KR870001806B1 - 항생 물질의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

항생 물질의 제조 방법

본 발명은 다음 식(I)의 새로운 페니실란산의 1-에톡시 카르보닐 옥시에틸 에스테르의 제조 방법에 관한 것이다.

식(I)의 화합물은 경구 투여시 잘 흡수되고 암피실린 자체보다 혈중 농도가 높아서 치료학적 관점에서 대단히 중요한 암피실린 에스테르이다. 이 에스테르는 염산염의형태로 단리되며, 바캄피실린 염산염으로 알려지고 있다.

이미 공지된 방법(벨기에왕국 특허 제772723호)에 토대를 두고, 바캄피실린 염산염은 다음의 두 가지 방법으로 합성될 수 있다.

가) 중탄산나트륨 존재하의 유기 용매 또는 70% 디옥산 수용액 중에서 칼륨 벤질페니실란과 α-클로로디에틸 카르보네이트와의 반응. 생성되는 벤질페니실린의 1-에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르를 페닐아세트쇄의 제거 반응에 부쳐 이미노클로라이드-아미노에테르를 경유하여 6-아미노페니실란산의 1-에톡시 카르보닐옥시에틸 에스테르를 얻고, 이것을 염산염으로 하여 분리한다.

이어서, 뒤에 말한 중간체와 D-(-)-α-페닐글리신을 축합시켜서, 식(I)의 화합물을 얻는다.

(나) 극성 용매 중에서 6-(D-(-)-α-아지도-α-페닐아세트아미도)페니실린산과 α-클로로디에틸 카르보네이트와의 에스테르화 반응. 이어서 6-(D-(-)-α-아지도-α-페닐아세트아미도)페니실린산의 1-에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르의 촉매 수소화에 의하여 식(I)의 화합물을 얻는다.

이상에서 알 수 있는 바와 같이, 이들 방법은 여러 가지 원료의 사용과 긴 공정 시간을 포함하므로, 오히려 복잡하다.

본 발명의 주목적은 관련된 활성 물질을 좀더 쉽고 경제적으로 더 유리하게 제조하는 방법을 제시하고자 함에 있다. 본 발명의 더욱 특별한 목적은 극히 간편한 방법으로 출발 물질로서 암피실린을 사용하여 목적 생성물을 고순도로 얻는 바캄피실린의 제조 방법을 제시하고자 함에 있다.

또한, 본 발명은 신규 화합물 α-브로모 에틸카르보네이트, 그의 신규 제조 방법, α-브로모에틸카르보네이트 제조시의 신규중간체, 6-아미노페니실란산의 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르, 페니실린 G, 페니실린 V 및 암피실린과 같은 페니실린 제조시의 α-브로모디에틸카르보네이트의 사용 및 6-아미노페니실란산의 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르, 페니실린류 및 세팔로스포린류의 제조 방법의 개선을 개시한다.

α-브로모디에틸카르보네이트는 에스테르화 공정에서 반응물질로 유익하게 사용된다. α-브로모디에틸카르보네이트의 사용은 바캄피실린과 같은 목적 물질을 특히 높은 순도와 수율로 얻도록 인도한다.

다음 식(I)의 6-(D-(-)-α-아미노-페닐아세트 아미도) 페니실린산의 1-에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르를 제조하기 위한 주목적은 다음의 공정을 특징으로 하는 방법으로 달설할 수 있다.

가) 알칼리 금속염 형태의 암피실린을 아세토 아세트산의 반응성 유도체와 반응시켜 다음 식(II)의 엔아민을 형성시키는 공정.

상기 식에서, R¹은 1∼4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 치환 혹은 미치환 아릴기 또는 아랄킬기이고, R²는 수소, 탄소 원자 수가 1∼4개인 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기 또는 아랄킬기이며, R³은 탄소원자 수가 1∼4개인 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 탄소 원자 수가 1∼4개인 알콕시기, 아릴옥시기 또는 유기 염기이다. X는 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 유기 염기이다.

(나) 생성된 이 중간체와 다음 식(III)의 α-브로모디에틸카르보네이트를 반응시켜 다음 식(IV)의 에스테르를 얻는 공정.

상기 식에서, R¹, R²및 R³은 앞에서 정의한 바와 같다.

(다) 산성 매질 내에서 가수 분해하여 식(I)의 화합물을 얻는 공정.

화합물(II)와 (III)사이의 에스테르화 반응은 에스테르화 촉매의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다.

이 에스테르화 단계에서의 촉매의 첨가는 반응 시간을 크게 단축시켜 주며, 고순도, 고수율의 목적 생성물을 제공한다.

이 목적을 위해서, 다음의 물질들, 즉 브롬화 테트라부틸 암모늄 등의 사급 암모늄염, 알칼리 금속의 브롬화물 또는 요오드화물 및 환상 에테르를 촉매로 사용할 수 있다.

촉매는 화합물(III) 1몰당 0.005∼0.10몰 범위의 사용양으로 하는 것이 좋다. 바람직한 최선의 실시 상태에 있어서, 테트라부틸암모늄 브로마이드는 화합물(III) 1몰당 0.01∼0.10몰의 양으로 사용된다.

본 발명은 또한 식(II)의 화합물과 다음 식(V)의 화합물을 반응시키는 앞에서 요약한 바캄피실린의 제조 방법의 예도 포함한다.

식 중, Z는 Cl 또는 I이다.

이 방법의 예는 전술한 촉매의 촉매량 존재하에 반응시키는 것이 특징이다. 촉매는 화합물(V) 1몰당 0.05∼0.10몰의 양으로 사용하는 것이 적당하다.

R¹, R²및 R³의 예는 다음과 같다.

알킬 : CH₃, C₂H₅, n-C₃H₇, i-C₃H₇, n-C₄H₉

알콕시(R²만) : OCH₃, OC₂H₅, OCH₂CH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, O(CH₂)₃CH₃

아릴 :

치환아릴 : Cl 및 Br 등의 할로겐으로 치환된 페닐

아릴옥시 :

아랄킬 :

X기는 이 분야에서 잘 알려진 다음의 군중에서 선택된다.

알칼리금속 : Na, K

알칼리 토금속 : Ca, Mg

유기 염기 : 페니실린 합성시에 알려진 유기 염기, 예컨대 삼급 암모늄기, 트리에틸아민, 에틸피페리딘 및 메틸모르포린

본 발명의 바람직한 최서의 실시 상태에 있어서, 암피실린의 아미노 보호기는 1-메톡시-카르보닐-프로펜-2-일 또는 1-에톡시-카르보닐-프로펜-2-일기인데, 이것을 위한 바람직한 중간체는 식(II)의 N-(1-메톡시-카르보닐-프로펜-2-일) 페니실란산 및 N-(1-에톡시-카르보닐-프로펜-2-일) 페니실란산의 각각의 나트륨염 또는 칼륨염이다. (R₁=메틸, R₂=메틸, R₃=메톡시 또는 에톡시, X=Na또는 K).

이 중간체(IV)는 중성 또는 알칼리성 매질 내에서는 안정하지만, 산성매질 내에서는 그 아미노 보호기를 간편하고 신속하며 선택적으로 제거하는 것이 가능하다.

암피실린의 아미노 보호기는 영국 특허 명세서 991,586에 기재된 기와 이 분야에서 잘 알려진 기에서 선택할 수 있다.

본 발명의 신규한 화합물(III)인 α-브로모디에틸 카르보네이트는 실시예 1에 예시한 바와 같이 대응하는 α-클로로디에틸카르보네이트를 브롬화나트륨과 반응시켜서 제조할 수 있다.

특히, 본 발명에 따른 제조 방법은 다음 단계로 구성되는 것이 특징이다.

-극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서의 암피실린 삼수물이 그의 염, 예컨대 칼륨염으로의 변환 및 후속되는 아세토 아세트산 유도체, 예컨대 메틸 아세토 아세테이트와 반응에 의한 대응하는 엔아민(II)의 생성.

-에스테르화 촉매, 바람직하게는 브롬화 테트라부틸암모늄의 첨가.

-반응 혼합물에의 α-브로모디에틸카르보네이트의 첨가에 의한 엔아민(IV) 형태의 암피실린의 1-에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르의 생성.

-유기 용매, 예컨대 n-부틸 아세테이트/물의 혼합물에서 희석시킨 묽은 염산에 의한 보호기의 제거.

-수용 상태에서 예컨대 염화나트륨에 의한 포화 및 용매, 예컨대 n-부틸아세테이트 추출에 의한 바캄피실린 염산염의 회수.

-고수율로 생성물을 결정화시키기 위한 n-부틸아세테이트 중에서의 용액의 저압 농축 및 여과 단리.

본 발명 방법의 주요 장점 중에서 으뜸가는 것은 이 방법에 의하여 단일 조작으로 또 고순도로 바캄피실린 염산염을 제조하는 것이 실질적으로 가능하다는 것이다.

사실상 본 발명의 방법에 의하여 제조되는 생성물 내의 불순물은 종래의 방법에 비하여서 무시할 정도이다.

또 하나의 대등하게 중요한 장점은 출발 물질로서 암피실린 삼수물이 사용된다는 점인데, 이 물질은 순수한 형태로 저렴하게 구득이 용이한 공지된 항생제이다.

중간체(II)는 예컨대 영국 특허 명세서 991,586호에 기재된 바와 같이 암피실린 삼수물과 메틸 아세토아세테이트 또는 에틸 아세테이트를 화학량론적 비율보다 10∼50%이상의 비율로 하여 유기 염기 또는 탄산칼륨과 같은 알칼리금속 탄산염 존재하에 반응시킴으로써 95% 이상의 수율로 용이하게 제조될수 있다.

중간체(II)는 단리될 수 있으며 고체 형태로 에스테르화 반응에 첨가시킬 수 있다. 또는, 중간체(II)를 단리시킴이 없어, 엔아민(II)의 형성 반응이 일어난 동일 용매내에서 에스테르화 반응을 행할 수 있다.

암피실린 엔아민(II)의 형성반응은 N,N-디메틸 아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 또는 디옥산과 같은 아프로틱(aprotic)극성 용매 내에서 행한다.

반응을 완결하기 위하여, 그 혼합물의 성분들을 0℃ 내지 60℃, 바람직하게는 20℃ 내지 30℃에서 2내지 8시간, 바람직하게는 3시간 시키는 것이 좋다.

화합물(II)는 6-아미노페니실란산과 페닐글리신의 대응하는 엔아민 유도체와의 아실화 반응을 경유하여 화합물(II)를 형성시킴으로써 제조되는데, 이것은 뒤에 직접 에스테르화시키고 화합물(II)를 단리하여 바캄피실린으로 전환시킬 수 있다.

상기 혼합물에 α-브로모디에틸카르보네이트를 첨가한 후에, 그 에스테르화 반응은 15℃ 내지 80℃, 바람직하게는 45∼55℃의 온도에서 1 내지 24 시간, 바람직하게는 5 내지 10 시간 동안 진행된다.

에스테르화 반응은 염화메틸렌 또는 아세톤, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드와 같은 유기 용매 또는 유기 용매 혼합물 중에서 적절히 수행된다. 또한, 물을 함유하는 유기 용매의 사용도 역시 가능하다. 에스테르화 촉매의 사용은 아세톤이 에스테르화 반응 용매로 사용될때 요망된다. 공업적인 목적에 가장 간편하고 가장 적합한 조건에서 에스테르화 엔아민(II)는 그 반응 혼합물을 물로 희석하고, 이어서 물에 용해될 수 있는 n-부틸 아세테이트와 같은 용매로 추출함으로써 단리된다.

아세테이트층은 보호기가 완전히 가수 분해될 때까지 묽은 염산(0.2∼0.3N)용액과 함께 교반하는데, 그 접촉 시간은 2 내지 8 시간, 바람직하게는 4 내지 5 시간이 소요된다.

염화나트륨의 첨가에 의하여 식(I)의 화합물은 염산염의 형태로 수층으로부터 분리되어 나오는데, 그 염산염은 예컨대 n-부틸 아세테이트와 같은 적당한 용매로 추출된다.

유기층을 소량이 잔류할 때까지 저압에서 40℃로 농축하면, 식(I)의 화합물의 결정화가 일어난다. 이 결정성 생성물은 여과하여 세척하고 진공 건조시킴으로써 단리된다.

다음의 실시예들은 본 발명을 제한하는 것이 아니고 예시하기 위한 것이다.

[실시예 1] : α-브로모디에틸카르보네이트의 제조

아세톤(600ml)에 용해된 NaBr(102.9g)을 2∼3시간 동안 실온(20∼25℃)에서 아세톤 100ml에 용해된 α-클로로디에틸카르보네이트(152.6g)와 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 반고형 괴체가 얻어질 때까지 저온, 최대 35℃에서 진공 농축시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물/에틸에테르로 분획하고, 수층을 분리한 다음, 에틸 에테르 400ml로 2회 추출시켰다.

α-브로모디에틸카르보네이트를 함유하는 혼합 유기층을 물 800ml, 1% 메타아황산수소나트륨 수용액 1000ml 및 NaCl 용액 1000ml로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 이어서 저온, 최대 35℃에서 진공 농축하여 처음에는 무색 또는 엷은 황갈색의 액체 형태의 표제 화합물(60%)을 얻었다. 이것은 실시예 2의 에스테르화 단계에서 직접 사용하였다.

[실시예 2]

무수 탄산칼륨 미세분말 25.08g(0.181몰)을 N,N-디메틸아세트아미드 200ml와 메틸 아세토아세테이트 32.4ml(0.3몰)에 현탁시키고 암피실린 삼수물 60.4g(0.15몰)을 첨가한다.

반응 혼합물을 5시간 동안 20∼25℃에서 신속 교반하고, 이 시간 후에 브로모디에틸카르보네이트 46.1g(0.234몰), 브롬화 테트라부틸암모늄 6g 및 N,N-디메틸아세타미드 100ml를 첨가한다. 10시간동안 40∼42℃로 교반하고, 물 1200ml와 n-부틸아세테이트 400ml의 혼합물에 주가한다.

수층을 수집하고 다른 n-부틸 아세테이트 100ml로 추출한다. 유기층은 매회 물 100ml로 2회 세척한다. 한데 모은 유기 층에 염산 150ml와 물 370ml를 가하고, 22∼23℃에서 4시간 동안 교반한다. 수층을 수집하고, 유기층은 물 100ml로 추출한다. 10% Na₂CO₃을 사용하여 pH4로 조절하고 여기에 활성탄을 첨가하여 여과시킨다. n-부틸아세테이트 300ml와 염화나트륨 80g을 그 수용성 여액이 첨가한다.

유기층을 분리하고 수층을 n-부틸아세테이트 200ml로 추출한다. 한데 모은 n-부틸아세테이트 층은 40℃에서 감압하에서 용량이 약 300ml로 될 때까지 농축시킨다. 생성물을 15시간동안 +5℃에서 정출시킨다. 여과하여 n-부틸 아세테이트(100ml)와 에틸 아세테이트로 세척한다. 40℃에서 24시간 진공 건조시킨다.

수득량 : 6-(D-(-)-α-아미노-α-페닐아세토아미도) 페니실란산의 1-에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르 [융점 : 160-2(분해)]54.2g(72%)를 얻음. 이것은 순수한 염산염시료와 일치하는 특성이 있음.

[실시예 3]

N-(1-메톡시카르보닐-프로펜-2-일)-6-(D(-)-아미노-α-페닐아세타미도) 페니실란산 칼륨 36.4g(0.075ml)을 N,N-디메틸포름아미드 150ml 중에 α-클로로디에틸 카르보네이트 17.8g(0.116몰)과 브롬화 테트부틸암모늄 3g(0.01몰)이 용해된 용액에 첨가한다. 교반하에 온도를 45℃로 승온시키고, 5시간동안 45∼50℃로 유지한다.

가열완료시, 반응 혼합물을 14%염화나트륨 수용액 300ml와 n-부틸아세테이트의 600ml 혼합물에 주가한다. 그 혼합물을 10분간 교반한 다음, 유기층을 분리하고, 수층은 n-부틸 아세테이트 100ml로 추출한다. 14%염화나트륨 수용액 75ml로 2회 세척한 다음, 그 유기층을 감압농축시켜 오일상 물질을 얻었다.

그 오일상 물질을 테트라히드로푸란 200ml와 물 100ml와 혼합하고, 생성된 용액(pH4.8)을 6N염산 12ml를 1시간 내에 전부 첨가하여 교반하여 pH1.5로 하였다. 이 용액을 1시간 실온에 방치하고 40℃의 감압하에 테트라히드로 푸란을 제거하고, n-부틸 아세테이트 150ml를 잔류하는 수층(150ml)에 첨가한 다음 염화나트륨(15g)을 첨가한다. 유기층을 분리하고, 수층은 n-부틸 아세테이트 100ml로 추출한다. 한데 모은 유기층을 용량이 120ml로 될 때까지 40℃에서 농축시킨다. 생성물을 5℃에서 15시간 정출시킨다. 이어서, 여과하고, n-부틸 아세테이트(50ml)와 에틸 아세테이트(50ml)로 세척한다. 40℃에서 진공 건조시킨다. 6-(D-(-)-α-아미노-α-페닐아세타미도) 페니실란산 염산염의 1-에톡시카르 보닐옥시에틸 에스테르(융점 : 160-2℃) 25.2g(66.9%)을 얻는다.

분석치 :

역가 : 97.82%

선광도 : +166.3°(C=1, EtOH 95°)

pH : 4.05(2%수용액)

수분함량 : 0.82%

잔류 용매 : 에틸아세테이트 0.45%, n-부틸 아세테이트 0.98%

IR 및 NMR 스펙트럼은 표준임.

잔류 암피실린 : 0.06%

[실시예 4]

메틸 아세토아세테이트 16.2ml(0.15몰)와 암피실린 삼수물 30.2g(0.075몰)을, 디메틸포름아미드 100ml중에 무수 탄산칼륨 미세분말 12.54g(0.0907몰)을 현탁시킨 현탁액에 첨가한다. 3시간 동안 22∼23℃에서 교반하면, 괴체의 상당한 유동화가 관찰된다. α-클로로디에틸 카르보네이트 17.8g(0.117몰), 브롬화 테트라부틸암모늄 3g(0.01몰) 및 N,N-디메틸포름 아미드 50ml를 순서대로 첨가한다. 5시간 동안 45∼50℃에서 교반 가열하고, 5℃에서 15시간 방치한다. 반응 괴체를 물 600ml와 n-부틸 아세테이트 200ml의 혼합물에 주가하여 완전한 용액이 얻어질 때까지 교반하고, 수층을 수집하여 다른 n-부틸 아세테이트 50ml로 추출시킨다. 한데 모은 유기층은 매회 물 50ml로 추출시킨다. 염산 75ml와 물 180ml를 그 유기층에 첨가하여 교반하고, 4시간 동안 22∼23℃에서 교반하에 둔다.

수층은 수집하고 유기층은 물 50ml로 추출한다. 한데 모은 수층은 10% NaCO₃수용액을 사용하여 pH4로 조정하고, 활성탄을 첨가하여 여과한다.

그 여액에 n-부틸에세테이트 150ml와 염화나트륨 40g을 첨가한다. 유기층을 분리하고 수층은 n-부틸아세테이트 100ml로 추출한다. 부틸 아세테이트 중에 한데 모은 유기층은 용량이 150ml로 될때까지 40℃에서 감압하에 농축시킨다. 생성물은 5℃에서 15시간 정출시킨다. 여과하여 n-부틸아세테이트(150ml)와 에틸 아세테이트(50ml)로 세척한다. 진공도 10mmHg에서 습기 존재하에 24시간 동안 25℃에서 건조시킨다.

수득량 : 6-(D(-)-α-아미노-α-페닐아세타미도) 페니실란산 염산염의 1-에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르(융점 : 159∼161℃) 20.8g(55%)을 얻음. 이것은 순수한 염산염 시료와 일치하는 특성이 있음.

[실시예 4a]

실시예 4에 따른 암피실린 염의 에틸 아세토아세테이트와의 에스테르화 반응에 대한 실험 결과 :

수득물 : 백색 결정질체 16.1g,

융점 : 144∼148℃(토톨리(Tottoli)장치).

IR/TLC : 일치.

K.F.(함습량) : 0.35%

pH : 3.55(2% 수용액).

역가 : 95.2%.

전잔류 용매 : 3.5%.

변형법 :

클로로디에틸카르보네이트의 첨가는 2단계로 행한다. 첫 단계에서는 즉시 9g을, 다음 단계에서는 2시간 후에 9g을 첨가하고, 3시간 동안 45℃에서 가열한다.

결과 :

수득물 : 베이지색 결정질체 13.7g.

융점 : 143∼146℃(토톨리 장치).

IR/TLC : 일치.

K.F.(함습량) : 0.2%

pH : 3.43%(2% 수용액).

역가 : 94.8%.

잔류 용매 : 2.6%.

[실시예 5]

아세톤 160ml, D(-)-N-에톡시카르보닐프로펜-2-일-아미노페닐 아세트산의 칼륨염 22.6g(0.075몰), 에틸 클로로포르메이트 6.9ml(0.088몰) 및 N-메틸모르폴린 3방울로 이루어진 혼합물을 -20 내지 -30℃에서 15분 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물에 교반하면서 트리에틸아민 7.6g(0.075몰)을 서서히 가하면서 물 35ml에 6-아미노페니실란산 16.2g이 용해된 용액을 한 번에 첨가한 후, 그 혼합물을 아세톤 90ml로 희석하고 -20℃로 냉각시킨다.

더 이상 냉각시키는 일이 없이 45분 동안 교반한 후, α-브로모디에틸카르보네이트 23.4g(0.117), 브롬화 테트라부틸암모늄 3g(0.01몰) 및 N,N-디메틸포름 아미드 250ml를 순서대로 첨가한다. 이 혼합물을 25℃에서 18시간동안 교반한다. 그 후에, 반응 괴체를 물 600ml 및 n-부틸아세테이트 200ml로 이루어진 혼합물에 첨가하고 완전한 용액이 얻어질 때까지 교반한다. 수층을 수집하여 다른 n-부틸아세테이트 50ml로 추출시킨다.

한데 모은 유기층을 매회 물 50ml로 2회 세척한다. 그 유기층에 물 180ml를 첨가하고 1N HCl을 교반하면서 적가하여 pH1.9로 조절한다. 이 혼합물을 22∼23℃에서 4시간 교반하여 방치해 둔다.

수층을 수집하고 유기층은 물 50ml로 추출시킨다. 한데 모은 수층에 10% Na₂CO₃수용액을 첨가하여 pH4로 하고 활성탄을 가하여 여과시킨다.

이 수용성 여액에 n-부틸아세테이트 150ml 및 염화나트륨 40g을 첨가한다. 유기층은 분리하고 수층은 n-부틸아세테이트 100ml로 추출시킨다.

한데 모은 부틸 아세트 층은 40℃에서 감압하에 농축시켜 대략 용량을 150ml로 한다. 생성물을 5℃에서 15시간 방치한 후 정출시킨다. 여과하여 n-부틸 아세테이트(25ml) 및 에틸 아세테이트(25ml)로 세척한다. 진공도 10mmHg에서 25℃로 24시간 건조시킨다.

수득량 : 6-(D-(-)-α-아미노-α-페닐아세트아미도) 페니실란산 염산염의 1-에톡시 카르보닐옥시에틸 에스테르(융점 : 159∼161℃) 1.17g을 얻음. 이것은 순수한 시료와 일치하는 특성(NMR TLC)이 있음.

[실시예 5a]

물 35ml 대신에, 물 20ml에 6-아미노 페니실란산을 용해시켜 실시예 5의 과정을 반복실시한다.

수득량 : 백색 결정절체인 6-(D-(-)-α-아미노-α-페닐아세트아미도) 페니실란산 염산염의 1-에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르 1.05g(융점 : 148∼151℃(분해)을 얻음. 이것은 순수한 시료와 일치하는 특성(TLC, TR)이 있음.

[실시예 6]

무수 탄산칼륨 미세분말 6.25g(0.045몰)을 디메틸 술폭사이드 50ml 및 메틸 아세토 아세테이트 8.1ml(0.075몰)에 현탁시키고, 암피실린 삼수물 15.1g(0.0375몰)을 첨가한다. 이 반응 혼합물을 급격 교반하에 5시간 동안 20∼25℃에 유지시킨 다음, 브로모디에틸카르보네이트 11.5g(0.059몰) 및 디메틸술폭사이드 25ml를 첨가한다. 이것을 35∼37℃에서 17시간 동안 가열 교반시키고, 그 반응 괴체를 물 300ml 및 n-부틸아세테이트 100ml의 혼합물에 가한다. 수층을 수집하여 또 다른 n-부틸아세테이트 100ml로 추출시킨다. 한데 모은 유기층을 매회 물 25ml로 2회 세척한다. 그 유기층에 물 92.5ml와 NH₄Cl(7.0ml)을 가하여 pH1.9로 조정하고 교반한 다음, 22∼23℃에서 2.5시간 동안 교반하에 방치해 둔다. 수층을 수집하고 유기층은 물 25ml로 추출시킨다. 한데 모은 수층에 10% Na₂CO₃수용액을 가해 pH4로 조정하고, 활성탄을 첨가하여 여과한다. 수용성 여액에 n-부틸 아세테이트 75ml 및 염화나트륨 37g을 첨가한다.

유기층을 분리시키고 수층은 n-부틸 아세테이트 50ml로 추출시킨다.

한데 모은 n-부틸 아세테이트 층을 40℃에서 감압하에 농축시켜 용량을 약 75ml로 한다. 생성물을 +5℃에서 15시간동안 방치한 후 정출시킨다. 여과하고, n-부틸 아세테이트(25ml) 및 에틸 아세테이트(25ml)로 세척하고 40℃에서 3시간 동안 진공 건조시킨다.

수득량 : 6-(D(-)-α-아미노-α-페닐아세트아미도) 페니실란산의 1-에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르 1.9g(10%)(융점 : 160∼162℃)을 얻음. 이것은 순수한 염산염 시료와 일치하는 특성(예컨대, IR : 1790cm^-1; β-락탐 카르보닐)이 있음.

본 발명의 α-브로모디에틸카르보네이트와 그 제조 방법 및 이것의 6-아미노페니실란산, 페니실린(페니실린 G, 페니실린 V, 암피실린) 세팔로스포린의 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르의 제조에 있어서의 용도를 더 상세히 설명하고 예시하고자 한다.

본 발명은 다음 식(III)의 α-브로모디에틸카르보네이트의 제조법의 개선에 관련된다.

식(III)의 α-브로모-디에틸카르보네이트는 6-아미노 페니실란산, 페니실린 및 세파로스포린 등의 알파(에톡시카르보닐옥시)에틸 에스테르 합성, 예를들면 항생물질인 바캄피실린의 합성에 사용될 수 있다. 따라서, α-브로모디에틸카르보네이트는 6-아미노페니실란산, 페니실린 G, 페니실린 V 및 암피시린의 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르 제조에 유익하게 사용될 수 있다.

본 발명에 의하면 두 가지 신규한 방법, 즉 방법 A 및 방법B로 나타내는 방법들은 식(III)의 α-브로모디에틸카르보네이트 제조에 제공된다.

A. 제1방법, 즉 방법A는 다음 공정으로 이루어진다.

(a) 다음 식(VI)의 알데히드와 다음 식(VII)의 카르보닐브로마이드를 반응시켜 다음 식(VIII)의 α-브로모-브로모포르 메이트를 얻는 공정

(b) 상기 식(VIII)의 α-브로모-브로모포르메이트와 에틸 알코올, C₂H₅OH를 반응시켜 목적 화합물인 식(III)의 α-브로모디에틸카르보네이트를 얻는 공정.

따라서, 본 발명에 따르는 방법A는 다음 반응으로 요약된다.

식(VIII)의 알파-브로모-브로모포르메이트는 그 자체가 신규한 화합물이며, 본 발명의 다른 특징으로서 제공된다.

알데히드(CH₃CHO)와 브롬화 카르보닐간의 반응은 촉매, 예를들면 삼급 아민(예컨대, 삼급 지방족 아민, 삼급 혼합알킬/아릴 아민 또는 삼급 방향족 아민), 삼급 포스핀, 아미드, 치환 우레아 또는 티오 우레아, 인산 아미드, 삼급 옥소늄염 또는 술포늄 염, 또는 사급 아민염 또는 포스포늄염의 존재하에서 가장 적절히 수행된다. 본 발명의 방법 A에 사용되는 바람직한 촉매로서는 피리딘, 디메틸포름아미드, 테트라-n-부틸우레아, 헥사메틸-포스포릭-트리-아미드 및 브롬화 벤질트리메틸 암모늄이 바람직하다.

촉매는 알데히드 1몰당 촉매 0.05∼0.5몰, 바람직하게는 0.05∼0.15몰의 양으로 사용하는 것이 적절하다. 알데히드와 브롬화간의 반응은 용매, 예를 들면 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 또는 디클로로메탄, 사염화탄소 또는 클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소 등의 용매 존재하에서 적절히 수행된다. 또한, 상기 반은은 -40내지 120℃, 바람직하게는 0내지 40℃에서 수행된다. 상기 브롬화 카르보닐은 알데히드에 대하여 통상 10∼100%, 바람직하게는 20∼50%의 과몰량으로 사용된다.

본 발명의 방법 A의 공정(a)에서 생성된 중간 생성물인 식(VIII)의 α-브로모-브로모포르메이트는 에틸 알코올, C₂H₅OH와 반응시키기에 앞서 단리시킬 필요가 없으며, 사실상 일반적으로 그렇게 하지 않는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 바람직한 실시예에 의하면 공정(a)에서 얻은 반응 혼합물은, 에를 들면, 감압하에 가온시키거나 또는 질소로 정화시킴으로써 과량의 브롬화 카르보닐이 제거된다. 이에 이어서, 반응 혼합물을 함유하는 원료 α-브로모-브로모포르메이트가 과량의 알콜과 반응한다. 이 반응은 보롬화수소의 방출이 멈출 때까지 그 혼합물을 가열·환류시키거나 그 혼합물에 삼급 염기를 첨가함으로써, 그리고 필요하다면 가온시킴으로써 간편하게 수행된다. 상기(a)공정으로부터의 잔류 촉매 또는 카르보닐 브로마이드와의 착화합물은 후속 반응을 방해시키지 않은 것 같으며, 어떤 경우에는 유익하다.

그 결과 생성된 α-브로모카르보네이트의 조생성물은 감압하에 분별증류시켜 반응 혼합물로부터 분리된다.

방법A는 실시예 6 및 7에 예시되어 있다.

B. 본 발명의 제2방법, 즉 α-브로모디에틸카르보네이트의 제조방법B를 설명하겠다. 방법B는 실시예 8에서 예시의 목적으로 설명되어 있다.

본 발명의 방법 B는 핑켈스타인(Finkelstein)반응의 변형, 즉 알킬 염화물 또는 아릴아킬 염화물(또는 그러한 기를 함유하는 화합물)을 알칼리 금속 브롬화물 또는 알칼리 금속 요오드화물과 반응시켜 염소 치환체를 브롬 또는 요오드 치환체로 치환시키거나, 또는 알킬 브롬화물 또는 아릴알킬 브로화물(또는 그러한 기를 함유하는 화합물)을 알칼리 금속 요오드화물과 반응시켜 브롬치환체를 요오드 치환체로 치환시킴으로써, α-브로모디에틸카르베노이트를 제조하는 개량 방법에 관한 것이다.

그 결과로 얻은 요오드화물은 일반적으로 브롬화물(이것은 염화물 보다 반응성이 크다)보다 반응성이 크므로, 핑켈스타인 반응은 유용하다. 어떤 경우에는, 알칼리 금속 브롬화물 또는 요오드화물의 촉매량만이 필요하며, 그 결과 생성된 반응성이 더 큰 물질은 알칼리 금속 브름화물 또는 요오드화물을 생성시키는 목적 기질과 반응을 일으키고, 이에 따라 그 반응이 지속된다.

임의로 치환된 알킬 염화물 또는 아릴알킬 염화물이 전부 반응에 관여하는 것이 아니며, 특히 α-클로로에스테르와 α-클로로카르보네이트, 즉 염소 원자가 탄소 원자에 결합되고, 이어서 그 탄소 원자는-C(O)-O-기에 결합된 화합물들과의 반응을 진행시키는 것은 곤란하다는 사실을 알게 되었다. 이러한 O-클로로카르보네이트의 예로는 α-클로로디에틸카르보네이트가 있는데, 이것은 전술한 바와 같이 6-아미노 페니실란산 및 페니실린의 에톡시카르보닐옥시 에틸에스테르 제조시에 공지된 중간체이다. 본 발명에 의하면, 이 문제는 상간 이동 촉매(phase transfer catalyst)의 존재하에 제1상은 물이고 제2상은 수불용성 용매로 된 이상계(二相系) 용매를 사용하여 반응을 진행시킴으로써 극복할 수 있다는 사실을 발견하기에 이르렀다.

따라서, 본 발명의 방법B에 따르면, α-클로로디에틸카르보네이트와 알칼리 금속 브롬화물을 반응시켜 α-브로모디에틸카르보네이트를 제조하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 상간 이동 촉매의 존재하에 물 및 수불용성 유기 용매로 구성되는 이상계 용매 중에서 반응시키는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 사용되는 적합한 수불용성 유기 용매로는 할로겐화 탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄등의 할로겐화 파라핀, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소가 있다. 적당한 상간 이동 촉매로는 사급 암모늄염, 예를들면 브롬화 세틸트리메틸 암모늄 및 황산수소 테트라-n-부틸 암모늄등의 테트라알킬 암모늄염이 있다. 알칼리 금속 브롬화물에는 예를 들면 브롬화나트륨, 브롬화칼륨, 또는 브롬화리튬이 있으며, 이 중 브롬화리튬이 바람직하다.

따라서, 본 발명의 방법B에 있어서는, 다음 식(IX)의 α-클로로디에틸카르보네이트를 물 및 수불용성 유기용매로 이루어진 다음 식(X)의 알칼리 금속 브롬화물과 반응시켜 식(III)의 화합물을 얻는다.

상기 식 중에서, R은 Na, K 및 Li 등의 알칼리 금속인데, R이 Li라면 식(X)는 바람직한 반응 시약 LiBr이 된다.

방법 B와 관련해서, 브롬화 리튬은 종래의 핑켈스타인 반응(단일상계유기 용매를 사용하는 반응), 예컨대 α-클로로카르보네이트의 할로겐화 반응에도 유익하게 사용될 수 있다. 이 방법은 실시예 9에 예시되어 있다.

따라서, 본 발명은 그의 다른 실시예에 의하여 α-클로로디에틸카르보네이트와 브롬화리튬을 반응시키는 것이 특징인 α-브로모디에틸카르보네이트의 제조 방법도 제공한다.

이러한 방법에 적합한 용매로는 저급 지방족 알코올, 저급지방족 케톤, 저급 지방족 에테르 및 포름산의 저급 지방족 아미드가 있다.

이하, 6-아미노페니실란산, 페니실린 및 세팔로스포린의 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르의 제조에 사용되는 α-브로모디에틸카르보네이트의 사용에 관련된 본 발명의 관점에 관하여 설명하겠다.

간추려 말하자면, 본 발명의 이 관점은

1. 6-아미노페니실란산, 페니실린(페니실린 G, 페니실린 V, 암피실린), 세팔로스포린의 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르의 제조에 있어서의 α-브로모디에틸카르보네이트의 사용.

2. 6-아미노페니실란산, 페니실린, 세팔로스포린 또는 이들의 염을 α-브로모디에틸카르보네이트와 각각 반응시키는 것을 특징으로 하는 6-아미노페니실란산, 페니실린 및 세팔로스포린의 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르의 제조 방법.

3. α-할로겐디에틸카르보네이트와 6-아미노페니실란산, 페니실린 또는 세파로스포린간의 에스테르화 반응을 개선함에 있어서, 그 에스테르화 단계에서 사급 암모늄 화합물의 사용(이 사급 암모늄 화합물은 동 몰량의 6-아미노페니실린산, 페니실린 또는 세팔로스포린에 대하여 1-25, 바람직하게는 1∼10%의 양으로 존재한다.)

특히, 6-아미노페니실란산 및 페니실린 G의 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르는 생성된 페니실린 G 에스테르의 측쇄를 제거한 후 6-NH₂기를 아실화시킴으로써 반합성 페니실린 에스테르를 제조할 때 이분야에서 알려진 제조법에 사용한다.

본 발명의 이 관점은 카르복실산의 염을 α-브로모디에틸카르보네이트와 반응시켜 에스테르를 제조하는 개량 방법과 관련된다.

카르복실산의 금속염과 아릴알킬 할로겐화물을 반응시켜 에스테르를 얻는 반응은 잘 알려져 있다. 그러나, 이 반응은 수율이 특히 높지 않으며 일반적으로 고온 및(또는) 장시간의 반응 시간등의 엄한 조건이 요구된다. 이러한 엄한 조건들은 반응의 합성 효용성 및 피레트로이드류, 프로스타글란딘류, 펩티드류, 페니실린류, 세팔로스포린류와 같은 열에 민감하고 불안정한 물질에 대한 상업적 적용성을 제한한다.

영국 특허 1,443,738호에는 페니실린 및 세팔로스포린의 에스테르를 제조함에 있어서 이들의 염 대신에 페니실린 및 세팔로스포린의 사급 암모늄염의 사용이 공개되어 있다.

산의 사급 암모늄염을 제조하는 데에는 시간과 비용이 많이 소비된다. 그러나, 그 반응은 영국 특허 1,443,738호에 기재된 바와 같이 먼저 페니실린 또는 세팔로스포리의 사급 암모늄염을 제조하는 데 필요한 것이 아니라, 카르복실산, 즉 6-아미노페니실란산, 페니실린, 또는 세팔로스포린의 금속염을 그 카르복실산의 염 이외의 사급 암모늄염의 존재하에 알킬할로겐화물 또는 아릴알킬 할로겐화물과 반응시킴으로써 수행된다.

본 발명에 의하면, 상기 사급 암모늄염은 카르복실산, 즉 6-아미노페니실란산, 페니실린, 세팔로스포린에 대하여 화학양론적량으로 사용할 필요가 없이, 카르복실산, 즉 6-아미노페니실란산, 페니실린, 세팔로스포린에 대하여 화학양론적량 이하의 양으로 사용하는 것이 필요하다는 사실을 알게 되었다.

따라서, 본 발명은 6-아미노페니실란산, 페니실린, 세팔로스포린의 금속염을 6-아미노페니실란산, 페니실린, 세팔로스포린에 대하여 화학양론적량 이하의 양으로 존재하는 사급알모늄염(상기 카르복실산의 염 이외의 염)의 존재하에 α-할로디에틸카르보네이트와 반응시켜 6-아미노페니실란산, 페니실린, 세팔로스포린의 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르 제조방법이 제공된다. 본 발명에 의하면, 사급 암모늄염의 사용량은 카르복실산 금속염의 1당량에 대하여 1∼25%당량, 바람직하게는 1∼10%당량이다.

카르복실산의 사급 암모늄염은 그 카르복실산의 금속염을 이 카르복실산 이외의 산, 일반적으로 염산, 브롬산, 황산 같은 무기산의 사급 암모늄염과 반응시켜 제조하는 것이 적합하다.

본 발명의 관점에 따라 사용되는 카르복실산의 적당한 금속염(카르복실산 사급 암모늄 염 또는 그와 같은 염의 선구물질로서)으로는 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 마그네슘염, 및 칼슘염과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염이 있다.

카르복실산 이외의 산(카르복실산 사급 암모늄염 또는 그와 같은 염의 선구 물질로 사용하기 위한 것)의 적당한 사급 암모늄염으로는 브롬화 테트라-n-부틸 암모늄 및 브롬화 세틸트리메틸 암모늄과 같은 테트라-알킬암모늄염 그리고 염화 세틸-피리디늄과 같은 사급 피리디늄염이 있다. 적당한 할로겐화물 또는 불소화물, 염화물 및 요오드화물, 바람직하게는 활성화 불소화물, 또는 활성화 염화물이나 브롬화물 또는 요오드화물이 있다.

본 발명에 의한 에스테르화 반응은 용매 존재 또는 부재하에 수행된다. 적당한 용매로는 저급 지방족 알코올, 저급 지방족 케톤, 포름산의 저급 지방족 아미드, 디메틸 술폭사이드가 있다. 별법으로서, 용매가 사용되지 않을 때, 특히 반응 그 온도에서 액체인 경우, 과량의 할로겐화물을 형성 에스테르가 사용된다.

6-아미노페니실란산, 페니실린 및 세팔로스포린의 에톡시 카르보닐옥시에틸 에스테르 제조시 α-브로모디에틸카르보네이트의 사용에 관련된 전술한 본 발명의 관점에 있어서, 촉매의 사용은 임의적이다. 거의 등몰량의 카르복실산의 사급 암모늄염과 할로겐화물 형성 에스테르가 그 반응에 사용된다. 바람직하게는 사용된 산의 염의 1당량에 대하여 5%내지 100% 과량, 더욱 바람직하게는 20∼60%과량의 할로겐화물 형성 에스테르가 사용된다.

본 발명의 에스테르화 반응에 있어서의 개선은 6-아미노 페니실란산, 페니실린 및 세파로스포린의 에스테르 제조에 특히 적합하며, 따라서 본 발명의 바람직한 최선의 실시 상태에 따르면 카르복실산은 다음 식으로 나타낼 수 있다.

위 식에서, R¹은 수소 원자 또는 아실기, 특히 페닐아세틸기, α-아미노페닐아세틸기, α-아미노파라히드로시페닐 아세틸기, 페녹시아세틸기, α-카르복시페닐아세틸 또는 α-카르복시-3-티에닐아세틸기와 같은 치환 아세틸기이거나, 또는 그 카르복실산이 식(XII)인 것일 때에는 다음 식(XIII),

(여기서, R³은 수소 원자 또는 벤질옥시카르복실, 트리메틸시릴 또는 t-부틸옥시카르복실기와 같은 아미노보호기)이고, R²는 수소 원자, 알킬기(예 : 메틸기), 치환 알킬기(예 : 히드록시 메틸렌기, 알콕시 또는 아릴콕시 메틸렌 또는 아세톡시메틸렌기), 또는 아세톡시 또는 치환 아세톡시기(예 : 알킬 아세톡시, 아릴아세톡시, 아릴아킬 아세톡시기 또는 C₆H₅·CHOH·CO)이다.

본 발명에 의한 페니실린 및 세팔로스포린의 에스테르 제조시에, 할로겐화물 형성 에스테르는 다음 식의 α-하로디알킬 카르보네이트이다.

CH₃-CH(X)-O-CO-O-CH₂-CH₃

여기서, X는 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는 브롬원자이다.

페니실린 및 세팔로스포린의 에스테르 제조를 위한 본 발명의 바람직한 최선의 실시 상태에 있어서, 사용된 사급 암모늄염은 브롬화 테트라-n-부틸암모늄이다.

본 발명을 더욱 충분히 이해하기 위하여, 예시의 방법으로 다음의 실시예들을 제시한다.

[실시예 7]

아세트알데히드(44g, 1몰), 사염화탄소(300ml) 및 갓 증류시킨 브롬화 카르보닐(235g, 1.25몰)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 피리미딘(11.9g, 0.15몰)을 1시간에 걸쳐 첨가하면서 외부 냉각시켜 0℃로 유지한다. 이 혼합물을 주변 온도에서 가온시키고 50℃로 가열한 후, 3시간동안 50℃에서 유지하여 침전물을 형성시킨다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 감압하에 증발시켜 반고체상 오일괴체를 얻고, 이것을 가온 및 환류 가열시키면 에탄올(92g, 2몰)에 쉽게 용해된다. 2시간 더 환류 가열한 후 과량의 에탄올을 진공제거시키고 잔류물을 물(100ml) 및 디클로라이드(200ml)로 분해시킨다.

유기층을 분리하고 분별증류하여, 에틸 α-브로모에틸카르보네이트(130g, 수율 66%)를 얻었다. 비점 : 90∼92℃(45mmHg).

[실시예 8]

아세트알데히드(44g, 1몰), 디클로로메탄(300ml) 및 헥사메틸포스포릭-트리-아미드(17.9g, 0.1몰)의 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 갓 증류시킨 브롬화 카르보닐(207g, 1.1몰)을 4시간에 걸쳐 조금씩 첨가하고 그 시간 동안에 온도를 가해 10℃로 승온시킨다. 이어서, 이 혼합물을 4시간 동안 부드럽게 환류 가열시킨다. 계속 환류시키는 동안에, 에탄올(69g, 1.5몰)을 1시간에 걸쳐 조심스럽게 가하고 1시간 더 환류 가열한다.

그 결과 생성되는 혼합물을 분별 증류하여 에틸 α-브로모에틸카르보네이트(114g, 수율 58%)를 얻는다. 생성된 이 에틸 α-브로모에틸카르보네이트의 순도는 다음과 같이 분석 및 별도의 합성에 의하여 확인하였다. 디에틸카르보네이트(118g, 1.0몰)를 110∼120℃에서 교반 및 가열하고 150와트 텅스텐필라멘트 램프를 조사한다. 3∼4시간 동안 그 반응 혼합물이 연한 오렌지색보다 전해지지 않을 정도로 브롬(96g, 0.6몰)을 적가한다. 브롬 적가후, 그 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고 탄산수소나트륨(20g)을 첨가한다. 그 반응 혼합물을 분별 증류하여 에틸 α-브로모에틸 카르보네이트(84.2g, 수율 70%)를 얻는다. 비점 : 87∼88℃(40mmHg)

[실시예 9]

브롬화리튬(43g, 0.5몰)과 메틸 α-클로로에틸 카르보네이트(15.3g, 0.1몰), 물(100ml), 디클로로메탄(100ml), 브롬화 세틸 트리메틸 암모늄(1.5g)의 혼합물을 주변 온도에서 24시간동안 교반시킨다. 수층을 제거하고 브롬화 세틸 트리메틸 암모늄(1g)을 함유하는 갓 조제한 물(40ml)중의 브롬화 리튬(26g, 0.3몰) 용액으로 교체한다. 24시간 더 교반하고 이 시간 중에 온도를 35℃로 승온시킨 후 유기층을 분리하여 건조 및 진공 증류하여 에틸 α-브로모에틸 카르보네이트(15.0g, 수율 76%)를 얻는다. 비점 : 90∼92℃(35mmHg).

NMR 스펙트럼은 다음과 같은 피크를 나타낸다.

1.2∼1.5(3H, 삼중체) -CH₂·CH₃

2.0∼2.2(3H, 이중체) -CH·CH₃

4.1∼4.5(2H, 사중체) -CH₂·CH₃

6.5∼6.8(1H, 사중체) -CH·CH₃

[실시예 10]

브롬화리튬(17.4g, 0.2몰)을 디메틸 포름아미드(150ml)에 용해시키고, 그 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨다. 에틸 α-클로로에틸 카르보네이트(30.5g, 0.2몰)를 첨가하고, 그 혼합물을 주변 온도에서 24 시간 동안 교반시킨다.

침전된 브롬화 리튬을 여과하고, 그 여액을 진공 증류하여 조심스럽게 재분별시키면, 회수된 에틸 α-클로로에틸 카르보네이트에 기준하여 76%의 수율로 α-브로모에틸 카르보네이트를 얻는다.

[실시예 11]

전술한 에틸 α-브로모에틸 카르보네이트는 다음과 같이 별도의 합성에 의하여 확인하였다.

사염화탄소(50ml)중의 디에틸 카르보네이트와 α-아조-이소부티로니트릴(AIBN)(0.1g)의 혼합물을 가열환류시키고, AIBN(8×0.05g)을 더 첨가함과 동시에 디브로모디에틸 히단토인(28.6g, 0.1몰)을 8시간에 걸쳐 소량씩 분획하여 첨가한다. 유리 브롬이 그 반응 혼합물에 축적되지 않도록 주의하여야 한다. 반응 종말점에서 그 반응혼합물을 진공 분별 증류하여 모든 면에서 실시예 9 및 10의 생성물과 동일한 α-브로모에틸 카르보네이트(32.3g, 수율 82%)를 얻는다.

[실시예 12]

벤질페니실린 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르의 제조.

칼륨 페니실린 G(7.4g, 20 밀리몰), 에틸 α-클로로-에틸 카르보네이트(4.6g, 30 밀리몰), 브롬화 테트라-n-부틸암모늄(0.8g, 2.5 밀리몰) 및 아세톤(80ml)의 혼합물을 환류하에 4시간 교반시킨다. 부분 진공하에 과량의 아세톤을 제거하고 그 잔류물을 빙냉수 및 메틸 이소부틸케톤으로 연화(硏和)시킨다. 진공 건조시킨 메틸 이소부틸케톤을 증발시켜서 반결정질 오일(3.8g)이 생성되면, 이것을 에탄올로 연화시켜 HPLC에 의하여 순도가 98∼99%인 페니실린 G의 α-(에톡시카르보닐옥시)-에틸에스테르의 백색 결정(0.9g)이 석출된다.

[실시예 13]

벤질 페니실린 에톡시카르보닐 옥시에틸 에스테르의 제조.

에틸 α-클로로에틸 카르보네이트 대신에 α-브로모에틸 카르보네이트(5.9g, 30밀리몰)를 사용하여 실시예 11의 방법을 반복하고, 메틸 이소부틸케톤을 증발시키면 반결정질 오일 6.0g이 생성된다. 가온된 에탄올로 이 오일을 연화시킨 다음 냉각시키면, 페니실린 G의 α-(에톡시카르보닐 옥시)-에틸 에스테르의 백색 결정(2.5g, 수율 35%)이 생성된다.

[실시예 14]

벤질페니실린 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르의 제조.

벤질 페니실린산칼륨(25.08g, 66.7밀리몰, 탄산수소나트륨(0.50g, 6.0밀리몰) 및 브롬화 테트라부틸암모늄(2.15g, 6.67밀리몰)을 염화메틸렌(41ml)중에서 조심스럽게 교반하고 40℃까지 가온한다. 이 온도에 도달하면, α-브로모디에틸 카르보네이트(17.16g, 86.7밀리몰)를 가하고 그 슬러리를 4시간 교반한다. 물(30ml)을 가한 다음 무기산을 가하여 pH를 약 5로 조정한다. 이 혼합물을 약 4시간동안 교반시키고 이 시간중에 수산화나트륨(4%)을 첨가하여 pH 2.5∼3.0으로 유지시킨다. 염화메틸렌(50ml)을 첨가한 후 그 혼합물을 수분간 정치시켜 분리시킨다. 유기층을 물(65ml)로 세척하고 감압하에 증발시킨다. 이와 같이하여 얻은 오일성 생성물을 염화메틸렌(100ml)에 용해하고 다시 증발시킨다. 잔류 오일을 염화메틸렌에 용해하여 용량을 100ml로 한다. 염화메틸렌 용액의 HPLC분석결과, 생성된 벤질페니실린 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르의 수율은 96∼97%로 나타났다.

[실시예 15]

벤질페니실린 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르의 제조.

디메틸 술폭사이드(13.5ml) 중의 칼륨 벤질페니실리네이트(5.02ml, 13.3밀리몰) 및 탄산수소나트륨(2.99g, 38.3밀리몰)을 빙욕조에서 조심스럽게 교반한다. 시린지 펌프에 의하여 α-브로모디에틸 카르보네이트(3.70g, 18.6밀리몰)를 30∼40분에 걸쳐 가한다. 이 반응 혼합물을 빙욕조에서 계속 교반한다. HPLC분석 결과, 5∼10분 이내에 수율 약 70%의 벤질페니실린 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르가 생성된다는 것을 나타낸다.

[실시예 16]

벤질페니실린 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르의 제조.

칼륨 벤질페니실리네이트(47.03g, 125밀리몰), 탄산수소나트륨(0.94g, 11밀리몰) 및 브롬화 테트라부틸암모늄(2.01g, 6.25밀리몰)을 아세톤(77ml)중에서 조심스럽게 교반하고 40℃까지 가온한다. 이 온도에 도달하면, α-브로모디에틸 카르보네이트(26.06g, 131밀리몰)를 첨가하고 그 슬러리를 4.5시간 동안 교반시킨다. 물(56ml)을 첨가한 다음 무기산을 가하여 pH를 약 5로 조정한다. 이 혼합물을 약 3시간 동안 교반하고 수산화나트륨(4%)을 가하여 pH를 4.5∼4.8로 유지한다. 부틸아세테이트(100ml)를 첨가하고 그 혼합물을 수분간 정치시켜 분리시킨다. 유기층을 물(80ml)로 세척하고 감압하에 증발시킨다. 오일성 잔류 생성물을 염화메틸렌에 용해시켜 총용량을 250ml로 한다. 염화메틸렌 용액의 HPLC분석 결과, 벤질페니실린 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르의 수율은 98∼99%로 나타났다.

Claims (20)

1. 알킬리염 형태의 암피실린을 아세토아세트산의 반응성 유도체와 반응시켜 다음 식(II)의 대응하는 엔아민을 제조하고, 이 엔아민을 다음 식(III)의 α-브로모디에틸 카르보네이트와 반응시켜 다음 식(IV)의 에스테르를 제조하고, 이 에스테르를 산 매질 내에서 온화하게 가수분해시키는 것을 특징으로 하는 다음 식(I)의 6-(D-(-)-α-아미노-α-페닐아세트아미도) 페니실란산의 1-에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르의 제조 방법.

   

   위 각 식에서, R¹은 탄소 원자 수가 1∼4개인 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 또는 아랄킬기이고, R²는 수소, 탄소 원자수가 1∼4개인 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 또는 아랄킬기이며 R³은 탄소 원자 수가 1∼4개인 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 아랄킬기, 탄소 원자 수가 1∼4개인 알콕시기, 아릴옥시 또는 아민기이고, X는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 또는 유기 염기이다.
2. 제1항에 있어서, 암피실린의 알칼리염은 극성 용매인 N,N-디메틸포름아미드 중에서 공지의 방법에 의한 암피실린 삼수화물의 전이에 의하여 생성되는 것이 특징인 방법.
3. 제1항에 있어서, 엔아민(II)의 형성 반응이 아프로틱극성 용매 중에서 0∼60℃의 온도에서 2∼8시간 동안 암피실린과 알킬 아세토 아세테이트와의 반응에 의하여 수행되는 것이 특징인 방법.
4. 제3항에 있어서, 엔아민(II)의 형성 반응이 유기 염기 또는 알칼리 탄산염의 존재하에 수행되는 것이 특징인 방법.
5. 제3항에 있어서, 알킬 아세토아세테이트가 10∼50% 이상의 화학양론적 양의 메틸 아세토 아세테이트 또는 에틸 아세토 아세테이트인 것이 특징인 방법.
6. 제3항에 있어서, 아프로틱 극성 용매가 N,N-디메틸 아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란 및 디옥산 중에서 선택되는 것이 특징인 방법.
7. 제3항에 있어서, 엔아민(II)의 형성 반응이 20∼30℃의 온도 범위에서 수행되는 것이 특징인 방법.
8. 제3항에 있어서, 상기 반응이 3시간 동안 수행되는 것이 특징인 방법.
9. 제1항에 있어서, 엔아민(II)의 에스테르화 반응이 α-브로모디에틸 카르보네이트의 첨가에 의하여 수행되고, 그 반응은 15∼80℃의 온도 범위에서 1∼24시간 동안 수행하는 것이 특징인 방법.
10. 제9항에 있어서, 에스테르화 반응이 촉매의 존재하에 수행되는 것이 특징인 방법.
11. 제9항에 있어서, 에스테르화 반응 온도가 45∼55℃인 것이 특징인 방법.
12. 제9항에 있어서, 에스테르화 반응 온도가 5∼10시간인 것이 특징인 방법.
13. 제10항에 있어서, 촉매가 사급 암모늄염, 알칼리 금속브롬화물, 알칼리 금속 요오드화물 및 환상 에스테르 중에서 선택되는 방법.
14. 제13항에 있어서, 촉매가 블모화 테트라부틸암모늄인 것이 특징인 방법.
15. 제1항에 있어서, 가수분해가 에스테르(IV)의 분리 후 묽은 염산을 사용하여 수행하는 것이 특징인 방법.
16. 제1항 내지 제8항중 어느 하나의 항에 있어서, 엔아민(II)이 다음 식(V)의 화합물과 촉매의 존재하에 반응시키는 것이 특징인 방법.

    

    위 식에서, Z는 Cl 또는 I이다.
17. 제16항에 있어서, 촉매가 사급 암모늄염, 알칼리금속 브롬화물 및 요오드화물 및 환상 에테르인 것이 특징인 방법.
18. 제17항에 있어서, 촉매가 브롬화 테트라부틸 암모늄인 것이 특징인 방법.
19. 제16항에 있어서, 화합물(III) 및 (V)의 각각의 1몰당 촉매가 0.005∼0.10몰인 것이 특징인 방법.
20. 제19항에 있어서, 촉매가 0.01∼0.10몰인 것이 특징인 방법.