NO851254L - Fremgangsmaate for fremstilling av 1-etoksykarbonloksy-etylesteren av 6-(d-(-)-alfa-amino-alfa-fenylacetamido)penicillansyre - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av 1-etoksykarbonyloksyetylestere av 6-(d-(-)-a-

( X-

amino- a-fenylacetamido) penicill^insvre med formel I:

Videre angår oppfinnelsen

- den nye forbindelsen a-bromdietylkarbonat som med stor fordel kan brukes i nevnte fremgangsmåte for fremstilling av bacampicillin med formel I, og som mer generelt med fordel kan brukes med fremstillingen av etoksykarbonvloksyetylestere av 6-aminopenicillimsyre, penicilliner og cefalosporiner,

- nye fremgangsmåter for fremstillinge av a-bromdietylkarbonat,

- nye mellomprodukter ved fremstillingen av a-bromdietylkarbonat, - bruken av a-bromdietylkarbonat ved fremstillingen av etoksykarbonyloksyetylesteren av 6-amino-enicillinsyre, penicilliner så som penicillin G, penicillin V og ampicillin, og cefalosporiner, - forbedringer i fremgangsmåten for fremstilling av etoksykarbonyloksyetylestere av 6-aminopenicillinsyre, penicilliner og cefalosporiner.

Forbindelsen med formel I er en ampicillinester som er meget viktig fra et terapeutisk synspunkt, ettersom forbindelsen absorberes meget godt når den tilføres oralt og gir høyereblodnivå av ampicillin enn ampicillin selv.

Esteren isoleres i form av et hydroklorid og det er kjent som bacampicillinnydroklorid.

Viktig informasjon

Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.

Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.

Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.

Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning.

På basis av tidligere kjente fremgangsmåter (konferer belgisk patent nr. 772723), kan bacampicillinhydroklorid syntetiseres ved hjelp av de to følgende fremgangsmåter: A) Man kan reagere kaliumbenzylpenicillin med a-klordiety1-karbonat i organiske oppløsningsmidler eller i en vanndig opp-løsning av 70% dioksan i nærvær av natriumbikarbonat. Man får da fremstilt 1-etoksykarbonyloksyetylesteren av benzylpenicillin som deretter underkastes en reaksjon hvor man fjerner fenyleddik-syrekjeden via iminoklorid-iminoeteren, hvorved man får fremstilt 1-etoksykarbonyloksyety les teren av 6-aminopenicill^nsyre som så isoleres som hydrokloridet.

Ved en etterfølgende kondensasjon av sistnevnte mellomprodukt med D- (-) -cc-fenylglycin, så får man fremstilt forbindelser med formel I. B) Man kan forestre 6- (D) - (-) -a-azido-a-fenylacetamido) -penicillinsyre med a-klordietylkarbonat i et polart oppløsnings-middel.

Ved en etterfølgende katalytisk hydrogenering av l-etoksykarbo-nyloksyetyleteren av nevnte 6-(D-(-)-a-azido-a-fenylacetamido-penicillinsyre, får man fremstilt forbindelsen med formel I.

Det fremgår av det ovennevnte at disse fremgangsmåter er relativt komplekse, ettersom de innbefatter bruken av flere utgangs-forbindelser, og dessuten krever lang syntesetid.

Det er en hensikt med foreliggende o<p>pfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av den ovennevnte aktive ingrediens som er lett å gjennomføre og som industrielt er mer fordelaktig. En mer spesifikk hensikt med oppfinnelsen er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av bacampi-cillin ved å bruke ampicillin som utgangsmateriale, med en betydelig forenkling av nevnte fremgangsmåte og hvor man oppnår det forønskede produkt med en høyere grad av renhet.

Oppfinnelsen tilveiebringer også den nye forbindelsen ct-bromdietylkarbonat, nye fremgangsmåter for fremstilling av denne; nye mellomprodukter ved fremstillingen av a-brom-dietylkarbonat, bruken av a-bromdietylkarbonat ved fremstillingen av etoksykarbonyoksyetylesteren 6-aminouenicillinsyre og penicilliner så som penicillin G, penicillin V og andre penicilliner, samt forbedringer ved fremgangsmåten for fremstilling av etoksykarbonyloksyetylestere av 6-aminopenicillinsyre, penicilliner og cefalosporiner.

a-bromdietylkarbonat kan med stor fordel brukes som en reak-tant i disse forestringsprosesser. Bruken av a-bromdietylkarbonat fører til spesielt høyt utbytte og høy renhet nå sluttproduktene så som bacampicillin.

Det er mulig å oppnå nevnte hovedhensikt ved fremstillingen av 1-etoksykarbonyloksyetylesteren av 6- (D (-) -a- amino-a-fenylaceta-midopenicillinsyre med følgende formel:

ved hjelp av en fremgangsmåte som erkarakterisert vedhjelp av følgende trinn: a) man reagerer ampicillin, fortrinnsvis i form av et alkalisk salt, med et reaktivt derivat av acetoeddiksyre, hvorved man får fremstilt det tilsvarende enamin med følgende formel:

hvor:

R"*" representerer en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en substituert eller usubstituert arylgruppe eller an aralkylgruppe; R 2 representerer hydrogen, en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer eller en substituert eller usubstituert aryl-gruppe eller aralkylgruppe; R 3 representerer en alkylgruppe med fra 1 til<j>4 karbonatomer, en substituert eller usubstituert arylgrupne, en arylalkyl-gruppe, en alkoksygru<p>pe fra 1 til 4 karbonatomer, en aryl-oksygruppe eller en aminogruppe, og X representerer en alkalimetall, et alkalijordmetall eller en organisk base; b) hvoretter man reagerer det resulterende mellomprodukt med en a-brom-dietylkarbonat med følgende formel:

hvorved man får fremstilt den tilsvarende esteren med følgende formel:

12 3

hvor R , R og R har samme betydning som angitt ovenfor og

c) utfører en hydrolyse i et surt medium, hvorved man får fremstilt forbindelsen med formel I.

Forestringsreaksjonen mellom forbindelsene II og III kan utføres med eller uten en forestringskatalysator.

Tilsetningen av en katalysator på dette trinn forkorter i betydelig grad reaksjonstiden og gir høyere utbytte av produktet med høyere renhetsgrad.

For dette formål kan følgende forbindelse brukes som katalysator: kvartanær ammoniumssalter, f.eks. tetrabutylammoniumbromid, bromidene og jodidene av alkalimetaller og sykliske etere.

Katalysatoren kan brukes i en mengde som variert fra 0,05 -

0,10 mol pr. mol av forbindelsen II til mengder som er ekvimolare med mengden av forbindelsen med formel III. I en foretrukken utførelse bruker man tetrabutylammoniumbromid i en mengde fra 0,01 - 0,1 mol pr. mol av forbindelsen III.

Oppfinnelsen innbefatter også en utførelse av den ovennevnte fremgangsmåte for fremstilling av bacampicillin som innbefatter at man reagerer en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel V:

hvor Z er Cl eller I,

og som erkarakterisert vedat fremgangsmåten utføres i nærvær av en katalytisk mengde av en katalysator som angitt ovenfor. Katalysatoren brukes egnet i en mengde på fra 0,005 - 0,1 mol pr. mol av forbindelsen med formel V.

Illustrerende eksempler på radikalene R 1, R 2 og R 3 er følgende:

alkyl: CH3, C^, n-C^, i-C3H?, n-C4Hg

alkoksy (bare R<3>): OCH3, OC2H5, OCH2CH2CH3, OCH (CH3) 2,0 (CH2) 3CH3

ary 1:

substituert aryl: fenyl substituert med halogen så som Cl og Br aryloksy: aralky1:

Radikalet X velges blant grupper som er velkjente i den kjemiske industri, f.eks.

alkalimetall: Na, K alkalijordmetaller: Ca, Mg

organisk base: organiske baser som er velkjent ved syntese av penicillin, f.eks. tertiære ammoniumgrup<p>er, trietylamin, etylpiperidin og metylmorfolin.

En foretrukken utførelse av op<p>finnelsen er en gruppe som beskytter aminogruppen i ampicillin, en 1-metoksy-karbony1-propen-2-yl-gruppe eller én l-etoksy-karbonyl-propen-2-y1-gruppe, for hvilken det foretrukne mellom<p>rodukt er natrium eller kaliumsaltet av N-(-l-metoksy-karbonyl-propen-2-yl) penicillinsyre, henholdsvis N-(l-etoksy-karbonylpro<p>en-2-yl-1 2 3 penicillinsyre med formel II (R ==metyl, R = metyl, R = metoksy eller etoksy og X er Na eller K).

Mellomproduktet IV er stabilt i et nøytralt eller alkalisk medium, mens det i et surt medium er mulig å fjerne den gruppen som beskytter aminogruppen relativt enkelt, raskt og selektivt.

Den gruppen som beskytter aminogruppen i ampicillin kan velges f.eks. fra de grupper som er nevnt i britisk patent nr.991586, og fra andre grupper som er velkjente i den kjemiske industri.

a-bromdietylkarbonatet, forbindelse med formel III, som er en ny forbindelse og som sådan inngår i oppfinnelsen, kan fremstilles ved at man reagerer det tilsvarende a-klordietylkarbonat med natriumbromid, slik det f.eks. er angitt i eksempel 1 nedenfor.

Mer spesielt innbefatter således en foretrukken utførelse av oppfinnelsen en fremgangsmåte med følgende trinn: - omdanning av ampicillintrihydrat i et polart oppløsnings-middel, f.eks. N,N-dimetylformamid, til et salt, f.eks. kalium-salt og deretter dannelse av det tilsvarende enamin (II) ved en reaksjon med et derivat av acetoeddiksyre, f.eks. metylaceto-'acetat, - tilsetning av en forestringskatalysator, fortrinnsvis tetrabuty1ammoniumbromid, - tilsetning av a-bromdietylkarbonat til reaksjonsblandingen, hvorved man får fremstilt l-etoksykarbonyloksyetylesteren av ampicillin i form av enaminet (IV), - hydrolyse av den beskyttende gruppen med HC1 fortynnet i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. n-butylacetat/vann, - innvinning av bacampicillinhydrokloridet ved metning i den vanndige fasen, f.eks. med natriumklorid og ekstraksjon med et

egnet oppløsningsmiddel, f.eks. n-butylacetat,

- konsentrasjon av oppløsningen ved lavt trykk i n-butyl-

acetat for derved å få utkrystallisert produktet med høy renhet, hvoretter produktet isoleres ved filtrering.

Blant hovedfordelene ved foreliggende fremgangsmåte er at man

ved hjelp av denne fremgangsmåte kan oppnå bacampicillinhydroklorid praktisk talt i en operasjon og med en meget høy grad av renhet.

De urenheter som måtte være tilstede i produktet fremstilt

ved hjelp av foreliggende fremgangsmåte er neglisjerbare sammen-lignet med det man fant i produktet fra tidligere kjente fremgangsmåter.

En annen viktig fordel er at ampicillintrihydrat som brukes

som utgangsmateriale, er et kjent antibiotikum som lett kan oppnås i ren form og til en lav pris.

Mellomproduktet med formel (II) kan lett fremstilles, f.eks.

slik det er beskrevet i britisk patent nr. 991586 i et utbytte - • på over 95% ved at man reagerer ampicillintrihydrat med metyl eller etylacetoacetat i en mengde på 10 - 50% mer enn det stoichiometriske forholdet, i nærvær av en organisk base eller et alkalimetallkarbonat, f.eks. kaliumkarbonat.

Mellomproduktet med formel II kan isoleres og tilsettes for-estringsreaksjonsmediet i fast form. Imidlertid kan man også uten isolering av mellom<p>roduktet med formel II utføre fores tringsreaksjonen i samme oppløsningsmiddel hvor man fremstilte enaminet med formel II.

Reaksjonen for fremstillingen av ampicillinenamin (II) utføres

i et aprotisk polart op<p>løsningsmiddel så som N,N-dimetylacetamid,

N,N-dimetylformamid, dimetoksyetan, dimetylsulfoksid, tetrahydrofuran eller dioksan.

For å få en fullstendig reaksjon er det tilstrekkelig at komponentene i blandingen holdes i kontakt ved en temperatur mellom 0 og 60°, fortrinnsvis mellom 20 og 30°C og fra 2 til 8 timer, fortrinnsvis ca. 3 timer.

Forbindelsen med formel II kan fremstilles via en ^-ky le ring av 6-aminopenicillinsyre med et tilsvarende enaminderivat av fenylglycin, hvorved man får dannet forbindelsen med formel II som deretter kan forestres direkte og omdannes til bacampicillin med isolering av forbindelsen med formel II.

Forestringsreaksjonen etter tilsetning av a-bromdietylkarbonatet til nevnte blanding skjer ved en temperatur på mellom 45 og 55°C i tidsrom fra 1-24 timer, fortrinnsvis fra 5-10 timer.

Forestringsreaksjonen utføres fortrinnsvis i et organisk opp-løsningsmiddel, så som metylenklorid eller aceton, dimetylace-tamin, dimetylformamid og dimetylsulfoksid, eller i en ■blanding" av organiske oppløsningsmidler. Det er også mulig å bruke et organiske oppløsningsmiddel inneholdende vann. Det er ønske-lig å bruke en forestringskatalysator når man bruker aceton som oppløsningsmiddel for forestringsreaksjonen.

I den letteste og mest hensiktsmessige fremgangsmåte for indu-strielle formål, bør det fores trede enamin med formel (IV) isoleres ved at man fortynner reaksjonsblandingen med vann og deretter utfører en ekstraksjon med et egnet o<p>pløsningsmiddel som er ublandbart med vann, f.eks. n-butylacetat.

Acetatfasen utrøres med en fortynnet oppløsning (0,2-0,3N) av HC1 inntil den beskyttende gruppen er fullstendig hydrolysert, noe som krever en kontakttid fra 2-8 timer, fortrinnsvis fra 4-5 timer ved vanlige temperaturer.

Ved tilsetning av natriumklorid vil forbindelsen med formel (I) skille seg ut fra den vanndige fasen i form av hydrokloridet som så ekstraheres med et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. n-butylacetat.

Ved å konsentrere den organiske fasen ved lavt trykk og ved en temperatur på ca. 40°C inntil man får et lite volum, så skjer det en utkrystallisering av produktet med formel (I).

Det krystallinske produkt kan deretter isoleres ved filtrering, det kan så vaskes og vakuumtørkes.

De følgende eksempler illustrerer op<p>finnelsen:

E ksempel 1 - fremstilling av g- bromdietylkarbonat.

102,9 g natriumbromid oppløst i 6oo ml aceton ble i fra 2-3 timer ved fra 20 - 25°C reagert med 152,6 g a-klordietylkarbonat oppløst i 100 ml aceton. Blandingen ble så konsentrert under vakuum ved lav temperatur, maksimalt 35°C, inntil man fikk en halvfast masse. Reaksjonsblandingen ble så delt mellom vann og etyleter. Den vanndige fasen ble utskilt og ekstrahert to ganger med 400 ml etyleter.

De samlede organiske faser som inneholdt a-bromdietylkarbonatet ble vasket med

800 ml vann

1000 ml l%natriummetabisulfatvanndig op<p>løsning 1000 ml NaCl-mettet oppløsning

Den organiske fasen ble tørket over Mg-sulfat, og så konsentrert under vakuum ved lav temperatur, maksimalt 35°C, hvorved man fikk tittelproduktet i et ubytte på 60% i form av en væske som i begynnelsen var fargeløs eller svakt gulbrun.

Den ble brukt direkte i forestringstrinnet slik dette er beskrevet i eksempel 2.

E ksempel 2

25,08g(0,181 mol) finmalt vannfri kaliumkarbonat ble suspendert i 200 ml N,N-dimetylacetamid og 32,4 ml (0,3 mol) metylacetoacetat og 60,4g (0,15 mol) pf ampicillintrihydrat.

Blandingen ble holdt under kraftig røring 5 timer ved 20-25°C, hvoretter man tilsatte 46, lg (0 , 2 34 mol) bromdiety lkarbonat, 6g(0,02 mol) tetrabutylammoniumbromid og 10 0 ml N,N-dimetyl-acetamid.

Blandingen ble oppvarmet under røret 10 timer ved 40-42°C, hvoretter reaksjonsmassen ble helt over i en blanding bestående av 1200 ml vann og 400 ml n-butylacetat.

Den vanndige fasen ble oppsamlet.og ekstrahert med ytterligere 100 ml n-butylacetat.

Den samlede organiske fase ble vasket to ganger med 100 ml vann hver gang. Man tilsatte så 150 ml N HC1 og 370 ml vann, hvoretter det hele ble kraftig rørt og hensatt under røring ved 22-23°C i 4 timer.

Den vanndige fasen ble oppsamlet mens den organiske fasen ble ekstrahert med 100 ml vann.

De samlede vanndige faser ble justert til pH 4 med 10% vanndig oppløsning av Na2CO^, hvoretter man tilsatte bleket karbon til

blandingen som så ble filtrert.

Det vanndige filtrat ble så tilsatt 300 ml n-butylacetat og

80g natriumklorid. Den organiske fase ble utskilt mens den vanndige fasen ble ekstrahert med 200 ml n-butylacetat.

Den samlede fase n-butylacetat ble konsentrert ved lavt trykk ved 40° til et volum på ca. 300 ml. Produktet ble hensatt for utkrystallisering i 15 timer ved +5°.

Produktet ble filtrert, vasket med 100 ml n-butylacetat og

100 ml etylacetat. Det ble så vakuumtørket ved 40°C i 24 timer.

Utbytte: 54,2g (72%) 1-etoksykarbonyloksyetylestern av 5-(D(-)

-a-amino-a-fenylacetamido) penicilllnsyre med smeltenunkt på 160-162°C. (d) og med egenskap som var i overensstemmelse med autentisk hydrokloridprøve.

E ksempel 3

36,4g (0 ,075 mol) kalium N-(l-metoksykarbonyl-propen-2-yl)-6-

(D (-) -a-amino-ct-fenylacetamido) penicillat ble tilsatt en opp-løsning av 17,8g (0,116 mol) a-klordietylkarbonat og 3 g (0,01 mol) tetrabutylammoniumbromid i 150 ml N,N-dimetylformamid. Under røring ble temperaturen hevet til 45°C og holdt på 45 - 50°C i 5 timer.

Deretter ble reaksjonsblandingen. helt over i en blanding av

300 ml 14% vanndig natriumkloridoppløsning og 600 ml n-butylacetat. Blandingen ble rørt i 10 minutter, hvoretter den organiske fasen ble utskilt mens den vanndige fasen ble ekstrahert med 100 ml n-butylacetat. De samlede organiske faser ble etter to vaskinger med 75 ml 14% natriumkloridonnløsning konsentrert ved et lavt trykk inntil man fikk en olje.

Oljen ble blandet med 200 ml tetrahydrofuran og 100 ml vann, hvoretter den fremstilte oppløsningen med en pH på 4,8 ble justert til pH 1,5 ved at man tilsatte 12 ml 6N HCl iløpet av 1 time.

Oppløsningen ble så hensatt i 1 time ved vanlig romtemperatur, hvoretter tetrahydrofuranen ble fjernet ved lavt trykk ved 40°C, 150 ml n-butylacetat ble tilsatt den gjenværende vanndige fase på 150 ml, hvorpå man tilsatte 15g natriumklorid.

Den organiske fasen ble utskilt mens den vanndige fasen ble ekstrahert med 100 ml n-butylacetat.

De samlede organiske faser ble konsentrert under vakuum ved

40°C til 120 ml.

Produktet blehensatt for utkrystallisering i 15 timer ved 5°C. Det ble så frafiltrert, vasket med 50 ml n-butylacetat og 50 ml etylacetat.

Det ble så vakuumtørket ved 40°C.

Man oppnådde følgende: 25,2g (66,9%) 1-etoksykarbonyloksyetylesteren av 6-(D-(-)-a-amino-a-fenylacetamido)penicillinsyre-hydroklorid med smeltepunkt på 160-162°C.

Analytiske bestemmelser:

Titrering: 97,82%

Rotasjon: +166,3° (c=l, EtOH95°)

pH: 4,05 (2% vanndig oppløsning)

Fuktighetsinnhold: 0,82%

Gjenværende oppløsningsmidler: etylacetat 0,45; n-butylacetat

0,98%

IR og NMR spektra er standard

Residual ampicillin: 0,06%.

E ksempel 4

16,2 ml (0,15 mol) metylacetoacetat og 30,2g (0,075 mol) anroicil-lintrihydrat ble tilsatt en suspensjon av 12,55 g (0,0907 mol) 1 finpulverisert vannfritt kaliumkarbonat i 100 ml N,N-dimetylformamid.

Blandingen ble rørt ved 22-23°C i 3 timer og deretter fikk man en betydelig fluidisering av massen.

Man tilsatte deretter 17,8 g (0,117 mol) a-klor-dietylkarbonat, 3g (0,01 mol) tetrabutylammoniumbromid og 50 ml N,N-dimetylformamid.

Blandingen ble oppvarmet under røring i 5 timer ved 45 - 50°C og så hensatt ved +5° i 15 timer.

Reaksjonsblandingen ble så helt over i en blanding bestående av 600 ml vann og 200 ml n-butylacetat og rørt til man fikk en fullstendig oppløsning, hvoretter den vanndige fasen ble oppsamlet og ekstrahert med ytterligere 50 ml n-butylacetat.

De samlede organiske faser ble vasket to ganger med 50 ml vann. Man tilsatte så 75 ml II HC1 og 185 ml vann, hvoretter den organiske fasen ble rørt og hensatt under røring ved 22 -2 3°C i 2 4 timer.

Den vanndige fasen ble oppsamlet og den organiske fasen ble ekstrahert med 50 ml vann. De samlede organiske "faser ble justert til pH 4 med 10% vanndig oppløsning av Na-^CO^, hvoretter man tilsatte bleket karbon og filtrerte det hele.

150 ml n-butylacetat og 40g natriumklorid ble så tilsatt det vanndige filtratet.

Den organiske fasen ble utskilt, mens den vanndige fasen ble ekstrahert med 100 ml n-butylacetat.

De samlede faser i butylacetat ble konsentrert ved lavt trykk ved 40°C til et volum på ca. 150 ml.

Produktet ble hensatt for krystallisering i 15 timer ved +5°.

Det ble så frafiltrert, vasket med 50 ml n-butylacetat og

50 ml etylacetat.

Det ble så tørket under vakuum på 10 ml Hg i nærvær av fuktig-het ved 2 5°C i 2 4 timer.

Utbytte: 20,8g (55%) av 1-etoksykarbonyloksyetyleste ren av 6-(D(-)-a-amino-a-fenylacetamido)penicillinsyrehydroklorid med et smeltepunkt på 159-161°C og karakteristika som var ifølge en autentisk prøve.

Prøver på forestring av ampicillinsalt med etylacetoacetat ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet overfor.

Modifikasjoner:

Tilsetning av klordietylkarbonat ble utført i to faser:

Første fase 9g umiddelbart, 2.fase ytterligere 9g etter 2 timer, blandingen ble så hensatt i 3 timer ved 45°C.

Eksempel 5

En blanding av 160 ml aceton, 22,6g (0,075 mol) av kaliumsaltet av D-(-)-N-metoksykarbonylpropen-2-y1-aminofenyleddik-syre, 6,9 ml (0,088 mol) etylklorformat og 3 dråper N-metylmorfolin ble rørt i 15 minutter ved -20 til -30°C. Reaksjonsblandingen ble tilsatt en oppløsning av 16,2g 6-amino<p>enicillinsyre oppløst i 35 ml vann sammen med 7,6g (0,075 mol) tri-'etylamin, hvoretter blandingen ble fortynnet med 90 ml aceton og avkjølt til -20°C.

Etter røring i 45 minutter uten ytterligere avkjøling tilsatte man 23,4g (0,117 mol) a-bromdietylkarbonat, 3g (0,01 mol) tetrabutylammoniumbromid og 250 ml N,N-dimetylformamid. Blan'-" " dingen ble rørt i 18 timer ved 20°C. Deretter ble reaksjonsblandingen helt over i en blanding bestående av 600 ml vann og 200 ml n-butylacetat og rørt inntil man fikk en fullstendig o<p>pløsning. Den vanndige fasen ble o<p>psamlet og ekstrahert med ytterligere 50 ml n-butylacetat.

De samlede organiske faser ble vasket to ganger med 50 ml

vann. 180 ml vann ble tilsatt den organiske fasen, hvoretter man dråpevis tilsatte N HC1 med røring inntil man fikk en pH

på 1,9. Blandingen ble rørt ved 22-23°C i 4 timer. Den vanndige fasen ble utskilt mens den organiske fasen ble ekstrahert med 50 ml vann. De samlede vanndige faser ble justert til pH4med 10% vanndig oppløsning av natriumkarbonat, aktiv karbon ble

så tilsatt og det hele filtrert. Det vanndige filtrat ble tilsatt 150 ml n-butylacetat og 40g natriumklorid.

Den organiske fasen ble utskilt mens den vanndige fasen ble ekstrahert med 100 ml n-butylacetat. De samlede faser i butylacetat ble konsentrert ved lavt trykk ved 40°C til et volum på ca. 150 ml. Produktet ble hensatt for utkrystallisering i 15 timer ved +5°.

Produktet ble frafiltrert og vasket med 25 ml n-butylacetat og 25 ml etylacetat. Det ble så tørket under vakuum med 10 mg Hg ved 25°C i 24 timer. Utbytte: l,17g 1-etoksykarbonyloksyetylesteren av 6-(D(-)-a-amino-a-fenylacetamidopenicillinsyre-hydroklorid med smeltepunkt 159-161°C og egenskaper (NMR,TLC) som er i overensstemmelse med en autentisk prøve.

E ksempel 5a

Man gjentok fremgangsmåten fra eksempel 5 med den forskjell at 6-aminopenicillinsyren var oppløst i 20 ml vann istedenfor i 35 ml.

Utbytte: 1,05 g av etoksykarbonyloksyetylesteren av 6-(D(-)-a-amino-a-fenylacetamidopenicillinsyrehydroklorid som et hvitt krystallinsk pulver, smeltepunkt 14 8-151°C med dekomponering og egenskaper (TLC,IR) som var i overensstemmelse med en autentisk prøve.

E ksempel 6

6,25g (0,045 mol) finmalt, vannfritt kaliumkarbonat ble suspendert i 50 ml dimetylsulfoksid og tilsatt 8,1 ml (0,075 mol) dimetylacetoacetat og 15,lg (0,0375 mol) ampicillintrihydrat.

Blandingen ble rørt i 5 timer ved 20-25°C, og deretter tilsatt 11,5g (0 ,059 mol) bromdietylkarbonat og 25 ml dimetylsulfoksid .

Blandingen ble rørt i 17 timer ved 35-37°C og så helt over i en

<r>blanding bestående av 300 ml vann og 100 ml n-butylacetat.

Den vanndige fase ble utskilt og ekstrahert med ytterligere

100 ml n-butylacetat.

De samlede organiske faser ble vasket to ganger med 25 ml vann.

92,5 ml vann og 7,0 ml NHC1 ble tilsatt til en pH på 1,9, og den organiske fase ble så rørt i 2,5 timer ved 22-23°C.

Den vanndige fase ble oppsamlet, mers den organiske fasen ble ekstrahert med 25 ml vann.

De samlede vanndige faser ble justert til pH 4 med 10% vanndig oppløsning av natriumkarbonat og så tilsatt aktivt karbon og filtrert.

Det vanndige filtrat ble tilsatt 75 ml n-butylacetat og 37g natriumklorid.

Den organiske fasen ble utskilt mens den vanndige fasen ble ekstrahert med 50 ml n-butylacetat.

De samlede faser i n-butylacetat ble konsentrert ved lavt trykk ved 40°C til et volum på ca. 75 ml. Produktet ble hensatt for utkrystallisering i 15 timer ved +5°C.

Det ble så filtrert, vasket med 25 ml n-butylacetat og 25 ml etylacetat. Det ble så vakuumtørket ved 40°C i 3 timer.

Utbytte: l,9g (10%) av 1-etoksykarbonyloksyetylesteren av6-(D (-) -ct-amino-a-fenylacetamido) penicillinsyre med smeltepunkt på 160-162°C og egenskaper som var i overensstemmelse med en autentisk prøve av hydrokloridet (f.eks. IR:V 1790cm ^, 3-laktamkarbonyl).

Den nye forbindelsen a-bromdietylkarbonat ifølge foreliggende oppfinnelse, nye fremgangsmåter for fremstilling av denne forbindelsen og dens bruk under fremstillingen av etoksykar-bonyloksyetylesterene av 6-aminopenicillinsyre, penicilliner så som penicillin G, penicillin V og ampicillin samt cefalosporiner, vil nå bli mer detaljert beskrevet.

Dette aspekt av oppfinnelsen angår forbedringer ved fremstillingen av a-bromdietylkarbonat med følgende formel:

ct-bromdietylkarbonatet med formel (III) kan ifølge et annet aspekt av oppfinnelsen som vil bli mer detaljert beskrevet i det etterfølgende, brukes ved syntesen av a-etoksykarbonyloksyetylestere av 6-aminopenicillinsyre, penicilliner og cefalosporiner, f.eks. antibiotikumet bacampicillin. a-bromdietylkarbonatet kan således med fordel brukes ved fremstillingen av etoksykarbonyloksyetylestere av 6-aminopenicillin, penicillin G, penicillin V og ampicillin.

Foreliggende op<p>finnelse tilveiebringer således to nye fremgangsmåter, i det etterfølgende betegnet fremgangsmåte A og fremgangsmåte B for fremstilling av a-bromdietylkarbonat med formel III.

A. Den første av disse fremgangsmåtene, fremgangsmåte A, innbefatter følgende trinn

a) man reagerer et aldehyd med formel

med karbonylbromid hvor man får et a-brom-bromformat med følgende formel

og:

b) hvoretter man reagerer a-brom-bromformatet med formel VIII med en alkohol med formel C2H,--OH, noe som gir det

forønskede a-bromdietylkarbonatet med formel III.

Fremgangsmåte A i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse, kan følgelig angis ved hjelp av følgende reaksjons-skjerna:

a-brom-bromformatet med formel VIII er i seg selv en ny forbindelse, og inngår som sådan i oppfinnelsen.

Reaksjonen med aldehydet, CH^CHO og karbonylbromid kan mest egnet utføres i nærvær av en katalysator, og denne kan f.eks være et tertiært amin, så som et tertiært alifatisk amin, et tertiært blandet alkyl/arylamin eller et tertiært aromatisk amin, et tertiært fosfin, amid, substituert urea eller thiurea, fosforsyreamid, tertiært axonium eller sulfoniumsalt, eller et kvarternært ammonium- eller fosfoniumsalt. Foretrukne eksempler på katalysatorer for bruk i fremgangsmåte A ifølge foreliggende oppfinnelse, innbefatter pyridin, dimety1 formamid, tetra-n-butylurea, heksametyl-fos for-triamid og benzyltri-mety1ammoniumbromid.

Katalysatoren brukes egnet i en mengde på 0,05 til 0,5, fortrinnsvis på 0,05 til 0,15 mol katalysator pr. mol aldehyd.

Reaksjonen mellom aldehydet og karbonyIbromidet utføres egnet

i nærvær av et oppløsningsmiddel som f.eks. kan være et aromatisk hydrokarbon som toluen eller et halogenert hydrokarbon som diklormetan, karbontetraklorid eller klorbenzen. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved temneraturer mellom -40 og 120°C, fortrinnsvis 40°C. Man vil normalt bruke karbonylbromidet i et

molart overskudd med hensyn til aldehydet, fortrinnsvis i form av et molart overskudd på i fra 10-100%, fortrinnsvis 20-50%.

Mellomproduktet a-brom-bromformatet med formel VTII fremstilt

i trinn a i fremgangsmåte A i foreliggende oppfinnelse, trenger ikke å isoleres før reaksjonen med alkoholen C2H^OH,

og det er vanligvis foretrukket ikke å utføre en slik isolasjon. I overensstemmelse med en foretrukken utførelse av oppfinnelsen kan man således bruke reaksjonsblandingen fra trinn a som først frigjøres fra et overskudd av karbonylbromid, f.eks. ved oppvarming under redusert trykk eller rensing med nitrogen.

Den urene a-brom-bromformatholdige reaksjonsblandingen omsettes som et overskudd av alkoholen. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved at man oppvarmer blandingen ved koking under til-bakeløp inntil utviklingen av hydrogenbromid stopper opp eller ved at man tilsetter en tertiær base til blandingen, og hvis det er nødvendig, oppvarmer den. Enhver gjenværende katalysator fra trinn a eller dens kompleks med karbonylbromid påvirker ikke den etterfølgende reaksjon, og synes i visse tilfeller å være fordelaktig.

Det resulterende urene a-bromkarbonat kan hensiktsmessig isoleres fra reaksjonsblandingen ved fraksjonert destillasjon under redusert trykk.

Fremgangsmåte A er illustrert i eksemplene 7 og 8 som kun er vist som er illustrasjon.

B. Den annen fremgangsmåte, fremgangsmåte B ifølge foreliggendeoppfinnelse, for fremstilling av a-bromdietylkarbonat vil nå bli beskrevet. Fremgangsmåte B er eksemplifisert i eksempel9, som er gitt som en illustrasjon.

Fremgangsmåte B ifølge foreliggende op<p>finnelse angår fremstil-lingene av a-bromdietylkarbonat med en modifikasjon av

Finkelstein-reaksjonen, det vil si en reaksjon mellom et alkylklorid eller et arylalkylklorid (eller en forbindelse som inneholder en slik gruppe) med et alkalimetallbromid eller alkalimetalljodid for å erstatte klorsubstituenten med en brom- eller jodsubstituent henholdsvis, eller ved at man reagerer et alkylbromid eller arylalkylbromid (eller en forbindelse som inneholder en slik gruppe) med et alkalimetalljodid for å erstatte bromsubstituenten med en brom-substituent.

Finkelstein-reaksjonen er fordelaktig ettersom de resulterende jodider generelt er mindre reaktive enn bromidene som så igjen er mer reaktive enn kloridene. I visse tilfeller er det bare nødvendig med katalytiske mengder av alkalimetallbromidet eller jodidet, og de resulterende mer reaktive forbindelser kan så. reageres med det forønskede substrat, slik at man får en re-generering av alkalimetallbromidet eller jodidet, slik at reaksjonen fortsetter.

Ikke alle eventuelt substituerte alkylklorider eller arylalkyl-klorider vil reagere, og mer. spesielt har man funnet det van-skelig å utføre reaksjonen med a-klorestere og a-klorkarbonater, det vil si forbindelser hvor kloratomet er festet til et karbonatom, som så igjen er festet til én av endene av en gruppe -C(0)-0-. Et eksempel på et slikt a-klorkarbonat er a-klor-dietylkarbonat som er et kjent mellomprodukt for fremstilling av etoksykarbonyloksyetylestere av 6-aminopenicillinsyre og penicilliner slik dette er beskrevet ovenfor.

Man har og funnet i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse at dette problem kan unngås ved at man utfører reaksjonen i et tofase-oppløsningsmiddelsystem, hvorav en fase er vann mens den annen er et vannublandbart organiske o<p>pløsningsmiddel, i nærvær av en faseoverføringskatalysator.

Fremgangsmåte B ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således fremgangsmåte for fremstilling av a-bromdietylkarbonat ved at man reagerer a-klordietylkarbonat med et alkalimetallbromid, og denne fremgangsmåten erkarakterisert vedat opera-sjonen utføres i et tofase-oppløsningsmiddelsystem bestående av vann og vannublandbart organiske oppløsningsmiddel i nærvær av en faseovergangskatalysator.

Egnede vannublandbare organiske oppløsningsmidler som kan brukes i denne fremgangsmåte innbefatter halogenerte hydrokarboner, f.eks. halogenerte parafiner, så som diklormetan, og aromatiske hydrokarboner så som toluen. Egnede faseover-føringskatalysatorer innbefatter kvarternære ammoniumssalter, f.eks. tetraalkylammoniumsalter så som cetyltrimetylammoniumbromid og tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat. Alkalimetallbromidet kan f.eks. være natrium, kalium eller lithiumbromid og li thiumbromid er foretrukket.

I fremgangsmåte B ifølge foreliggende oppfinnelse blir således et a-klordietylkarbonat med følgende formel:

omsatt i et tofase-oppløsningsmiddelsystem hvorav en fase er vann mens den annen er et vannublandbart organiske oppløsnings-middel, med et alkalimetallbromid med formel hvor R er et alkalimetall så som Na, K og Li, hvorved man får dannet en forbindelse med formelen:

Somnevntovenfor, så er det foretrukne alkalimetall R Li, slik at LiBr er den foretrukne reagens med formel X.

I forbindelse med fremgangsmåte B har man funnet at lithiumbromid med fordel kan brukes i en vanlig Finkelsteinreaksjon

(det vil si hvor man bruker et enkeltfase organisk oppløs-ningsmiddelsystem) f.eks. for å halogenere et a-klorkarbonat. Denne fremgangsmåte er eksemplifisert i eksempel 10. •Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer dessuten i overensstemmelse med en ytterligere utøvelse, en fremgangsmåte for fremstilling av a-bromdietylkarbonat som innbefatter at man reagerer a-klordietylkarbonat med lithiumbromid.

Egnede oppløsningsmidler for en slik fremgangsmåte innbefatter lavere alifatiske alkoholer, lavere alifatiske ketoner, lavere alifatiske etere og lavere alifatiske amider av maursyre.

Det aspekt av oppfinnelsen som angår bruken av den nye forbindelsen a-bromdietylkarbonat ved fremstillingen av etoksykarbonyloksyetylestere av 6-amino<p>enicillinsyre, penicillener og cefalosporiner, vil nå bli beskrevet.

Et aspekt av oppfinnelsen innbefatter følgende trekk.

1. Bruken av a-bromdietylkarbonat ved fremstillingen av etoksykarbonyloksyetylestere av 6-aminopenicillinsyre, penicilliner så som penicillin G, penicillin V og ampicillin samt cefalosporiner. 2. En fremgangsmåte for fremstilling av etoksykarbonyloksyetyl-estere av 6-aminopenicillinsyre, penicilliner og cefalosporiner,karakterisert vedat man reagerer 6-amino<p>enicillinsyre, penicil-lin eller cefalosporinet eller et salt av dette, med a-brom-dietylkarbonat for derved å få fremstilt etoksykarbonyloksyety1-esteren av 6-aminopenicillinsyre, penicillinet og cefalosporinet henholdsvis. 3. En forbedret forestringsreaksjon mellom et a-halogendietylkarbonat og 6-apa, et penicillin eller et cefalosporin, som innbefatter at man bruker en kvarternær ammoniumforbindelse i forestringstrinnet, og hvor nevnte kvarternære ammoniums-forbindelse er tilstede i en mengde på fra 1-25, fortrinnsvis fra 1-10% av den ekvimolare mengde med hensyn til mengden av 6-apa, penicillin eller cefalosporin.

Etoksykarbonyloksyetylesteren, spesielt av 6-apa og av penicillin G, kan brukes under fremstillingen av enhver forønsket semisyntetisk penicillinester ved at man akylerer 6-NH2-gruppen etter at man fjerner sidekjeden, f.eks. i den fremstilte penicillin G-esteren.

Dette aspekt av oppfinnelsen angår forbedringer ved fremstillingen av estere ved at man reagerer salter av karboksylsyre med a-bromdietylkarbonat.

Reaksjonen mellom metallsalter av karboksylsyre med alkylhalogen-ider eller arylalkylhalogenider for fremstilling av estere er velkjent. Utbyttet er imidlertid ikke særlig høyt, og reaksjonen krever vanligvis<p>ressende betingelser, så som høy temperatur og/eller langvarige reaksjonstider. Disse betingelser begrenser reaksjonens kommersielle anvendbarhet, og den lar seg kommer— sielt ikke anvende på varmefølsomme og labile forbindelser som pyretroider,<p>rostaglandiner, peptider,<p>enicilliner og cefalosporiner.

Britisk patent nr. 1443738 beskriver bruken av et kvarternært ammoniumssalt av penicilliner og cefalos<p>oriner i stedenfor et metallsalt av nevnte forbindelser, ved fremstillingen av estere av penicilliner og cefalosporiner.

Fremstillingen av det kvarternære ammoniumsaltet av syren er imidlertid tidskrevende og kostbar. Det er imidlertid også beskrevet i britisk patent nr. 144 3738 at det ikke først er nødvendig å fremstille det kvarternære ammoniumsaltet av et penicillin eller et cefalosporin, men at reaksjonen kan ut-føres ved at man reagerer et metallsalt av karboksylsyren, det vil si 6-apa, penicillin eller cefalosporin, med alkyl eller arylalkylhalogenidet i nærvær av et kvarternært ammoniumssalt som er forskjellig fra saltet av karboksylsyren.

Man har nå funnet ifølge foreliggende oppfinnelse at det

ikke er nødvendig å bruke slikt kvarternært ammoniumsalt i en stoichiometrisk mengde med hensyn til karbinsylsyren, det vil si 6-apa, penicillinet eller cefalosporinet, men at det er tilstrekkelig med mindre enn en stoichiometrisk mengde med hensyn til karboksylsyren, det vil si 6-apa, penicillin eller cefalosporin.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av en etoksykarbonyloksyetylester av 6-apa, penicillin eller et cefalosporin, ved at man reagerer et metallsalt av 6-apa, penicillin eller cefalosporin med et a-halogendietylkarbonat i nærvær av et kvarternært ammoniumsalt.. (forskjellig fra et salt av nevnte karboksylsyre) og hvor nevnte kvarternære ammoniumforbindelse er tilstede i en mindre enn den stoichiometriske mengde med hensyn til nevnte 6-apa, penicillin eller cefalosporin.

I overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse bruker man således mellom 1 og 25% av. en ekvilalent av det kvarternære ammoniumsalt for hver ekvivalent av metallsaltet av karboksylsyren, mer foretrukken mellom 1 og 10% av en ekvivalent av det kvarternære a-moniumsalt.

Det kvarternære ammoniumsalt av karboksylsyren er egnet fremstilt ved at man reagerer et metallsalt av karboksylsyren med et kvarternært ammoniumsalt eller en syre som er forskjellig fra nevnte karboksylsyre, typisk en mineralsyre, så som saltsyre, hydrobromsyre eller svovelsyre.

Egnede metallsalter av karboksylsyre for bruk i overensstemmelse med foreliggende aspekt av oppfinnelsen (enten som forløpere for karboksylsyre kvarternært ammoniumsalt eller som svovel) er alkalimetall eller alkalijordmetallsalter så

som natrium, kalium, lithium, magnesium eller kalsiumsalter. Egnede kvarternære ammoniumsalter av syrer forskjellig fra karboksylsyre (for bruk enten som forløpere for det kvarternære ammoniumsalt av karboksylsyren eller som sådan) innbefatter f.eks. tetraalkylammoniumsalter så som tetra-n-butylammoniumbromid og cetyltrimetylammoniumbromid og kvarternære pyridin-iumsalter så som cetylpyridiniumbromid. Egnede halogenider innbefatter fluorider, klorider, bromider og jodider, fortrinnsvis aktiverte fluorider eller aktiverte klorider eller bromider eller jodider.

Forestringsreaksjonen i overensstemmelse med dette aspekt av o<p>pfinnelsen kan utføres i et nærvær eller fravær av et opp-løsningsmiddel. Egnede oppløsningsmidler innbefatter lavere alifatiske alkoholer, lavere alifatiske ketoner, lavere alifatiske amider av maursyre og dimetylsulfoksid. Alternativt,

når man ikke bruker noe oppløsningsmiddel, så kan man bruke et overskudd av det esterdannede halogenid, spesielt hvis., dette er flytende ved reaksjonstemperaturen.

I det tidligere beskrevne aspekt av oppfinnelsen som angår bruk av a-bromdietylkarbonat ved fremstillingen av etoksykarbony1-oksyetylestere av 6-apa, penicilliner og cefalos<p>oriner, kan man eventuelt bruke katalysator. Omtrent ekvivalente mengder av det kvarternære ammoniumsalt av karboksylsyren og det esterdannende halogenid kan brukes i reaksjonen. Fortrinnsvis bruker man mellom 5 og 100% overskudd av det esterdannende halogenid for hver ekvivalent av saltet av karboksylsyren, og mer foretrukkent et overskudd mellom 20 og 60% av det esterdannende halogenid.

Forbedringene i foreliggende forestringsprosess er spesielt godt egnet for fremstilling av estere av 6-apa, penicilliner og cefalosporiner, og i overensstemmelse med en foretrukken utførelse av o<p>pfinnelsen har karboksylsyren en av de følgende formler:

eller hvor R"'" er en hydrogenatom eller akylgruppe, fortrinnsvis en substituert acetylgruppe, så som fenylacetyl; a-aminofényl-acetyl; a-aminoparahydroksyfenylacetyl; fenoksyacety 1; ct-karboksyfenylacetyl eller a-karboksy-3-thienylacetylgruppe, eller når karboksylsyren har formel XII, og en gruppe med følg-ende formel:

hvor R<3>er et hydrogenatom eller en aminobeskyttende gruppe som en benzyloksykarboksyl; trimetylsily1 eller t-butyloksy-karboksylgruppe; og

R 2er et hydrogenatom; en alkylgruppe (f.eks. en metylgruppe), en substituert alkylgruppe, f.eks. en hydroksymetylengrup<p>e, alkoksy eller aryloksymetylen eller acetoksymetylengruppe) eller en acetoksy eller substituert acetoksygrup<p>e (f.eks.

en alkylacetoksy, arylacetoksy eller arylalkylacetoksygrup<p>e eller gruppen CgH5.CHOH.CO-).

Ved fremstillingen av estere av penicilliner og cefalosporiner ifølge foreliggende oppfinnelse, kan det etterdannende halogenid være et a-halogendialkylkarbonat med følgende formel

hvor X er et klor-, jod- eller bromatom, fortrinnsvis et bromatom.

I overensstemmelse med en foretrukken utførelse av foreliggende o<p>pfinnelse for fremstilling av estere av penicilliner og cefalosporiner, så er det anvendte kvarternære ammoniumsalt tetra-n-butylammoniumbromid.

De følgende eksempler illustrerer o<p>pfinnelsen.

Eksempel 7

En blanding av 44g acetaldehyd 1 mol, 300 ml karbontetraklorid og 235g nylig destillert karbonylbromid (1,25 mol) ble avkjølt til 0°C og ble holdt på denne temperatur ved hjelp av ytre avkjøling, mens man iløpet av 1 time tilsatte 11,9 g (0,15 mol) pyridin.

Blandingen ble hensatt til oppvarming ved romtemperatur og så oppvarmet til 50°C og holdt på denne temperatur i 3 timer, og det dannet seg da et bunnfall.

Fordampning av reaksjonsblandingen under redusert trykk ved 50°C ga en halvfast oljeaktig masse som raskt ble o<p>pløst i 92g etanol (2 mol) under oppvarming og koking med tilbakelø<p.>Etter koking med tilbakeløp i ytterligere 2 timer ble overskuddet av etanol fjernet i vakuum, og residumet behandlet med 100 ml vann og 200 ml metylendiklorid.

Separasjon av det organiske lag og fraksjonert destillasjon

ga 130g ren etyl-a-brom-etylpkarbonat (66% utbytte) med et kokepunkt på 90-92°C ved 45 mm hg trykk, og produktet var identisk i alle henseende med en autentisk prøve.

Eksempel 8

En blanding av 44g 1 mol acetaldehyd, 300 ml diklormetan og 17, 9g 0,1 mol heksametylfos for-tri-triamid ble avkjølt til -10°C og 207 g (1,1 mol) nylig destillert karbonylbromin ble tilsatt iløpet av 4 timer mens temperaturen steg lanasomt til 10°C.

Blandingen ble så kokt under forsiktig tilbakeløp (ca. 40°C)

i 4 timer. Under koking med tilbakeløp tilsatte man ilø<p>et av 1 time 69g (l,5mol) etanol og koking ved tilbakeløp forsatte i ytterligere 1 time.

Fraksjonert destillasjon av den resulterende blandingen ga

114g (58% utbytte) rent etyl-a-brometyl-karbonat.

Identiteten på det fremstilte ety1-a-bromety1-karbonat ble bekreftet ved analyse og en uavhengig syntese nå følgende måte: 118g, 1,0 mol dietylkarbonat ble rørt og oppvarmet til mellom 110 og 120°C og belyst med en 150W Wolfram-lampe. 96g, 0,6 mol brom ble dråpevist tilsatt i 3-4 timer og i en slik mengde at blandingen ikke ble dy<p>ere farget en blekt orange.

Etter at tilsetning av brom var fullstendig, ble blandingen avkjølt i romtemperatur og tilsatt 20g natriumbikarbonat.

Fraksjonert destillasjon av den resulterende blanding ga 84,2g 70%utbytte autentisk etyl-a-brom-etylkarbonat med kokepunkt

på 87-88°C med 40 mm hg trykk.

Eksempel 9

En blanding av 43g (0,5 mol) litiumbromid, 15,3g 0,1 mol etyl-a-kloretylkarbonat, 100 ml vann, 100 ml diklormetan og l,5g cetyltrimetylammoniumbromid ble rørt ved romtemperatur i 2 4 timer. De:t vanndige lag ble fjernet og erstatte med en frisk op<p>løsning av 26g (0,3 mol) litiumbromid i 40 ml vann inneholdende lg cetyltrimetylammoniumbromid. Etter røring i ytterligere 24 timer mens temperaturen steg til 35°C, ble detorganiske lag utskilt, tørket og vakuumdestillert, slik at man etter gjentatt fraksjonering fikk den nye forbindelsen etyl-a-brom-etylkarbonat i en mengde på 15,Og (76% utbytte) med et kokepunkt på 90-92°C ved 35 mm kvikksølvtrykk.

NMR-spektret hadde følgende topper:

E ksempel 10

17,4g, o,2 mol litiumbromid ble o<p>pløst i 150 ml dimetylfor-mamid, og blandingen avkjølt ved romtemperatur. 30,5g, 0,2

mol etyl-a-kloretylkarbonat ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Det utskilte litiumklorid ble frafiltrert, og filtratet vakuumdestillert og ga etter en forsiktig fraksjonering ety1-a-brometylkarbonat i et ytbytte på 76% basert på innvunnet ety1-a-kloretylkarbonat.

E ksempel 11

Identiteten på den forannevnte nye forbindelsen etyl-a-brom-etylkarbonat ble bekreftet ved en uavhengig syntese på følg-ende måte : En blanding av 35g, 0,3 mol dietylkarbonat i 50 ml karbontetraklorid og 0, lg a-azo-isobutyronitril (AIBN) ble oppvarmet til forsiktig koking under tilbakeløp og man tilsatte 28,6g 0,1 mol dibromdimetylhydantoin i mindre porsjoner over 8 timer samtidig som man tilsatte ytterligere porsjoner av AIBN

(8 x 0,05g). Man var meget nøyaktig slik at man sikret at fritt brom ikke akkumulerte seg i reaksjonsblandingen. Etter at reaksjonen var fullstendig ble blandingen under kastet vakuumfraksjonert destillasjon, hvorved man fikk 32,3g, 82% utbytte av rent etyl-a-brometylkarbonatsom er identisk i alle henseende med produktene fra eksemplene 9 og 10.

E ksempel 12 - Ben zylpenici Hine tok sy karbony loks ve ty les ter

En blanding av 7,4g, 20 mmol kaliumpenicillin G, 4,6g, 30 mmol etyl-a-klor-etylkarbonat, 0,8g, 2,5 mmol tetra-n-butylammoniumbromid og 80 ml aceton ble rørt og kokt under forsiktig til-bakeløp i 4 timer. Overskudd av aceton ble fjernet under delvis vakuum, og residumet behandleti iskaldt vann og metylisobutylketon. Fordampning av det tørkede metylisobutylketon under vakuum ga en halvkrystallinsk olje på 3,8g som ved behandling med etanol avsatte 0,9g hvite krystaller av a-etoksykarbony1-oksy-etylesteren av penicillin G med en renhet på 98-99% ved

HPLC.

E ksempel 13 - Be nzyInenici11inetoksykarbonyloksyetyles ter Eksperimentet fra eksemnel 12 ble gjentatt ved at man brukte

5,9g, 30mmol etyl-a-brom-etylkarbonat istedenfor etyl-a-klor-etylkarbonat, hvorved man etter fordampning av metylisobuty1-ketonet fikk 6,Og av en semikrystallinsk olje. Behandling av

denne med varm etanol og avkjøling ga 2,5g, 35% utbytte av hvite krystaller av a-(etoksykarbonyloksy)-etylestere av penicillin G.

Eksempel 14 - B enzylpenicillinetoksykarbonyloksvetylester 25,08g, 66,7 mmol.kaliumben^ylpenicillinat, 0,5g, 6mmol natriumbikarbonat og 2,15g (6,6 7 mmol) tetrabutylammoniumbromid ble forsiktig rørt i 41 ml metylenklorid og oppvarmet til 40°C. Da man nådde denne temperatur tilsatte man 17,16g 86,7 mmol a-brometylkarbonat og suspensjonen ble rørt i 4 timer.

30 ml vann ble tilsatt fullt av mineralsyre til en pH på ca.

5. Blandingen ble rørt i ca. 4 timer og man tilsatte 4% natrium-hydroksydoppløsning for å holde pH mellom 2,5 og 3,0. 50 ml metylenklorid ble tilsatt og blandingen hensatt for separasjon i etpar minutter. Den organiske fasen ble tatt ut og vasket med 65 ml vann og så fordampet under redusert trykk. Det oppnådde oljeaktige produkt ble oppløst i 100 ml metylenklorid og ble igjen fordampet. Den gjenværende oljen ble oppløst i metylenklorid til et totalt volum på 100 ml.

HPLC-analyse av metylenkloridoppløsningen viste et utbytte av benzylpenicillinetoksykarbonyloksyetylesteren på 96-97%.

Eksempel 15 - Benzylpenici11inetoksykarbonyloksyetylester

5,02g, 13,3 mmol kaliumbenzynpenicillinat og 2,99g, 38,3 mmol kaliumbikarbonat i 13,5 ml dimetylsulfoksyd ble forsiktig rørt i et isbad. 3,7g 18,6 mmol a-bromdietylkarbonat ble forsiktig tilsatt over 30-40 minutter idet man brukte en sprøytepumpe. Røring ble fortsatt mens man holdt reaksjonsblandingen i et isbad. Høytrykksvæskekromotografianalyse viste at utbyttet var ca. 70% av benzylpenicillinetoksykarbonyloksyetylesteren iløpet av 5-10 minutter.

Eksempel 16 - Benzylpenici11ine toksykarbonyloksvetviester 47,03g, 125 mmol kaliumbenzylpenicillinat, 0,94g, 11 mmol natriumbikarbonat og 201g, 6,25 mmol tetrabutylammoniumbromid ble forsiktig rørt i 77 ml aceton og oppvarmet ved 40°C. Da man nådde denne temperaturen tilsatte man 26,06g 131 mmol a-brom-dietylkarbonat, og suspensjonen ble rørt i \\ time. 56 ml vann ble tilsatt fullt av en mineralsyre til en pH på ca. 5. Blandingen ble rørt i ca. 3 timer og man tilsatte en natrium-hydroksydoppløsning (4%) for å holde pH på mellom 4,5 og 4,8. 100 ml butylacetat ble så tilsatt, og blandingen hensatt for separasjon i etpar minutter. Den organiske fasen ble vasket med 80 ml vann og så fordampet med redusert trykk. Det gjenværende oljeaktige produkt ble oppløst i metylenklorid til et totalt volum på 250 ml. Høytrykksvæskekromotografianalyse av metylenklorido<p>pløsningen viste et utbytte av benzylpenicillinetoksykarbonyloksyetylesteren nå 98-99%.'

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 1-etoksykarbonyloksyetylesteren av 6- (D- (-) -ct-amino-ct-fenylacetamido) penicillan-^ syre med formelen:

karakterisert ved at man: <a) omsetter ampicillin fortrinnsvis i form av et alkalisalt, med et reaktivt derivat av acetoeddiksyre, for derved å få fremstilt det tilsvarende enamin med formelen:

hvor R er en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, en substituert eller ikke-substituert aryl-gruppe eller en aralkylgruppe; R <2> er hydrogen, en alkyl-gruppe med 3.-4 karbonatomer, en substituert eller ikke-substituert O/W '- n '^ <»p^ eller en aralkylgruppe; R <3> representerer en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, en substituert eller ikke-substituert arvl-gruppe, en ary,\i.alkylgruppe, en alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer, en aryloksygrunpe eller en aminetg-ruppe, og X er et alkalimetall, et jordalkaliemetall eller en organisk base;b) omsetter det resulterende mellomprodukt med ct-halogendietylkarbonat med formelen:

hvor X er Cl eller I, f or derved å få fremstilt den til svarende esteren med formelen:

hvor R 1, R 2 og R 3 har samme betydning som angitt ovenfor, c) utfører en svak hydrolyse i et surt medium for derved å få fremstilt forbindelsen med formel (I),^øg/ ^d-) u-t-f ø r e"r"~~reak sjon e h -me-l-lom ^ fqrpX^^ l^^^^ j^ trr- ®^-^'' / ^ nærvær av en katalysator?) ; dU^ l- a <'■ s« $ ¥' 1^ 0, v-*-" 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forestringsreaksjonen av enaminet (II) utføres ved at reaksjonsblandingen tilsettes a-halogen-dietyl-karbonatet (V), og at reaksjonen utføres ved temperatur mellom 15 og 80°C, fortrinnsvis mellom 45 og 55°C, i et tidsrom fra 1 til 24 timer, fortrinnsvis fra 5 til 10 timer. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at katalysatoren velges fra kvaternære ammoniumsalter slik som tetrabutylammoniumbromid, alkalimetallbromider, alkalimetalliodider og cykliske etere. 4. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-3, karakterisert ved at katalysatoren er til stede i en mengde på 0,05-0,10 mol, fortrinnsvis 0,01-0,10 mol pr. mol av forbindelsen med formel III og V, respektivt. /