3.05毫摩尔)于1.65g(3.05毫摩尔)9,9-双(4-氟-2-甲基苯基)-3,5-二羟基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-6,8-壬二烯酸叔丁酯于50ml乙醇的溶液中,于室温下搅拌此溶液3小时,并于50℃下搅拌1小时。真空浓缩此溶液,得到1.3g题目化合物(含有约1摩尔的水);m.p.=215-225℃(分解)。
元素分析(C25H25F2N4O4NaH2O):
计算值:C,57.26;H,5.19;N,10.69
实测值:C,57.30;H,5.20;N,10.00
实例30
2,2′-二氟-4,4′-二甲基二苯酮
浓缩Rf=0.56由实例22的硅胶柱色谱所得的相应馏分,并用己烷研制此残余物,得到1.2g题目化合物;m.p.=84~85.5℃。
1HNMR(CDCl3)δ:7.57(2H,t,JH-H=8Hz,JFH=8Hz),7.02(2H,d,JH-H=8Hz),6.89(2H,d,JFH=8Hz),2.39(6H,S)。
元素分析(C15H12F2O):
计算值:C,73.17;H,4.92
实测值:C,73.19;H,4.88。
实例31
1,1-双(2-氟-4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙醇
-50℃下加21.4ml 2.2M丁基锂溶液(4.7毫摩尔)于4.6g(4.7毫摩尔)1.5-二甲基四唑于40ml四氢呋喃的溶液中。搅拌10分钟后,加2,2′-二氟
-4,4′-二甲基二苯酮于15ml四氢呋喃的溶液。搅拌2.5小时并同时温热至-10℃。加1N盐酸停止反应。分离水层和有机层,水层用二氯甲烷提取。合并有机层,用硫酸镁干燥,蒸发。残余物用乙醚研制,从乙酸异丙酯中结晶,得到8.0g题目化合物;m.p.=150-151℃。MS:M=344。
元素分析(C18H18F2N4O):
计算值:C,62.79;H,5.27;N,16.27
实测值:C,62.84;H,5.23;N,16.28。
实例32
1,1-双(2-氟-4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙烯
在200ml甲苯中的7.3g(21.0毫摩尔)1,1-双(2-氟-4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙醇与3g对甲苯磺酸的悬浮液,回流加热14小时。冷却后,用乙醚稀释此混合物并用饱和碳酸氢钠溶液和水提取。用硫酸镁干燥有机层蒸发。残余物用异丙醚研制,得到题目化合物;m.p.=58-60℃。
元素分析(C18H16F2N4):
计算值:C,66.25;H,4.95;N,17.17
实测值:C,66.27;H,4.94;N,16.93
实例33
3,3-双(2-氟-4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯醛
-78℃下加2.3ml 2.2M丁基锂溶液(5毫摩尔)于1.6g(5.0毫摩尔)1,1-双(2-氟-4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙烯于20ml四氢呋喃的溶液中。搅拌15分钟后,加0.44g(6.0毫摩尔)甲酸乙酯,冷却下搅拌此溶液2小时。加1N盐酸停止反应并用乙醚提取反应混合物。
用硫酸镁干燥提取液并蒸发。用乙酸异丙酯结晶残余物,得到0.66g题目化合物;m.p.=154-155℃。
元素分析(C19H16F2N4O):
计算值:C,64.41;H,4.56;N,15.82
实测值:C,64.44;H,4.63;N,15.58。
实例34
1-甲基-5-四唑基乙酸乙酯
在-78℃(干冰-丙酮)和氩气保护下,滴加50ml(1.2当量)正丁基锂(2.5M的己烷溶液)于10g 1,5-二甲基四唑于100ml干燥四氢呋喃和20ml六甲基磷酰胺的溶液中。1,5-二甲基四唑的去质子化作用在-78℃下进行40分钟,-20℃下进行30分钟。此阴离子溶液重新冷至-78℃并通过一个套管在45分钟内转到含12ml氯甲酸乙酯的50ml四氢呋喃冷(-78℃)溶液中。用2N盐酸和饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物,然后,用乙酸乙酯提取。从有机提取液所得的残余物经硅胶快速色谱提纯。合并相应的馏分并蒸发,得到4g产物。用乙酸乙酯-己烷结晶进一步提纯该产物,得到3.52g(21%)题目化合物;m.p.=64-66℃。
元素分析(C6H10N4O2):
计算值:C,42.35;H,5.92;N,32.92
实测值:C,42.40;H,5.98;N,33.15。
实例35
3,3-双(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯酸乙酯
在-78℃和氩气保护下,将2ml四氯化钛和2ml四氯化碳的混合物加到15ml四氢呋喃中。在-78℃下搅拌此悬浮液30分钟,然后,加0.2g4,4′-二氟二苯酮。再搅拌30分钟后,滴加0.15g 1-甲基-5-四唑基乙酸乙酯
于1ml干燥吡啶的溶液。于-78℃下搅拌所得暗棕色悬浮液15分钟,然后,温热至0℃,形成一种稠浆。于环境温度下放置此混合物24小时,然后,倾倒于水中。用乙酸乙酯提取此混合水溶液,得到粗产品。用20%(v/v)乙酸乙酯-己烷洗脱5次的TLC分析显示,Rf=0.3的为所要产物。在二块20×20cm 0-25mm TLC板上经制备色谱提纯〔用20%(v/v)乙酸乙酯-己烷洗脱两次〕,得到题目化合物,与实例3的化合物相同。
实例36
〔3,3-双(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯-1-基〕膦酸二甲酯
1.17g(3.0毫摩尔)3,3-双(4-氟苯基)-1-溴-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯和0.41g(3.3毫摩尔)亚磷酸三甲酯的浆状物,在100℃下加热5分钟。冷却至环境温度后,真空蒸除过量的亚磷酸三甲酯,得到浅黄色固体。从乙酸乙酯-己烷混合物中重结晶该固体,得到题目化合物,为洁白色固体;m.p.=140-141℃。
IR(KBr)νmax:1604,1511cm-1;
1HNMR(CDCl3)δ:7.7-6.8(8H,m),3.6(3H,S),3.5(3H,S),3.42(3H,S),3.2(2H,d);
元素分析:(C19H19F2O3N4P):
计算值:C,54.29;H,4.56;N,13.33
实测值:C,53.83;H,4.48;N,13.50。
实例37
(±)-赤-9,9-双(4-氟苯基)-3,5-二羟基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-6,8-壬二烯酸甲酯
在-78℃(干冰-丙酮)下,加1当量(2.0毫摩尔)正丁基锂于0.84
g(2.0毫摩尔)膦酸酯(实例36制备)溶液中,并于-78℃下搅拌所得深红色溶液15分钟。加1.30g(2.0毫摩尔)赤-3,5-双(二苯基-叔丁基硅氧基)-6-氧代-己酸甲酯〔按照P.Ka Pa等在Tetrahedron Letters 2435-2438(1984)和美国专利No4,571,428中叙述的方法制备〕于2ml四氢呋喃的溶液,并搅拌此混合物24小时。在搅拌的过程中将反应混合物温热至室温。加5ml氯化铵溶液停止反应,然后用乙酸乙酯提取两次,每次用20ml。有机层用硫酸钠干燥,减压蒸发得到黄色油状物。此油状物与含有数滴冰醋酸的1M氟化四正丁铵溶液于4ml四氢呋喃的溶液搅拌24小时。将反应混合物倾倒于20ml水中,用二氯甲烷提取三次,每次20ml。有机层用硫酸钠干燥,浓缩,经硅胶快速柱色谱纯化此油状物(洗脱剂为乙酸乙酯/己烷=2/1),得到0.284g(41%)题目化合物,为油状物。
MS(CI):m/e=471(M+H)+;
1HNMR(CDCl3)δ:7.26-6.6(9H,m),5.29(1H,dd),4.42(1H,m),4.28(1H,m),3.69(3H,S),3.54(3H,S),2.42(2H,d),1.5(2H,m)。
实例38
1-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1-苯基-乙醇
将29.25g(0.298摩尔)1.5-二甲基四唑于400ml干燥四氢呋喃的溶液冷至-78℃,然后用133ml 2.5M正丁基锂的己烷溶液(0.3325摩尔)处理30分钟。于-78℃下搅拌此混合物30分钟并用50g(0.25摩尔)4-氟二苯酮处理。于-78℃下搅拌此混合物30分钟,然后在2小时内温热至23℃。用100ml 2N盐酸停止反应并蒸除有机溶剂。用氯仿提取残余物两次,每次100ml,合并有机层,用硫酸钠干燥,政府,得到棕色油状物。经色谱纯化(洗脱剂为20%乙酸乙酯-己烷),得到46.3g(62%)题目化合物,为白色固体。m.p.=113-114℃(经乙酸乙酯-己烷结晶)。
MS(CI):m/e=299(M+H)+;
IR(KBr)νmax:3300(br),1605,1510cm-1;
1HNMRδ:7.34-7.15(m,7H),6.93(m,2H),4.93(S,1H),3.73(S,2H),3.67(S,3H)ppm;
13CNMRδ:163.57,160.29,152.28,144.94,141.12,141.08,128.43,127.87,127.75,127.67,125.76,115.25,114.96,77.03,35.82,33.45ppm;
元素分析(C16H15FN4O):
计算值:C,64.42;H,5.07;N,18.79
实测值:C,64.32;H,5.05;N,18.84
实例39
(E)-1-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1-苯乙烯和(Z)-1-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1-苯乙烯
3.2g(10.74毫摩尔)四唑基乙醇(实例38制备)和800mg硫酸氢钾的混合物,在195℃下加热30分钟。冷却至100℃后,加30ml氯仿,研制此混合物直至大部分固体已溶解。滤去不溶的无机物质,蒸除溶剂后得到2.8g(93%)题目化合物的混合物,为浅棕色固体。从乙酸乙酯-己烷中结晶。MS(CI):m/e=281(M+H)+;
IR(KBr)νmax:1640,1600,1510,1445,1220cm-1;
1HNMRδ:7.50~6.90(m,9H),6,75(S,1H),3.60(S,1.7H),3.43(S,1.3H)ppm;
13CNMRδ:165.19,164.58,161.26,153.14,152.97,152.22,152.13,140.53,137.81,136.71,133.99,133.94,131.74,131.62,130.38,129.67,129.29,128.85,128.65,128.38,115.97,115.74,115.66,115.45,108.29,108.15,33.70ppm;
元素分析(C16H13FN4):
计算值:C,68.56;H,4.68;N,19.99
实测值:C,68.63;H,4.77;N,20.37
实例40
(E)-3-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-3-苯基丙烯醛和(Z)-3-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-3-苯基丙烯醛
将20g(71.43毫摩尔)实例39中制备的烯烃在200ml干燥四氢呋喃中的悬浮液冷却至-78℃,用31.5ml 2.5M正丁基锂的己烷溶液(78.75毫摩尔)处理,然后,在-78℃下搅拌所得混合物30分钟。加6.9g(93毫摩尔)甲酸乙酯并于-78℃下搅拌此混合物2小时,然后,在1小时内温热至23℃。用100ml 2N盐酸停止反应,蒸除有机溶剂,用乙酸乙酯提取残余物三次,每次75ml。合并有机层,硫酸镁干燥,蒸发,残余物经色谱纯化(洗脱剂为35%乙酸乙酯-己烷),得到7.75g(35%)两种标题醛的混合物。MS(CI):m/e=309(M+H)+;
1HNMRδ:9.67(S,0.66H),9.64(S,0.33H),7.70-6.90(m,9H),3.74(S,1H),3.68(S,2H)ppm。
实例41
(E),(E)-5-(4-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-5-苯基-2,4-戊二烯醛
5.1g(16.56毫摩尔)实例40制备的混合醛和5.05g(16.56毫摩尔)甲酰亚甲基三苯基膦和200ml苯的混合物一起,在氮气保护下回流加热2小时。蒸除溶剂,残余物经色谱纯化(洗脱剂为30%乙酸乙酯-己烷),得到4.56g桔色泡沫状产物。从乙酸乙酯-己烷中分级结晶,得到0.93g(17%)题目化合物,为桔色晶体;m.p.=137-138℃(从乙酸乙酯-己烷中结晶)
MS(CI):m/e=335(M+H)+;
1HNMRδ:9.54(d,J=7.5Hz,1H),7.47(d,J=15.6Hz,1H),7.35-6.80(m,9H),5.84(dd,J=7.4Hz,J′=15.7Hz,1H),3.50(S,3H)ppm;
13CNMRδ:192.54,147.86,132.09,131.97,130.64,130.41,128.96,116.17,115.87,33.62ppm。
实例42
(E),(E)-9-(4-氟苯基)-5-羟基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-9-苯基-3-氧代-壬-6,8-二烯酸乙酯
175mg(80%分散剂,5.83毫摩尔)氢化钠于10ml干燥四氢呋喃中的悬浮液冷却至0℃,并用725μl(740mg,5.69毫摩尔)乙酰乙酸乙酯处理,在0℃下搅拌10分钟。加2.3ml 2.5M丁基锂溶液(5.75毫摩尔),在0℃下搅拌15分钟。加860mg(2.57毫摩尔)实例41制备的醛于10ml干燥四氢呋喃的溶液,在0℃下搅拌此混合物15分钟。加30ml 2N盐酸停止反应,蒸除有机溶剂。残余物用乙酸乙酯提取,合并有机层,用硫酸镁干燥,蒸发。残余物经色谱纯化(洗脱剂为40%乙酸乙酯-己烷),得到954mg(80%)题目化合物,为黄色胶状物。MS(CI):m/e=465(M+H);
IR(膜)νmax:3400(br),1730,1600,1510cm-1;
1HNMRδ:7.20-6.60(m,9H),6.54(d,J=15.6Hz,1H),5.16(dd,1H),4.40(br,1H),4.00(9和br,3H),3.31(S,3H),3.25(S,2H),2.52(m,2H),1.08(t,3H)ppm。
实例43
(±)-(E),(E)-赤-9-(4-氟苯基)-3,5-二羟基-8-(1-甲基-1H-
四唑-5-基)-9-苯基壬-6,8-二烯酸乙酯
950mg(2.045毫摩尔)实例42制备的β-酮酯于20ml干燥四氢呋喃的溶液用2.25ml/M三乙基硼的四氢呋喃溶液(2.25毫摩尔)处理,并在23℃下搅拌1小时。加400μl甲醇并将此混合物冷却至-78℃,然后用200mg(5.26毫摩尔)氢硼化钠处理。1小时后,用2N盐酸停止反应并蒸除有机溶剂。用乙酸乙酯提取残余物,合并有机提取液,用硫酸镁干燥,蒸发。残余物经色谱纯化(洗脱剂为60%乙酸乙酯-己烷),得到330mg(35%)题目化合物,为黄色胶状物。
MS(CI):m/e=467(M+H)+;
IR(KBr)νmax:3400(br),1725,1600,1500cm-1;
1HNMRδ:7.30-6.80(m,9H),6.70(dd,J=1.0Hz,J′=15.6Hz,1H),5.35(dd,J=5.9Hz,J′=15.7Hz,1H),4.41(m,1H),4.25(br,S,1H),4.15(q,J=7.1Hz,2H),3.83(br,m,2H),3.52(S,3H),2.45(d,J=6.1Hz,2H),1.60(m,2H),1.26(t,J=6.1Hz,3H)ppm;
13CNMRδ:172.40,164.47,161.17,153.66,148.07,139.94,138.21,137.75,135.55,132.40,132.30,130.36,129.82,129.46,128.67,128.47,127.29,121.05,115.74,115.45,71.89,69.35,68.34,60.83,60.34,42.34,41.53,41.22,33.56,14.13ppm。
实例44
水合(±)-(E),(E)-赤-9-(4-氟苯基)-3,5-二羟基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-9-苯基壬-6,8-二烯酸钠
160mg(0.343毫摩尔)实例43制备的二羟基酯于5ml乙醇的溶液用343μl(0.343毫摩尔)1N氢氧化钠处理,所得溶液在23℃下搅拌1小
时。蒸除溶剂并将残余物溶于2ml水中,冻干,得到155mg题目化合物,为浅棕色固体;m.p.=130-137℃。
IR(KBr)νmax:3400(br),1560,1510cm-1;
1HNMR(DMSO-d6)δ:7.50-6.80(m,9H),6.51(d,J=15.7Hz,1H),5.15(dd,J=5.4Hz,J′=15.7Hz,1H),4.15(m,1H),3.70(S,3H),3.65(br,1H),3.35(br,2H),1.95(m,2H),1.40(m,2H)ppm;
13CNMR(DMSO-d6)δ:176.42,163.42,153.17,146.07,140.03,139.73,135.70,135.64,132.20,132.09,120.72,128.42,128.07,127.98,124.83,121.51,115.51,115.22,66.22,65.69,44.46,43.59,33.42ppm。
元素分析(C23H22FN4O4Na·H2O):
计算值:C,57.74;H,5.06;N,11.72
实测值:C,58.70;H,5.10;N,11.16。
实例45
2(1-甲基-四唑-5-基)-1,1-二苯基乙醇
将20g(0.204摩尔)1,5-二甲基四唑于200ml干燥四氢呋喃的溶液冷却至-78℃,用91ml 2.5M正丁基锂的己烷溶液(0.227摩尔)处理,并在-78℃下搅拌此混合物30分钟。加31.1g(0.171摩尔)二苯酮并在-78℃下搅拌此混合物30分钟。温热反应混合物至23℃并搅拌15小时。用100ml 2N盐酸停止反应,用乙酸乙酯提取反应混合物三次,每次用150ml。合并有机层,用硫酸镁干燥,蒸发。残余物用乙酸乙酯-己烷结晶,得到10.5g(22%)题目化合物,为白色固体。m.p.=175-176℃(经乙酸乙酯-己烷结晶)。MS(CI):m/e=281(M+H)+;
IR(KBr)νmax:3300(br),1530,1500cm-1;
1HNMRδ:7.50-7.20(m,10H),5.45(S,1H),3.82(S,2H),3.80(S,3H)ppm。
13CNMRδ:152.36,145.63,128.16,127.28,126.05,125.94,77.70,35.90,33.76ppm;
元素分析(C16H16N4O)
计算值:C,68.56;H,5.76;N,20.00
实测值:C,68.62;H,5.81;N,20.10。
实例46
2,2-二苯基-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙烯
于200℃下加热2.15g(7.68)2-(1-甲基四唑-5-基)-1,1-二苯基乙醇和300mg硫酸氢钾的混合物20分钟。将反应混合物冷至50℃后,加50ml氯仿研制,从无机残余物中去有机溶剂。蒸发,得到1.7g(85%)题目化合物,为膏状固体;m.p.=147-148℃(经乙酸乙酯-己烷结晶后)。
MS(CI):m/e=263(M+H)+;
IR(KBr)νmax:1640,1500,1445cm-1;
1HNMRδ:7.50-7.00(m,10H),6.78(S,1H),3.43(S,3H)ppm;
13CNMRδ:153.94,152.18,140.40,137.83,129.54,129.37,128.94,128.59,128.38,128.28,108.22,33.56ppm。
元素分析(C16H14N4):
计算值:C,73.27;H,5.38;N,21.36
实测值:C,73.25;H,5.43;N,21.43。
实例47
3,3-二苯基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丙烯醛
将3.75g(14.29毫摩尔)2,2-二苯基-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)
乙烯于40ml干燥四氢呋喃的溶液冷却至-78℃,用6.3ml 2.5M正丁基锂的己烷溶液(15.75毫摩尔)处理并于-78℃下搅拌此混合物30分钟。加1.5ml(18.58毫摩尔)甲酸乙酯并在-78℃下搅拌此混合物2小时。用2N盐酸停止反应并蒸除溶剂。残余物用乙酸乙酯提取三次,每次30ml。合并有机层,用硫酸镁干燥,蒸发。残余物经色谱纯化(洗脱剂为25~35%乙酸乙酯-己烷),得到1.65g(39%)题目化合物;m.p.=185-186℃(经乙酸乙酯-己烷结晶后)。MS(CI):m/e=290(M);
IR(KBr)νmax:1675,1600,1445cm-1;
1HNMRδ:9.66(S,1H),7.70-6.90(m,10H),3.66(S,3H)ppm;
13CNMRδ:189.45,167.79,151.44,138.35,136.65,131.54,131.34,130.96,129.63,128.71,123.55,33.91ppm。
元素分析(C17H14N4O):
计算值:C,70.34;H,4.87;N,19.30
实测值:C,70.63;H,4.99;N,19.33。
实例48
(E)-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-5,5-双(苯基)-2,4-戊二烯醛
1.33g(4.57毫摩尔)实例47制备的醛和1.5g(4.87毫摩尔)三苯基正膦亚基乙醛于50ml苯的溶液回流加热24小时。蒸除溶剂,残余物经色谱纯化(洗脱剂为30%乙酸乙酯-己烷),得到1g(71%)题目化合物,为黄色泡沫状物。
MS(CI):m/e=317(M+H)+;
1HNMRδ:9.53(d,J=7.5Hz,1H),7.55-7.10(m,10H),6.69(d,J=16Hz,1H),5.84(dd,J=16Hz,J′=7.5Hz,1H),3.50(S,3H)ppm。
实例49
(E)-9,9-二苯基-3,5-二羟基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-壬-6,8-二烯酸甲酯
在0℃下将0.525ml(4.87毫摩尔)乙酰乙酸甲酯加到0.160g(在矿物油中的80%分散液)氢化钠在四氢呋喃的悬浮液中并搅拌10分钟。加2.14ml 2.5M正丁基锂的己烷溶液并搅拌15分钟。在0℃下将此溶液加到1.0g(3.2毫摩尔)实例48制备的醛的四氢呋喃溶液中并搅拌30分钟。用30ml 2N盐酸处理反应混合物并用乙酸乙酯提取三次,每次15ml。有机层用硫酸镁干燥,蒸发。粗残余物用己烷研制三次,每次25ml,然后,溶解于20ml四氢呋喃/甲醇(4/1)中并用3.2ml 1M三乙基硼的四氢呋喃溶液处理。向反应液中鼓空气10分钟,然后再搅拌50分钟。将反应液冷至-78℃并用120mg(3.2毫摩尔)氢硼化钠处理并搅拌1小时。加100ml 2M盐酸停止反应并用乙酸乙酯提取三次,每次20ml。用硫酸镁干燥有机层并蒸发。将残余物溶于30ml甲醇中并搅拌15小时。蒸除溶剂,残余物经色谱纯化(洗脱剂为50%乙酸乙酯-己烷),得到470mg(33%)题目化合物,为黄色油状物。MS(CI):m/e=435(M+H)+;
1HNMRδ:7.80-6.80(m,10H),6.71(d,J=16Hz,1H),5.34(dd,J=16Hz,1H),4.604.10(m,2H),3.70(S,3H),3.52(S,3H),2.45(d,J=6Hz,2H),1.70-1.50(m,2H)ppm。
实例50
水合(±)-(E)-赤-9,9-二苯基-3,5-二羟基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-壬-6.8-二烯酸钠
将470mg(1.08毫摩尔)实例49制备的甲酯溶于10ml乙醇中并用1.08ml 1N氢氧化钠溶液处理。搅拌1小时后蒸除溶剂,残余物冻干,得到一种
500mg(100%)浅黄色粉末;m.p.=145-150℃。
IR(KBr)νmax:3400(br),1610,1425,1360cm-1;
1HNMR(DMSO-d6)δ:7.60-6.6-(m,10H),6.52(d,J=16Hz,1H),5.12(dd,J=16Hz,J′-5.5Hz,1H),4.20-4.05(m,1H),3.80-3.55(m,1H),3.70(S,3H),3.10(br,S,2H),2.10-1.10(m,5H)ppm。
元素分析(C23H23N4O4Na·H2O):
计算值:C,59.99;H,5.47;N,12.17
实测值:C,59.18;H,5.46;N,10.96。
实例51
2,2-双(4-甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙烯
将20g(0.204摩尔)1,5-二甲基四唑于200ml干燥四氢呋喃的溶液冷却至-78℃并用91ml 2.5M正丁基锂的己烷溶液(0.227摩尔)处理,在-78℃下搅拌此混合物30分钟。加41.3g(0.171摩尔)4,4′-二甲氧基二苯酮并在-78℃下搅拌此混合物30分钟,然后,在2小时期间内温热至23℃。用100ml 2N盐酸酸化此混合物并蒸除有机溶剂。残余物用乙酸乙酯提取三次,每次300ml。合并有机层,用硫酸镁干燥,然后蒸发。残余物从乙酸乙酯-己烷中结晶,得到48g浅棕色固体,经鉴定为所要产物和最初的3-羟基丁醛加合物〔1,1-双(4-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙醇〕的混合物。将此混合物溶于180ml二甲苯中,在一迪安-斯达克装置中与对甲苯磺酸回流加热1小时。用100ml乙醚稀释冷却后的混合物,过滤除去固体得到题目化合物,为膏状固体(40g);m.p.=146-147℃(经乙酸乙酯-己烷结晶)。MS(CI):m/e=323(M+H)+;
IR(KBr)νmax:1605,1520,1250cm-1;
1HNMRδ:7.31(d,J=7.8Hz,1H),6.98(d,J=7.8Hz,1H),
6.90(d,J=7.8Hz,1H),6.81(d,J=8.6Hz,1H),6.62(S,1H),3.84(S,3H),3.79(S,3H),3.79(S,3H),3.42(S,3H)ppm。
13CNMRδ:160.79,160.16,153.29,133.33,131.25,130,32,129.95,127.36,114.14,113.69,105.57,55.40,55.28,33.71ppm。
元素分析(C18H18N4O2):
计算值:C,67.07;H,5.63;N,17.38
实测值:C,66.93;H,5.63;N,17.05。
实例52
3,3-双(4-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丙烯醛
将4.6g(14.29毫摩尔)实例51制备的烯烃于50ml干燥四氢呋喃中的溶液冷却至-78℃并用6.3ml 2.5M正丁基锂的己烷溶液(15.75毫摩尔)处理,在-78℃下搅拌此溶液30分钟。加1.5ml甲酸乙酯并在-78℃下搅拌此混合物2小时。加2N盐酸停止反应并蒸除有机溶剂。用乙酸乙酯提取残余物三次,每次30ml。合并有机层,用硫酸镁干燥,蒸发。残余物经柱色谱纯化(洗脱剂为25-35%乙酸乙酯-己烷),首先得到0.84g(18%)原料。进一步洗脱,得到1.78g(36%)所需题目化合物,m.p.=130-131℃(经乙酸乙酯-己烷结晶),MS(CI):m/e=351(M+H);
IR(KBr)νmax:1675,1605,1515,1260cm-1;
1HNMRδ:9.59(S,1H),7.30(d,J=8.6Hz,1H),7.00(d,J=8.7Hz,1H),6.90(d,J=8.9Hz,1H),6.74(d,J=8.7Hz,1H),3.90(S,3H),3.77(S,3H),3.67(S,3H)ppm;
13CNMRδ:189.51,167.47,162.59,161.98,152.30,133.91,132.29,130.79,129.35,121.05,114.20,114.15,55.80,55.40,33.94ppm。
元素分析(C19H19N4O3):
计算值:C,65.14;H,5.18;N,15.99
实测值:C,65.96;H,5.22;N,15.75。
实例53
5,5-双(4-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)戊-2,4-二烯醛
1.7g(4.86毫摩尔)3,3-双(4-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丙烯醛于100ml苯中的溶液用1.55g(5.1毫摩尔)三苯基正膦亚基乙醛处理,并回流加热3小时。蒸除溶剂,残余物经色谱纯化(洗脱剂为30%乙酸乙酯-己烷),得到1.35g(74%)题目化合物,为黄色泡沫状物。
MS(CI):m/e=377(M+H)+;
IR(KBr)νmax:1675,1590,1510cm-1;
1HNMRδ:9.52(d,J=7.6Hz,1H),7.53(d,J=14.2Hz,1H),7.23(d,J=8.5Hz,1H),7.00(d,J=9.3Hz,1H),5.83(dd,J=7.6Hz,J′=15.7Hz,1H),3.91(S,3H),3.75(S,3H),3.50(S,3H)ppm;
13CNMRδ:192.89,161.40,160.97,157.91,153.29,149.41,133.90,132.77,132.29,132.00,131.71,131.65,131.25,130.81,117.21,114.18,114.12,55.49,55.49,55.32,33.61ppm。
实例54
(E)-9,9-双(4-甲氧基苯基)-5-羟基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-3-氧代壬-6,8-二烯酸乙酯
在0℃下将825μl(842mg;6.48毫摩尔)乙酰乙酸乙酯加到206mg
(80%分散液;6.86mmole)氢化钠于20ml干燥四氢呋喃的悬浮液中,并于0℃下搅拌所得混合物10分钟。加2.7ml 2.5M正丁基锂的己烷溶液(6.75毫摩尔)并在0℃下搅拌10分钟。加1.3g(3.46毫摩尔)实例53制备的醛于20ml干燥四氢呋喃中的溶液并在0℃下搅拌此混合物15分钟。加2N盐酸停止反应后,蒸除溶剂。残余物用30ml水稀释,用乙酸乙酯提取两次,每次20ml。合并有机层并用硫酸镁干燥,蒸发。残余物经色谱纯化(洗脱剂为40%乙酸乙酯-己烷),得到1.165g(66%)题目化合物,为黄色泡沫状物。
IR(KBr)νmax:3450(br),1750,1710,1610,1510cm-1。
1HNMRδ:7.30-6.60(m,9H),5.27(dd,J=6.1Hz,J′=15.9Hz,1H),4.68(br,1H),4.14(q,J=7.1Hz,2H),3.83(S,3H),3.69(S,3H),3.47(S,3H),3.43(S,2H),3.17(br,1H),2.70(d,J=6.0Hz,2H),1.23(t,J=6.0Hz,3H)ppm;
13CNMRδ:202.48,160.09,159.70,154.16,149.40,134.16,132.57,132.14,131.99,131.22,129.08,118.34,113.79,68.17,61.47,55.34,55.17,49.94,49.33,33.56,14.09ppm。
实例55
(±)-(E)-赤-9,9-双(4-甲氧基苯基)-3,5-二羟基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)壬-6.8-二烯酸乙酯
1g(1.97毫摩尔)实例54制备的β-酮酯于50ml干燥四氢呋喃的溶液和300μl甲醇用2.15 1M三乙基硼的四氢呋喃溶液处理,在23℃下搅拌此混合物1小时。将此溶液冷却至-78℃并用110mg(2.92毫摩尔)氢硼化钠处理。于-78℃下反应1小时之后,用2N盐酸停止反应并蒸除溶剂。残余物用水稀释并用乙酸乙酯提取三次,每次30ml。合并有机提取液,用硫酸镁干燥,蒸发。残余物经色谱纯化,得到136mg题目化合物,为浅色
油状物。
IR(KBr)νmax:3450(br),1750,1710,1610,1510cm-1。
1HNMRδ:7.70-6.50(m,9H),5.80(dd,1H),4.45(br,1H),4.15(q,2H),3.85(S,3H),3.72(S,3H),3.50(S,3H),2.45(m.2H),1.55(m,2H),1.26(t,3H)ppm;
13CNMRδ:172.38,160.18,159.29,154.32,148.92,138.54,136.19,132.81,132.29,132.20,132.11,131.90,131.51,131.22,128.59,128.41,128.36,118.97,113.90,113.34,72.15,66.31,60.75,55.35,55.20,42.74,42.14,41.73,41.48,33.50,14.18。
实例56
二水合(±)-(E)-赤-9,9-双(4-甲氧基苯基)-3,5-二羟基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)壬-6.8-二烯酸钠
95mg(0.196毫摩尔)实例55制备的酯于15ml乙醇的溶液用196μl 1N氢氧化钠溶液处理,在23℃下搅拌此混合物1小时。蒸除溶剂,将残余物溶于2ml水中,冻干,得到95mg(100%)题目化合物,为棕色粉末;m.p.=175-180℃。
IR(KBr)νmax:3400(br),1600,1575,1510cm-1。
1HNMR(DMSO-d6)δ:7.70-6.65(m,9H),6.55(d,J=15.5H,1H),5.08(dd,J=5.6Hz,J′=15.7Hz,1H),4.14(br,1H),3.75(S,3H),3.67(S,3H),3.66(S,3H),2.10-1.80(br),1.50-1.20(br,2H)ppm。
13CNMR(DMSO-d6)δ:159.25,158.80,153.78,138.13,132.75,131.88,131.60,131.42,131.30,130.41,128.68,128.53,125.72,113.74,113.48,68.56,65.89,55,14,54.99,54.99,
44.68,43.68,33.34。
元素分析(C25H27NaN4O6·2H2O):
计算值:C,55.76;H,5.81;N,10.41
实测值:C,54.43;H,5.04;N,8.15。
Claims (6)
1、制备下式化合物方法,
其中R1和R4各自独立地代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基;R2,R3,R5和R6各自独立地代表氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基,Z是
其中R10为C1-4烷基;R11为未取代的或被1或2个C1-4烷基或氯取代基取代的苯基,X是溴、氯或碘,该方法包括下列步骤:
(a)使下式的二苯甲酮化合物
(其中R1、R2,R3,R4、R5、R6和Z定义如上)与5-乙基-1-甲基-1H-四唑反应,生成式Ⅶa化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6定义如上;
(b)使式Ⅶa的醇脱水,生成式Ⅰd化合物
其中R1、R2,R3,R4、R5和R6定义如上;
(c)使式Ⅰd的烯烃卤化,生成式Ⅰe化合物
其中R1、R2,R3,R4、R5和R6定义如上;和
(d)使式Ⅰe的化合物与PO(OR10)3或P(R11)3反应,其中R10为C1-4烷基,R11为未取代的或被1或2个C1-4烷基或氯取代基取代的苯基,生成下式化合物
其中R1、R2R3R4、R5、R6和Z定义如上;
2、权利要求1所述的方法,其中R1、R2,R3,R4、R5和R6各选自氢、氟、甲基和甲氧基。
3、权利要求2所述的方法,其中Z是溴化三苯鏻。
4、权利要求2所述的方法,其中Z是二甲基膦酸酯。
5、权利要求1所述的方法,其中步骤(c)包括在催化剂存在下用N-卤化琥珀酰亚胺卤化式Ⅰd的化合物。
6、制备式Ⅲ化合物的方法
其中R1和R4各自分别代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基;R2,R3,R4、R5和R6各自分别代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基,该方法包括:
(a)使式Ⅴ化合物其中R1、R2、R3、R4、R5和R6定义如上,
与式Ⅵ化合物的阴离子反应
生成式Ⅶ化合物,其中R8为氢、C1-4烷氧羰基或甲基,
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6定义如上,
(b)使步骤(a)的产物脱水生成式Ⅳ化合物,
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6定义如上,
(c)在惰性有机溶剂中用强碱和甲酸乙酯处理R8为氢的式Ⅳ化合物的阴离子,生成式Ⅲ化合物或者(c′)在催化剂存在下用N-卤代琥珀酰亚胺处理式Ⅳ化合物,其中R8为甲基,然后使该产物与2-硝基丙烷反应得到式Ⅲ化合物或者(c″)在非还原性惰性溶剂中用还原剂还原式Ⅳ化合物,其中R8为C1-4烷氧羰基,然后用常规氧化剂进行氧化得到式Ⅲ化合物。
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