CS251086B2 - Zp&iob výroby ethoxykarbonyloxyethylesteru penicilinu G - Google Patents
Zp&iob výroby ethoxykarbonyloxyethylesteru penicilinu G Download PDFInfo
- Publication number
- CS251086B2 CS251086B2 CS849085A CS908584A CS251086B2 CS 251086 B2 CS251086 B2 CS 251086B2 CS 849085 A CS849085 A CS 849085A CS 908584 A CS908584 A CS 908584A CS 251086 B2 CS251086 B2 CS 251086B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- penicillin
- carbonate
- reaction
- bromide
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 39
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 11
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 61
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 claims description 36
- -1 penicillin ethoxycarbonyloxyethyl ester Chemical class 0.000 claims description 32
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910001513 alkali metal bromide Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 3
- IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 3
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005967 Finkelstein reaction Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- IWVTXAGTHUECPN-ANBBSHPLSA-N bacampicillin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 IWVTXAGTHUECPN-ANBBSHPLSA-N 0.000 description 2
- 229960005412 bacampicillin hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical class NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- SNDGLCYYBKJSOT-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetrabutylurea Chemical compound CCCCN(CCCC)C(=O)N(CCCC)CCCC SNDGLCYYBKJSOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNTGIJLWHDPAFN-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCBr HNTGIJLWHDPAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960002699 bacampicillin Drugs 0.000 description 1
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- VEMKTZHHVJILDY-UXHICEINSA-N bioresmethrin Chemical compound CC1(C)[C@H](C=C(C)C)[C@H]1C(=O)OCC1=COC(CC=2C=CC=CC=2)=C1 VEMKTZHHVJILDY-UXHICEINSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O oxonium Chemical compound [OH3+] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical group OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Inorganic materials [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Inorganic materials [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003513 tertiary aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008542 thermal sensitivity Effects 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Tento vynález se týká nového způsobu vý- robě kyseliny 6-[D-( — )-a-amino-a-fenylacetroby 1-ethoxykarbonylethylesteru penicilinu amidojpenicilanové obecného vzorce I G, který je důležitým meziproduktem při výSx J-H3
I i i |N:w hh.
CO—N-Citcoi-cii-o-cooc^
CH, (I)
Sloučenina vzorce I je ester ampicilinu, který je mimořádně důležitý z terapeutického hlediska, protože se dobře absorbuje, pokud je podán orálně, a poskytuje mnohem vyšší hladinu ampicilinu v krvi, než samotný ampicilin.
Tento ester se izoluje ve formě hydrochloridu a je znám jako hydrochlorid bakampicillinu.
Na základě již dříve známých postupů (srov. belgický patent č. 772 723) se hydrochlorid bakampicillinu může syntetizovat těmito dvěma metodami:
A)
Kaliumbenzylpenicilin se nechá reagovat s α-chlordiethylkarbonátem v organických rozpouštědlech nebo ve vodném roztoku 70% dioxanu v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného. Získaný 1-eťhoxykarbonyloxyethylester benzylpenicilinu se podrobí reakci k odstranění fenylacetátového řetězce přes iminochlorid-iminoether za účelem získání 1-ethoxykarbonyloxyethylesteru kyseliny 6-aminopenicilanové, který se izoluje jako hyd251086 rochlorid.
Následující kondenzací tohoto posledně uvedenéhoi meziproduktu s D-( —j-a-fenylglycinem se získá sloučenina vzorce I.
B)
Způsob podle vynálezu je založen na použidojpenicilanová se podrobí esterifikační reakci s α-chlordiethylkarbonátem v polárním rozpouštědle.
Následující katalytickou hydrogenaci 1-ethoxykarbonyloxyethylesteru kyseliny 6-[D- (— j-α-azidoi-a-f enylacetamido ] penicilanové se získá sloučenina vzorce I.
Jak je zřejmé, tyto metody jsou příliš složité, ježto zahrnují použití řady surovin a výrobní postup je dlouhý.
Primárním cílem tohoto vynálezu je vypracovat způsob výroby účinné látky, který je snáze proveditelný a průmyslově výhodnější.
Způsob podle vynálezu je založen na použití nové sloučeniny, a-bromdiethylkarbonátu.
Jako reaktantu se velmi výhodně používá α-bromdiethylkarbonátu. Použití této sloučeniny, vede zvláště k vysokému výtěžku a vysoké čistotě konečných produktů, jako bakampicillinu.
Předmětem vynálezu je způsob výroby ethoxykarbonyloxyethylesteru penicilinu G vzorce
CH^CO-NHN'COCCHQC- O~ C.; ; '
vyznačující se tím, že se penicilín G vzorce
nebo jeho sůl nechá reagovat s «-bromdiethylkarbonátem vzorce
Br—CH—O—COOC2H5
I
CH3 za teploty až do teploty zpětného toku reakční směsi a je-li žádoucí, v přítomnosti rozpouštědla a/nebo katalyzátoru.
Jako popřípadě přítomného katalyzátoru se používá kvartér ní amoniové soli, například tetrabutylamoniumbromidu.
α-Brombiethylkarbonát je nová sloučenina, která se může vyrobit jak je popsáno dále.
Nyní bude popsána nová sloučenina a-bromdiethylkarbonát a její použití pro výrobu ethoxykarbonyloxyethylesteru penicilinu G a dále budou uvedeny podrobnější příklady.
Tento znak vynálezu se týká zlepšení a vztahuje se k výrobě a-bromdiethylkarbonátu vzorce II
Br
CH3—CH—O—CO—O—C2H5 (Π) α-Bromdiethylkarbonát vzorce II se může podle vynálezu použít k syntéze a-{ethoxykarbonyloxy) ethylesteru penicilinu G.
Nový α-bromdiethylkarbonát se může vyrábět například způsobem A a způsobem B, které jsou uvedeny dále.
A.
První z těchto postupů, způsob A, zahrnuje stupně spočívající v tom, že se aj nechá reagovat aldehyd vzorce III
CH3CHO
ÍIII) s karbonylbromidem vzorce IV
COBr2 (IV) za vzniku α-brom-bromformiátu vzorce V
Br
CH3—CH—O—CO—Br (V) bj nechá reagovat a-brom-bromformiát vzorce V s alkoholem vzorce VI
C2H5OH (VI) za vzniku požadovaného a-bromdiethylkarbonátu vzorce II.
Způsob A podle vynálezu může být shrnut do reakčního schématu:
251386
Br
I
CH3CHO + C0Br2 - CH3—CH—O—CO—Br +C2H5OH
Br
1CH3—CH—-O—CO—C2H5 + HBr α-Brom-bromformlát vzorce V jako· takový je nová sloučenina.
Reakce mezi aldehydem vzorce CH3CHO a karbonylbromidem se nejúčelněji provádí v přítomnosti katalyzátoru, kterým například může být terciární amin (jako například teciární alifatický amin, terciární smíšený alkyl-arylamin nebo terciární aromatický amin), terciární fosfin, amid, substituovaná močovina nebo thiomočovina, amid kyseliny fosforečné, terciární oxoniová nebo fosfoniová sůl nebo kvartérní amoniová nebo fosforniová sůl. Výhodnými příklady katalyzátorů pro použití při způsobu A podle vynálezu jsou pyridin, dimethylformamid, tetra-n-butylmočovina, hexamethylamid kyseliny fosforečné a benzylthimethylamoniumbromid.
Katalyzátor se účelně používá v množství od 0,05 do 0,5, s výhodou od 0,05 do 0,15 mol katalyzátoru na mol aldehydu.
Reakce mezi aldehydem a karbonylbromidem se účelně provádí v přítomnosti rozpouštědla, kterým může být například aromatický uhlovodík, jako toluen, nebo halogenovaný uhlovodík, jako dichlormethan, chlorid uhličitý nebo chlorbenzen. Reakce mezi aldehydem a karbonylbromidem se účelně provádí za teploty od —40 do 120 C, s výhodou od 0 do 40 °C. Karbonylbromid se obvykle používá v molárním přebytku vzhledem k aldehydu, účelně v molárním přebytku od 10 do 100 °/o, s výhodou od 20 do 50 procent.
Meziprodukt vzorce V, «-brom-bromformiát, vyrobený ve stupni aj způsobu A, není zapotřebí izolovat před reakcí s alkoholem vzorce C2H5OH a opravdu se obvykle tato izolace neprovádí. Podle výhodného provedení tohoto vynálezu se reakční směs získaná ve stupni a) zbaví přebytku karbonylbromidu, například zahříváním za sníženého tlaku nebo profukováním dusíkem. Reakční směs obsahující surový a-brom-bromformiát se potom nechá reagovat s přebytkem alkoholu. Reakce se může obvykle provádět zahříváním refluxované reakční směsi, dokud neustane vývoj bromovodíku nebo přidáním terciární báze ke směsi a je-li zapotřebí, jejím zahříváním. Určitý zbytek katalyzátoru ze stupně a) nebo jeho komplex s karbonylbromidem se nezdá, že by ovlivnil následující reakci a v některých případech se ukazuje jako prospěšný.
Výsledný surový α-bromkarbonát se může izolovat běžným způsobem z reakční směsi frakční destilací za sníženého tlaku.
Způsob A je osvětlen příklady, které jsou uvedeny toliko k ilustrativním účelům.
B.
Druhý postup, způsob B pro výrobu «-bromdiethylkarbonátu se popisuje nyní. Způsob B je uveden v příkladu výlučně k ilustrativním účelům.
Způsob B se týká zlepšení při výrobě a vztahuje se k výrobě a-bromdiethylkarbonátu modifikací Finkelsteinovy reakce, to jest reakce alkylchloridu nebo arylalkylchloridu (nebo sloučeniny obsahující takovou skupinu] s bromidem alkalického kovu nebo jodidem alkalického kovu k náhradě chlorového substituentu bromem nebo jodem jako substituentem, nebo reakcí alkylbromidu nebo arylalkylbromidu (nebo sloučeniny obsahující takovou skupinu) s jodidem alkalického kovu, aby se nahradil brom substituentem představovaným jodem.
Filkelsteinova reakce je použitelná, protože výsledné jodidy jsou obyčejně reaktivnější než bromidy, které jsou naopak reaktivnější než chloridy. V některých případech jsou nutná pouze katalytická množství bromidu nebo jodidu alkalického kovu a výsledná mnohem reaktivnější látka se nechá reagovat s požadovanou sloučeninou, přičemž se během pokračující reakce regeneruje bromid nebo jodid alkalického kovu.
Reakci nelze podrobit všechny popřípadě substituované alkylchloridy nebo arylalkylchloridy, zvláště bylo zjištěno, že dochází k obtížím při provádění reakce s a-chlorestery a «-chlorkarbonáty, to znamená sloučeninami, ve kterých atom chloru je připojen k atomu uhlíku, který naopak je vázán na jednom konci skupiny vzorce —C(O)—O—. Příkladem takového α-chlorkarbonátu je a-chlordiethylkarbonát, což je známý meziprodukt výroby ethoxykarbonyloxyethylesterů kyseliny 6-aminopenicilanové a penicilinů popsaných výše.
Nyní bylo objeveno, že tento problém se může překonat při provádění reakce za použití dvoufázového rozpouštědlového systému, kde jednou fází je voda a druhou fází je organické rozpouštědlo nemísitelné s vodou, v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu.
Podle způsobu B se proto předpokládá způsob výroby α-bromdiethylkarbonátu reakcí a-chlordiethylkarbonátu s bromidem alkalického kovu, přičemž způsob se vyznačuje tím, že se reakce provádí ve dvoufázovém systému rozpouštědel, který obsahuje vodu a organické rozpouštědlo s vodou nemísitelné, v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu.
Vhodná organická rozpouštědla nemísitelná s vodou pro použití podle vynálezu zahrnují halogenované uhlovodíky, například halogenované nasycené alifatické uhlovodíky, jako dichlormethan a aromatické uhlovodíky, jako toluen. Vhodné katalyzátory fázového přenosu zahrnují kvartérní amoniové soli, například tetraalkylamoniové soli, jako cetyltrimethylamoniumbromid a tetra-n-butylamoniumhydrogensulfát. Výhodným bromidem alkalického kovu je například bromid sodný, draselný nebo lithný. Přednost se dává bromidu lithnému.
Při způsobu B se a-chlordiethylkarbonát vzorce IX
Cl O
I II
CH3—CH—O—C—O—C2H5 (IX) nechá reagovat v dvoufázovém rozpouštědlovém systému, kde jednu fázi tvoří voda a druhou fázi tvoří organické rozpouštědlo nemísitelné s vodou, s bromidem alkalického kovu vzorce X
R--- Br (X) kde
R znamená alkalický kov, jako sodík, draslík nebo lithium, za vzniku sloučeniny vzorce II
Br O
CH3—CH—O—C—O—C2H5 (II)
Jak bylo uvedeno výše, výhodným alkalickým kovem R je lithium, tak že se jako výhodné reakční činidlo vzorce X používá bromid lithný.
V souvislosti se způsobem B bylo nalezeno, že se s výhodou může používat bromidu lithného při obvykle Finkelsteinově reakci (to jest za použití jediné fáze organického systému rozpouštědla), například k halogenaci α-chlorkarbonátu. Tato metoda je ilustrována formou příkladu dále.
Vynález, týkající se použití nové sloučeniny, α-bromdiethylkarbonátu, pro výrobu ethoxykarbonyloxyethylesteru penicilinu G je popsán dále.
Ze souhrnného hlediska tento vynález zahrnuje způsob výroby ethoxykarbonyloxyethylesteru penicilinu G, vyznačující se tím, že se nechá reagovat penicilín G nebo jejich sůl s α-bromdiethylkarbonátem za vzniku ethoxykarbonylethylesteru penicilinu G.
Při tomto způsobu se s výhodou používá kvartérní amoniové sloučeniny, přičemž kvartérní amoniová sloučenina je přítomna v množství 1 až 25 %, s výhodou 1 až 10 %, vztaženo na ekvlmolární množství penicilinu G.
Ethoxykarbonyloxyethylester penicilinu G je používán jako známá skupina v oboru při výrobě některých požadovaných polosyntetických esterů penicilinu acylací aminoskupiny v poloze 6 a po· odstranění bočního řetězce se získá například penicilín G.
Reakce kovových solí karboxylových kyselin s alkylhalogenidy nebo arylalkylhalogenidy za vzniku esterů je dobře známa. Avšak výtěžky nejsou zvláště vysoké a reakce obvykle vyžaduje ostřejší podmínky, jako vyšší teploty a/nebo delší reakční dobu. Tyto ostřejší podmínky omezují užitečnost při syntetické reakci a průmyslovou použitelnost, vzhledem k tepelné citlivosti a nestálosti látek, jako jsou pyrethroidy, prostaglandiny, peptidy, peniciliny a cefalosporiny.
Britský patentový spis č. 1 443 738 uvádí použití kvartérní amoniové soli penicilinů a cefalosporinů místo jejich kovových solí při výrobě esterů penicilinů a cefalosporinů.
Výroba kvartérní amoniové soli kyseliny muže být časově náročná a nákladná. Avšak jak je uvedeno v britském patentovém spise číslo 1 443 738, není nezbytné nejprve vyrobit kvartérní amoniovou sůl penicilinu nebo cefalosporinů, ale reakce se může provádět tím, že se nechá reagovat kovová sůl karboxylové kyseliny, to jest kyseliny 6-aminopenicilanové, penicilinu nebo cefalosporinů s alkylhalogenidem nebo arylalkylhalogenidem v přítomnosti kvartérní amoniové soli, odlišné od soli karboxylové kyseliny.
Nyní bylo nalezeno, že není nezbytné používat uvedené kvartérní amoniové soli ve stechiometrickém množství, vztaženo na penicilín G, ale že dostačuje menší množství než stechiometrické, vztaženo na penicilín G.
Podle jednoho znaku vynálezu se proto způsob výroby ethoxykarbonyloxyethylesteru penicilinu G provádí reakcí kovové soli penicilinu G s α-bromdiethylkarbonátem v přítomnosti kvartérní amoniové soli, přičemž kvartérní amoniová sloučenina je přítomna v menším množství, než je množství stechiometrické, vztaženo na penicilín G.
Podle tohoto znaku vynálezu se používá 1 až 25 % ekvivalentu kvartérní amoniové soli na každý ekvivalent kovové soli penicilinu G a účelně se používá 1 až 10 % ekvivalentu kvartérní amoniové soli.
Kvartérní amoniová sůl penicilinu G se účelně vyrábí reakcí kovové soli penicilinu G a kvartérní amoniovou solí jiné kyseliny, než je penicilín G, obvykle minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková nebo kyselina sírová.
Vhodné kovové soli penicilinu G pro použití podle tohoto znaku vynálezu (bud jako prekurzory kvartérní amoniové soli penicilinu G, nebo jako takové) jsou alkalické soli nebo soli alkalických zemin, jako sodné, draselné, lithné, hořečnaté a vápenaté soli. Vhodné kvartérní amoniové soli kyselin jiných, než je penicilín G (pro použití buď jako· prekurzory kvartérních amoniových solí penicilinu G, nebo jako takové) zahrnují například tetraalkylamoniové soli, jako tetra-n-butylamoniumbromid a cetyltrimethylsmoniumbromid a kvartérní pyridiniové soli, jako cetylpyridiniumbromid. Vhodné halogenídy zahrnují fluoridy, chloridy, bromidy a jodidy, s výhodou aktivované fluoridy nebo aktivované chloridy, nebo bromidy nebo jodidy.
Esterifikace podle tohoto znaku vynálezu se může provádět v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla. Mezi vhodná rozpouštědla se zahrnují nižší alifatické alkoholy, nižší alifatické ketony, nižší alifatické amidy kyseliny mravenčí a dimethylsulfoxid. Nepoužije-li se alternativně rozpouštědla, může se použít přebytku halogenidu tvořícího ester, zvláště je-li kapalný za reakční teploty.
Při dřívějším popsaném znaku tohoto vynálezu, týkajícím se použití a-bromdiethylkarbonátu pro výrobu ethoxykarbonyloxyetliylesteru penicilinu G, se podle volby používá katalyzátor. Při reakci se může použít přibližně ekvimolárního množství kvartérní amoniové soli karboxylové kyseliny a halogenidu tvořícího ester. Výhodně se používá 5- až 100% přebytku halogenidu tvořícího' ester na každý použitý ekvivalent soli penicilinu G, a s výhodou přebytku 20 až 60 % halogenidu tvořícího ester.
K dobrému porozumění vynálezu se uvádějí následující příklady, které jsou uvedeny toliko pro ilustraci.
Příklad 1
Směs 44 g (1 mol] acetaldehydu, 300 ml chloridu uhličitého a 235 g (1,25 mol) čerstvě destilovaného karbonylbromidu se ochladí na teplotu 0 °C a udržuje za této teploty 1 hodinu, vnějším chlazením během přidávání 11,9 g (0,15 molu) pyridinu.
Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se zahřeje na 50 °C a udržuje za této teploty 3 hodiny, během kterých se vytvoří sraženina.
Odpařením reakční směsi za sníženého tlaku při teplotě 50 °C se dostane polopevná olejovitá hmota, která se snad.no rozpustí v 92 g (2 moly) ethanolu za horka a při zahřívání pod refluxem. Po dalším dvouhodinovém zahřívání pod refluxem se přebytek ethanolu odpaří za sníženého tlaku a odparek se trituruje se 100 ml vody a 200 ml dichlormethanu.
Oddělením organické vrstvy a frakční destilací se dostane 130 g (66% výtěžek) čistého ethyl [a-bromethylkarbonátu], který má teplotu varu 90 až 92 °C za tlaku 310 kPa a je identicky ve všech směrech s autentickým vzorkem.
Příklad 2
Směs 44 g (1 mol) acetaldehydu, 300 ml dichlormetbanu a 17,9 g (0,1 molu) hexamethylamidu kyseliny fosforečné se ochladí na teplotu —10 °C a během 4 hodin se postupně přidá 207 g (1,1 molu) čerstvě destilovaného karbonylbromidu, během této doby se nechá teplota vystoupit na 10 í;.
Směs se potom zahřívá za mírného reflexu 4 hodiny asi na teplotu 40 °C. Za pokračujícího refluxu se opětovně během 1 hodiny přidá 69 g (1,5 molu) ethanolu a v zahřívání za refluxu se pokračuje další 1 hodinu.
Frakční destilací výsledné směsi se přímo dostane 114 g (58% výtěžek) čistého ethyl[ «-bromethylkarbonátu j.
Autentičnost vzniklého ethyl [a-bromethylkarbonátu] se potvrdila analýzou a nezávislou syntézou takto:
118 g (1,0 mol) diethylkarbonátu se smíchá a zahřívá na teplotu mezi 110 a 120 °C a osvětluje 150 W žárovkou s wolframovým vláknem. Během 3 až 4 hodin se přikape 96 gramů (0,6 molu) bromu takovou rychlostí, že směs neztmavne pod světle oranžovou barvou.
Po ukončení přidávání bromu se směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se 20 g hydrogenuhličitanu sodného.
Destilací a frakcionací výsledné směsi se dostane 84,2 g (70% výtěžek) autentického ethylfa-bromethylkarbonátu], který má teplotu varu 87 až 88 °C za tlaku 275 kPa.
Příklad 3
Směs 43 g (0,5 molu) bromidu lithného, 15,3 g (0,1 molu) ethyl[a-chlorethyiikarbonátu], 100 ml vody, 100 ml dichlormethanu a
1,5 g cetyltrimethylamoniumbromidu se míchá za teploty místnosti 24 hodin. Poté se vodná vrstva odstraní a nahradí čerstvým roztokem tvořeným 26 g (0,3 molu) bromidu lithného ve 40 ml vody, který obsahuje 1 g cetyltrimethylamoniumbromidu. Potom se míchá dalších 24 hodin, během kterých teplota vystoupí na 35 °C, organická vrstva se oddělí, suší a destiluje za sníženého tlaku a po opakované frakcionací se dostane nová sloučenina, ethylfa-bromeťhylkarbonát], o· hmotnosti 15,0 g (76% výtěžek), která má teplotu varu 90 až 92 C za tlaku 240 kPa.
Analýza:
vypočteno:
30,7 % C, 4,8 % H, 40,1 % Br, nalezeno:
30.5 % C, 4,6 % H, 40,5 % Br.
NMR spektrum má tyto píky:
1,2 — 1,6 (3H, triplet) —CH2—CHs
2,0 — 2,2 (3H, dublet) —CH—C'Hs~
4,1 — 4,5 (2H, kvartet) —CH2--CH3
6.5 — 6,8 (1H, kvartet) —CH—C1Í3
25108S
Příklad 4
17.4 g (0,2 molu) bromidu lithného se rozpustí ve 150 ml dimethylformamidu a směs se ochladí na teplotu místnosti. Potom se přidá 30,5 g (0,2 molu) ethyl [ a-chlorethylkarbonátuj a směs se míchá za teploty místnosti 24 hodin. Vysrážený chlorid lithný se odfiltruje a filtrát destiluje za sníženého tlaku a po pečlivé opětovné frakclonaci se dostane ethyl[a-bromethylkarbonátj ve výtěžku 76 %, vztaženo na opět získaný ethyl [ «-chlor ethylkarbonátj.
Příklad 5
Způsob výroby ethoxykarbonyloxyethylesteru benzylpenicilinu
Směs 7,4 g (20 mmolů) draselné soli penicilinu G, 4,6 g (30 mmolů) ethyl [a-chlorethylkarbonátu), 0,8 g (2,5mmolu) tetra-n-butylamoniumbromidu a 80 ml acetonu se míchá a zahřívá za mírného refluxu 4 hodiny. Přebytek acetonu se oddestiluje za částečně sníženého tlaku a odparek se trituruje ledově chladnou směsí vody ia methylisobutylketonu. Odpařením suchého methylisobutylketonu za sníženého tlaku se dostane 3,8 g polokrystalického oleje. Z něho se triturací ethanolem dostane 0,9 g bílých krystalů a- (ethoxykarbonyloxy)ethylesteru penicilinu G, který má podle vysokotlaké kapalinové chromatografii čistotu 98 až 99 %.
Analýza:
nalezeno:
43,0 % C, 7,4 % H, 7,7 % N, vypočteno:
43.4 % C, 7,4 % H, 8,0 % N.
Příklad 6
Způsob výroby ethoxykarbonyloxyethylesteru benzylpenicilinu
Postup z předcházejícího' příkladu 5 se opakuje za použití 5,9 g (30 mmolů) ethyl[α-bromethylkarbonátu] na místo ethyl[a-chlorethylkarbonátu], přičemž po odpaření methylisobutylketonu se získá 6,0 g polokrystalického oleje. Triturací tohoto oleje horkým ethanolem a potom ochlazením se dostane 2,5 g (35% výtěžek) bílých krystalů «-(ethoxykarbonyloxy)ethylesteru penicilinu G.
Příklad 7
Způsob výroby ethoxykarbonyloxyethylesteru benzylpenicilinu
25,08 g (66,7 mmolů jbenzypenicilinátu draselného, 0,50 g (6,0 mmolů) hydrogenuhličitanu sodného a 2,15 g (6,67mmolu) tetrabutylamoniumbromidu se pozorně míchá v 41 mililitrech methylenchloridu a zahřívá na teplotu 40 °C. Při této teplotě se přidá 17,16 gramu (86,7 nnnolu) a-bromdiethylkarbonátu a suspenze se míchá 4,0 hodin. Poté se přidá 30 ml vody a dále minerální kyselina do dosažení pH přibližně 5. Směs se míchá zhruba 4 hodiny a během této doby se přidává 4% roztok hydroxidu sodného pro udržení pH mezi 2,5 a 3,0. Ke směsi se potom přidá 50 ml methylenchloridu a nechá se několik minut oddělovat. Organická fáze se promyje 65 ml vody a potom odpaří za sníženého tlaku. Takto získaný olejovitý produkt se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu a opět odpaří. Zbývající olej se rozpustí v methylenchloridu na celkový objem 100 mililitrů.
Vysokotlaká kapalinová chromatografie methylenchloridového roztoku ukazuje na výtěžek ethoxykarbonyloxyethylesteru benzylpenicilinu 96 až 97 %.
Příklad 8
Způsob výroby ethoxykarbonyloxyethylesteru benzylpenicilinu
5,02 g (13,3 mmolů) benzylpenicilinátu draselného a 2,99 g (38,3 mroolu) hydrogenuhličitanu draselného v 13,5 ml dimethylsulfoxidu se pozorně míchá na ledové lázni. Během 30 až 40 minut se pomocí nástřikového čerpadla přidá 3,70 g (18,6 mmoluj a-bromdiethylkarbonátu. V míchání se pokračuje při udržování reakční směsi na ledové lázni. Vysokotlaká kapalinová chromatografická analýza ukazuje, že výtěžek asi 70 % etboxykarbonyloxyethylesteru benzylpenicilinu se dosáhne za 5 až 10 minut.
Příklad 9
Způsob výroby etboxykarbonyloxyethylesteru benzypenicilinu
47,03 g (125 mmolů) benzylnenicilinátu draselného, 0,94 g (11 mmolů) hydrogenuhličitanu sodného a 2,01 g (6,25 mmolů) tetrabutylamoniumbromidu se pozorně míchá v 77 ml acetonu a zahřívá na teplotu 40 °C. Za této teploty se přidá 26,08 t (131 mmolů) α-bromdiethylkarbonátu a suspenze se míchá 4,5 hodiny. Poté se přidá 56 ml vody a nato minerální kyselina k úpravě pH přibližně na 5. Směs se míchá asi 3 hodiny a během této doby se přidává 4% roztok hydroxidu sodného pro udržení pH mezi 4,5 a 4,8. Ke směsi se přidá 100 ml butylacetátu a směs se nechá dělit několik minut. Organická fáze se promyje 80 ml vody a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbývající olejovitý produkt se rozpustí v methylenchloridu a doplní s ním na celkový objem 230 ml.
Vysokotlaká chromatografická analýza methylenchloridového roztoku ukazuje na výtěžek ethoxykarbonyloxyethylesteru benzylpenicilinu 98 až 99 °/o.
Claims (5)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby ethoxykarbonyloxyethyl-esteru penicilinu vzorce G /iWr vyznačující se tým, že se penicilín G vzorce zCr»>,ČOOH nebo jeho sůl, nechá reagovat s a-bromdiethylkarbonátem vzorceBr—CH—O—COOC2H5CH3Analýza:za teploty až do teploty zpětného toku reakční směsi.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti katalyzátoru.
- 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako katalyzátoru použije kvartérní amoniové soli.
- 4. Způsob podle bodů 2 a 3, vyznačující se tím, že se jako katalyzátoru použije tetra-n-butylamoniumbromidu.
- 5. Způsob podle bodů 2 až 4, vyznačující se tím, že se kvartérní amoniová sůl použije v množství od 1 do 25 %, s výhodou od 1 do 10 % ekvivalentu kvartérní amoniové soli na každý ekvivalent penicilinu G.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS849085A CS251086B2 (cs) | 1982-11-16 | 1984-11-27 | Zp&iob výroby ethoxykarbonyloxyethylesteru penicilinu G |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8232629 | 1982-11-16 | ||
| CS834857A CS240966B2 (en) | 1982-06-29 | 1983-06-29 | Preparation method of 1-ethoxycarbonyloxyethylester of 6-(d-(-)-alfa-amino-phenylacetoamido)penicilane acid |
| CS849085A CS251086B2 (cs) | 1982-11-16 | 1984-11-27 | Zp&iob výroby ethoxykarbonyloxyethylesteru penicilinu G |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS251086B2 true CS251086B2 (cs) | 1987-06-11 |
Family
ID=25746072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS849085A CS251086B2 (cs) | 1982-11-16 | 1984-11-27 | Zp&iob výroby ethoxykarbonyloxyethylesteru penicilinu G |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS251086B2 (cs) |
-
1984
- 1984-11-27 CS CS849085A patent/CS251086B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4623736A (en) | Arylalkanoic acid process improvement | |
| US4446075A (en) | Substituted bromofluorobenzene derivatives and process for its manufacture | |
| EP0303291B1 (en) | Fluorinated benzoyl compounds | |
| JPH06219987A (ja) | α−フルオロ−β−ジカルボニル化合物の製造方法 | |
| CA1236450A (en) | Synthesis route for bacampicillin | |
| CS251086B2 (cs) | Zp&iob výroby ethoxykarbonyloxyethylesteru penicilinu G | |
| KR19980032744A (ko) | 발프로산의 개선된 제조방법 | |
| US4820857A (en) | α-bromodiethylcarbonate | |
| US5541335A (en) | Process for preparing nizatidine | |
| KR100301756B1 (ko) | 0,0'-디아실타르타르산무수물의제조방법및0,0'-디아실타르타르산의제조방법 | |
| CA1339620C (en) | The preparation of an ester of penicilling. | |
| JP3677786B2 (ja) | アリールオキシプロピオン酸の製造法 | |
| KR870001806B1 (ko) | 항생 물질의 제조 방법 | |
| JPH0819052B2 (ja) | α−ブロモジエチルカーボネート | |
| US4216325A (en) | 4-(p-Fluorobenzoyl)-1-[3-(p-fluorobenzoyl)propyl]piperidine | |
| IE56713B1 (en) | Alpha-bromodiethylcarbonate and its use in the preparation of antibiotics | |
| GB2123821A (en) | ???-Halogeno diethyl carbonates and their use in the preparation of antibiotics | |
| JP3717343B2 (ja) | 光学活性フリーデル−クラフト反応生成物類の製造方法 | |
| KR100343551B1 (ko) | 4-알콕시카르보닐-5-클로로피라졸 유도체의 제조방법 | |
| AT389700B (de) | Verfahren zur herstellung des 1-aethoxycarbonyloxyaethylesters von benzylpenicillin | |
| JPS62267267A (ja) | ピラゾ−ル誘導体およびその製造法 | |
| JPH0625156B2 (ja) | フエニルピリミジン誘導体 | |
| JPH0672957A (ja) | トランス−β置換アクリル酸エステル誘導体の製造方法 | |
| SI8610218A8 (sl) | Postopek za pripravo etoksikarboniloksietilestra penicilina g | |
| NZ216265A (en) | Alpha-bromodiethylcarbonate and its manufacture |