AT389700B

AT389700B - Verfahren zur herstellung des 1-aethoxycarbonyloxyaethylesters von benzylpenicillin

Info

Publication number: AT389700B
Application number: AT151886A
Authority: AT
Inventors: Derek Reginald Palmer; Robert Graham Tyson; Luigi Ratti
Original assignee: Astra Laekemedel Ab
Priority date: 1982-06-29
Filing date: 1986-06-04
Publication date: 1990-01-10
Also published as: ATA151886A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des 1-Äthoxycarbonyloxyäthylesters von Benzylpenicillin. Dieser Ester ist ein wichtiges Zwischenprodukt bei der Herstellung des 1- Athoxycarbonyloxyäthylesters der 6-(D-(-)-alpha-Amino-alpha-phenylacctamido)-penicillansäure der Fonnel
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ist, da er bei oraler Verabreichung gut absorbiert wird und viel höhere Ampicillinspiegel im Blut ergibt als Ampicillin selbst.

Dieser Ester wird üblicherweise in Form eines Hydrochlorids isoliert und ist als Bacampicillinhydrochlorid bekannt.

Nach bereits bekannten Verfahren (vgl. BE-PS 772. 723) kann Bacampicillinhydrochlorid nach folgenden Verfahren synthetisiert werden :
Umsetzung von Kaliumbenzylpenicillin mit alpha-Chordiäthylearbonat in organischen Lösungsmitteln oder in einer wässerigen Lösung von 70 % Dioxan in Anwesenheit von Natriumbicarbonat. Der 1-
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Verbindung gemäss Formel (1) erhalten.

Dieses Verfahren ist umständlich. erfordert die Verwendung zahlreicher Ausgangsstoffe und, zwingt zu langen Reaktionszeiten.

Ein Hauptziel dieser Erfindung ist die Schaffung eines einfachen, grossindustriell durchführbaren Verfahrens zur Herstellung des 1-Äthoxycarbonyloxyäthylesters von Benzylpcnicillin mit hoher Ausbeute.

Das erfindungsgemässc Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass Benzylpcnicillin oder dessen Salz mit dem neuen alpha-Bromdiäthylcarbonat umgesetzt wird.

Das neue alpha-Bromdiäthylcarbonat wird sehr vorteilhaft als Reaktant verwendet. Der Einsatz des neuen alpha-Bromdiäthylcarbonates führt zu einer besonders hohen Ausbeute und besonderer Reinheit der Endprodukte, wie Bacampicillin.

Vorteilhaft wird die Umsetzung in Gegenwart eines quaternären Ammoniumsalzes als Katalysator durchgeführt, wobei insbesondere Tetra-n-butylammoniumbromid eingesetzt wird.

Das neue alpha-Bromdiathylcarbonat kann, wie nachstehend erläutert, hergestellt werden.

Die Veresterungsreaktion nach der Zugabe des alpha-Bromdiäthylcarbonats erfolgt bei einer Temperatur zwischen 15 und 800, vorzugsweise zwischen 45 und 55'C, während einer Zeitdauer von I bis 24 Stunden, vorzugsweise 5 bis 10 Stunden. Die Veresterungsreaktion wird zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Aceton, Dimethylacetamid, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid, oder in einer Mischung von organischen Lösungsmitteln durchgeführt. Es ist auch möglich. ein Wasser enthaltendes, organisches Lösungsmittel zu verwenden.

Die Verwendung eines Veresterungskatalysators ist vor allem dann erwünscht, wenn Aceton als Lösungsmittel für die Veresterungsreaktion verwendet wird.

Das neue alpha-Bromdiäthylcarbonat der Formel
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A. Das erste dieser Verfahren, Verfahren A, umfasst die Schritte : a) Umsetzung eines Aldchyds der Formel CH3CHO (IH) mit Carbonylbromid COBr2 (IV), was ein alpha-Brom-bromformiat der Formel
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ergibt ; und b) Umsetzung des alpha-Brom-bromformiats der Formel (V) mit einem Alkohol der Formel CoHe-OH, um das gewünschte alpha-Brom-diamytcarbonat der Formel (11) zu ergeben.

So kann das Verfahren A durch das Rcakûonsschema
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zusammengefasst werden.

Das alpha-Brom-bromformiat der Formel (V) ist selbst eine neue Verbindung.

Die Reaktion zwischen dem Aldehyd, CH3CHO, und Carbonylbromid wird am zweckmässigsten in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt, welcher beispielsweise ein tertiäres Amin (z. B. ein tertiäres aliphatisches Amin, ein tertiäres gemischtes AlkyVArylamin oder ein tertiäres aromatisches Amin), tertiäres Phosphin, Amid, substituierter Harnstoff oder Thiharnstoff, Phosphorsäurcamid, tertiäres Oxonium- oder Sulfoniumsalz oder ein quaternäres Amonium- oder Phosphoniumsalz sein kann. Bevorzugte Beispiele für Katalysatoren zur Verwendung beim Verfahren A umfassen Pyridin, Dimethylformamid, Tetra-n-butylhamstoff, Hexamethyl-phosphorsäure-tri-amid und Benzyltrimethylammoniumbromid.

Der Katalysator wird zweckmässig in einer Menge von 0, 05 bis 0, 5, vorzugsweise von 0, 05 bis 0, 15, Mol Katalysator pro Mol Aldehyd verwendet.

Die Reaktion zwischen dem Aldehyd und dem Carbonylbromid wird zweckmässig in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, welches beispielweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Toluol, oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol ist. Die Reaktion zwischen dem Aldehyd und dem Carbonylbromid wird zweckmässig bei einer Temperatur von-40 bis 120 C, vorzugsweise 0 - 40oC, durchgeführt. Das Carbonylbromid wird gewöhnlich in molarem Überschuss in bezug auf den Aldehyd, zweckmässig in molarem Überschuss von 10 bis 100 %, vorzugsweise 20 bis 50 %, verwendet.

Das in Schritt (a) des Verfahrens A erzeugte Zwischenprodukt alpha-Brom-bromformiat der Formel (V) braucht vor der Umsetzung mit dem Alkohol C2H50H nicht isoliert zu werden, und es wird tatsächlich sogar bevorzugt, dies nicht zu tun. So wird gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung die aus Schritt (a)
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zweckmässig durch Erhitzen der Mischung unter Rückfluss, bis zum Aufhören der Entwicklung von Bromwasserstoff, oder durch Zugabe einer tertiären Base zur Mischung und, wenn nötig, Erwärmen derselben erfolgen. Jedweder restlicher Katalysator aus Schritt (a) oder sein Komplex mit Carbonylbromid scheint die folgende Umsetzung nicht zu beeinträchtigen und scheint in einigen Fällen günstig zu sein.

Das resultierende rohe alpha-Bromcarbonat kann zweckmässig durch fraktionierte Destillation unter reduziertem Druck von der Reaktionsmischung isoliert werden. Das Verfahren A wird durch die Arbeitsvorschriften 1 und 2, die nur der Illustration dienen, veranschaulicht.

B. Das zweite Verfahren, Verfahren B, zur Herstellung von alpha-Bromdiäthylcarbonat wird nun beschrieben.

Das Verfahren B wird durch die Arbeitsvorschrift 3 veranschaulicht, welche nur der Illustration dient.
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bzw. Jodsubstitucnten ;Nicht alle gegebenenfalls substituierten Alkylchloride oder Arylalkylchloride gehen die Umsetzung ein, und insbesondere zeigte es sich schwierig, die Umsetzung mit alpha-Chlorestern und alpha-Chlorcarbonaten durchzuführen, das heisst mit Verbindungen, bei welchen das Chloratom an einem Kohlenstoffatom hängt, welches seinerseits an einem der Enden einer (0)-0--Gruppe hängt. Ein Beispiel für solch ein alpha-
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Es zeigt sich nun, dass dieses Problem durch Durchführung der Umsetzung unter Verwendung eines Zweiphascn-Lösungsmittelsystems überwunden werden kann, wobei eine Phase Wasser und die andere ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel ist, in Anwesenheit eines Phasentransferkatalysators.

Gemäss Verfahren B ist deshalb ein Verfahren zur Herstellung von alpha-Bromdiäthylcarbonat durch Umsetzung von alpha-Chlordiäthylcarbonat mit einem Alkalimetallbromid vorgesehen, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass die Umsetzung in einem Zweiphascn-Lösungsmincisystcm, weiches Wasser und ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel in Anwesenheit eines Phasentransferkatalysators enthält, durchgeführt wird.

Zu diesem Zweck geeignete, mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel umfassen halogenierte
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in einem Zweiphasen-Lösungsmittelsystem, wovon eine Phase Wasser und die andere ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel ist, mit einem Alkalimetallbromid der Formel
R-Br (VII), in welcher Formel R ein Alkalimetall wic Na, K und Li ist, zur Bildung der neuen Verbindung der Formel
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umgesetzt.

Wie oben erwähnt, ist das bevorzugte Alkalimetall R Li, so dass LiBr ein bevorzugtes Reagens der Formel X ist.

In Verbindung mit dem Verfahren B zeigte es sich, dass Lithiumbromid vorteilhaft in einer herkömmlichen Finkelstein-Reaktion (d. h. eine, bei der ein Einphasentösungsmitteisystem. wobei das Lösungsmittel ein organisches ist, verwendet wird), beispielsweise zur Halogenierung eines alpha-Chlor-carbonats, verwendet werden kann. Dieses Verfahren ist in Arbeitsvorschrift 4 veranschaulicht.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung des Äthoxycarbonyloxyäthylesters von Benzylpenicillin wird im Anschluss weiter beschrieben.

Besonders bevorzugt wird das quaternäre Ammoniumsalz in einer Menge von 1 % bis 25 %, vorzugsweise

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eingesetzt.Carbonsäuren mit Alkylhalogeniden oder Arylalkylhalogeniden zur Bildung von Estern ist wohlbekannt. Die Ausbeuten sind jedoch nicht besonders hoch, und die Umsetzung erfordert gewöhnlich heftige Bedingungen, wie hohe Temperaturen und/oder verlängerte Reaktionszeiten. Diese heftigen Bedingungen beschränken die synthetische Nützlichkeit der Umsetzung und ihre wirtschaftliche Anwendbarkeit auf wannccmpfindliche und labile Substanzen, wie Pyrethroide, Prostaglandine, Peptide, Penicilline und Cephalosporine.

Die GB-PS 1, 443, 738 offenbart die Verwendung eines quaternären Ammoniumsalzes von Penicillinen und Cephalosporinen anstelle eines Metallsalzes derselben bei der Herstellung von Estern von Penicillinen und Cephalosporinen.
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Gegenwart eines quaternären Ammoniumsalzes, welches ein anderes als das Salz der Carbonsäure ist, durchgeführt werden.

Es zeigte sich nun gemäss der vorliegenden Erfindung, dass es nicht notwendig ist, das besagte quaternäre Ammoniumsalz in einer stöchiometrischen Menge in bezug auf das Benzylpenicillin anzuwenden, sondern dass eine geringere als die stöchiometrische Menge in bezug auf das Benzylpenicillin ausreicht. Nach einem Aspekt der Erfindung ist deshalb ein Verfahren zur Herstellung des Äthoxycarbonyloxyäthylesters von Benzylpenicillin durch Umsetzung eines Metallsalzes dieses Penicillins mit dem neuen alpha-Bromdiäthylcarbonat in Anwesenheit eines quaternären Ammoniumsalzes, wobei die quaternäre Ammoniumverbindung in einer geringeren als der stöchiometrischen Menge in bezug auf das Benzylpenicillin vorhanden ist, vorgesehen.

Demnach werden zwischen 1 % und 25 % eines Äquivalentes des quaternären Ammoniumsalzes für jedes Äquivalent des Metallsalzes von Benzylpenicillin, und vorzugsweise zwischen 1 % und 10 % eines Äquivalents des quaternärcn Ammoniumsalzes, verwendetL
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Zum erfindungsgemässen Einsatz geeignete Metallsalz des Benzylpenicillins (entweder als Vorläufer für das quaternäre Ammoniumsalz dieses Penicillins oder als solche) sind Alkalimetall- oder Erdalkalisalze, wie Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium- und Calciumsalze. Geeignete quaternäre Ammoniumsalze von anderen Säuren als des Penicillins (zur Verwendung entweder als Vorläufer für die quaternären Ammoniumsalze des Penicillins oder als solche) umfassen beispielsweise Tetra-alkylammoniumsalze, wie Tetra-n- butylammoniumbromid und Cetyltrimethylammoniumbromid und quaternäre Pyridiniumsalze, wie Cetylpyridiniumbromid. Geeignete Halogenide umfassen Fluoride, Chloride, Bromide und Jodide, vorzugsweise aktivierte Fluoride oder aktivierte Chloride oder Bromide oder Jodide.

Die crfindungsgemllsse Veresterungsrcaktion kann in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen niedrige aliphatische Alkohole, niedrige aliphatische Ketone, niedrige aliphatische Amide von Ameisensäure und Dimethylsulfoxid. Andernfalls, wenn kein Lösungsmittel verwendet wird, kann ein Überschuss des esterbildenden Bromids verwendet werden, wenn dieses bei der Umsetzungstemperatur eine Flüssigkeit ist.

Beim erfindungsgemässen Verfahren ist die Verwendung eines Katalysators fakultativ. Annähernd äquimolare Mengen des Benzylpenicillins bzw. des Salzes davon und des esterbildenden Bromids können zur Umsetzung eingesetzt werden. Vorzugsweise werden zwischen 5 % und 100 % Überschuss an estcrbildendem Bromid für jedes Äquivalent des Salzes des eingesetzten Benzylpenicillins verwendet, und besonders bevorzugt wird ein Überschuss von zwischen 20 % und 60 % des esterbildenden Bromids verwendet.

Die folgenden Arbeitsvorschriften illustrieren die Herstellung des neuen alpha-Bromdiäthylcarbonats.

ArbcivorschnfH :
Eine Mischung aus Acetaldehyd (44 g, 1 Mol), Tetrachlorkohlenstoff (300 ml) und frisch destilliertem Carbonylbromid (235 g, 1. 25 Mol) wurde aufO C gekühlt und durch Kühlung von aussen während der Zugabe von Pyridin (11, 9 g, 0, 15 Mol) während der Zeitdauer von 1 Stunde auf dieser Temperatur gehalten.

Die Mischung wurde sauf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und danach auf 50 C erhitzt und 3 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten, während welcher Zeit sich ein Niederschlag bildete.

Eindampfen der Rcaktionsmischung unter reduziertem Druck bei 50 C ergab eine halbfeste ölige Masse, die sich nach Wärmen und Erhitzen unter Rückfluss leicht in Äthanol (92 g, 2 Mol) löste. Nachdem weitere 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt worden war, wurde überschüssiges Äthanol im Vakuum entfernt und der

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Cauthentischen Probe in jeder Hinsicht identisch.

Arbeitsvorschrift 2 :
Eine Mischung aus Acetaldehyd (44 g, 1 Mol), Dichlormethan (300 ml) und Hexamethylphosphorsäuretriamid (17,9 g, 0. 1 Mol) wurde auf-10 C gekühlt, und frisch destilliertes Carbonylbromid (207 g, 1, 1 Mol) wurde langsam während einer Zeitdauer von 4 Stunden zugegeben, während welcher Zeit man die Temperatur auf 10 C ansteigen liess.

Die Mischung wurde danach unter gelindem Rückfluss (ca. 40 C) erhitzt. Während sie sich noch unter Rückfluss befand, wurde Äthanol (69 g, 1, 5 Mol) vorsichtig während einer Zeitdauer von 1 Stunde zugegeben und eine weitere Stunde lang das Erhitzen unter Rückfluss fortgesetzt.
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150 Watt-Wolframdrahtglühlampe angestrahlt. Brom (96 g. 0,6 Mol) wurde tropfenweise während einer Zeitdauer von 3 bis 4 Stunden und mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Farbe der Mischung nicht tiefer als blass-orange wurde.

Nach Beendigung der Bromzugabe wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur gekühlt und Natriumbicarbonat (20 g) zugegeben.

Destillation und Fraktionierung der resultierenden Mischung ergab authentisches Äthyl-alphabromäthylcarbonat (84, 2 g, 70 % Ausbeute) mit einem Kp. von 87-88'C bei 53, 3 mbar (40 mm Hg).

Arbeitsvorschrift 3 :
Eine Mischung zus Lithiumbromid (43 g, 0,5 M), Äthyl-alpha-chloräthylcarbonat (15. 3 g, 0,1 Mol); Wasser (100 ml), Dichlormethan (100 ml) und Cetyltrimethylammoniumbromid (1, 5 g) wurde bei
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Lösung von Lithiumbromid (26 g, 0, 3 M) in Wasser (40 ml), enthaltend Cetyltrimethylammoniumbromid (1 g) ersetzt. Nachdem weitere 24 Stunden lang gerührt worden war, während welcher Zeit die Temperatur auf 35 OC
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g, 76die einen Kp. von 90-92 C bei 46, 7 mbar (35 mm Hg) Druck aufwies.

Gef. : C 30, 7 ; H 4, 8 ; Br 40, 1 %
Ber. : C 30, 5 ; H 4, 6 ; Br 40, 6 %
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1. 6 (3H, Triplett)-CH2. CHlbromäthylcarbonat wurde durch unabhängige Synthese nochmals wie folgt bestätigt :
Eine Mischung aus Diäthylcarbonat (35 g. 0, 3 Mol) in Tetrachlorkohlenstoff (50 ml) und alpha-Azo-
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1AIBN (8 x 0, 05 g) zugegeben, wobei darauf geachtet wurde, dass sich freies Brom sicher nicht in der Reaktionsmischung ansammelt. Am Ende der Umsetzung wurde die Mischung fraktionierter Destillation unter Vakuum unterzogen, was reines Äthyl-alpha-bromäthylcarbonat (32,3 g. 82 % Ausbeute) ergab, welches in jeder Hinsicht mit dem Produkt der Arbeitsvorschriftcn 3 und 4 identisch war.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele noch näher erläutert :
Beispiel l
Benzylpenicillinäthoxycarbonyloxyäthylester.

Eine Mischung aus Kalium-Penicillin G (7,4 g. 20 mMol), Äthyl-alpha-bromäthylcarbonat (5, 9 g, 30 mMol), Tetra-n-butylammoniumbromid (0, 8 g, 2,5 Mol) und Aceton (80 m !) wurden gerührt und unter gelindem Rückfluss 4 h lang erhitzt. Überschüssiges Aceton wurde unter teilweisem Vakuum entfernt und der Rückstand mit eiskaltem Wasser und Methylisobutylketon trituriert. Eindampfen der getrockneten Methylisobutylketonphase unter Vakuum ergab ein halbkristallines Öl (6, 0 g), aus dem sich nach Triturieren mit
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lediglich 0, 9 g der gewünschten Verbindung.

Beispiel 2 :
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(25, 08 g, 66, 7 mMol), Natriumbicarbonat (0, 50 g, 6, 0 mMol)gelöst.

HPLC-Analyse der Methylenchloridlösung zeigte eine Ausbeute an Benzylpcnicillinäthoxycarbonyloxyäthylestcr von 96 - 97 %.

Beispiel 3 :
Benzylpenicillinäthoxycarbonyloxyäthylester.

Kalium-Bcnzylpenicillinat (5, 02 g. 13, 3 mMol) und Kaliumbicarbonat (2, 99 g, 38, 3 mMol) in Dimethylsulfoxid (13,5 ml) wurden in einem Eisbad sorgfältig gerührt. Alpha-Bromdiäthylcarbonat (3, 70 g,
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erhalten wurde.

Beispiel 4 :
Benzylpenicillinäthoxycarbonyloxyäthylester.
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03 g,eingedampft. Das zurückbleibende ölige Produkt wurde in Methylenchlorid bis zu einem Gesamtvolumen von 250 ml gelöst. HPLC-Analyse der Methylenchloridlösung zeigte eine Ausbeute an Benzylpenicillinäthoxycarbonyloxyäthylester von 98 - 99 %.

Claims

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung des 1-Äthoxycarbonyloxyäthylesters von Benzylpenicillin, dadurch gekennzeichnet, dass Bcnzylpcnicillin oder dessen Salz mit dem neuen alpha-Bromdiäthylcarbonat umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines quaternären Ammoniumsalzes als Katalysator durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Tetra-n-butylammoniumbromid als Katalysator eingesetzt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass das quaternäre Ammoniumsalz in einer Menge von 1 % bis 25 %, vorzugsweise von 1 % bis 10 %, eines Äquivalentes des quaternären Ammoniumsalzes für jedes Äquivalent des Bcnzylpcnicillins eingesetzt wird.