CS251086B2 - Zp&iob výroby ethoxykarbonyloxyethylesteru penicilinu G - Google Patents

Description

Tento vynález se týká nového způsobu vý- robě kyseliny 6-[D-( — )-a-amino-a-fenylacetroby 1-ethoxykarbonylethylesteru penicilinu amidojpenicilanové obecného vzorce I G, který je důležitým meziproduktem při výS_x J-^H3

I i i |N:w hh.

CO—N-Citcoi-cii-o-cooc^

CH, (I)

Sloučenina vzorce I je ester ampicilinu, který je mimořádně důležitý z terapeutického hlediska, protože se dobře absorbuje, pokud je podán orálně, a poskytuje mnohem vyšší hladinu ampicilinu v krvi, než samotný ampicilin.

Tento ester se izoluje ve formě hydrochloridu a je znám jako hydrochlorid bakampicillinu.

Na základě již dříve známých postupů (srov. belgický patent č. 772 723) se hydrochlorid bakampicillinu může syntetizovat těmito dvěma metodami:

A)

Kaliumbenzylpenicilin se nechá reagovat s α-chlordiethylkarbonátem v organických rozpouštědlech nebo ve vodném roztoku 70% dioxanu v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného. Získaný 1-eťhoxykarbonyloxyethylester benzylpenicilinu se podrobí reakci k odstranění fenylacetátového řetězce přes iminochlorid-iminoether za účelem získání 1-ethoxykarbonyloxyethylesteru kyseliny 6-aminopenicilanové, který se izoluje jako hyd251086 rochlorid.

Následující kondenzací tohoto posledně uvedenéhoi meziproduktu s D-( —j-a-fenylglycinem se získá sloučenina vzorce I.

B)

Způsob podle vynálezu je založen na použidojpenicilanová se podrobí esterifikační reakci s α-chlordiethylkarbonátem v polárním rozpouštědle.

Následující katalytickou hydrogenaci 1-ethoxykarbonyloxyethylesteru kyseliny 6-[D- (— j-α-azidoi-a-f enylacetamido ] penicilanové se získá sloučenina vzorce I.

Jak je zřejmé, tyto metody jsou příliš složité, ježto zahrnují použití řady surovin a výrobní postup je dlouhý.

Primárním cílem tohoto vynálezu je vypracovat způsob výroby účinné látky, který je snáze proveditelný a průmyslově výhodnější.

Způsob podle vynálezu je založen na použití nové sloučeniny, a-bromdiethylkarbonátu.

Jako reaktantu se velmi výhodně používá α-bromdiethylkarbonátu. Použití této sloučeniny, vede zvláště k vysokému výtěžku a vysoké čistotě konečných produktů, jako bakampicillinu.

Předmětem vynálezu je způsob výroby ethoxykarbonyloxyethylesteru penicilinu G vzorce

CH^CO-NHN'COCCHQC- O~ C.; ^; '

vyznačující se tím, že se penicilín G vzorce

nebo jeho sůl nechá reagovat s «-bromdiethylkarbonátem vzorce

Br—CH—O—COOC2H5

I

CH3 za teploty až do teploty zpětného toku reakční směsi a je-li žádoucí, v přítomnosti rozpouštědla a/nebo katalyzátoru.

Jako popřípadě přítomného katalyzátoru se používá kvartér ní amoniové soli, například tetrabutylamoniumbromidu.

α-Brombiethylkarbonát je nová sloučenina, která se může vyrobit jak je popsáno dále.

Nyní bude popsána nová sloučenina a-bromdiethylkarbonát a její použití pro výrobu ethoxykarbonyloxyethylesteru penicilinu G a dále budou uvedeny podrobnější příklady.

Tento znak vynálezu se týká zlepšení a vztahuje se k výrobě a-bromdiethylkarbonátu vzorce II

Br

CH3—CH—O—CO—O—C2H5 (Π) α-Bromdiethylkarbonát vzorce II se může podle vynálezu použít k syntéze a-{ethoxykarbonyloxy) ethylesteru penicilinu G.

Nový α-bromdiethylkarbonát se může vyrábět například způsobem A a způsobem B, které jsou uvedeny dále.

A.

První z těchto postupů, způsob A, zahrnuje stupně spočívající v tom, že se aj nechá reagovat aldehyd vzorce III

CH3CHO

ÍIII) s karbonylbromidem vzorce IV

COBr2 (IV) za vzniku α-brom-bromformiátu vzorce V

Br

CH3—CH—O—CO—Br (V) bj nechá reagovat a-brom-bromformiát vzorce V s alkoholem vzorce VI

C2H5OH (VI) za vzniku požadovaného a-bromdiethylkarbonátu vzorce II.

Způsob A podle vynálezu může být shrnut do reakčního schématu:

251386

Br

I

CH3CHO + C0Br2 - CH3—CH—O—CO—Br +C2H5OH

Br

1CH3—CH—-O—CO—C2H5 + HBr α-Brom-bromformlát vzorce V jako· takový je nová sloučenina.

Reakce mezi aldehydem vzorce CH3CHO a karbonylbromidem se nejúčelněji provádí v přítomnosti katalyzátoru, kterým například může být terciární amin (jako například teciární alifatický amin, terciární smíšený alkyl-arylamin nebo terciární aromatický amin), terciární fosfin, amid, substituovaná močovina nebo thiomočovina, amid kyseliny fosforečné, terciární oxoniová nebo fosfoniová sůl nebo kvartérní amoniová nebo fosforniová sůl. Výhodnými příklady katalyzátorů pro použití při způsobu A podle vynálezu jsou pyridin, dimethylformamid, tetra-n-butylmočovina, hexamethylamid kyseliny fosforečné a benzylthimethylamoniumbromid.

Katalyzátor se účelně používá v množství od 0,05 do 0,5, s výhodou od 0,05 do 0,15 mol katalyzátoru na mol aldehydu.

Reakce mezi aldehydem a karbonylbromidem se účelně provádí v přítomnosti rozpouštědla, kterým může být například aromatický uhlovodík, jako toluen, nebo halogenovaný uhlovodík, jako dichlormethan, chlorid uhličitý nebo chlorbenzen. Reakce mezi aldehydem a karbonylbromidem se účelně provádí za teploty od —40 do 120 C, s výhodou od 0 do 40 °C. Karbonylbromid se obvykle používá v molárním přebytku vzhledem k aldehydu, účelně v molárním přebytku od 10 do 100 °/o, s výhodou od 20 do 50 procent.

Meziprodukt vzorce V, «-brom-bromformiát, vyrobený ve stupni aj způsobu A, není zapotřebí izolovat před reakcí s alkoholem vzorce C2H5OH a opravdu se obvykle tato izolace neprovádí. Podle výhodného provedení tohoto vynálezu se reakční směs získaná ve stupni a) zbaví přebytku karbonylbromidu, například zahříváním za sníženého tlaku nebo profukováním dusíkem. Reakční směs obsahující surový a-brom-bromformiát se potom nechá reagovat s přebytkem alkoholu. Reakce se může obvykle provádět zahříváním refluxované reakční směsi, dokud neustane vývoj bromovodíku nebo přidáním terciární báze ke směsi a je-li zapotřebí, jejím zahříváním. Určitý zbytek katalyzátoru ze stupně a) nebo jeho komplex s karbonylbromidem se nezdá, že by ovlivnil následující reakci a v některých případech se ukazuje jako prospěšný.

Výsledný surový α-bromkarbonát se může izolovat běžným způsobem z reakční směsi frakční destilací za sníženého tlaku.

Způsob A je osvětlen příklady, které jsou uvedeny toliko k ilustrativním účelům.

B.

Druhý postup, způsob B pro výrobu «-bromdiethylkarbonátu se popisuje nyní. Způsob B je uveden v příkladu výlučně k ilustrativním účelům.

Způsob B se týká zlepšení při výrobě a vztahuje se k výrobě a-bromdiethylkarbonátu modifikací Finkelsteinovy reakce, to jest reakce alkylchloridu nebo arylalkylchloridu (nebo sloučeniny obsahující takovou skupinu] s bromidem alkalického kovu nebo jodidem alkalického kovu k náhradě chlorového substituentu bromem nebo jodem jako substituentem, nebo reakcí alkylbromidu nebo arylalkylbromidu (nebo sloučeniny obsahující takovou skupinu) s jodidem alkalického kovu, aby se nahradil brom substituentem představovaným jodem.

Filkelsteinova reakce je použitelná, protože výsledné jodidy jsou obyčejně reaktivnější než bromidy, které jsou naopak reaktivnější než chloridy. V některých případech jsou nutná pouze katalytická množství bromidu nebo jodidu alkalického kovu a výsledná mnohem reaktivnější látka se nechá reagovat s požadovanou sloučeninou, přičemž se během pokračující reakce regeneruje bromid nebo jodid alkalického kovu.

Reakci nelze podrobit všechny popřípadě substituované alkylchloridy nebo arylalkylchloridy, zvláště bylo zjištěno, že dochází k obtížím při provádění reakce s a-chlorestery a «-chlorkarbonáty, to znamená sloučeninami, ve kterých atom chloru je připojen k atomu uhlíku, který naopak je vázán na jednom konci skupiny vzorce —C(O)—O—. Příkladem takového α-chlorkarbonátu je a-chlordiethylkarbonát, což je známý meziprodukt výroby ethoxykarbonyloxyethylesterů kyseliny 6-aminopenicilanové a penicilinů popsaných výše.

Nyní bylo objeveno, že tento problém se může překonat při provádění reakce za použití dvoufázového rozpouštědlového systému, kde jednou fází je voda a druhou fází je organické rozpouštědlo nemísitelné s vodou, v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu.

Podle způsobu B se proto předpokládá způsob výroby α-bromdiethylkarbonátu reakcí a-chlordiethylkarbonátu s bromidem alkalického kovu, přičemž způsob se vyznačuje tím, že se reakce provádí ve dvoufázovém systému rozpouštědel, který obsahuje vodu a organické rozpouštědlo s vodou nemísitelné, v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu.

Vhodná organická rozpouštědla nemísitelná s vodou pro použití podle vynálezu zahrnují halogenované uhlovodíky, například halogenované nasycené alifatické uhlovodíky, jako dichlormethan a aromatické uhlovodíky, jako toluen. Vhodné katalyzátory fázového přenosu zahrnují kvartérní amoniové soli, například tetraalkylamoniové soli, jako cetyltrimethylamoniumbromid a tetra-n-butylamoniumhydrogensulfát. Výhodným bromidem alkalického kovu je například bromid sodný, draselný nebo lithný. Přednost se dává bromidu lithnému.

Při způsobu B se a-chlordiethylkarbonát vzorce IX

Cl O

I II

CH3—CH—O—C—O—C2H5 (IX) nechá reagovat v dvoufázovém rozpouštědlovém systému, kde jednu fázi tvoří voda a druhou fázi tvoří organické rozpouštědlo nemísitelné s vodou, s bromidem alkalického kovu vzorce X

R--- Br (X) kde

R znamená alkalický kov, jako sodík, draslík nebo lithium, za vzniku sloučeniny vzorce II

Br O

CH3—CH—O—C—O—C2H5 (II)

Jak bylo uvedeno výše, výhodným alkalickým kovem R je lithium, tak že se jako výhodné reakční činidlo vzorce X používá bromid lithný.

V souvislosti se způsobem B bylo nalezeno, že se s výhodou může používat bromidu lithného při obvykle Finkelsteinově reakci (to jest za použití jediné fáze organického systému rozpouštědla), například k halogenaci α-chlorkarbonátu. Tato metoda je ilustrována formou příkladu dále.

Vynález, týkající se použití nové sloučeniny, α-bromdiethylkarbonátu, pro výrobu ethoxykarbonyloxyethylesteru penicilinu G je popsán dále.

Ze souhrnného hlediska tento vynález zahrnuje způsob výroby ethoxykarbonyloxyethylesteru penicilinu G, vyznačující se tím, že se nechá reagovat penicilín G nebo jejich sůl s α-bromdiethylkarbonátem za vzniku ethoxykarbonylethylesteru penicilinu G.

Při tomto způsobu se s výhodou používá kvartérní amoniové sloučeniny, přičemž kvartérní amoniová sloučenina je přítomna v množství 1 až 25 %, s výhodou 1 až 10 %, vztaženo na ekvlmolární množství penicilinu G.

Ethoxykarbonyloxyethylester penicilinu G je používán jako známá skupina v oboru při výrobě některých požadovaných polosyntetických esterů penicilinu acylací aminoskupiny v poloze 6 a po· odstranění bočního řetězce se získá například penicilín G.

Reakce kovových solí karboxylových kyselin s alkylhalogenidy nebo arylalkylhalogenidy za vzniku esterů je dobře známa. Avšak výtěžky nejsou zvláště vysoké a reakce obvykle vyžaduje ostřejší podmínky, jako vyšší teploty a/nebo delší reakční dobu. Tyto ostřejší podmínky omezují užitečnost při syntetické reakci a průmyslovou použitelnost, vzhledem k tepelné citlivosti a nestálosti látek, jako jsou pyrethroidy, prostaglandiny, peptidy, peniciliny a cefalosporiny.

Britský patentový spis č. 1 443 738 uvádí použití kvartérní amoniové soli penicilinů a cefalosporinů místo jejich kovových solí při výrobě esterů penicilinů a cefalosporinů.

Výroba kvartérní amoniové soli kyseliny muže být časově náročná a nákladná. Avšak jak je uvedeno v britském patentovém spise číslo 1 443 738, není nezbytné nejprve vyrobit kvartérní amoniovou sůl penicilinu nebo cefalosporinů, ale reakce se může provádět tím, že se nechá reagovat kovová sůl karboxylové kyseliny, to jest kyseliny 6-aminopenicilanové, penicilinu nebo cefalosporinů s alkylhalogenidem nebo arylalkylhalogenidem v přítomnosti kvartérní amoniové soli, odlišné od soli karboxylové kyseliny.

Nyní bylo nalezeno, že není nezbytné používat uvedené kvartérní amoniové soli ve stechiometrickém množství, vztaženo na penicilín G, ale že dostačuje menší množství než stechiometrické, vztaženo na penicilín G.

Podle jednoho znaku vynálezu se proto způsob výroby ethoxykarbonyloxyethylesteru penicilinu G provádí reakcí kovové soli penicilinu G s α-bromdiethylkarbonátem v přítomnosti kvartérní amoniové soli, přičemž kvartérní amoniová sloučenina je přítomna v menším množství, než je množství stechiometrické, vztaženo na penicilín G.

Podle tohoto znaku vynálezu se používá 1 až 25 % ekvivalentu kvartérní amoniové soli na každý ekvivalent kovové soli penicilinu G a účelně se používá 1 až 10 % ekvivalentu kvartérní amoniové soli.

Kvartérní amoniová sůl penicilinu G se účelně vyrábí reakcí kovové soli penicilinu G a kvartérní amoniovou solí jiné kyseliny, než je penicilín G, obvykle minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková nebo kyselina sírová.

Vhodné kovové soli penicilinu G pro použití podle tohoto znaku vynálezu (bud jako prekurzory kvartérní amoniové soli penicilinu G, nebo jako takové) jsou alkalické soli nebo soli alkalických zemin, jako sodné, draselné, lithné, hořečnaté a vápenaté soli. Vhodné kvartérní amoniové soli kyselin jiných, než je penicilín G (pro použití buď jako· prekurzory kvartérních amoniových solí penicilinu G, nebo jako takové) zahrnují například tetraalkylamoniové soli, jako tetra-n-butylamoniumbromid a cetyltrimethylsmoniumbromid a kvartérní pyridiniové soli, jako cetylpyridiniumbromid. Vhodné halogenídy zahrnují fluoridy, chloridy, bromidy a jodidy, s výhodou aktivované fluoridy nebo aktivované chloridy, nebo bromidy nebo jodidy.

Esterifikace podle tohoto znaku vynálezu se může provádět v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla. Mezi vhodná rozpouštědla se zahrnují nižší alifatické alkoholy, nižší alifatické ketony, nižší alifatické amidy kyseliny mravenčí a dimethylsulfoxid. Nepoužije-li se alternativně rozpouštědla, může se použít přebytku halogenidu tvořícího ester, zvláště je-li kapalný za reakční teploty.

Při dřívějším popsaném znaku tohoto vynálezu, týkajícím se použití a-bromdiethylkarbonátu pro výrobu ethoxykarbonyloxyetliylesteru penicilinu G, se podle volby používá katalyzátor. Při reakci se může použít přibližně ekvimolárního množství kvartérní amoniové soli karboxylové kyseliny a halogenidu tvořícího ester. Výhodně se používá 5- až 100% přebytku halogenidu tvořícího' ester na každý použitý ekvivalent soli penicilinu G, a s výhodou přebytku 20 až 60 % halogenidu tvořícího ester.

K dobrému porozumění vynálezu se uvádějí následující příklady, které jsou uvedeny toliko pro ilustraci.

Příklad 1

Směs 44 g (1 mol] acetaldehydu, 300 ml chloridu uhličitého a 235 g (1,25 mol) čerstvě destilovaného karbonylbromidu se ochladí na teplotu 0 °C a udržuje za této teploty 1 hodinu, vnějším chlazením během přidávání 11,9 g (0,15 molu) pyridinu.

Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se zahřeje na 50 °C a udržuje za této teploty 3 hodiny, během kterých se vytvoří sraženina.

Odpařením reakční směsi za sníženého tlaku při teplotě 50 °C se dostane polopevná olejovitá hmota, která se snad.no rozpustí v 92 g (2 moly) ethanolu za horka a při zahřívání pod refluxem. Po dalším dvouhodinovém zahřívání pod refluxem se přebytek ethanolu odpaří za sníženého tlaku a odparek se trituruje se 100 ml vody a 200 ml dichlormethanu.

Oddělením organické vrstvy a frakční destilací se dostane 130 g (66% výtěžek) čistého ethyl [a-bromethylkarbonátu], který má teplotu varu 90 až 92 °C za tlaku 310 kPa a je identicky ve všech směrech s autentickým vzorkem.

Příklad 2

Směs 44 g (1 mol) acetaldehydu, 300 ml dichlormetbanu a 17,9 g (0,1 molu) hexamethylamidu kyseliny fosforečné se ochladí na teplotu —10 °C a během 4 hodin se postupně přidá 207 g (1,1 molu) čerstvě destilovaného karbonylbromidu, během této doby se nechá teplota vystoupit na 10 í;.

Směs se potom zahřívá za mírného reflexu 4 hodiny asi na teplotu 40 °C. Za pokračujícího refluxu se opětovně během 1 hodiny přidá 69 g (1,5 molu) ethanolu a v zahřívání za refluxu se pokračuje další 1 hodinu.

Frakční destilací výsledné směsi se přímo dostane 114 g (58% výtěžek) čistého ethyl[ «-bromethylkarbonátu j.

Autentičnost vzniklého ethyl [a-bromethylkarbonátu] se potvrdila analýzou a nezávislou syntézou takto:

118 g (1,0 mol) diethylkarbonátu se smíchá a zahřívá na teplotu mezi 110 a 120 °C a osvětluje 150 W žárovkou s wolframovým vláknem. Během 3 až 4 hodin se přikape 96 gramů (0,6 molu) bromu takovou rychlostí, že směs neztmavne pod světle oranžovou barvou.

Po ukončení přidávání bromu se směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se 20 g hydrogenuhličitanu sodného.

Destilací a frakcionací výsledné směsi se dostane 84,2 g (70% výtěžek) autentického ethylfa-bromethylkarbonátu], který má teplotu varu 87 až 88 °C za tlaku 275 kPa.

Příklad 3

Směs 43 g (0,5 molu) bromidu lithného, 15,3 g (0,1 molu) ethyl[a-chlorethyiikarbonátu], 100 ml vody, 100 ml dichlormethanu a

1,5 g cetyltrimethylamoniumbromidu se míchá za teploty místnosti 24 hodin. Poté se vodná vrstva odstraní a nahradí čerstvým roztokem tvořeným 26 g (0,3 molu) bromidu lithného ve 40 ml vody, který obsahuje 1 g cetyltrimethylamoniumbromidu. Potom se míchá dalších 24 hodin, během kterých teplota vystoupí na 35 °C, organická vrstva se oddělí, suší a destiluje za sníženého tlaku a po opakované frakcionací se dostane nová sloučenina, ethylfa-bromeťhylkarbonát], o· hmotnosti 15,0 g (76% výtěžek), která má teplotu varu 90 až 92 C za tlaku 240 kPa.

Analýza:

vypočteno:

30,7 % C, 4,8 % H, 40,1 % Br, nalezeno:

30.5 % C, 4,6 % H, 40,5 % Br.

NMR spektrum má tyto píky:

1,2 — 1,6 (3H, triplet) —CH2—CHs

2,0 — 2,2 (3H, dublet) —CH—C'Hs~

4,1 — 4,5 (2H, kvartet) —CH2--CH3

6.5 — 6,8 (1H, kvartet) —CH—C1Í3

25108S

Příklad 4

17.4 g (0,2 molu) bromidu lithného se rozpustí ve 150 ml dimethylformamidu a směs se ochladí na teplotu místnosti. Potom se přidá 30,5 g (0,2 molu) ethyl [ a-chlorethylkarbonátuj a směs se míchá za teploty místnosti 24 hodin. Vysrážený chlorid lithný se odfiltruje a filtrát destiluje za sníženého tlaku a po pečlivé opětovné frakclonaci se dostane ethyl[a-bromethylkarbonátj ve výtěžku 76 %, vztaženo na opět získaný ethyl [ «-chlor ethylkarbonátj.

Příklad 5

Způsob výroby ethoxykarbonyloxyethylesteru benzylpenicilinu

Směs 7,4 g (20 mmolů) draselné soli penicilinu G, 4,6 g (30 mmolů) ethyl [a-chlorethylkarbonátu), 0,8 g (2,5mmolu) tetra-n-butylamoniumbromidu a 80 ml acetonu se míchá a zahřívá za mírného refluxu 4 hodiny. Přebytek acetonu se oddestiluje za částečně sníženého tlaku a odparek se trituruje ledově chladnou směsí vody ia methylisobutylketonu. Odpařením suchého methylisobutylketonu za sníženého tlaku se dostane 3,8 g polokrystalického oleje. Z něho se triturací ethanolem dostane 0,9 g bílých krystalů a- (ethoxykarbonyloxy)ethylesteru penicilinu G, který má podle vysokotlaké kapalinové chromatografii čistotu 98 až 99 %.

Analýza:

nalezeno:

43,0 % C, 7,4 % H, 7,7 % N, vypočteno:

43.4 % C, 7,4 % H, 8,0 % N.

Příklad 6

Způsob výroby ethoxykarbonyloxyethylesteru benzylpenicilinu

Postup z předcházejícího' příkladu 5 se opakuje za použití 5,9 g (30 mmolů) ethyl[α-bromethylkarbonátu] na místo ethyl[a-chlorethylkarbonátu], přičemž po odpaření methylisobutylketonu se získá 6,0 g polokrystalického oleje. Triturací tohoto oleje horkým ethanolem a potom ochlazením se dostane 2,5 g (35% výtěžek) bílých krystalů «-(ethoxykarbonyloxy)ethylesteru penicilinu G.

Příklad 7

Způsob výroby ethoxykarbonyloxyethylesteru benzylpenicilinu

25,08 g (66,7 mmolů jbenzypenicilinátu draselného, 0,50 g (6,0 mmolů) hydrogenuhličitanu sodného a 2,15 g (6,67mmolu) tetrabutylamoniumbromidu se pozorně míchá v 41 mililitrech methylenchloridu a zahřívá na teplotu 40 °C. Při této teplotě se přidá 17,16 gramu (86,7 nnnolu) a-bromdiethylkarbonátu a suspenze se míchá 4,0 hodin. Poté se přidá 30 ml vody a dále minerální kyselina do dosažení pH přibližně 5. Směs se míchá zhruba 4 hodiny a během této doby se přidává 4% roztok hydroxidu sodného pro udržení pH mezi 2,5 a 3,0. Ke směsi se potom přidá 50 ml methylenchloridu a nechá se několik minut oddělovat. Organická fáze se promyje 65 ml vody a potom odpaří za sníženého tlaku. Takto získaný olejovitý produkt se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu a opět odpaří. Zbývající olej se rozpustí v methylenchloridu na celkový objem 100 mililitrů.

Vysokotlaká kapalinová chromatografie methylenchloridového roztoku ukazuje na výtěžek ethoxykarbonyloxyethylesteru benzylpenicilinu 96 až 97 %.

Příklad 8

Způsob výroby ethoxykarbonyloxyethylesteru benzylpenicilinu

5,02 g (13,3 mmolů) benzylpenicilinátu draselného a 2,99 g (38,3 mroolu) hydrogenuhličitanu draselného v 13,5 ml dimethylsulfoxidu se pozorně míchá na ledové lázni. Během 30 až 40 minut se pomocí nástřikového čerpadla přidá 3,70 g (18,6 mmoluj a-bromdiethylkarbonátu. V míchání se pokračuje při udržování reakční směsi na ledové lázni. Vysokotlaká kapalinová chromatografická analýza ukazuje, že výtěžek asi 70 % etboxykarbonyloxyethylesteru benzylpenicilinu se dosáhne za 5 až 10 minut.

Příklad 9

Způsob výroby etboxykarbonyloxyethylesteru benzypenicilinu

47,03 g (125 mmolů) benzylnenicilinátu draselného, 0,94 g (11 mmolů) hydrogenuhličitanu sodného a 2,01 g (6,25 mmolů) tetrabutylamoniumbromidu se pozorně míchá v 77 ml acetonu a zahřívá na teplotu 40 °C. Za této teploty se přidá 26,08 t (131 mmolů) α-bromdiethylkarbonátu a suspenze se míchá 4,5 hodiny. Poté se přidá 56 ml vody a nato minerální kyselina k úpravě pH přibližně na 5. Směs se míchá asi 3 hodiny a během této doby se přidává 4% roztok hydroxidu sodného pro udržení pH mezi 4,5 a 4,8. Ke směsi se přidá 100 ml butylacetátu a směs se nechá dělit několik minut. Organická fáze se promyje 80 ml vody a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbývající olejovitý produkt se rozpustí v methylenchloridu a doplní s ním na celkový objem 230 ml.

Vysokotlaká chromatografická analýza methylenchloridového roztoku ukazuje na výtěžek ethoxykarbonyloxyethylesteru benzylpenicilinu 98 až 99 °/o.

Claims (5)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby ethoxykarbonyloxyethyl-esteru penicilinu vzorce G /i

   Wr vyznačující se tým, že se penicilín G vzorce zCr»>,

   ČOOH nebo jeho sůl, nechá reagovat s a-bromdiethylkarbonátem vzorce

   Br—CH—O—COOC2H5

   CH3

   Analýza:

   za teploty až do teploty zpětného toku reakční směsi.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti katalyzátoru.
3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako katalyzátoru použije kvartérní amoniové soli.
4. 4. Způsob podle bodů 2 a 3, vyznačující se tím, že se jako katalyzátoru použije tetra-n-butylamoniumbromidu.
5. 5. Způsob podle bodů 2 až 4, vyznačující se tím, že se kvartérní amoniová sůl použije v množství od 1 do 25 %, s výhodou od 1 do 10 % ekvivalentu kvartérní amoniové soli na každý ekvivalent penicilinu G.