HU191534B - New process for preparing ethoxy carbonyl oxyethyl esters of penicillin derivatives - Google Patents

New process for preparing ethoxy carbonyl oxyethyl esters of penicillin derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU191534B
HU191534B HU832325A HU232583A HU191534B HU 191534 B HU191534 B HU 191534B HU 832325 A HU832325 A HU 832325A HU 232583 A HU232583 A HU 232583A HU 191534 B HU191534 B HU 191534B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
priority
june
process according
formula
catalyst
Prior art date
Application number
HU832325A
Other languages
English (en)
Inventor
Luigi Ratti
Derek R Palmer
Robert G Tyson
Original Assignee
Astra Laekemedel Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT22141/82A external-priority patent/IT1190897B/it
Priority claimed from GB838300331A external-priority patent/GB8300331D0/en
Application filed by Astra Laekemedel Ab filed Critical Astra Laekemedel Ab
Publication of HU191534B publication Critical patent/HU191534B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C68/02—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids from phosgene or haloformates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás 6-[D-(-)-a-amino- fenil - acetamido] - penicillánsav - (1 - etoxi - karbonil -oxi-etil)-észter, valamint a benzil-penicillin-(etoxi-karbonil-oxi-ctil)-észter előállítására.
A fenti ampicillin-észter, mely terápiái szempontból különösen fontos, orálisan adagolva jól abszorbeálódik és sokkal magasabb ampicillin vérszintet ad, mint maga az ampicillin.
Ezt az észtert hidroklorid formájában különítik el, és bacampicillin-hidroklori néven ismert.
Korábbi ismert eljárások alapján (lásd 772 723 számú belga szabadalmi leírás) a bacampicillin-hidroklorid a következő két módon állítható elő:
A) A benzil-penicillin káliumsóját szerves oldószerben vagy 70 %-os vizes dioxánban tt-klórdietil-karbonáttal reagáltatják nátrium-hídrogén-karbonát jelenlétében. Az így kapott benzil-penicillin-l-etoxi-karbonil-oxi-etil-észtcr fenil-ecetsav-oldalláncát imino-klorid-imino-éter közbenső terméken keresztül eltávolítják, így a 6-amino-penicillánsav-l -etoxi-karbonil-oxi-etil-észterét kapják, melyet hidroklorid formájában izolálnak.
Ez utóbbi közbenső terméket D-(-)-a-íenil-glicinnel kondenzálva álítható elő az I képletű vegyület.
B) A 6-[D-(—)-a-azido-a-fcnil-acetamido)-pcnicillánsavat poláros oldószerben a-klór-dietil-karbonáttal észíerezik.
Ezt kővetően a 6-[D-(-)-a-azido-«-fenii-acetamido) - penicillánsav -1 - etoxi - karbonil - oxi - etil -észtert katalitikusán hidrogénezve kapják az 1 képletű vegyűletet.
Mint látható, ezek a módszerek meglehetősen bonyolultak, mivel számos kiindulási anyagot és hosszú reakcióidőket igényelnek.
Találmányunk tárgya először is olyan eljárás kidolgozása a szóban forgó hatóanyag előállítására, mely könnyében és ipari méretekben is előnyösebben megvalósítható. A. találmány tárgya közelebbről olyan bacampicillin-előállítási eljárás, mely ampicillinből indul ki, jelentősen egyszerűsíti az említett módszert és lehetővé teszi, hogy a kívánt terméket igen tiszta formában kapjuk.
Az o-bróm-dietil-karbonátot igen előnyösen alkalmazhatjuk reagensként az észterezési reakciókban. Az a-bróm-dietil-karbonáttal végzett reakciókban különösen nagy hozammal és tisztaságban kapjuk a végterméket, például a bacampieillint.
A találmány első tárgya, az 1 általános képletű
6-[D-(—)-«-amino-a-fcnil-acetamÍdo]-penicillánsav-(l - etoxi - karbonil-oxi-etil) - észterének - R aminocsoport — előállítása a következő lépésekben valósítható meg:
a) az anipieillint, előnyösen alkálisója formájában, az acetecetsav egy reakcióképes származékával reagáltatjuk, így a II általános képletű cnamint kapjuk - ebben a képletben
R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 1-4 szénatomos alkilcsoport,
X alkálifém, alkáli-földfém vagy szerves bázis;
b) a kapott közbenső terméket a III képletű a-halogén-dietil-karbonáttal reagáltatjuk, így a IV általános képletű - ebben a képletben R1, R2 jelentése a fenti - észter keletkezik, és ezt
c) savasan hidrolizálva az I általános képletű vegyületet - R aminocsoport — kapjuk.
A II és III képletű vegyületek észterezési reakcióját vagy észterezési katalizátorral vagy anélkül végezzük.
Ebben a lépésben a katalizátor jelenléte jelentősen csökkenti a reakcióidőt és tisztább termék nagyobb hozammal való előállítását teszi lehetővé.
Erre a célra a következő anyagokat használhatjuk katalizátorként: kvaterner ammóniumsók, például tetrabutil-ammónium-bromid, az alkálifémek bromidjai és jodidjai és gyűrűs éterek.
A katalizátort a III képletű vegyület móljára számítva — mely ekvimoláris a II képletű vegyülettel — 0,005—0,10 mól mennyiségben alkalmazzuk. Egy előnyös megvalósítás szerint tetrabutil-ammónium-bromidot használunk a III képletű vegyület egy móljára számítva 0,01-0,10 mól mennyiségben.
A találmány magába foglalja a fentebb ismertetett eljárás egyik, a bacampicillin előállítására vonatkozó megvalósítási módját, mely szerint egy II általános képletű vegyűletet egy V általános képletű vegyülettel - ebben a képletben Z jelentése klór- vagy jódatom - reagáltatunk, oly módon, hogy a reakciót a fentebb megnevezett katalizátor katalitikus mennyiségének jelenlétében végezzük. A katalizátort alkalmasan az V általános képletű vegyület móljaira számítva 0,005-0,10 mól mennyiségben alkalmazzuk.
Az R1, Re szubsztituensek jelentései például a következők lehetnek:
alkilcsoport: metil-, etil-, η-propil-, izo-propil-, n-butilcsoport.
X jelentése az irodalomban jól ismert csoportok közül választható:
alkálilém: nátrium, kálium;
alkáli-földfémek: kalcium, magnézium;
szerves bázis: a penicillinek szintézisében ismert szerves bázisok, például tercier aminok, trietil-amin, etil-piperidin és metil-morfolin.
A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint az ampicillin aminocsoportjának védőcsoportja 1 - metoxi-karbonil-propen-2-il-csoport vagy 1-etoxi-karboniI-propen-2-il-csoport, melyhez az előnyös közbenső termék a II általános képletű N-(l -metoxi-karbonil-propen-2-il)-penicillánsav vagy N-(l-etoxi-karbonil-propen-2-il)-penicillánsav nátrium- vagy káliumsója (R1 = metilcsoport, R2 = metilcsoport cs X nátrium vagy kálium).
191 534
A IV általános képletű közbenső tennék semleges vagy bázikus közegben stabil, míg savas közegben az aminocsoport védőcsoportja egyszerűen, gyorsan és szelektíven eltávolítható.
Az ampicillin aminocsoportjának védőcsoportja a 991 586 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban említettek és az irodalomban ismert más csoportok közül választhatók.
A III képletű α-bróm-dietil-karbonátot - mely új vegyület, és mint ilyen a találmány tárgyát képezi a megfelelő α-klór-dietil-karbonát és nátrium-bromid reakciójával állíthatjuk elő, mint azt az
1. példa bemutatja.
így a találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja a következő lépésekből áll:
— az ampicillin-trihidrát sóvá, például káliumsóvá alakítása poláros oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, majd a megfelelő II általános képletű enamin előállítása egy acetecetsav-származékkal, például acetecetsav-meíilészterrel;
— az észterezéshez alkalmazott katalizátor, előnyösen tetrabutil-ammónium-bromid hozzáadása;
— a-halogén-dietíl-karbonát hozzáadása a reakcióelegyhez, így a IV általános képletű ampicillin-enamin 1-etoxi-karbonil-oxi-etil-észtere képződik;
— a védőcsoport hidrolízise szerves oldószerrel, például n-butil-acetát-víz elegyével hígított sósavval;
— a bacampicillin-hidroklorid kinyerése a vizes fázisnak például nátrium-kloriddal való telítésével és alkalmas oldószerrel, így például n-butil-acetáttal végzett extrakcióval;
— a n-butil-acetátos oldat csökkentett nyomáson való betöményítése az igen tiszta termék kristályosítása céljából, majd a termék szűréssel való elkülönítése.
A találmány szerinti eljárás előnyei közül a leglényegesebb, hogy a bacampicillin-hidrokloridot egy műveletben kapjuk és igen tiszta formában.
Valójában a találmány szerinti eljárással kapott termékben jelenlevő szennyezések elhanyagolhatók az irodalomban ismert eljárásokkal kapható termékekéhez viszonyítva.
Másik, ugyanilyen fontos előny, hogy ampicillin-trihidrátot használunk kiindulási anyagként, ami ismert antibiotikum és könnyen előállítható tiszta formában és olcsón.
A II általános képletű közbenső terméket a 991 586 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint könnyen előállíthatjuk 95 %-ot meghaladó hozammal az ampicillin-trihidrát és metil- vagy etil-acetoacetát reakciójával, az utóbbi reagenseket a sztöchiometrikusnál 10-50 %-kal nagyobb menynyiségben alkalmazva, szerves bázis vagy alkálifém-karbonát, például kálium-karbonát jelenlétében.
A II általános képletű közbenső terméket elkülöníthetjük és szilárd formában adhatjuk az észterezési reakcióelegybe. Vagy a II általános képletű közbenső terméket elkülönítés nélkül visszük az észterezési reakcióba, ugyanabban az oldószerben, melyben a II általános kcplctű amin előállítása történt.
A II általános képletű ampicillin-enamint aprotikus poláros oldószerben, így Ν,Ν-dimetil-acetamidban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, dimetoxi-etánban, dimetil-szulfoxidban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban állíthatjuk elő.
Ahhoz, hogy a reakció teljesen végbemenjen, elegendő az elegy komponenseit 0-60 °C, előnyösen 20-30 °C között 2-8, előnyösen 3 órán át reagáltatok
A II általános képletű vegyületet előállíthatjuk a 6-amino-penicillánsavnak a fenil-glicin megfelelő enamin-származékával való acilezésén keresztül is, az így kapott II képletű vegyületet azután közvetlenül észteresíthetjük és bacampicillinné alakíthatjuk a II általános képletű termék izolálása nélkül.
Az észterezési reakciót az a-bróm-dietil-karbonálnak az említett reakcióelegyhez való adása után 15-30 °C között, előnyösen 45—55 °C között 1-24 óra hosszat, előnyösen 5-10 óra hosszat végezzük.
Az észterezési reakciót alkalmasan szerves oldószerben, például metilén-kloridban vagy acetonban, dimetil-acetamidban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, vagy szerves oldószerek elegyében végezzük. Alkalmazhatunk víztartalmú szer es oldószert is. Ha acetont használunk oldószerként az észterezési reakcióhoz, akkor észterezési katalizátor alkalmazása kívánatos.
Az ipari előállítás szempontjából legegyszerűbb és legalkalmasabb, hogyha a IV általános képletű enanint a reakcióelegy vízzel való hígításával, és ezt követően alkalmas, vízzel nem elegyedő oldószerrel, például n-butil-acetáttal váló extrakcióval különítjük ti.
Az acctálos fázist híg, 0,2-0,3 n sósavoldattal kezeljük, míg a védőcsoport teljesen hidrolizál; ehhez kb. 2-8, előnyösen 4-5 óra szükséges szobahőmérsékleten.
Nátrium-klorid hozzáadásának hatására az I képletű vegyület hidroklorid formájában kiválik a vizes fázisból, melyet alkalmasoldószerrel, például n-butil-acetáttal exlrahálunk.
A szerves fázist csökkentett nyomáson és 40 cC-on addig töményitjük, míg az I képletű termék kristályosán kiválik.
A kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, mossuk cs vákuumban szárítjuk.
A következő példák a találmánynak a fentebb ismertetett megvalósítását mutatják be a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa a-Brórn-dieiil-karbonát
107,9 g nátrium-bromidot 600 ml acetonban oldunk és szobahőmérsékleten (20-25 °C) 2-3 óra hosszat, 100 ml acetonban oldott 152,6 g a-klór-dietil-karbonáttal reagáltatjuk. Az elegyet ezután vákuumban, alacsony hőmérsékleten, legfeljebb 35 °C-on addig töményitjük, míg félszilárd terméket kapunk. A reakcióelegyet ezután víz és etiléter között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk és 2x4(0 ml ctilétcrrcl extraháijuk.
191 534
Az egyesített szerves fázisokat - melyek az a-bróm-dietil-karbonátot tartalmazzák - 800 ml vízzel, 1000 ml I %-os nátrium-mcta-hidmgcn-szulfát-oldattal cs 1000 ml telített nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban, alacsony hőmérsékleten, legfeljebb 35 °C-on bepároljuk, így a cím szerinti terméket kapjuk 60%os hozammal, folyadék formájában, mely kezdetben színtelen vagy enyhén sárgásbarna.
A terméket közvetlenül felhasználjuk a 2. példa szerinti észterezéshez.
2. példa
25,08 g (0,181 mól) finoman porított vízmentes kálium-karbonátot 200 ml N,N-dimetil-acetamidban szuszpendálunk, és 32,4 ml (0,3 mól) acet-ecetsav-metilcsztcrt és 0,4 g (0,15 mól) tisztított ampiciilin-trihidrátot adunk hozzá.
Az elegyet állandó keverés közben 5 óra hosszat 20—25 °C-on tartjuk; ezután 46,1 g (0,234 mól) brómdictil-karbonátot, 6 g (0,02 mól) tetrabutil-ammónium-bromidot és 100 ml N,N-dimetiI-acetamidot adunk hozzá.
A reakcióelegyet keverés közben 10 óra hosszat 40—42 °C-on tartjuk, majd 1200 ml víz és 400 ml n-butil-acetát elegybe öntjük.
A vizes fázist elválasztjuk és újabb 100 ml n-butíl-acetáttal extraháljuk.
A szerves fázisokat egyesítjük, 2x100 ml vízzel mossuk. 150 ml n sósavat és 370 ml vizet adunk a szerves fázishoz keverés közben; a keverést 4 óra hosszat folytatjuk 22-23 °C-on.
A vizes fázist elválasztjuk és a szerves fázist 100 ml vízzel extraháljuk.
Az egyesített vizes fázisok pH-ját 10 %-os vizes nátrium-karbonát-oldnttal 4-re állítjuk, aktív szenet adunk hozzá és azután szűrjük.
A vizes szűrlethez 300 ml n-butil-acctátot cs 80 g nátrium-kloridot adunk.
A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 200 ml n-butil-acetáttal kirázzuk.
Az egyesített n-butil-acetátos fázisokat csökkentett nyomáson 40 °C-on kb. 300 ml térfogatra koncentráljuk. A terméket 15 óra hosszat +5 °C-on hagyjuk kristályosodni.
A kristályokat szűrjük és 100 ml n-butil-acetátttal és 1001 etil-acetáttal mossuk. Vákuumban 40 °C-on, 24 óra hosszat szárítjuk.
Hozam: 54,2 g (72 %) 6-[D(—j-a-amino-a-fenil- acetamido] - penicillánsav -1 - etoxi - karbonil - oxi -etil-észter; op.: 160—2 °C (bomlik), és a jellemzői megegyeznek az autentikus hidroklorid mintáéval.
3. példa
36,4 g (0,075 mól) N-(l-metoxi-karbonil-propcn- 2 - il) - 6 - [D - (—) - α - amino -a- fenil - acetamido] -penicillánsav-káliumsót adunk 17,8 g (0,116 mól) α-klór-dietil-karbonát és 3 g (0,01 mól) tetrabutil4
-ammónium-bromid 150 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához. Keverés közben a hőmérsékletet 45 °C-ra emeljük és 5 órán át 4550 cC-on tartjuk.
Amikor a melegítést befejeztük, a reakcióelegyet 300 ml 14 %-os vizes ammónium-hidroxid és 600 ml n-butil-acetát elegyébe öntjük, 10 percig keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 100 ml n-butil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2 x 75 ml 14 %-os vizes ammónium-kloríd-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, így olajat kapunk.
Az olajat 200 ml tetrahidrofuránnal és 100 ml vízzel elegyítjük, majd az így kapott, 4,8 pH-jú oldatot 1,5 pH értékűre savanyítjuk összesen 12 ml 6 n sósav hozzáadásával, 1 óra alatt.
Az oldatot további 1 óra hosszat állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson 40 °C-on lepároljuk, a megmaradó 150 ml vizes fázishoz 150 ml n-butil-acetátot és 15 g nátrium-kloridot adunk.
A szerves fázist elválasztjuk, a vizes réteget 100 ml n-butil-acetátíal extraháljuk.
Az egyesített szerves fázisokat csökkentett nyomáson és 40 °C-on J20 ml térfogatra pároljuk.
A terméket 15 óra hosszat, 5 °C-on hagyjuk kristályosodni. Ezután szűrjük, 50 ml n-butil-acetáttal és 50 ml etil-acetáttal mossuk.
°C-on vákuumban szárítjuk.
25.2 g (66,9 %) l-etoxi-karbonil-oxi-etil-6-[D-(—)-«- amino - a - fenil - acetamido] - penicillanát -hidrokloridot kapunk; op.: 160—2 °C.
Analitikai vizsgálatok:
Titer; 97,28 %.
Forgatóképesség: + 166,3° (c = 1, EtOH 95 %). pH: 4,05 (2 %-os vizes oldat).
Nedvességtartalom: 0,82 %.
Maradék oldószer: etil-acetát 0,45; n-butil-acetát
0,98 %.
ÍR- cs NMR-spektrumok: a standarddal azonosak. Maradék ampicillin: 0,06 %.
4. példa
16.2 ml (0,15 mól) acet-ecetsav-metilésztert és
30,2 g (0,075. mól) ampicillin-trihidrátot adunk
12,54 g (0,0907 mól) finoman porított vízmentes Kálium-karbonát 100 ml N,N-dimetiI-formamiddal Készült szuszpenziójához.
Az elegyet 22-23 °C-on 3 órán át keverjük és ekkor az anyag jelentős fluidizációja figyelhető meg.
Az elegyhez sorrendben 17,8 g (0,117 mól) o-klór-dietil-karbonátot, 3 g (0,01 mól) tetrabutil-ammónium-bromidot és 50 ml N,N-dimetil-formamidot adunk.
A reakcióelegyet 5 órán át 45—50 °C-on keverjük, majd 15 órán át +5 °C-on hagyjuk állni.
600 ml víz és 200 ml n-butil-acetát elegyébe öntjük és addig keverjük, míg tiszta oldatot kapunk; a vizes fázist elválasztjuk és további 50 ml n-butilacetáttal extraháljuk.
191 534
Az egyesített szerves fázisokat 2x50 ml vízzel mossuk. A szerves fázishoz keverés közben 75 ml n sósavat és 185 ml vizet adunk; 4 órán át 2223 °C-on keverjük.
A vizes fázist elválasztjuk, és a szerves fázist 50 mJ vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes fázisok pH-ját 4-re állítjuk 10 % -os vizes nátrium-karbonátoldattal, majd aktív szenet adunk hozzá és szűrjük.
A szűriethez 150 ml n-butil-acetátot és 40 g nátrium-kloridot adunk.
A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes réteget 100 ml n-butil-acetáttal extraháljuk.
Az egyesített n-butil-acetátos fázisokat csökkentett nyomáson, 40 °C-on, kb. 150 ml-re pároljuk be.
A terméket 15 órán át +5 °C-on hagyjuk kristályosodni. A kristályokat szűrjük, 50 ml n-butil-acetáttal és 50 ml etil-acetáttal mossuk.
1333 Pa nyomáson nedvesség jelenlétében 25 °C-on 24 óra hosszat szárítjuk.
Hozam: 20,8 g (55 %) 1-etoxi-karbonil-oxi-ctil-6-[D-(—)-a-amino-a-fenil-acetamido]-pcnicitlanát-hidroklorid; op.: 159-161 °C; jellemzői azonosak az autentikus mintáéval.
Ampicillin dane sójának acetecetészterrel a 4. példa szerint végzett észteresítésekor a következő eredményt kapjuk:
16,1 g fehér kristályos termék, op.: 144-148 °C
IR-spektrum, vékonyrétegkromatogram nedvességtartalom:
pH:
titer:
összes maradék oldószer (Tottoli-készülék), azonos a standardéval,
0,35 %,
3,55 (2 %-os vizes oldat), 95,2 %,
3,50 %
Módosítások:
A klór-dietil-karbonát hozzáadását két részletben végezzük:
Az első fázisban 9 grammot rögtön a reakció elején, a második fázisban 9 grammot 2 óra eltelte után adunk a reakcióelegyhez. Az eíegyet 3 órán át °C-on tartjuk. Eredmények:
op.:
IR-spektrum, vékonyrétegkromatogram nedvességtartalom: pH: titer:
13J g beige kristályos termék 143-146 °C (Toítoli-készülék), azonos a standardéval, 0,20 %,
3,43 (2 %-os vizes oldat),
94,8 %.
5. példa
160 ml aceton, 22,6 g (0,075 mól) D-(~)-N-metoxi-karbonil-propen-2-il-amino-fenil-ecetsav-kálíumsó, 6,9 ml (0,088 mól) etil-klór-formiát és csepp N-metil-morfolin elegyét 15 percig -20 és —30 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd 16,2, g 6-amino-penicillánsav 35 ml vízzel és 7,6 g (0,075 mól) tríetil-aminnal keverés közbeni lassú hozzáadásával készült oldatát adjuk egy részletben az oldathoz, ezután az eíegyet 90 ml acetonnai hígítjuk és —20 °C-ra hűtjük.
perces keverés után, további hűtés nélkül,
23,4 g (0,117 mól) a-bróm-dietil-karbonátot, 3 g (0,01 mól) tetrabutil-ammónium-bromidot és 250 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk az elegyhez az említett sorrendben, majd 18 órán át 25 °C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután 600 ml víz és 200 ml n-butil-acetát keverékébe öntjük és addig 15 keverjük, míg tiszta oldatot kapunk. A vizes fázist elválasztjuk és 50 ml n-butíl-acetáttal extraháljuk.
Az egyesített szerves fázisokat 2x50 ml vízzel mossuk. A szerves fázishoz 185 ml vizet adunk és keverés közben addig csepegtetünk hozzá 1 n só2θ savat, míg pH-ja 1,9 lesz. A keverést 22-23 °C-on meg 1 órán át folytatjuk.
A vizes fázist elválasztjuk és a szerves fázist 50 ml vízzé' extraháljuk. Az egyesített vizes fázisok pH-ját 10 %-os vizes nátrium-karbonát-oldattal 4-re állítjuk; aktív szenet adunk hozzá és szűrjük. A vizes szűrle tet 150 ml n-butil-acetáttal és 40 g nátriumkloriddal elegyítjük.
A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 30 100 ml n-butil-acetáttal rázzuk ki. Az egyesített butil-acetátos fázisokat csökkentett nyomáson, 40 °C-on, kb. 150 ml-re bepároljuk. A terméket 15 óra hosszat +5 °C-on hagyjuk kristályosodni.
A kristályokat szűrjük, 25 ml n-butil-acetáttal és 35 25 ni· etil-acetáttal mossuk. 1333 Pa nyorriáson, °C on 24 óra hosszat szárítjuk.
Hozam; 1,17 g l-etoxi-karbonil-oxi-etiI-6- [D-(—)-«- amino - α - fenil - aceíamido] - pcnicillanát -hidroklorid; op.: 159—161 °C és a jellemzők (NMR, vékonyréteg-kromatogram) azonosak az autentikus m ntáéval.
5/a példa
Az 5. példában leírt eljárást ismételjük azzal a különbséggel, hogy a 6-amino-penicillánsavat 35 ml helyett 20 ml vízben oldjuk.
Hozam: 1,05 g etoxí-karbonil-oxi-etil-6-(D-(-)- α - an ino - a- fenil - acetamido] - pcnicillanát - hidro 50 klorid, fehér kristályos por formájában; op.: 148151 CC (bomlik), cs jellemzői (vékonyréteg-kromatogram, IR-spektrum) azonosak az autentikus mintáéval.
6. példa
6,25 g (0,045 mól) finoman porított kálium-karbonátot 50 m! dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk, majd 8,1 ml (0,075 mól) acetecetsav-medl60 észtert cs 15,1 g (0,0375 mól) ampicillin-trihidrátot adunk hozzá.
Az eíegyet 5 órán át keverjük 20-25 °C-on; ezután 11,5 g (0,059 mól) bróm-dietil-karbonátot és __ 25 ml dimetil-szulfoxidot adunk hozzá.
191 534 órán át 35-37 °C-on melegítjük a reakcióelegyet, majd 300 ml víz és 100 ml n-butil-acetát keverékébe öntjük.
A vizes fázist elválasztjuk és további 100 ml n-butil-acetáttal extraháljuk. 5
Az egyesített szerves fázisokat 2x25 ml vízzel mossuk.
A szerves fázishoz 92,5 ml vizet és 7,0 ml n sósavat adunk keverés közben, miközben a pH-értéke 1,9-re csökken. A keverést 22—23 °C-on további 10
2,5 óra hosszat folytatjuk.
A vizes fázist elválasztjuk és a szerves fázist 25 ml vízzel extraháljuk.
Az egyesített vizes fázisok pH-ját 4-re állítjuk 10 %-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, szenet 15 adunk az elegyhez, majd szűrjük. A szűrlethez 75 ml n-butil-acetátot és 37 g nátrium-kloridot adunk.
A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget 50 ml n-butil-acetáttal extraháljuk.
Az egyesített n-butil-acetátos fázisokat csökken- ^0 tett nyomáson, 40 °C-on kb. 75 ml térfogatra bepároljuk. A terméket 15 óra hosszat +5 °C-on hagyjuk kristályosodni.
A kristályokat szűrjük, 25 ml n-butil-acetáttal és 25 ml etil-acetáttal mossuk. Vákuumban, 40 °C-on, órán át szárítjuk.
Hozam: 1,9 g (10 %) 1-etoxi-karbonil-etoxi-etil-6-[D- (—)-a-amino-a-fenil-acetaniido]-penicillanát; op.: 160-162 °C és a jellemzők megegyeznek az autentikus hidroklorid mintáéval (pl. IR-spektrum: 1790 cm'1, β-laktám-karborí.i).
Az alábbi A) és B) eljárások a III képletű α-bróm-dietil-karbonát előállítására alkalmasak.
A) Az A) eljárás a következő lépésekből áll:
a) a VI képletű aldehidet VII képletű karbonil- 4q -bromiddal reagáltatjuk, így a VIII képletű α-bróm-bróm-formiátot kapjuk, és
b) a Vili képletű α-bróm-bróm-formiátot etilalkohollal reagáltatva a 111 képletű a-bróm- 45 -dietil-karbonátot kapjuk.
így a találmány szerinti A) eljárást a következőképpen foglalhatjuk össze:
dót, tercier öxónium-vagy szulfóníum-sót, vagy egy kvaterner ammónium- vagy foszfóniumsót használhatunk. Az Aj eljárásban használható előnyös katalizátorok például a piridin, dimetil-formamid, tetra(n-butil-karbamid, hexametil-foszforsav-triamid és benzil-trimetil-ammónium-bromid,
A katalizátort alkalmasan 0,05—0,5, előnyösen
0,05 és 0,15 mól* közötti mennyiségben használjuk az aldehid móljaira számítva.
Az aldehid és a karbonil-bromid reakcióját előnyösen oldószerben, így például aromás szénhidrogénben, például toluolban vagy halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, széntetrakloridban vagy klór-benzolban végezzük. Az aldehid és a karbonil-bromid reakcióját alkalmasan -40 és 120 °C, előnyösen 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A karbonil-bromidot általában az aldehidre vonatkoztatva moláris feleslegben, alkalmasan 10—100 %, előnyösen 20—50 % feleslegben alkalmazzuk.
Az Aj eljárás a) lépésében előállított Vili képletű α-bróm-formiát intermediert nem szükséges elkülöníteni az etil-alkoholos reakció előtt, és valóban, általában előnyös, ha nem különítjük el. így a találmány szerinti előnyös eljárásnak megfelelően az
a) eljárásban kapott terméket megszabadítjuk a karbonil-bromid feleslegétől, például csökkentett nyomáson való melegítéssel vagy nitrogéngáz átbuborékoltatásával. A nyers a-bróm-bróm-formiátot tartalmazó reakcióelegyet feleslegben vett alkohollal reagáltatjuk. A reakciót úgy végezhetjük, hogy az elegyet visszafolyatás közben forraljuk, amíg a hidrogén-bromid-fejlődés megszűnik, vagy tercier bázist adunk az elegyhez,' és szükség esetén melegítjük. Az a) lépésből visszamaradó bármilyen katalizátor sem zavarja a következő reakciót és néhány esetben még hasznosnak is látszik jelenlétük.
A kapott nyers α-bróm-formiátot csökkentett nyomáson végzett frakcionált desztillációval különíthetjük el.
Az Aj eljárást a 7. és 8. példák mutatják be, melyek csak szemléltetésként szolgálnak.
b) A második eljárás az a-bróm-dietil-karbonát előállítására a B) eljárás, melyet a következőkben ismertetünk. A B) eljárást a 9. példa szemlélteti, mely csak az eljárás bemutatására szolgál.
Br +C2H5OH Br _CH3CíIO + COBr2--- CH3-CH-O-COBr--> CH3-CH-O-CO-C2H5 + HBr
A Vili képletű α-bróm-bróm-íormiát maga is új vegyület.
Az acetaldehid és a karbonil-bromid reakcióját θ legalkalmasabban katalizátor jelenlétében végezhetjük, katalizátorként tercier amint (például tercier alifás amint, tercier vegyes amint, azaz alkil-aril-amint vagy tercier aromás amint), tercier foszfint, amidot, szubsztituált karbamidot vagy tiokarbami- ,3
A B) eljárás javított eljárás az a-bróm-dietil-karbonát előállítására módosított Finkelsteinreakeióval, azaz egy alkil-klorid vagy aril-alkil-klorid (vagy egy ilyen csoportot tartalmazó vegyület) alkálifém-bromiddal vagy alkálifém-jodiddal való reakciója, a klór-szubsztituens bróm- vagy jódszubszlituenssel való helyettesítése; vagy egy alkil-bromid vagy aril-alkil-bromid (vagy ilyen csoportot
191 534 tartalmazó vegyület) alkálifém-jodiddal való reakciója a bróm-szubsztituens jód-szubsztituenssel való helyettesítésére.
A Finkelstein-reakció azért hasznos, mert a keletkező jodidok általában reakcióképesebbek a bromidoknál, melyek viszont reakcióképesebbek a kloridoknál. Néhány esetben az alkálifém-bromid vagy -jodid katalitikus mennyisége szükséges, és a keletkező reakcióképesebb származék a kívánt szubsztráttal való reakciója közben az alkálifém-bromidot vagy -jodidot regenerálja, így a reakció folytatódik.
Nem minden, adott esetben szubsztituált alkil-klorid vagy aril-alkil-klorid lép reakcióba, és különösen nehéznek találtuk a reakció megvalósítását α-klór-észterekkel és α-klór-karbonátokkal, azaz olyan vegyületekkel, melyekben a klóratom olyan szénatomhoz kapcsolódik, mely egy -C(O)-Ocsoport valamelyik végéhez kötődik. Ilyen a-klór-karbonát az α-klór-dietil-karbonát, mely a 6-amino-penicillánsavak és penicillinek etoxi-karbonil-oxi-etil-észterei előállításának ismert közbenső terméke.
Azt találtuk, hogy a kérdés megoldható, ha a reakciót kétfázisú oldószerrendszerben végezzük, melynek egyik fázisa víz és a másik vízzel nem elegyedő szerves oldószer, és fázisátvivő katalizátort alkalmazunk.
A B) eljárásnak megfelelően tehát olyan eljárást ismertetünk az α-bróm-dietil-karbonát a-klór-dietil-karbonát és alkálifém-bromid reakciójával való előállítására, melyet az jellemez, hogy a reakciót kétfázisú oldószerrendszerben végezzük, melynek egyik fázisa víz és a másik vízzel nem elegyedő szerves oldószer, és fázisátvívő katalizátort alkalmazunk.
A reakció szempontjából alkalmas vízzel nem elegyedő oldószerek többek között a halogénezett szénhidrogének, például halogénezett paraffinok, így a diklór-metán; aromás szénhidrogének, így például a toluol. Alkalmas fázisátvivő katalizátorok például a kvaterner-ammónium-sók, például a tetraalkil-ammónium-sók, így a cetil-trimetil-ammónium-bromid és a tetra(n-butil)-ammónium-hidrogén-szulfát. Az alkálifém-bromid lehet például nátrium-, kálium- vagy lítium-bromid, előnyösen lítium-bromid.
így a B) eljárásban a IX képletű a-klór-dietil-karbonátot kétfázisú rendszerben, melynek egyike víz és másika vízzel nem elegyedő szerves oldószer, X általános képletű alkálifém-bromiddal reagáltatunk, mely képletben R alkálifémet, így nátriumot, káliumot vagy lítiumot jelent, és III képletű vegyületet kapunk.
Mint fentebb említettük, az R alkálifém jelentése előnyösen lítium, így lítium-bromid az előnyös X általános képletű reagens.
AB) eljárással kapcsolatban azt találtuk, hogy a lítium-bromidot előnyösen alkalmazhatjuk egy hagyományos Finkelstcin-reakcióban is (azaz amikor egyfázisú szerves oldószerrendszert használunk), például egy α-klór-karbonát halogénezésekor. Ezt az eljárást a 10. példa mutatja be.
Ennek megfelelően, a találmány lehetővé teszi az α-bróm-dietil-karbonát előállítását a-klór-dietil-karbonát és lítium-bromid reakciójával.
Ehhez az eljáráshoz alkalmazható oldószerek például a kevés szénatomos alifás alkoholok, kevés szénatomos alifás ketonok, kevés szénatomos alifás éterek és a hangyasav kevés szénatomos amidjai.
A találmány körébe tartozik a benzil-penicillin (penicillin G) etoxi-karbonil-oxi-etil-észterének az előállítása is (az 1 általános képletben R hidrogénatom)
A G-penicillin etoxi-karbonil-oxi-etil-észtere ismert és bármely félszintetikus penicillinészter előállítására alkalmazható, ha az oldallánc eltávolítása után c 6-amino-csoportot acilezzük.
A lalálmány a benzil-penicillin sói és a-bróm-dictil-karbonát reagáltatásával való észter-előállítási eljárás tökéletesítésére is vonatkozik.
A karbonsav fémsóinak és alkil-halogenidek vagy aril-a!kil-halogenidek reakciója jól ismert észterek előáll tására. Azonban a hozamok nem különösebben magasak, és a reakció általában erélyes körülményeket, így magas hőmérsékletet és/vagy hoszszabb reakcióidőt igényel. Ezek az erélyes körülmények csökkentik a reakció szintetikus és nagyüzemi alkalmazását az érzékeny és labilis vegyületek, így piretroidok, prosztaglandinok, peptidek, penicillinek és cefalosporinok hevítése miatt.
Az 1.443.738 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás penicillinek és cefalosporinok kvaterner-ammónium-sóinak alkalmazását ismerteti a penicillinek és cefalosporinok észtereinek előállítására a fénisók helyett.
A savak kvaterner-ammónium-sóinak előállítása időigényes és drága lehet. Azonban, mint ahogy az 1.443.738 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás is említi, nem szükséges először elkészíteni a penicillin vagy cefalosporin kvaterner ammónium-sóját, hanem a karbonsav, azaz a 6-amino-penicillánsav, penicillin vagy cefalosporin fémsóját is lehet az alkilvagy aril-alkil-halogeniddel reagáltatni egy kvaterner-. immónium-só jelenlétében, mely nem azonos a karbonsav sójával.
A találmánnyal összhangban azt találtuk, hogy nem szükséges az említett kvatemer-amónium-sót a benzil-penicillinre vonatkoztatott sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazni, hanem a karbonsavra. azaz a 6-amino-peniciIlánsavra, penicillinre vagy cefalosporinra vonatkoztatott sztöchiometríkus mennyiségnél kevesebb is elegendő.
Λ találmány így lehetővé teszi a benzil-penicillin etoxi-karbonií-oxi-etil-észtcrének előállítását, a benzil-penicillin fémsójának a-bróm-dietil-karbonáttal, egy kvaterner-ammónium-só jelenlétében végzett reakciójával (ahol a kvaterner ammónium-só nem azonos az említett sav kiindulási anyagként használt sójával), és a kvaterner-ammónium-vegyület a benzil-penicillinre vonatkoztatott sztöchiometrikus mennyiségnél kisebb mennyiségben van jelen.
A találmány szerint a karbonsav fémsójának minden ekvivalensére a kvaterner-ammónium-só ekvivalensének 1-25 %-át, előnyösen 1-10 %-át alkalmazzuk.
A karbonsav kvaterner-ammónium-sóját előnyö7
191 534 sen a karbonsav fémsójából és a karbonsavtól eltérő, jellegzetesen ásványi sav, például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid vagy kénsav kvaterner-ammónium-sójával állítjuk elő.
A találmány szerinti ezen eljárásban alkalmazható megfelelő karbonsavsók (vagy a karbonsav kvatemer-ammónium-sójának prekurzoraként vagy mint karbonsavsó) az alkálifém- vagy alkáli-földfém-sók, így nátrium-, kálium-, lítium-, magnéziumés kalciumsók. A karbonsavtól eltérő savak megfelelő kvaterner-ammónium-sói (vagy a karbonsavak kvaterner-ammónium-sóinak prekurzorakénti alkalmazásra vagy mint sók) lehetnek tetraalkil-ammónium-sók, például tetra(n-butil)-ammónium-bromid és cetil-trimetil-ammónium-bromid, és kvaterner-piridinium-sók, így például cetil-piridinium-bromid. Alkalmas halogenidek a fluoridok, bromidok, kloridok és jodidok, előnyösen aktivált fluoridok vagy aktivált kloridok vagy bromidok vagy jodidok.
A találmány szerinti ezen csztcrezési reakciót oldószerben vagy oldószer nélkül végezhetjük. Alkalmas oldószerek például a kevés szénatomos alifás alkoholok, kevés szénatomos alifás ketonok, a hangyasav kevés szénatomos alifás amidjai és dimetil-szulfoxid. Ha oldószert nem használunk, akkor az észterképző halogenid feleslegét alkalmazhatjuk, különösen ha folyékony halmazállapotú a reakció hőmérsékletén.
Korábban, az etoxi-karbonil-etil-észterek o-bróm-dietil-karbonáttal való előállításakor leírtuk, hogy kívánt esetben katalizátor alkalmazható. A karbonsav kvatcrner-ammónium-sóját és az észterképző halogenidet megközelítőleg ekvimoláris mennyiségben használjuk. A karbonsav sójának minden ekvivalensére az észterképző halogenid 5-100, előnyben 20—60 % feleslegét alkalmazzuk.
A benzil-penicillin-észternek találmány szerinti előállításához az észíerképző halogenid egy o-halogén-diaikíl karbonát, mely a
CH3-CH(X)-O-CO-O-C1i2-Cll3 általános képletnek felel meg, melyben X brómatomot jelent.
A penicillinek észtereinek előállítására szolgáló találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módjának megfelelően kvaterner-ammónium-sóként íetra(n-butil)-ammónium-bromidot alkalmazunk.
A találmányt — a jobb megismerés elősegítésére a következő példákkal mutatjuk be.
7. példa g (1 mól) acetaldehid, 300 ml széntetraklorid és 235 g (1,25 mól) karbonil-bromid elegyet 0 °C-ra hűtjük és külső hűtéssel ezen a hőmérsékleten tartjuk, miközben 1 óra alatt 11,9 g (0,15 mól) piridint adunk hozzá.
Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és aztán 50 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 óra hosszat, miközben csapadék válik ki.
Csökkentett nyomáson, 50 °C-on bepárolva az elegyet, félszilárd olajos terméket kapunk, melyet 92 g (2 mól) etanolban melegítés közben oldunk és visszafolyatás közben forralunk. 2 órás forralás után az alkohol feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 100 ml vízzel és 200 ml metilén-kloriddal eldolgozzuk.
A szerves fázist elválasztjuk és frakcionált desztillációval 130 g (66 %) tiszta a-bróm-etil-karbonátot kapunk, melynek forráspontja 90-92 °C/5 865 Pa, és minden szempontból azonos az autentikus mintával.
8. példa g (1 mól) acetaldehid, 300 ml diklór-metán cs 17,9 g (0,1 mól) hexamctil-foszforsav-triamid elegyét —10 °C-ra hűtjük, és 207 g (1,1 mól) frissen desztillált karbonil-bromidot adunk hozzá 4 óra alatt, miközben a hőmérsékletet hagyjuk 10 °C-ra emelkedni.
Az elegyet ezután gyenge forrásban tartjuk (kb. 40 °C-on) 4 órán át. A forralást folytatva, 69 g (1,5 mól) etanolt adunk 1 óra alatt, óvatosan az elegyhez és a forralást további 1 óra hosszat folytatjuk.
A kapott elegyet frakcionáltan desztillálva 114 g (58 %) tiszta α-bróm-etil-karbonátot különítünk el.
Az etil-(a-bróm-etil)-karbonát szerkezetét analízissel és független szintézissel igazoltuk, a következőképpen:
118 g (1,0 mól) dietil-karbonátot keverés közben 110-120 °C közötti hőmérsékleten 150 wattos volframlámpával világítottunk még. 96 g (0,6 mól) brómot adtunk hozzá cseppenként 3-4 óra alatt olyan sebességgel, hogy az oldat színe halvány narancsszínnél ne legyen sötétebb.
Miután a bróm adagolását befejeztük, az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük és 20 g nátrium-hidrogén-karbonátot adtunk hozzá.
A kapott elegyet frakcionáltan desztillálva 84,2 g (70 %) különíthető cl, fp.: 87-88 °C/5 865 Pa.
9. példa g (0,5 mól) lítium-bromid, 15,3 g (0,1 mól) etil-(«-k!ór-etil)-karbonát, 100 ml víz, 100 ml diklór-mctán és Ί ,5 g cetil-trimetil-ammónium-bromid elegyét szobahőmérsékleten keverjük 24 óra hoszszat. A vizes réteget eltávolítjuk és 26 g (0,3 mól) lítium-bromid és 1 g cetil-trimetil-ammónium-bromid 40 ml vízzel készült oldatával helyettesítjük. További 24 órás keverés után, miközben a hőmérséklet 35 °C-ra emelkedett, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban desztilláljuk. Többszörös frakcionálás után elkülönítjük az új vegyületet, az etil-(a-bróm-etil)-karbonátot. Hozam 15,0 g (76 %), fp.. 90-62 °C (4665 Pa).
Analíziseredmények:
számított: C: 30,7; H: 4,8; Br: 40,1 %;
talált: C: 30,5; H: 4,6; Br:40,6%.
191 534
NMR-spektrumban jelentkező csúcsok:
1,2-1,6 (3H, triplett) -CH2-CH3
2,0-2,2 (3H, dublett) _CH-CH3
4,1-4,5 (2H, kvartett) -CH2-CH3
6,5-6,8 (IH, kvartett) -CH-CH3
10. példa
17,4 g (0,2 mól) lítium-bromidot 150 ml dimetil-formamidban oldunk, az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük. 30,5 g (0,2 mól) etil-(a-klór-etil)-karbonátot adunk az elegyhez és szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A kivált lítium-kloridot kiszűrjük és a szűrletet vákuumdesztilláljuk, melyből óvatos újrafrakcionáláskor 76 % etil-(a-bróm-etil)-karbonátot kapunk a visszanyert etil-(a-klór-etil)-karbonátra számítva.
11. példa
Az új vegyület, az etil-(a-bróm-etil)-karbonát szerkezetét a következő független szintézissel igazoltuk :
g (0,3 mól) dietil-karbonát, 50 ml széntetraklorid és 0,1 g α-azo-izobutironitril (AIBN) elegyét enyhe forrásig melegítjük, és 28,6 g (0,1 mól) dibróm-dimetil-hidantoint adunk hozzá kis részletekben 8 óra alatt további, 8x0,05 AIBN részletekkel együtt; vigyázni kell, hogy szabad bróm ne gyűljön össze a reakcióelegyben. A reakció befejezése után az elegyet vákuumdesztilláljuk, és a frakcionálás eredményeként 32,3 g (82 %) tiszta etil-(a-bróm-etil)-karbonátot kapunk, mely minden szempontból azonos a 9. és 10. példa szerint kapott termékkel.
12. példa
Benzil-penicillin-etoxi-karbonil-oxi-elil-észter
7,4 g (20 mmól) G-penicilljn-kálium-só, 4,6 g (30 mmól) etil-(a-klór-etil)-karbonát, 0,8 g (2,5 mmól) tetra-(n-butil)-ammónium-bromid és 80 ml aceton elegyét keverjük és 4 óra hosszat enyhén forraljuk. Az aceton feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot jéghideg vízzel és metil-izobutil-ketonnal eldolgozzuk. A szárított metil-izobutil-ketont vákuumban eltávolítjuk, és
3,8 g félig kristályos olajat kapunk, melyből etanollal eldolgozva 0,9 g fehér kristályos G-penicillin-a-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-észtert kapunk. Tisztasága HPLC szerint 98—99 %.
Analíziseredmények:
számított: C: 43,0; H: 7,4; N: 7,7 %;
talált: C: 43,4; H: 7,4; N:8,0%.
13. példa
Benzil-penicillin-etoxl-karbonil-oxi-etil-észter
Λ 12. példa szerinti eljárást megismételjük, az etil-(a-klór-etil)-karbonát helyett 5,9 g (30 mmól) etif-(a-bróm-etil)-karbonátot használva; a metil-izobutil-keton lepárlása után 6,0 g félig kristályos olajat kapunk. Meleg etanollal eldolgozzuk, majd hűtjük és 2,5 g (35 %) fehér kristályos G-penicillin-a-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-észtert kapunk.
14. példa
Benzil-penícillin-etoxi-karbonil-oxi-etil-észter
25,08 g (66,7 mól) benzil-penicillin-káliumsót, 0,50 g (6,0 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot és
2,15 g (6,67 mól) tetrabutil-ammónium-bromidot óvatosan elkeverünk 41 ml metilén-kloriddal és az elegyet 40 °C-ra melegítjük, Amikor ezt a hőmérsékletet elérjük, 17,16 g (86,7 mmól) etil-(a-bróm-et l)-karbonátol adunk hozzá, és a szuszpenziót 4 érán át keverjük. 30 ml vizet, majd annyi ásványi savat adunk az elegyhez, hogy a pH kb. 5 legyen, majd további kb. 4 óra hosszat keverjük, miközben 4 %-os nátrium-hidroxidot adunk hozzá, hogy a pH-t 2,5-3,0 között tartsuk. 50 ml metilén-kloriddai hígítjuk az elegyet, majd pár percig hagyjuk a fázisokat elválni. A szerves fázist 65 ml vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott olajos terméket 100 ml metilén-kloridban oldjuk, cs ismét bepároljuk. A megmaradó olajat mctilén-kloridban oldjuk úgy, hogy a végtérfogat 100 ml legyen.
Λ metilén-kloridos oldat HPLC-s analízise szerint a benzil-penicillin-etoxi-karbonil-oxi-etil-észter hozama 96-97 %.
15. példa
Benzil-penicillin-etoxi-karbonil-oxi-etil-észter
5,02 g (13,3 mól) benzil-penicillin-káliumsót és 2,99 g (38,3 mól) kálium-hidrogén-karbonátot
13,5 ml dimetil-szulfoxiddal óvatosan keverünk, jeges fürdőben való hűtés közben 3,70 g (18,6 mmól) α-bróm-dietil-karbonátot adunk hozzá fecskendőből, 30-40 perc alatt. A keverést folytatjuk, miközben a reakcióelegyet jeges fürdőben tartjuk. HPLC-analízis szerint a benzil-penicillin-ctoxi-karbonil-oxi-etil-észter 70 %-os hozammal képződött 5-10 perc alatt.
ló. példa
Bcnzil-penicillin-etoxi-karbonil-oxi-etil-észter
47,03 g (125 mmól) benzil-penicillin-káliumsó, 0,04 g (11 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát és 2,01 g (6,25 mmól) tclrabutil-ammóniumbromid
-9191 534 elegyét 77 ml acetonnal óvatosan elkeverjük és 40 °C-ra melegítjük. Amikor ezt a hőmérsékletet az elegy eléri, 26,06 g (131 mmól) a-bróm-dietil-karbonátot adunk az elegyhez, és a szuszpenziót
4,5 órán át keverjük. 56 ml vizet adunk hozzá, majd ásványi savval kb. pH 5-re savanyítjuk. Az elegyet kb. 3 óra hosszat keverjük, miközben 4 %-os nátrium-hidroxid adagolásával a pH-értéket 4,5 és 4,8 között tartjuk. Ezután 100 ml butil-acetáttal hígítjuk az elegyet és pár percig hagyjuk a fázisokat elkülöníteni A szerves fázist 80 ml vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó olajos terméket metilén-kloridban oldjuk, a végtérfogat 250 ml. Az oldat HPCL-analízise szerint a benzil- pen ici 11 i n - e toxi - karbonil - oxi - etil - észter hozam a 98-99 %.

Claims (24)

Szabadalmi igénypontok
1. Eljárás az i általános képletű, R helyén aminocsoportot tartalmazó 6-[D-(—)-a-amino-a-fenil- acetamido] - penicillánsav- (1 - etoxi - karbonil - oxi -eíil)-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 6-[D-(-)-a-amino-a-fenil-acetamido]-penicillánsav alkálifémsójaként ő-[D-(-)-a-amino-a-fenil-acetamidoj-penicillánsav-trihidrátból poláros oldószerben, előnyösen Ν,Ν-dimetil-foimamidban képzett alkálifémsót használunk.
(Elsőbbsége: 1982. 06. 29.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 6-[D-(~)-a-amino-a-fenil-acetamido]-penicillánsav sóját acetecetsav-(l-4 szénatomos alkil)-észterrel aprotikus poláros oldószerben, 0-60 cC-on, 2-8 óra hosszat reagáltatjuk.
(Elsőbbsége: 1982. 06. 29.)
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves bázis vagy alkálifém-karbonát jelenlétében reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1982. 06. 29.)
5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy acetecetsav-alkilészterként metil- vagy etil10 észtert használunk a sztöchiometrikus mennyiséghez viszonyítva 10-50 % feleslegben.
(Elsőbbsége: 1982. 06. 29.)
6. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aprotikus apoláros oldószerként N,N-dimetil-acetamidot, N,N-dimetil-formamidot, dimetoxi-etánt, dimetil-szulfoxidot, tetrahidrofuránt vagy dioxánt használunk.
(Elsőbbsége: 1982. 06. 29.)
6 - [D - (-) - a - amino - a -fenil - acetamido] - penicil lánsavat, előnyösen alkálifémsója formájában egy reakcióképes R1-CO-CH2-COOR2 acetecetsavszármazékkal - R1 1-4 szénatomos alkilcsoport és R2 1—4 szénatomos alkilcsoport - reagáltatunk;
a kapott 11 általános képletű enamint — R1 és R2 a fenti jelentésű és X alkálifém, aikáliföldfém vagy szerves bázis kationja - egy 111 általános képletű G-halogén-dietil-karbonáttal — klór-, bróm- vagy jódatom - adott esetben katalizátor jelenlétében reagáltatjuk, majd a kapott IV általános képletű észterből - R1 és R2 a fenti jelentésű - enyhe savas közegben végzett hidrolízissel az 1 általános képletű vegyületet felszabadítjuk.
(Elsőbbsége: 1982. 06. 29.)
7. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 20-30 °C hőmérsékleten reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1982. 06. 29.)
8. A 3, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 3 óra hosszat reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1982. 06. 29.)
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a II általános képletű enamin észterezéséhez az α-halogén-dietil-karbonátot adjuk a reakcióelegyhez, és a reakciót 15—80 °C hőmérsékleten és 1-24 óra hosszat végezzük.
(Elsőbbsége: 1982. 06. 29.)
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észterezést katalizátor jelenlétében végezzük.
(Elsőbbsége: 1982. 06. 29.)
11. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hocy 45-55 °C-on észterezünk.
(Elsőbbsége: 1982. 06. 29.)
12. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5-10 órán át észterezünk.
(Elsőbbsége: 1982. 06. 29.)
13. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként kvaterner ammóniumsókat, alkálifém-bromidokat, alkálifém-jodidokat vagy gyűrűs étereket alkalmazunk.
(Elsőbsége: 1982. 06. 29.)
14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként tetrabutil-ammónium-bromidot alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1982. 06. 29.)
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist a IV általános képletű észter
- a képletben R1 és R2 jelentése a fenti - elkülönítése után híg sósavval végezzük.
(Elsőbbsége: 1982. 06. 29.)
16. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (a) a II általános képletű enamint — ebben a képletben R1 és R2 jelentése a fenti — V általnos képletű
- ebben a képletben Z jelentése klór- vagy jódatom - vegyülettel reagáltatjuk, és (b) a II és V általános képletű — ezekben a kép-101 letekben R\ R2 és Z jelentése a fenti - vegyületek reakcióját katalizátor jelenlétében végezzük.
(Elsőbbsége: 1982. 06. 29.)
17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle- 5 mezve, hogy katalizátorként kvatemer-ammóniumsókat, alkálifém-bromidokat, alkálífém-jodidokat vagy gyűrűs étereket alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1982. 06. 29.)
18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként tetrabutil-ammónium-bromidot használunk.
(Elsőbbsége: 1982. 06. 29.)
19. A 10., 11., 12., 13., 14., 16., 17. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a katalizátort 0,005-0,10, előnyösen 0,01-0,10 mól mennyiségben használjuk a III képletű és V általános képletű vegyület — ebben a képletben Z jelen- 2θ tése a fenti — móljaira számolva.
(Elsőbbsége: 1983. 06. 28.)
20. Eljárás az I általános képletű, R helyén hidro- 25 génatomot tartalmazó benzil-penicillin-(etoxi-kar191 534 2 bonil-oxi-etil)-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy benzil-penicillint vagy sóját a-bróm-dietil-karbonáttal reagáltatjuk.
(Elsőbbsége: 1982. 11. 16.)
21. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátor jelenlétében reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1982. 11. 16.)
10
22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként kvaterner ammóniumsót használunk.
(Elsőbbsége: 1982. 11. 16.)
15
23. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként tetra(n-butil)-ammónium-bromidot használunk, (Elsőbbsége: 1982. 11. 16.)
24 A 21—23. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a benzil-penicillin egy egyenértéknyi mennyiségére 1-25 %, előnyösen I—10 % egyenértéknyi mennyiségű kvaterner ammóniumsót használunk.
HU832325A 1982-06-29 1983-06-28 New process for preparing ethoxy carbonyl oxyethyl esters of penicillin derivatives HU191534B (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT22141/82A IT1190897B (it) 1982-06-29 1982-06-29 Procedimento per la preparazione dell'estere 1-etossicarbonilossietilico dell'acido 6-(d(-)-alfa aminoalfa fenilacetamido)-penicillanico
GB8226751 1982-09-20
GB8228622 1982-10-06
GB8232629 1982-11-16
GB838300331A GB8300331D0 (en) 1983-01-07 1983-01-07 Preparation of bromo carbonates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU191534B true HU191534B (en) 1987-03-30

Family

ID=27516485

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU832325A HU191534B (en) 1982-06-29 1983-06-28 New process for preparing ethoxy carbonyl oxyethyl esters of penicillin derivatives

Country Status (23)

Country Link
JP (2) JPH0819052B2 (hu)
AT (1) AT383128B (hu)
AU (1) AU566803B2 (hu)
BG (3) BG37527A3 (hu)
CH (2) CH657620B (hu)
CY (2) CY1520A (hu)
DD (1) DD211561A5 (hu)
DE (2) DE3322783A1 (hu)
DK (3) DK160039C (hu)
FI (1) FI79115C (hu)
FR (1) FR2543957B1 (hu)
GB (3) GB2168050A (hu)
GR (1) GR78585B (hu)
HU (1) HU191534B (hu)
IE (1) IE56712B1 (hu)
IL (1) IL68992A (hu)
IS (1) IS1361B6 (hu)
NL (1) NL194081C (hu)
NO (3) NO157696C (hu)
NZ (1) NZ204736A (hu)
PT (1) PT76944B (hu)
SE (2) SE454879B (hu)
YU (2) YU43926B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2573756B1 (fr) * 1984-11-23 1987-01-16 Poudres & Explosifs Ste Nale Procede de preparation des carbonates de bromo-1 ethyle et d'hydrocarbyle et nouveaux carbonates de bromo-1 ethyle et d'hydrocarbyle

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH516593A (de) * 1967-09-29 1971-12-15 Leo Pharm Prod Ltd Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von a-Aminobenzyl-penicillin
US3873521A (en) * 1970-09-17 1975-03-25 Astra Laekemedel Ab Esters of {60 -amino penicillins
IE35648B1 (en) * 1970-09-25 1976-04-14 Beecham Group Ltd Penicillins
DE2161420A1 (de) * 1970-12-30 1972-07-27 Toyama Chemical Co. Ltd., Tokio Penicillinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
BE784800A (fr) * 1971-06-15 1972-10-02 Yamanouchi Pharma Co Ltd Procede de preparation de nouveaux derives esters oxymethyliques de la penicilline et de la cephalosporine
NZ169577A (en) * 1972-02-15 1984-09-28 Ayerst Mckenna & Harrison Preparation of lh-and fsh-releasing hormone,intermediates,and pharmaceutical compositions
GB1426869A (en) * 1972-03-13 1976-03-03 Astra Laekemedel Ab Penicillins
GB1425571A (en) * 1972-03-13 1976-02-18 Astra Laekemedel Ab Penicillins and cephaosporins
GB1426717A (en) * 1972-03-13 1976-03-03 Astra Laekemedel Ab Penicillins
SE397981B (sv) * 1973-02-19 1977-11-28 Astra Laekemedel Ab Nya tetraalkylammoniumsalter av 6-aminopenicillansyra och av bensylpenicillin avsedda att anvendas som mellanprodukter vid framstellning av vissa estrar av 6-aminopenicillansyra och av bensylpenicillin
GB1565656A (en) * 1975-12-13 1980-04-23 Beecham Group Ltd Preparation of substituted penicillin acid esters
GB1598568A (en) * 1977-04-19 1981-09-23 Glaxo Lab Ltd Esters of(6r,7r)-3-carbamoyloxymethyl-7-((z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylic acid
JPS5444694A (en) * 1977-09-06 1979-04-09 Kou Kamata Aminobenzylpenicillin derivative
AU1638183A (en) * 1982-06-30 1984-01-05 Glaxo Group Limited Cephalosporin antibiotics
ATE43833T1 (de) * 1982-11-04 1989-06-15 Astra Laekemedel Ab Verfahren zur herstellung des 1'ethoxycarbonyloxyethylestersvon benzylpenicillin.

Also Published As

Publication number Publication date
SE503843C2 (sv) 1996-09-16
FI79115B (fi) 1989-07-31
GB2169287A (en) 1986-07-09
SE8303414D0 (sv) 1983-06-15
ATA238483A (de) 1986-10-15
GB2168050A (en) 1986-06-11
GB8522826D0 (en) 1985-10-23
NZ204736A (en) 1986-11-12
JPH0730082B2 (ja) 1995-04-05
DK296683D0 (da) 1983-06-28
NO157696C (no) 1988-05-04
DE3322783C2 (hu) 1991-01-31
GB2168699A (en) 1986-06-25
DD211561A5 (de) 1984-07-18
DK105990D0 (da) 1990-04-30
BG37527A3 (en) 1985-06-14
GB8528958D0 (en) 1986-01-02
GR78585B (hu) 1984-09-27
NL194081C (nl) 2001-06-05
PT76944B (en) 1986-04-09
IL68992A (en) 1991-06-10
DE3348299C2 (hu) 1990-12-20
AU1632883A (en) 1984-01-05
FI832363A0 (fi) 1983-06-28
FI79115C (fi) 1989-11-10
GB2168699B (en) 1987-04-15
NO851255L (no) 1983-12-30
SE9100548L (sv) 1991-02-26
CH656377A5 (de) 1986-06-30
GB8522827D0 (en) 1985-10-23
DE3322783A1 (de) 1984-02-09
SE8303414L (sv) 1983-12-30
GB2169287B (en) 1987-04-08
AU566803B2 (en) 1987-10-29
JPH0819052B2 (ja) 1996-02-28
NO832351L (no) 1983-12-30
DK160039B (da) 1991-01-21
DK105990A (da) 1990-04-30
JPH0543583A (ja) 1993-02-23
SE454879B (sv) 1988-06-06
JPH0717918A (ja) 1995-01-20
DK160039C (da) 1991-06-10
CY1519A (en) 1990-11-16
IE831445L (en) 1983-12-29
FR2543957B1 (fr) 1986-10-24
DK167807B1 (da) 1993-12-20
NO851254L (no) 1983-12-30
DK159821B (da) 1990-12-10
YU43693B (en) 1989-10-31
DK159821C (da) 1991-04-29
NL194081B (nl) 2001-02-01
DK296683A (da) 1983-12-30
NL8302286A (nl) 1984-01-16
PT76944A (en) 1983-07-01
AT383128B (de) 1987-05-25
YU43926B (en) 1989-12-31
YU141583A (en) 1986-06-30
BG38335A3 (en) 1985-11-15
DK106090D0 (da) 1990-04-30
IS1361B6 (is) 1989-05-25
FR2543957A1 (fr) 1984-10-12
DK106090A (da) 1990-04-30
CH657620B (hu) 1986-09-15
FI832363L (fi) 1983-12-30
IE56712B1 (en) 1991-11-20
BG38336A3 (en) 1985-11-15
IS2825A7 (is) 1984-07-08
SE9100548D0 (sv) 1991-02-26
NO157696B (no) 1988-01-25
CY1520A (en) 1990-11-16
YU21886A (en) 1987-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3058863B2 (ja) シルデナフィルの製造法
JPH11504027A (ja) エナンチオマー的に純粋なトロパ酸エステルの製造方法
JPS61286331A (ja) 第４級カルバペネム誘導体の製造方法
RU2134265C1 (ru) Бициклические комплексы бета-лактам/ гидроксибензойная кислота, способы получения бета-лактамов
JP2002510694A (ja) セファロスポリン誘導体の精製方法
EP0018546B1 (en) Process for the production of phenylglycyl chloride hydrochlorides
HU191534B (en) New process for preparing ethoxy carbonyl oxyethyl esters of penicillin derivatives
JPS5920287A (ja) バカンピシリンの新規な製造法
US4606865A (en) Methods for the preparation of α-bromodiethylcarbonate
GB2123821A (en) ???-Halogeno diethyl carbonates and their use in the preparation of antibiotics
CA1339620C (en) The preparation of an ester of penicilling.
HU211101B (en) Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid
JP3006904B2 (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法及びその中間体
JPH01186854A (ja) ２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸の製造法
IE56713B1 (en) Alpha-bromodiethylcarbonate and its use in the preparation of antibiotics
US4216325A (en) 4-(p-Fluorobenzoyl)-1-[3-(p-fluorobenzoyl)propyl]piperidine
KR870001806B1 (ko) 항생 물질의 제조 방법
JPH0128035B2 (hu)
GB2177698A (en) Improvements in the preparation of antibiotics
CS251086B2 (cs) Zp&iob výroby ethoxykarbonyloxyethylesteru penicilinu G
JPH09255644A (ja) アジピン酸ジヒドラジドの製法
KR900008171B1 (ko) 벤조디아제핀 아세테이트화합물의 제조방법
JPH0662635B2 (ja) セフアロスポリン類の新規製造法
JPH10168071A (ja) ２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体及びその製造方法
HU181548B (en) Process for preparing 3-thienyl-malonic acid and alkali metal salt thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628